制药业的真相(一个2000亿美元的行业如何欺骗了我们)（精选本）

安吉尔

内容简介

如果不是禽流感在全球的蔓延，恐怕一般人并不会注意制药公司的药品专利的巨大威力。抗流感特效药品“达菲”的生产商瑞士罗氏有限公司就被指责在非常时期依然为追求利润而拒不转让“达菲”的生产专利。

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第 1 章 序言：药物非比寻常(1)

很多人买不起药了，他们不得不节衣缩食，或者擅自降低服药剂量。很多人羞于承认自己买不起药，他们手持处方离开医生的办公室后，并没有去花钱把那些昂贵的药买回来，结果导致这些病人没有得到相应的治疗。每天，我们都会受到很多制药业药品广告的狂轰滥炸。不同的药物可能会采用不同的推销方式，例如有的药品广告采用健美的人们尽情享受户外运动的形式，但在这些纷繁的广告形式背后，往往都传达出一个共同的信息。究其实质，这些广告在告诉我们：“是的，这些处方药是非常昂贵，但这也正表明了它们是多么有价值。再说，我们的研发成本是十分高昂的，我们需要弥补这些成本。作为‘以研究为本’的公司，我们在不断地提供那些能够延长寿命、提高生命品质的创新药物，并且在极力避免医疗费用的上涨。你们是美国自由市场体系不断发展的受益者，因此，你们应该停止抱怨、心存感激，赶紧付钱吧！”说的更明白点，这话的意思就是：药品物超所值。

◎关乎金钱抑或关乎生命

确实如此吗？当然，第一句话很实在。处方药的价格确实很高，并且仍在继续攀升。现在美国每年在处方药上的支出高达2 000亿美元，并且这个数字在以每年12％的速度增长（1999年的增速高达18％）。药物支出是整个医疗保健支出中增长最快的一部分——而整个医疗保健支出本身就在以惊人的速度增长。药物支出的增长反映出以下事实：人们比他们过去服用了更多的药物；这些药物往往是那些昂贵的新药而不是便宜的旧药；用得最多的处方药的价格会不断上涨，有时一年会提价好几次。

例如，先灵葆雅公司（Schering-Plough）最畅销的抗过敏药物Claritin在药物专利过期之前，5年内提价13次，价格累计增长超过50％——这是一般通货膨胀率的4倍。正如一位公司发言人所解释的那样，“提价在这个行业内并不是什么新鲜事，这样才能够使我们有能力进行研发投入。”2002年，老年人在服用最多的50种药物上的平均年支出额将近1 500美元（药物的价格其实相差很大，这里指的是公司所称的平均批发价格，这一价格与没有保险的个人在药店需要支付的金额通常是十分接近的）。

为处方药付费已经不仅仅是困扰穷人的一个问题。由于宏观经济持续不景气，健康保险也在不断缩水。雇主越来越多地要求员工自己去负担某些费用，许多公司都降低了它们在健康福利方面的支出。由于处方药的成本上升如此之快，付费者非常急切地想要将这些成本转嫁到个人身上。其结果就是越来越多的人们将为他们的药物账单上更多的部分掏腰包。这确实带来了极其严重的后果。

很多人买不起药了，他们不得不节衣缩食，或者擅自降低服药剂量。很多人羞于承认自己买不起药，他们手持处方离开医生的办公室后，并没有去花钱把那些昂贵的药买回来，结果导致这些病人没有得到相应的治疗。而医生可能会错误地认为开出的药没有起作用，又开一些其它药物——这只会使问题变得越来越严重。

受害最深的是老年人。当医疗保险法案在1965年开始实施的时候，人们服用的处方药远没有现在多，并且一般都很便宜。因此，当时没有人认为需要在法案中加入关于门诊病人处方药福利方面的内容。那时候，老年人通常能够支付得起他们需要的任何药物。大约一半到三分之二的老年人都有额外的保险，可以部分地弥补他们在处方药上的支出，但是，这个比例正在不断下降，因为雇主和保险公司都认为这是一项赔钱的买卖。2003年底，议会通过了一项医疗保险改革法案，其中包括将在2006年实施的处方药福利计划。但是，我们预计，这项福利是远远不够的，并且将很快被上涨的价格和行政成本所抵消。

很显然，老年人比年轻人需要更多的处方药——尤其是治疗关节炎、糖尿病、高血压和高胆固醇等慢性病的药。2001年，将近四分之一的老年人由于费用问题减少了服用剂量，或者是没有按照处方购买药物（这一比例现在肯定更高了）。令人难过的是，最虚弱的人也是最不可能得到额外保险的人。按照每一种药物一年的平均费用1 500美元计算，一个没有额外保险的人，如果他需要服用6种不同的处方药的话——这种情况并不罕见——一年需要支付9 000美元，没有多少老年人能够支付得起。

更进一步而言，制药业的荒谬之处在于，药物的价格对那些最需要它们的人来讲更加昂贵，这些人根本就支付不起。该行业对一些大客户，如卫生维护组织（HMO）或退伍军人事务部（Department of Veterans Affairs）给予优惠，而那些没有额外保险的医疗保险接受者却需要支付很高的价格。因为前者是大批量地购买，因此可以讨价还价，获得十分可观的折扣，而后者没有讨价还价的能力。

在过去的两年中，我们第一次看到公众对这种掠夺性的定价行为以及制药业的其他令人生疑的行为的抗议。正是由于公众的抗议，制药公司开始重视公关宣传。那些奇妙的宣传语像咒语一般一遍又一遍地重复着，所讲的无非是科研、创新和美国精神。科研、创新、美国精神，这确实是一个很好听的故事。

◎花言巧语与事实真相

第 2 章 序言：药物非比寻常(2)

尽管花言巧语甚嚣尘上，但事实真相根本就不是它们所描述的那样。首先，研究和开发（R）只是大型制药公司预算中相对较小的一部分——被其掩盖的是用在销售和管理上的巨额费用，研究开发所占比例甚至比利润还小。事实上，将近20年来，这一行业在美国都绝对是最赚钱的行业（2003年，制药业第一次丧失了自己第一的位置，排名第三，落在了“采矿、原油生产”和“商业银行”的后面）。制药公司制定的价格与药品制造的成本之间相距甚远，大幅度的降价也根本不会对研究和开发带来任何威胁。

第二，制药业并没有什么特别的创新。令人难以置信的是，近年来投放市场的新药中只有极少数是真正重要的，而且它们大多是财政资金资助的学术机构、小型生物科技公司或者国家卫生研究所(NIH)研制出来的。绝大多数的“新”药根本就不新，只不过是对市场上已有的旧药进行了些微的变动。这些药品被称为“模仿性创新药”。它主要是通过制造与畅销药十分相似的药物来抢占已经确立的有利可图的市场份额。例如，我们现在市场上有六种降胆固醇药 (Mevacor, Lipitor, Zocor, Pr*achol, Lescol, 以及最新的Crestor)，后几种都是第一种修改后的产品。正如凯泽医疗公司（Kaiser Permanente Medical Group）的副执行董事莎伦·莱文（Sharon Levine）博士所言：“如果我是一个制造商，当专利快要到期的时候，我能通过仅仅改变配方中的一个分子，就再获得20年的专利权，然后说服医生开这个新药，让消费者使用这种新药，用每周服用一次的Prozac取代每日服用一次的Prozac。既然这样行得通，那我为什么还要花那么多钱、冒那么大风险去研制一种新的药物呢？”

第三，该行业很难算得上是美国自由企业的典范。可以肯定的是，它确实可以自由地决定应当开发何种药物（例如，开发模仿性新药而不是真正的创新药物），并且它也确实可以自由地定价——将价格定在人们可以忍受的极限，但是该行业的发展完全取决于政府以专利的形式赋予的垄断权以及食品与药物管理局（FDA）批准的市场垄断权。如果说它在发明新药物方面并不是十分创新的话，那么它在探求扩大其专利权的道路上倒是十分创新并富有攻击性的。

此外，该行业并没有体现出什么特殊的美国精神。它们通常都是跨国公司。几乎有一半大型制药公司的总部设在欧洲（确切的数字会由于并购而发生变化）。2002年的十大制药公司是美国的辉瑞（Pfizer）、默克（Merck）、强生（Johnson & Johnson）、百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）和惠氏（Wyeth）(前称为美国家庭用品American Home Products)，英国的葛兰素史克（GlaxoSmithKline）、阿斯利康（AstraZeneca），瑞士的诺华（Novartis） 和罗氏（Roche）, 法国的安万特（*entis）。2004年，安万特（*entis）与另一家法国公司赛诺菲圣德拉堡集团（Sanofi-Synthelabo）合并，排名前移至第三名。所有的公司在经营方面都十分相似，其药物在美国的定价都高于其他市场的定价。由于美国是主要的利润中心，制药公司仅仅出于公共关系方面的考虑而大肆宣扬美国精神，不管它们到底是不是美国公司。确实有一些欧洲的公司将研发中心建在美国。它们宣称这是因为很多其他国家实行价格管制，而我们不实行。但更可能的原因是，它们想要成为美国大学和国家卫生研究所（NIH）举世无双的研究成果的食利者。也就是说，不是私人企业，而是我们财政赞助的研究机构将它们吸引过来的。

◎直截了当地说

这本书要揭示制药业的真相。制药业最初的崇高目标是为人类研发和生产有用的新药，但该行业过去二十多来年的发展却与其初衷渐行渐远。现在，它变成了一个卖药的市场营销机器，所销售的药物的疗效令人生疑。制药业利用它的财富和权力去影响任何一个可能阻碍它的机构，包括美国议会、食品与药物管理局、学术医学中心（Academic Medical Center）以及医生。它们的营销努力大部分是针对医生的，毕竟医生掌握着*方的权力。

我在《新英格兰医学杂志》工作了20年，亲眼目睹了该行业对医药研究的影响。该杂志旨在研究疾病的原因与治疗方法。很快，该杂志受到一些制药公司的赞助。我发现这些公司试图对研究进行一定的控制，这种情况在我刚进杂志社时闻所未闻，其目的很明显，就是使用不正当手段使其药物看起来表现不俗。例如，公司会要求研究人员将它们的新药与一种安慰剂（糖丸）进行比较，而不是跟旧药进行比较。这样的话，新药的药效也许看起来很好，但事实上可能还不如旧药。还有许多其他方法可以使研究带有偏见。并不是所有伎俩都能被察觉出来，甚至对专家来说也很难。当然，我们一旦发现这类论文就会拒绝采纳，但是通常它们又会在其他杂志上发表。有时候，如果研究结论对该公司的药物不利的话，公司就不允许研究人员发表其研究成果。看到制药业的影响不断增大，我越来越感到不安，因为很多已发表的研究成果可能存在严重错误，这些研究使医生相信新药通常更为有效和安全，但事实并非如此。

第 3 章 序言：药物非比寻常(3)

现在有迹象表明，制药业正面临很大的麻烦，主要是因为创新药太少了。另外，公众对不断飞涨的价格越来越不满，药品的购买者开始大声抱怨价格令人无法忍受。尽管利润数额仍旧十分巨大，但是事实上利润已经开始下降，一些大型公司的股价开始下跌。面对这种情况，制药公司不去投资生产更多的创新药品和降低价格，而是将更多的钱投入到公关宣传、钻法律的空子以延长专利权以及游说政府来阻止对价格管制的改革上。

如果处方药像其他普通消费品一样，所有这些也许无足轻重。但是，药物非比寻常。人们的健康甚至生命都需要药物来维系。用参议员黛比·史戴布诺（Debbie Stabenow）的话来说，“这可不像买一辆汽车或者网球鞋或者花生酱。”人们需要知道在这个行业中有一些标准和规则来约束它，使得它不会为了追逐利润而将其他考虑置之度外。在第十三章中，我将会提出一些对制药系统进行改革的方法，以确保我们能以合理的价格得到优质的药物，使制药业达到它自己宣传的那么好。

改革还必须扩展到行业之外那些与其合作的组织和机构中，包括FDA、医生和研究机构。这种彻底的改革需要政府采取行动，而这又需要强大的公众压力。这会是一场艰苦的战斗。制药公司在华盛顿有最大的游说团，它们对政治竞选慷慨解囊。立法者从制药业那里受惠良多，要想打破这种局面将会十分困难。

但是，对立法者而言，比竞选献金更重要的是人们的选票。这就是你需要知道事实真相的原因之所在——也是我写作本书的宗旨。与该行业宣扬的相反，你并没有得到物有所值的药品。事实是，制药业欺骗了我们，并且如果没有大家的觉醒和坚定的决心，就不会有真正的改革。

第 4 章 2000亿美元的行业(1)

制药业的巨人们会做些什么呢？

只要有可能，它们就会为所欲为。

它不是一台创新的机器，而只是一台巨大的营销机器。

我们花的钱一点都不值。美国不能再支撑制药业的现状了。问题在于，制药业自己是否意识到了这一点？是否愿意实行真正的改革来约束自己的胃口，同时保存自己的实力呢？但有一点是肯定的——它再也不能无动于衷了。

此话正是描述制药业的。它已经渐渐习惯了为所欲为。1980年是一个分水岭。在此之前，它是一个很好的行业，但此后，它成了一个丑陋的庞大行业。从1960年到1980年，处方药的销售额占美国国内生产总值的比例一直保持稳定，但是从1980年到2000年，这个比例增至三倍。现在，处方药的销售额每年超过2 000亿美元。而且，从1980年初开始，制药业一直是美国最赚钱的行业（只是在2003年，它在列入财富500强的47个行业中排名降到了第三名）。与该行业突如其来的暴利相关的事件中，没有一件与这些公司销售的药物的质量有关。

在本章中，我将带你回顾一下制药业的历史——它辉煌而短暂的崛起，以及即将到来的衰落（或许是一次彻底大检修）的一些迹象。我在本章并不准备深入到细节中去，只是想瞥一眼岩石被举起后下面有些什么东西。那景色可能会不堪入目。

开始之前，先介绍一下我在全书中要使用的一些事实和数据。我使用的绝大多数数据是2001年的，因为这是我所考虑的该行业各个方面的数据都较为完备的年份中最近的一年。坚持使用某一特定年份的数据，有利于读者清楚地了解整个局面。但是，对于一些特别重要的事实，我会使用2002年或者2003年的数据。在任何情况下，我都会指明我所引用的数据是哪个年份的。

我还需要解释一下，当我说这是一个2 000亿美元的行业时，我指的是什么。根据政府的资料，这大致是美国人2002年在处方药上的消费总额。该数字包括消费者直接在药店买药的开支，以及邮购药物定单的总额（不论最后是否掏钱购买了），其中包括了批发商、药剂师以及其他中间人和零售商所赚取的将近25％的价格涨幅。但是，它并不包括在医院、疗养院或是医生诊所里开的药物的价格总额，许多抗癌药也不包括在内。在大多数分析中，这些药费支出都被分配到这些机构的成本中去了。

制药公司的收入（或者说销售额）有点与众不同，至少体现在公司年度报告的摘要中。它通常指的是一个公司的全球销售额，包括卖给医疗保健机构的销售额，但是不包括中间人和零售商的收入。

或许关于制药业引用最多的统计资料是爱美仕市场调研咨询有限公司（IMS Health）的数据，它估计2002年全球处方药的销售额大约是4 000亿美元，其中约有一半来自美国。因此，2 000亿美元的巨人其实应当是一个4 000亿美元的超大巨人，但是本书主要关注制药公司在美国的经营。

读者应该能够理解，大多数的数字要想做到绝对准确几乎是不可能的。在药物到达消费者手中以前，已经经过多级销售渠道，并且支付方式非常复杂，有时还十分隐蔽。如果不知情，那么比较苹果和橘子是一件简单的事情。而在这里，你需要知道，一个数字是否仅仅包括处方药，还是也包括了非处方药以及该制药公司生产的其他药物；它是否包括中间人和零售商的收入；它仅仅是指门诊病人的消费额，还是也包含医疗保健机构的购买额；以及它是否包括邮购药品定单。

重现昔日辉煌

1980年，罗纳德·里根（Ronald Reagan）总统的当选可能是大型制药公司崛起的一个最根本的原因。里根政府不仅在政府政策上而且在整个社会范围内大力促进商业发展。随着这种政策导向，公众对财富的态度也发生了很大的变化。在那之前，人们对巨额财富的态度还有些不屑。你可以选择致富，或者选择做正确的事，但是大多数人认为同时做到这两点是很难的。这一信念在科学家和其他知识分子当中尤其强烈。他们可以选择在学术界过一种舒服但是并不奢华的生活，寄希望于能够进行最尖端的科研，或者他们可以选择“下海”，做那些不是十分重要但是报酬优厚的工作。从里根时期开始直到20世纪90年代，美国人逐渐改变了论调。有钱开始变得不仅受人尊敬，而且近乎一种美德。商业竞争中有“赢家”也有“输家”，赢家富有被认为理所当然。二战以来不断缩小的贫富差距，突然又开始扩大，到如今差距巨大。

政府的很多促进商业发展的举措使得制药业及其首席执行官们很快就加入到了“赢家”的行列中去。有两项举措十分重要。从1980年开始，议会颁布了一系列法案，以促进财政资金资助的基础研究更快地转化为有用的新产品——这一过程有时被称为“技术转让”，目的同样是为了提高美国的高技术企业在世界市场上的竞争力。这些法案中最重要的一项是《贝赫—多尔法案》(Bayh-Dole Act)，其主要的发起人是参议员伯奇·贝赫［Birch Bayh(D-Ind.)］和罗伯特·多尔［Robert Dole(R-Kans.)］。《贝赫—多尔法案》规定大学和小公司有权为得到国家卫生研究所（NIH）资助的研究成果申请专利，然后将这些垄断性专利让渡给制药公司。到那时为止，财政资助的研发成果还是不受专利保护的，哪家公司都可以用。但是现在大学——国家卫生研究所资助的绝大多数项目都在此进行——可以为其发现申请专利，并且收取专利权税。类似的法规还允许国家卫生研究所自己与制药公司打交道，直接将其发现应用到制药业。

第 5 章 2000亿美元的行业(2)

《贝赫—多尔法案》极大地推动了新生的生物科技行业以及大型制药公司的发展。许多大学的研究人员为了将自己的发现付诸实践设立了小型生物科技公司。很快就涌现出了大批这样的小公司。它们围绕着主要的学术研究机构，进行早期的药物开发工作，希望能和大型制药公司达成有利可图的交易，将新药推向市场。通常，学术研究人员及其机构都在其参与的生物科技公司中拥有股份。因此，如果一个大学或者小型生物科技公司拥有的专利最终授权给一家大型制药公司的话，所有的参与者都在财政资助的研究项目上获得了好处。

这些法律意味着制药公司不再需要依靠自己的力量进行新药的研发，事实上也很少有公司这样做。它们在新药的研发上越来越依赖学术界、小型生物科技公司和国家卫生研究所。至少现在大型制药公司所推销药物的三分之一都是大学和小型生物科技公司授权的，并且通常是那些最具创新意义的药物。对大型制药公司和生物科技行业来说，《贝赫—多尔法案》显然是个福音，但它是否给公众带来了福利却是值得商榷的。

里根时期和《贝赫—多尔法案》还改变了医学院和教学医院的风气。这些非营利机构开始将自己视作制药业的“合伙人”，他们变得像企业家一样，急于抓住一切机会将自己的发现转化为财政收益。研究人员被鼓励将他们的工作申请专利（专利将授予其所在学校），并且他们可以分享专利权税。许多医学院和教学医院设立了“技术转让”办公室来操作此事，将员工的发现变成资本。与此同时，医学院的员工也与制药公司建立了其他有利可图的合作关系。后果之一就是医药研究开始重视商用化，而这本是不应该的。早先那些对“虽然清贫但很绅士”的生活方式感到满足的员工们，开始问自己， “如果你真那么聪明的话，为什么你不富有呢？”医学院和教学医院于是就将更多的资源用于那些有商机的研究。

从1984年的《哈奇—维克斯曼法案》（Hatch-Waxman Act）开始，议会又通过了一系列对制药业是福音的法规。这些法规将垄断权扩展到了品牌药中。垄断权对制药业而言，就像人体的血液一样重要，因为它意味着其他公司在一段时期内都不能销售与之相同的药物。当市场垄断权到期之后，复制品（被称为“通用名药”）进入市场，通常价格会下降至原来的20％。

药物可以粗分为两种，一种是制药公司经过研究开发新的药物成分，再实施严格的试验，包括动物试验、人体临床实验等，再经过各国药政单位审核之后，才能上市的品牌药（brand drug),又名原厂药；另一种是所谓的通用名药（generic drug)，又称副厂药、仿制药，即指品牌药的专利权过期之后，通用名药公司仿造原来品牌药的成分，加上一些简单的临床试验，或直接使用原来品牌药药厂所作的试验资料，而向药政单位申请审核上市的药品，通用名药的好处在于节省了开发新药所需花费的各种动物或临床试验的费用，所以可以大幅降低通用名药的价格，且因为药物成分类似，所以基本有一样的药效。

有两种形式的垄断权——由美国专利商标局（USPTO）授予的专利权以及由FDA授予的垄断权。二者尽管相关，但它们一般是独立运作、互为补充的。《哈奇—维克斯曼法案》，以参议员奥林·哈奇（Orrin Hatch(R-Utah)）和众议院议员亨利·维克斯曼（Henry Waxman(D-Calif.)）的名字来命名，旨在通过绕过FDA对将通用名药推向市场的一些审核流程，来刺激通用名药行业的繁荣。《哈奇—维克斯曼法案》达到了它的预期目标，但由于其中的一些条款被制药业的律师所利用，延长了品牌药的专利权期限，违背了立法者的初衷。

20世纪90年代，议会制定了其他一些法案，进一步延长了品牌药的专利权期限。制药公司现在雇佣了一些律师团来从这些法规中寻找可利用的空子——这些空子确实非常有价值。其结果就是品牌药的专利期限从1980年的8年延长到了2000年的14年。对某种非常畅销的药物而言——通常指一年内销售额超过10亿美元的药物（例如，Lipitor、 Celebrex或是Zoloft）——这多出来的6年时间就像金子一样值钱。它能使销售额增加数十亿美元——足够雇佣很多律师并且还能剩下很多。很自然地，大型制药公司会不惜代价去保护它们的市场垄断权，尽管这样做公然挑战了它们口口声声标榜的自由市场体系。

飞上云霄

20世纪八、九十年代，当制药业的利润暴涨的时候，它的政治影响力也与日俱增。到了1990年，该行业自认为对自己的财富有着空前的控制力。例如，如果它对FDA（本应是监管该行业的机构）的什么规定不满意的话，它就会通过直接施压或是通过议会里的朋友，改变这些规定。十大制药公司（包括了欧洲公司）1990年的销售额包含了大约25％的利润，并且除了克林顿政府提议进行卫生保健改革期间，该比例骤降之外，整个90年代，该比例几乎一直保持不变（当然，从绝对数额上看，当销售额增加的时候，利润额也在增加）。到2001年，在财富500强的名单中出现的十家美国制药公司（与前面提到的世界十大制药公司有所不同，但是它们的利润率基本一致）与名单上其他行业的美国公司相比，其净收益率遥遥领先，销售利润率为185%。这样的利润率非常惊人。相比之下，财富500强中所有其他行业的平均净收益率仅是其销售额的33%。虽然商业银行也是一个十分具有“攻击性”的行业，但是，它排名第二，其销售利润率远低于制药业，为135%。

第 6 章 2000亿美元的行业(3)

2002年，当宏观经济仍然持续下滑时，大型制药公司的利润率仅仅是轻微地下滑了一点——销售利润率从185%降至17％。最令人惊讶的是，2002年财富500强名单中的十家制药公司的利润总和（359亿美元）竟然超过了其他所有490家企业的利润总和（337亿美元）。2003年，财富500强名单中的制药公司的销售利润率降到了143%，但是仍然比当年所有行业的平均水平46%高出许多。制药业真的很赚钱。很难想象制药公司到底有多少钱。

制药业为研究和开发支付的费用，尽管数额也很大，但是与其利润相比就是小巫见大巫了。十大制药公司1990年将销售额的11％用于研发，这一数字到2000年略有提高，为14％。预算表中最大的一项既不是研发也不是利润，而是我们通常所称的“销售和管理费用”——这一名称在不同公司可能会有不同的叫法。1990年，销售收入的36％都用在了这个方面，并且这一比例在接下来的十年内几乎保持不变。要知道，这可是研发费用的25倍呀。

这些数字来自制药公司给证券交易委员会（SEC）及其股东的年度报告，但是这些分类具体包含了哪些内容就不得而知了，因为制药公司牢牢地将这些信息控制在自己手中。例如，很有可能在研发费用中包含了那些很多人认为是销售的活动，但是却没有人能够明确地指出来。对这些公司而言，“销售和管理费用”就是一个巨大的黑箱，其中可能包括了该行业所宣称的“教育费用”、广告和促销费用、律师费用、以及管理人员的工资——其数字之大令人咋舌。根据一个非营利团体美国家庭(Families USA)的报告，百时美施贵宝公司的前主席和首席执行官查尔斯·海姆保德（Charles A. Heimbold, Jr.）2001年赚了7 400多万美元，这还不包括他价值7 600多万美元的未执行的股票期权。惠氏公司（Wyeth）的总裁赚了4 052万美元，不包括他价值4 063万美元的股票期权，不胜枚举。这是一个有足够的钱来犒劳自己的行业。

近几年，十大制药公司中挤进来五个欧洲的制药巨子——葛兰素史克（GlaxoSmithKline）、 阿斯利康（AstraZeneca）、 诺华（Novartis）、 罗氏（Roche） 和安万特（*entis）。这些公司的利润率与它们的美国竞争对手的利润率相似，同样它们的研发费用和销售管理费用也呈现与美国公司相似的特征。此外，它们还是行业商贸联盟的成员，该联盟有一个易让人误解的名字——美国药物研究与制造商协会（PhRMA）。最近我听到诺华公司（Notartis）的总裁和首席执行官丹尼尔·魏思乐（Daniel Vasella）在一次会议上的讲话。他对美国的商业和研究环境感到十分满意。他说：“这里有自由定价的权利并且可以没有限额地迅速获准得到创新成果。”除了他迷人的瑞士口音外，这话听起来就像任何一个精力充沛的美国人所说的一样。他的公司现在将研究中心转到了麻省理工学院（MIT）附近，那里有许多生物科技公司，是基础研究的温床。我怀疑它们将研究中心转移到此与所谓的“自由定价和迅速获准”无关，而只是为了从《贝赫—多尔法案》支持下美国财政资金资助的研究中获得好处，以及为了亲近那些做研究的美国医药科学家们。

麻烦接踵而至

如果说1980年是制药业的一个分水岭的话，2000年可以说就是另外一个——这一年一切都开始向坏的方向发展。当20世纪90年代后期急速发展的经济开始减速的时候，许多成功的企业都发现自己陷入了麻烦中。随着税收的减少，政府自己也遇到了麻烦。一方面，制药业面对经济下滑自我保护得很好，毕竟它们是那么富有和有权力。但另一方面，它又显得特别脆弱，因为它的收入依赖其他公司的雇主们支付的医疗保险和政府运作的公共医疗补助计划。当雇主和政府都陷入麻烦中时，制药业显然不能独善其身。

可以肯定的是，在刚过去的几年中，雇主和他们与之签约的私营健康保险公司都开始在药物成本上缩减支出。大多数保健计划组织都开始为得到较大的价格折扣而讨价还价，并开始实行对处方药的三重保险——对通用名药的全面保险、对有用的品牌药的部分保险和对昂贵但药效未必好的药物不予保险。可受保险的药物名单就构成了处方集，它成为控制药物成本的一个越来越重要的方法。大型制药公司发现这些措施有一定效果，自然地，它们开始熟练地运用这个手段——主要是说服医生或健康计划组织将那些昂贵的品牌药加入到处方集中来。

州政府部门也在想方设法缩减它们的药物成本。一些州立法机构正在起草一些规章，以便监管涉及州雇员、公共医疗补助接受者以及无保险者的处方药的价格。同样，它们也正在制定可以享受优惠的药物的处方集。制药业正在通过游说议员的说客和律师团不遗余力地与这些行为进行斗争。斗争从缅因州一直到美国最高法院，最终在2003年，法院支持了缅因州为更低的价格与制药公司讨价还价的权利，但是还有许多细节悬而未决。这场战争才刚刚开始，我敢肯定它在今后数年仍会继续，并且会越来越引人注目。

近来，公众表现出了厌烦情绪。众所周知，美国人在处方药上支付的费用比欧洲人或加拿大人多很多。据估计，大约有100万到200万的美国人通过互联网从加拿大的药店买药，尽管由于该行业的极力游说。1987年议会制定了法案认定除制造商外任何人从国外进口处方药都是非法的。此外，边境居民越来越多地选择乘坐公共汽车去加拿大或者墨西哥购买处方药。这些人多数是老年人，为了购买药物，他们花的钱不仅比邻国的人多，而且比本国的年轻人也多。老年人显然有愤恨情绪，他们形成了一个强有力的投票人集团——对这一点，议会或州立法机构心知肚明。

第 7 章 2000亿美元的行业(4)

该行业还面临其他一些不为人知的问题。也许是巧合，事实上，每年的总销售额约合350亿美元的一些最畅销的药物，其专利权将在几年之内陆续到期。这个从顶峰开始下跌的过程始于2001年，当时礼来公司（Eli Lilly）借以一举成名的抗抑郁药百忧解（Prozac）的专利到期了。同年，阿斯利康公司（AstraZeneca）失去了Prilosec的专利，这个治疗胃痛的“紫色药丸”在其顶峰时期曾给公司带来每年高达60亿美元的收入。百时美施贵宝公司失去了它最畅销的抗糖尿病药物格华止（Glucophage）的专利权。近几年内，会有多种药物专利期满，这种现象非同寻常。对制药业而言，这意味着巨大的损失；对个别公司而言，可能是灭顶之灾。2002年，先灵葆雅公司的畅销抗过敏药克拉瑞汀（Claritin）专利权到期之时，该药物的收入占整个公司收入的三分之一。克拉瑞汀现在作为非处方药，价格大大降低。迄今为止，该公司仍无法弥补这个损失，它正试图让克拉瑞汀的使用者去使用Clarinex——这种药与克拉瑞汀本质上完全一样，只不过仍然可以享受专利罢了。

更糟的是，当畅销药物专利期满之后，流水线上几乎没有别的药物可以取代它们。这正是制药业现在面临的最大问题，也是它最不为人知的秘密。对公众宣扬的所有创新只不过是为了掩盖这个事实。新药已经根本接不上趟，而且就算是新药也根本没有丝毫创新之处。相反，绝大多数是对旧的畅销药的改造——模仿性创新药。制药公司将生产线进行整合，或是对同种药物进行共同推销，同时不断地从政府、大学和生物科技公司那里攫取获得专利的新药。但是这些源头本身也面临着推出新药的困难。

2002年，FDA批准的78种新药中，只有17种包含了新的有效成分，并且只有7种被FDA认为是对旧药有所改进的。剩下的71种新药仅仅是旧药的改造，并且与已上市的旧药相比，疗效不会更好。换句话说，它们是模仿性创新药。78∶7的比例可不算高。此外，这7种中没有一种是美国大型制药公司研发出来的。

失去支持

有史以来第一次，这个行业巨人感到了自身面临着严重困难。就像该行业的一个发言人声称的那样，它正面临“一场完美风暴”。自然，其利润仍比其他行业高出许多，但是近来确实有所下降，并且对某些公司来说利润下降非常之大。这对投资者而言是至关重要的。华尔街并不关心你今天的利润有多高，它只看你明天的利润会有多高。一些公司的股价已经直线下跌。不过，制药业仍在不断吹嘘其光辉灿烂的明天。它寄希望于人类基因组图谱的绘制以及遗传学研究的突破能够催生出大量重要的新药。不用说，大型制药公司的创新依赖于政府、大学和小型生物科技公司。这样的预言听起来就像是塞谬尔·贝克特的荒诞剧《等待戈多》一样，两个男人坐等着某事的发生，不断地告诉对方下一分钟事情就会发生了。尽管我们承认遗传学上的发现会对治疗产生影响，但事实上，从基础研究到制成新药期间要经过许多年。与此同时，大型制药公司曾经坚固的基石正在动摇。

随着麻烦不断出现以及公众对高价药物不满情绪的高涨，华盛顿对制药业的坚定支持开始动摇。2000年，议会通过法案弥补了《哈奇—维克斯曼法案》的一些漏洞，并且允许美国的药店和个人从几个药价较低的指定国家进口药物。特别是，它们可以从加拿大回购那些出口到那里的、FDA批准的药物。“再进口”美国市场上已有的药物，这听起来十分愚蠢，但是，即使加上运输成本，这样做也比在美国本土买药便宜。但是，该法案要求美国卫生与公共事业部（Health and Human Services，简称HHS）部长证明这一行为不会给公众带来“额外的风险”，而克林顿政府和布什政府的部长们在制药业施加的压力之下，都拒绝做出这样的声明。2003年，白宫提交了一项草案，其中不包括上述规定，有很多保守的共和党人都支持这项草案。众议院议员丹·伯顿［Dan Burton(R-Ind.)］指出他的妻子每个月治疗乳腺癌需要花360美元的药费，而同样的药物在德国只需要60美元，他告诉《纽约时报》，“每一个美国妇女都有权对美国的制药业憎恶万分，你可以在报纸上引用我说的话。”但是，该项法案并没有在参议院上获得通过。

制药业还时不时地受到政府的调查以及遭遇民事和刑事诉讼。被控的内容包括非法对公共医疗补助和医疗保险收取更高价格、给医生回扣、参与到反竞争活动中、与其他公司共谋阻止通用名药物上市、非法鼓励药物的不正当用途、在广告中误导消费者以及藏匿证据。有些处罚决定十分严厉。例如，制药商TAP由于在其治疗前列腺癌的药物Lupron的营销上对公共医疗补助和医疗保险的欺诈，被判处支付8亿7千5百万美元的罚金。本书写作之时，此类诉讼仍在不断增加。所有的这些努力可以总结为制药公司在销售和专利上越来越陷入窘境，打法律擦边球的行为有时正好撞到了枪眼上。

制药业如何应对这种行业危机？人们可能会想制药公司应当停止攫取不当利润——降低它们的价格，或者至少使价格看起来较为公正，并且将大部分钱用来研发真正创新的药物上，而不仅是嘴上说说而已。但是，人们希望的情况并没有发生。相反，制药公司仍在重复那些将其推至困境的种种举动。它们开始更加疯狂地推销模仿性创新药，更加不遗余力地加强对畅销药的垄断权，将更多的钱花在游说和政治献金上。至于创新，它们仍在等待戈多。

第 8 章 2000亿美元的行业(5)

不过，对制药业而言，并非只有坏消息。2003年，医疗保险关于处方药的福利计划获得批准，将于2006年实施。大型制药公司必定会凭空发一笔横财，因为它禁止政府在买药的时候与制药公司谈判价格。该法案通过之后，制药业的股票猛涨，可见该行业和投资者都意识到了这是一笔横财。但是，该法案也只有一个暂时的推动作用。随着成本的上升，议会将不得不重新考虑允许制药公司自己定价。可能还不止这些。

制药业看上去就像绿野仙踪里的神奇之地——虽然仍十分嚣张但是现在也显露出了一些与其外表不一致的东西。它不是一台创新的机器，而只是一台巨大的营销机器。它不是自由市场成功的典范，而只是依赖政府赞助的研究和专利权过活的行当。尽管如此，如果单从药物生产和销售的角度来看，它在美国的医疗保健系统中仍是一个十分重要的角色，并且发挥了重要作用。但是，大型制药公司因为这点贡献而得到了过多的回报。我们花的钱一点都不值。美国不能再支撑制药业的现状了。问题在于，制药业自己是否意识到了这一点？是否愿意实行真正的改革来约束自己的胃口，同时保存自己的实力呢？但有一点是肯定的——它再也不能无动于衷了。

第 9 章 新药是这样诞生的(1)

开发创新药物并且将其推向市场，是一个非常漫长而艰难的过程，并且没有捷径可寻。证明新药安全、有效是一个十分关键的环节，做出这个判断的应当是一个对公众健康负责的公正机构，而不是对股东的股票价值负责的制药公司。将一项新药推向市场是一个漫长的过程。制药业对于这点判断正确，但其角色定位却是错误的。制药公司在新药的研究和开发中发挥的作用绝对没有它们试图让我们相信的那么重要。我的本意并不是要对制药业的研发展开详细论述，因为那并不是本书的中心。我只是想告诉大家，制药公司是如何卖给我们一堆商品的。接下来，我将描述每年上市的那几种创新药品。当然，许多模仿性创新药的研发过程会快得多。

研究与开发

你不能随机地测试化学药品是否有助于治疗某项疾病。那将花费太长的时间，而且也十分危险。事实上，你通常需要先了解你想要治愈的疾病的病理——到底是身体的哪部分出了问题。这个认识过程需要十分详细，通常需要到达分子结构的层面。

因此对疾病或身体状况的研究一般都是药物研发的起点，它可能需要耗费相当长的时间——有时需要几十年。毫无疑问，这是研发过程中最具有创造性而又最不确定的阶段。与制药业宣传的相反，这一过程通常是在大学或是政府研究实验室中进行的，不论美国还是其他国家大多如此。在美国，大多数研究都是国家卫生研究所（NIH）资助的。

当基础研究到达一个关键阶段——也就是说，疾病的病理已经分析得相当清楚，有可能治愈它的时候——接下来的研究就是要发现或者合成一种可以治疗疾病并且服用安全的分子。这就是新药研发的“开发”阶段，通常在此时，制药公司才会参与进来——有时早一些，有时会更晚。

研发的开发阶段又可以被分为两个阶段——临床前（preclinical）阶段和临床阶段。临床前的阶段主要是确定药物的候选方案，并通过动物实验和细胞培养分析其特性。公司拥有庞大的备选药物方案库——通过计算机程序迅速扫描就能得知药物分子是否正好击中了基础研究发现的“阿喀琉斯之踵”（the Achillles’ heel）（唯一的致命弱点）。此外，还可以利用动物、植物或是矿物资源来合成或是萃取新的分子。临床前的药物候补方案中只有很少的一部分会最终在人类身上进行测试——这就是非常关键的临床阶段（稍后再详细论述）。

根据制药业的资料，只有五千分之一的备选药物最终进入了市场。换句话说，在所有备选药物中，只有千分之一的药物通过了临床前测试阶段，这其中又只有五分之一通过了临床测试。尽管临床阶段是整个过程中最不具有创新性的阶段，但它却是最昂贵的阶段。绝大多数的备选药物从此被排除掉，而在此之前人们在它们身上已经花费了大量金钱。

生物科技公司的研发过程与那些大型制药公司的研发过程十分相似。不同的是生物科技公司不通过化学方式来制造小分子，而往往是利用现有的生物系统来制造或是修改诸如蛋白质或荷尔蒙等大分子——通常与DNA技术相结合。而且，迄今为止还没有制造普通的生物科技产品的行业，因此专利权实际上是不受限制的。制药公司和生物科技公司之间的界限很模糊。现在那些最大的生物科技公司都已经是美国药物研究与制造商协会（PhRMA）的成员。

当然，以上只是关于研究和开发的一个概述，事实上并没有那么简单，会有不同的变化形式和例外情况出现。但是总的来说，研究开发中耗时最长也最困难的阶段是最初的研究阶段——也就是对疾病的病理的研究分析。大型制药公司在此方面通常贡献甚微。它们的贡献主要是在开发阶段，特别是临床测试阶段。

一个例子——AZT的故事

AZT是市场上第一种治疗艾滋病的药物，又被称为叠氮脱氧胸苷、齐多夫定（Zidovudine）。其销售时使用的商标为立妥威（Retrovir），最初生产这种药物的公司是Burroughs Wellcome，后来这家公司被另一家更大的英国公司葛兰素史克（GlaxoSmithKline）收购了。AZT的研究和主要开发过程都是在政府和大学的实验室中完成的。而其利润最初流向Burroughs Wellcome，现在则流向葛兰素史克。

获得性免疫缺陷综合征，俗称艾滋病，首次爆发于1981年。当时《新英格兰医学杂志》发表了三篇文章，报道了洛杉矶和纽约市的一批死于此病的男性同性恋者。他们的免疫系统遭到了彻底破坏，但是没有人能够回答为什么会这样。这个神秘的疾病很快蔓延开来，引发了全世界的关注，很多相关人士开始努力寻找病因。于是，出现了种种推测，从非法药物的污染、到在海地发现的一种毒素、再到一种不为人知的真菌。然而，不到两年的时间内，国家卫生研究所和巴黎的巴斯德研究所（Pasteur Institute）的研究人员查明了真凶——一种名叫逆转录病毒（retrovirus）的病原体。

在那之前很久，也就是1964年，密歇根癌症基金会合成了一种叫做AZT的分子，试用于治疗癌症，许多实验室也在研究该分子的抗癌作用。AZT的抗癌效果不明显，但在1974年，一个德国的实验室在老鼠实验中发现它对抗病毒感染十分有效。后来，Burroughs Wellcome公司用这种分子来测试对疱疹病毒的治疗效果。

第 10 章 新药是这样诞生的(2)

发现艾滋病的病因之后不久，1983年，国家癌症研究所——国家卫生研究所的分支机构——的主任塞缪尔·布鲁德（Samuel Broder）就组建了一个小组，专门对世界范围内的各种抗病毒成分进行筛查，以找到治疗艾滋病的可行方法。他测试的众多成分中的一种就是Burroughs Wellcome公司的AZT。1985年，他的小组与杜克大学（Duke University）的研究人员一起发现，AZT在试管测试和早期临床实验中对艾滋病毒有效。Burroughs Wellcome公司立即注册了这种药物，并且进行了后续的实验， 最终在1987年通过了FDA的批准，而它花费的研究时间仅仅是几个月。

这是一个非凡的成就。从发现一种新疾病的病因到有效的治疗药物被推向市场仅仅花了6年时间。但是，除了速度奇快之外，这个研发故事与所有药物的研发过程并没有什么不同，创新药物都是这样研发出来的。它需要众多的政府机构、大学和其他非营利组织的共同努力，一直到研究过程的后期，才将药物转手到私营公司中继续开发、生产和销售。

很典型的，该公司宣称它所做的比它实际做的多很多，这大概是为了使那过分昂贵的价格显得更合理——最初一年大约1万美元。该公司的首席执行官在《纽约时报》上的一封自我祝贺信发表之后，布鲁德（Broder）和国家癌症研究所以及杜克大学的四名研究人员愤怒地指出，Burroughs Wellcome公司在整个研究过程中并没有重要贡献：

“这个公司根本没有特意开发此药，也不是第一个将AZT用于抑制人体细胞内活的艾滋病病毒的，它也没有解决需要多大的药物浓度才能对人体有效的技术性问题。而且，也不是它第一个在病人身上进行临床实验的研究。它也没有进行免疫学和病毒学的研究以表明该种药品可能有效，因而值得进一步研究。上述这些工作是由国家癌症研究所和杜克大学的研究人员完成的。”

并且他们还说，“事实上，开发AZT的一个关键障碍在于Burroughs Wellcome公司没有对活的艾滋病毒进行研究，也没有得到艾滋病患者的样本。”

药物的人体测试——寻找志愿者

药物开发的临床阶段是受FDA监管的。法律规定，一个公司在销售新药之前，必须向FDA证明这种药物是安全有效的。这通常需要进行一系列的临床实验，这些实验可以分为三个阶段。第一阶段要求将药品分发给少数正常的志愿者，以确定药物的安全剂量并且研究药品的新陈代谢及其副作用（不过，治疗癌症和艾滋病的药物是个例外，即使第一阶段也要用患者来进行实验）。如果该药物看起来还不错，就进入第二阶段，这阶段要求有数百名患相关疾病的人参与。按照不同的剂量将该药物分发给患者服用，并将测试结果与另一些没有吃这种药的患者相比较。最后，如果前面都进展顺利，就实施第三阶段。让更多的患者参与实验，以检测药物的安全性和有效性。这个阶段通常需要成百上千的患者参与，并且总是有一个对比组。但并不是所有的药物都要经过这三个阶段。有时这个过程会大大缩短——可能缩短到一至两次测试。如果测试成功，FDA就会批准生产该药品。

制药公司通常在一种新药临床测试之前就拿到了专利权，因为在临床测试结束之后将很难继续将药品信息保密。专利在测试阶段保护了公司，防止了竞争。但是临床测试通常要花费好几年的时间，并且在这段时间内该药物并不能出售。这意味着临床测试将挤占公司对该药的20年的专利期，只有在专利期内，它才可以垄断药品的出售。因此，制药公司急于结束临床实验，好进入药品上市销售的环节。这又意味着它们必须尽快找到临床测试所需要的患者。

制药公司并不与患者直接接触，也不雇佣自己的医生来进行临床测试。它们需要借助于教学医院和私人诊所里的医生来完成研究，利用这些地方的患者或是通过各种办法招募来的志愿者。长期以来，大多数测试是在医学院和教学医院里完成的，公司会为临床测试提供赞助。但是现在的情况发生了变化。因为如今有那么多的测试需要做，并且制药公司非常希望这些测试尽快完成，它们开始将这些任务移交给那些新成立的营利性组织，这些组织专门为制药业进行临床测试。这些组织被称为合同研究组织（Contract Research Organizations）。2001年，全世界大概有1 000家这样的组织，它们从制药公司那里得到大约70亿美元的收入。合同研究组织建立了医生网络，这些医生在它们的监督之下，使用待研究的药物并搜集药物疗效方面的信息，并为此而得到报酬。

每年都会进行非常多的临床测试。2001年，仅美国就进行了大约8万个临床测试。那一年，大约230万美国人成了实验对象。这些数字仅仅是估计数。准确的数字很难得到，因为并不是所有的测试都在FDA或国家卫生研究所进行了登记。这个数字比大多数预料的要多很多。事实上，几乎每一个美国人都认识一个参加了临床测试的人。

这些测试中只有少数是针对即将向FDA申请的新药的。大多数是对市场上已有的药物进行测试——这被称为是“上市之后”或者“第四阶段”研究。这通常是制药公司为了寻找旧药的新用途，从而扩大其市场份额而进行的。少数测试是FDA为了检查药物的不明副作用而要求进行的。事实上，在很多批评家眼中，大多数药物测试都是为了让医生给病人开具已上市的药物的借口而已。

第 11 章 新药是这样诞生的(3)

尽管国家卫生研究所花费的研究费用几乎与制药业一样多，但它主要集中在基础研究上。只有大约10％的临床测试是由国家卫生研究所资助的，这些测试通常在一些学术医疗中心里进行。

所有的临床测试都面临志愿者人数不足的限制。事实上，研究对象的缺乏——而不是通常制药业抱怨的FDA设置的障碍——才是延缓新药上市的最重要的原因。大型制药公司设立了患者征集办公室，它们将很多任务都外包给了越来越多的独立征集公司，例如合同研究组织。他们用各种手段征集潜在的研究对象：在与健康相关的互联网站上张贴广告；在电视、广播和报纸上刊播广告；向个人散发邮件；在公共场合张贴海报和分发传单。这些征集活动通常都伪装成公共服务的形式。制药公司还成立了病人鼓吹团体来吸引特定疾病的患者。这给临床测试带来了丰富的病人资源。现在的大多数研究对象是通过这些途径征集到的，而不是通过医生。参加测试的患者可以得到几百到几千美元的报酬。

但是，患者得到的报酬再多，与医生的报酬比起来，也是相形见绌。为了得到研究对象，制药公司或合同研究组织通常会给医生大额奖金。2001年，平均每征集到一个病人，医生能得到7 000美元。如果登记迅速的话，还会得到额外的奖金。例如，根据2000年的美国卫生与公共事务部的调查报告，在测试中每征集到一个患者，医生就可以获得12 000美元，如果能征集到第六个患者，则再增加30 000美元。这种奖金和奖励系统存在一个风险，可能会使得医生为了多征集患者而将那些不合乎条件的人作为研究对象。例如，如果你在一项哮喘病的研究中只要再征集到一个患者，就可以多得到30 000美元，那么你可能会非常希望你的下一位病人是哮喘病患者，不论他是否真的是，你会说 “听起来你的呼吸好像有些困难……。”很显然，如果征集的患者不符合测试条件，那么测试结果就是不可靠的，但事实上常常如此。

FDA——监管和反应

上文已经提及，FDA是在药物临床实验阶段参与进来的。在实验开始之前，制药公司必须向FDA提交一份新药调查申请表。该表格详细描述了实验细节，包括会采取哪些措施来保护研究对象的权力和福利。当所有实验结束之后（这通常需要数年的时间），该公司必须再填写一份申请表以获得FDA的药物上市批准。在18个外部专家咨询委员会的帮助下，该机构检查这些申请表，内容包括临床实验的结果以及其他支持性证据。只有经过这一审查程序，药物才能够获准上市。公司只被允许将该药物按照批准的用途和剂量进行推广，但事实上，一旦上市之后，医生可以按照他们认为合适的用途或者剂量开出处方。

当品牌药的市场垄断权到期之后，就会出现仿制药——通用名药。它们同样需要获得FDA的批准，制造商只需要证明这些药物与品牌药具有相同的效果。由于1984年《哈奇—维克斯曼法案》提供的便利，通用名药公司并不需要进行临床实验来证明药物的安全性和有效性，因为品牌药公司已经做了这些工作。

此外，还有一个新的混合名词 “品牌通用名药”（branded generics）。它们的有效成分与其模仿的品牌药十分相似但又不完全相同，因此，它们并不侵犯专利权，但是它们又必须足够相似以避免进行临床实验。大型制药公司和通用名药公司都对来自品牌通用名药的竞争感到厌恶，二者都对它发起法律上的质疑。品牌通用名药的定价介于品牌药和真正的通用名药之间，并且它们的市场份额正在迅速扩大。它们很可能在生物科技行业内变得十分重要，因为这个行业内还没有通用名药。

FDA还负责管理药物商标以及广告的准确性。但是，尽人皆知，它对广告的管理是失败的。原因之一是，它没有完成这些工作所需要的人力物力。2001年，审查广告的机构仅有30人，他们要审查34 000个广告。此外，FDA还确保安全生产标准得以落实。但是，它同样没有足够的人手来完成这项工作。

FDA作为美国第一个监管机构，是1906年《食品和药品法》（Food and Drug Act）颁布的结果。该法案禁止假冒标签和掺假的食品、饮料和药物在州际间进行贸易。该法案是由于杂志上曝光的一系列事件促成的，肉类加工工厂污秽不堪的环境、在食品中使用有毒的防腐剂和染色剂、号称包治百病但实际上毫无疗效甚至有害健康的专利药物。厄普顿·辛克莱（Upton Sinclair）1906年在他的著作《丛林》（The Jungle）中对肉类加工厂十分生动的描绘也是推动力之一。FDA现在有9 000名员工（按照华盛顿标准来说这仍然是个小机构），而它却肩负着监管三个庞大行业的重大责任——食品；药物、疫苗、血液产品以及医疗器械（例如人造心脏瓣膜）；化妆品。这些行业包括大约95 000家企业，每年的销售额超过万亿。

1938年，由于在一种新的磺胺药中使用了有毒的溶剂，导致了很多人死亡。议会于是决定FDA应当采用更加有系统的步骤来保护公众。相应地，该机构就要求制药公司在药品上市之前向其证明该药品是安全的。1951年，议会规定，如果要购买那些没有医药专家的指导服用就不够安全的药，必须持有医生的处方。1962年，又规定制药公司不仅要证明它的药是安全的，还要证明是有效的。这项强制性规定很快就导致了要求进行临床实验的规定的产生——这是唯一一种可以毫不含糊地证明药物的安全性和有效性的方法。

第 12 章 新药是这样诞生的(4)

FDA是制药业最热衷于攻击的对象。制药公司及其在媒体和议会里的助手无情地斥责该机构在将“救命”的药物推向市场的环节上设置官僚障碍。特别是《华尔街杂志》(The Wall Street Journal)和华盛顿法律基金会（Washington Legal Foundation）不断地对该机构进行攻击。如果你读了它们的文章，你会觉得FDA中充斥着反复无常的官僚们，他们总是想方设法地阻止美国人民得到那些十分重要的药物——而他们这么做的动机到底是什么，这些文章并没有说明白。例如，《华尔街杂志》在一篇文章中这样敦促FDA去“改革它缓慢而又主观狭隘的的方法，来正确处理那些能够救人一命的药物”， “不要把自己当作是看门狗，而应当是一个助手。”华盛顿法律基金会在《纽约时报》上的广告中警告说，“延期做出万无一失的批准需要人类付出成本。刚性的程序要求、没完没了的数据以及追求毫无风险的产品，这些都使得新的治疗方法被卡在了FDA这个环节，与此同时正有无数的患者在痛苦的等待中煎熬，甚至死去。”

听起来十分可悲，但这不是事实。一种备选药物，从临床前测试到最终推向市场，整个过程可能要花费六到十年的时间。其中等待FDA批准的时间并不长——2002年大概是16个月，并且还在缩短。事实上，由于制药业的压力，在过去十年间，该机构从原来在发达国家中运转速度最慢的药物监管机构变成了最快的机构。在一些个案中，批准的时限甚至缩短到了几周时间。制药公司当然是想把包括测试和审批之类所有的事情都省了，因为这些时间占了药物的专利期。

但是，除了这些自由论的极端分子和《华尔街杂志》之外，还有谁希望那种情况发生呢？我们之中有谁相信自由的市场能够确定药物和医疗器械是否安全和有效？你真的希望你的医生只听信制药公司的话，就认为给你的肺炎开的抗生素药是管用的吗？医生并不是巫师，除非有像FDA这样的中立机构对药物的科学数据进行了分析，此外他们无从知道一种药物是否管用。仅仅根据个别患者的反应就下结论，是臭名昭著的不可靠方法，而且也十分危险。为了确保结论正确，医生可能会勤勉地阅读医药杂志和教科书，但是事实上他们并没有太多的时间来这样做。此外，如果没有FDA强制性地要求公司进行临床实验，在医药杂志上发表的此类文章可能会少之又少。

开发创新药物并且将其推向市场，是一个非常漫长而艰难的过程，并且没有捷径可寻。证明新药安全、有效是一个十分关键的环节，做出这个判断的应当是一个对公众健康负责的公正机构，而不是对股东的股票价值负责的制药公司。1906年时的情况正好相反，制药公司宣称他们出售的任何一种药物都具有神奇疗效，那时的口号就是“购者自慎”（c*eat emptor，意味着“购买者本身自应多加小心”）。鉴于现在“me-too”药（“me-too”药沿用了创新药物的研发思路、作用机理和作用靶点，却在化学结构上进行了一定的创新，规避了专利侵权）占据了制药行业的大半个江山，所以说让制药公司急着开发下一种全新的创新药物，实在是一件勉为其难的事。

第 13 章 制药公司在新药研发上究竟花多少钱？(1)

药物的价格并不由其研发成本所决定。相反，它是由它们在预防和治疗疾病中的价值所决定的。

这话在我听来，就是他承认了该行业会不遗余力地将价格定得尽可能地高，并且这个价格与研发成本基本没什么关系。制药公司声称药物之所以这么贵，是因为它们需要弥补高昂的研究和开发成本。2001年，他们披露每一种上市的新药都花费了8亿2百万美元的成本。后来，一家咨询公司贝恩公司（Bain & Company）又说每种药物的成本高达17亿美元，但这包括了市场营销的费用。这些宣传语中暗含了一种勒索：如果你希望制药公司能不断推出拯救生命的药物的话，你应当感恩戴德地付钱，不管它们要多少。否则，世界上就再也不会有新药了。就像美国药物研究与制造商协会主席艾伦·霍尔默（Alan F. Holmer）在一次广播采访中谈到的那样：“相信我，如果我们对制药业进行价格管制，并且削减了该行业的研发费用，那将会伤害到我的孩子，并将伤害到千千万万个生命垂危的美国人。”

制药业承认它向美国人民征收了很多钱，特别是那些没有保险的人，美国人负担的医药费比其他国家的人多得多，但是它坚持认为它需要这样做，而其他国家的低价是由于它们有价格管制。美国人必须负担不成比例的研发成本，因为只有美国人愿意支付而且也能支付得起。在美国，只要有关于价格管制的风吹来，上述说法就会接踵而至。威廉·沙怀尔（William Safire）在《纽约时报》的一个专栏中重复了上述说法，他说：“美国的新处方药之所以特别贵，主要是因为它的生产商在科学研究方面投入了很多。”

黑箱

既然有上述的说法，那么问题的关键就是弄清楚这个行业在将新药推向市场之前到底花了多少钱。真的是8亿2百万美元吗？要得到这个问题的答案并不容易，因为制药业不会给我们提供必要的数据。个别公司将它们所有的研发费用在向证券交易委员会（SEC）提交的文件中进行了披露，美国药物研究与制造商协会（PhRMA）的年度报告给出了整个行业的研究开发费用总额，以及总的研究开发名录下细分项目的平均数额（其中最大的一类就是“其他”）。但是，公司并没有提供真正重要的细节，例如每个公司为每一种新药花了多少钱，这些钱用在哪些方面？它们说这些信息是保密的。正如众议院议员亨利·维克斯曼评论的那样：“最根本的问题在于，所有的制药成本，包括研究成本都在一个黑箱中，你看不到它，这里一点透明度都没有。”对于一个用高额的研发费用来解释其高昂价格的行业而言，将成本保密显得有些奇怪。

我们也不知道在“研究和开发”的名目下到底涵盖了哪些内容。实际其中很多可以算作营销活动，它们被列入研发费用的理由仅仅是——大额的研发费用当然要比大额的营销费用好看得多。有线索表明这种说法是事实——临床实验中增长很快的一部分是其第四阶段。读者可能还记得，第二章中讲过这是在药物上市之后进行的研究，本来旨在了解药物的长期疗效和其他可能的用途，但是事实上，许多第四阶段的研究只是给临床医师报酬，让他们介绍医生和患者使用该药物，然后再将少许信息反馈给公司。换句话说，这只不过是奖励使用药物的一种手段。

尽管研发费用是一个黑箱，你依然可以通过将研发费用总额除以新药的数量得到每一种药物的大致成本。我们猜想其结果应当是一个稳定的数字——如果每一年进入市场的新药数量变化不大，并且每一年的研发费用总额也基本稳定的话。但事实并非如此。2000年，制药业宣称其研发费用为260亿美元，该年度上市的新药有98种。如果按上述方法计算，那么每一种药物的税前成本就是不超过2亿6千5百万美元，税后的成本大约是1亿7千5百万美元（研究和开发费用是可以在税收中扣除的，而制药公司现在的税率大约为34％）。这应当是成本的上限了，因为美国药物研究与制造商协会（PhRMA）的总研发费用中可能包含了一些促销活动的费用，而且该行业还享受税收优惠和税收减免。2001年，该行业宣称其花了300亿美元的研究开发费用，但是只有66种新药进入市场，那么每种药物的税前成本更高——达4亿5千5百万美元，税后成本是3亿美元。正如你所看到的，决定每种药物成本的关键，在于当年上市的药物的数量——多么荒谬！

一个消费者激进团体“公共公民”(Public Citizen)用同样的方法进行了更为复杂的分析。他们考察了1994年至2000年间进入市场的所有药物（这样就消除了不同年份间的变化），并且考虑了研发费用和药物上市之间较长的时间间隔。他们发现在那个期间上市的药物的税后成本大约是每种1亿美元。其他一些独立的分析家也得出了相似的结论。即使采用美国药物研究与制造商协会（PhRMA）自己的总研发费用数字对20世纪90年代的成本进行计算，得到的结果也是每种药物的税后成本大约为1亿美元。这确实不少，但是离该行业宣称的8亿2百万美元还是差得很远。

虚构的数字

那么这8亿2百万的数字从何而来？为什么人们毫无争议地接受了它们？这个数字是一群经济学家得出的，为首的是塔夫特药物发展研究中心（Tufts Center for the Study of Drug Development）的约瑟夫·迪马思（Joseph DiMasi），他们的观点在2001年11月30日费城的媒体见面会上受到了大力吹捧。塔夫特中心主要由制药公司赞助。这项分析结果是他们十年前进行的一项分析的更新，这个数字是上次的两倍。这次媒体见面会之后，美国药物研究与制造商协会以及制药业的领头羊和卫道士们就开始将这一发现鼓吹为药物价格高昂的合理证据。塔夫特中心主席肯尼思·凯特林（Kenneth I. Kaitlin）说：“将新药引入市场总是一件非常昂贵并且充满风险的事情，我们最近的研究表明成本仍然在直线上升。”美国药物研究与制造商协会的主席艾伦·霍尔默认为这项研究证明了“药物开发成本惊人的昂贵”。媒体似乎就按照表面意思接受了这种说法。例如，第二天，《纽约时报》的报道标题是《新药的研究成本直线上升》，并写道“一个全国性的关于处方药的圆桌讨论会今天召开了，塔夫特大学的学者们研究表明，现在开发一种新药的平均成本是1987年的两倍多，高达8亿2百万美元。”其他媒体也报道了相似的内容。

第 14 章 制药公司在新药研发上究竟花多少钱？(2)

直到一年半以后，塔夫特中心才将这项研究发表，我们才得以了解这项分析是如何进行的。他们研究了十家制药公司在十年内开发的68种药物。但是这十家公司的名字和这些药物的名称从来没有披露过。此外，所有关于这些药物成本的资料都由这些公司秘密地向塔夫特中心提供，并且据我所知，研究者们并不能证实这些资料的正确性。他们想当然地接受公司的说法，而我们想当然地接受他们的说法。这种情况在科学论文中是极其罕见的，通常，读者应当能够获得关键的数据并且据此做出自己的判断。

但是关于该论文，有一个问题可以肯定。那就是这8亿2百万美元与《纽约时报》所说的“开发新药的平均成本”毫无关系。该数字只是指屈指可数的几种最昂贵的药物的开发成本。让我们再来仔细分析一下这个误解，因为这很关键。

每一年，FDA都会批准一些新药的申请，这就意味着这些药物可以上市了。这就是很多人理解的“新药”。例如，我在第一章提到，2002年该数字是78种。但是这些新药中，只有很少的一部分包括新发现或者新合成的分子。FDA将这些药物划分为新分子实体药物（new molecular entities,NMEs）。其余的都只是对市场上已有的药物做了些微改动而已。2002年，78种新批准的药物中只有17种是新分子实体药物（NMEs）。并且这些新分子实体药物中只有很少的几个是由制药公司研制的。剩下的都是从大学或政府实验室或生物科技公司那里授权得到的。

塔夫特中心的分析严格限定在完全由制药公司开发的新分子实体药物上——作者们称之为“自我研制的NCEs”（NMEs的旧称）。但是这仅占新药中很小的一部分。你也可以想象，与其他药物相比，这些药物会花费公司更多的成本。从别人那里获得授权以及对旧药做些修改，要少花很多钱。事实上，塔夫特中心的学者们声明，制药公司将研究开发费用（包括第四阶段的费用）的75％都花费在了这些自我研制的新分子实体药物上。我认为这个比例高得令人怀疑，并且没有办法去证实它，但是关键问题在于公司也承认是这样。

为什么媒体没有发现8亿2百万美元仅仅适用于一个严格挑选出来的非常昂贵的药物样本呢？一个可能的答案是，制药业不想让它们这样做。美国药物研究与制造商协会和制药公司在它们的公共宣传中都强烈地暗示，8亿2百万美元是它们开发所有新药的平均成本。甚至塔夫特的学者们在其论文的摘要中似乎也暗示这一点，他们写道，“通过对十家制药公司的调查数据的分析，我们得到了68种随机选择的药物的研究和开发成本。这些数据可以用来分析新药开发的平均税前成本。”而对这些新药是什么，一句话也没提。

成倍增加

塔夫特的估计还存在第二个问题。即使是那些自我研制的新分子实体药物，这也不是实际支付的成本。这个成本应当是每种药物4亿3百万美元。作者说的8亿2百万美元是“资本化”的成本——也就是说它包括了如果不将这些钱花在药物的研发上，而是将其投入到权益市场可能赚取的收入。这就好像制药公司并不一定要在药物研发上花钱一样；它们可以选择别的渠道赚钱。或者，用作者的行话来说，“费用必须按照合适的贴现率进行贴现，当投资者将钱花到制药公司的研发上后，他们就丧失了将钱投入到一个相同风险的财务组合中获取收益的机会。”这个理论上损失的收入被称为 “机会成本”，塔夫特的研究人员把它加入到了该行业的支付成本中。这一会计的处理方法几乎将成本翻番，从4亿3百万美元飙升至8亿2百万美元。

塔夫特的研究人员认为这种处理方法是合理的，他们认为从投资者的角度来看，制药公司只是投资者对投资渠道的一种选择。但是，尽管对投资者来说可能是这样，但对公司而言肯定不是这样。制药公司没有其他选择，如果它想要在制药业中生存的话，就必须在药物研发上花钱。它们并不是投资公司，如果对制药业的研发费用进行机会成本的处理，显然毫无道理。

这项研究结论的第三个问题在于，这是税前的数字，但是研究开发费用是可以进行税收减免的。另外，制药公司还可以享受数十亿的税收优惠，例如测试“罕见病用药” ——这一产品的市场预期不超过20万人——的成本享受50％的优惠。1983年，对罕见病用药实行税收优惠以来，到2000年，FDA已经注册了231种罕见病用药。其中的一种就是前一章中提到的立妥威——第一种抗艾滋病病毒的药物。随着世界范围内艾滋病的流行，立妥威的市场远远超过了20万人，但是尽管如此，它还是被看作是罕见病用药。此外，如果制药公司能够证明某种药物不能盈利，那么它也可以得到税收优惠（别的公司怎么没有这样的好事？）。也许制药公司认为这些税收优惠的信息只应当上报给美国国内税务署(Internal Revenue Service)，而不愿告诉任何人，就像他们处理药物的研发成本一样。人们会怀疑这些信息是否会接受审计，会怎样接受审计。

无论如何，考虑到所有的税收优惠，大型制药公司需要交纳的税额是比较少的。1993年至1996年，制药公司的税率大概是162%，而其他行业的平均税率却是273%。许多专家认为，药物研发费用不应该包括减免的税收成本。制药公司的税收减免额会大大降低研发费用，降低幅度至少相当于34％的公司税率（还不考虑税收优惠）。如果你同意这样调整的话，塔夫特估计的4亿3百万美元的税后成本（未加入“机会成本”）将会变成每种药不超过2亿6千6百万美元。

第 15 章 制药公司在新药研发上究竟花多少钱？(3)

但是，请记住，这只是制药公司内部开发的新分子实体药物的实际税后研发成本的平均值，而不是所有获得批准的药物的平均成本。多数进入市场的获得批准的药物都不是真正意义上的新药。我估计，每一种药物的真正成本平均在1亿美元之下。如果它真的是接近8亿2百万的话，制药业也不会对有关数据讳莫如深了。

高额研究开发费用，高额利润

制药业为什么会对这8亿2百万美元的数字如此兴奋，可能是由于它们往往将研究开发成本等同于价值。但是情况并不是如此简单。事实上，这些数字还可能是效率低下的证明。默克制药公司（Merck）的总裁兼首席执行官雷·吉尔马丁（Ray Gilmartin）对该行业提出了一个警告：“如果有什么事情值得忧虑的话，那就是还存在一些效率低下的制药公司以及没有生产出有益患者康复的药物的公司。”非常正确。事实上，平均研发成本不断增长的结果仅仅是没有多少新药上市。做个极端的假设，如果整个行业只有一种新药上市，那么平均研究开发成本是多少呢？2001年的数字是300亿。这能说明价值吗？它能被作为行业生产力的代表指标吗？当然不行。

当然，这样极端的假设是很荒谬的，但是与之相似的事情却正在发生。在过去的几年中，新药的数量正在下降，同时其质量也在下降。然而研究和开发费用却直线上升。关键问题是巨额的研究开发费用花得到底值不值。开发新药的过程中花多少钱算多，这由谁来决定？是否真的如吉尔马丁先生所言，整个行业都在变得“缺乏效率”——用更多的钱带来更少的收益？这些问题很重要，不仅因为我们需要好药，也因为行业希望能够弥补它在研究开发上的支出。

让我们回到大型制药公司最关键的论点上——降低价格会损害它的研发投入。果真如此吗？不管每一种药物的上市成本到底是多少，根据美国药物研究与制造商协会（PhRMA）的报告，该行业的总体研发费用超过了300亿美元，这一数字包括加入该组织的所有美国公司和国外公司，这个数字确实十分巨大。但是应该把它与同时报告的销售和管理费用做一下比较，后者几乎是研发费用的两倍还多。此外，关于大型制药公司财务的一个重要事实是，尽管它们花费巨大，但它们的利润也很惊人。

2002年，财富500强中的美国十大制药公司的全球销售总额为2 710亿美元，它们在研发上仅花费了大约14％，也就是大约310亿美元，而它们的利润率是17％，也就是360亿美元。因此，利润比研发成本高出许多。更令人吃惊的是，它们在营销和管理上足足花了销售额的31％，大约670亿美元。

看了这些数据，我们很难相信价格降低会导致研发费用的减少。事实上，价格管制是否会影响到研究开发，关键是看制药业的选择。例如，它们可以选择缩减管理费用或者销售费用，或者它们可以选择接受较低的但是仍然非常可观的利润。但更可能的情况是，它们宁愿选择缩减研发费用来维持利润和销售费用的水平。

制药公司不会接受较低的利润率，也不会削减营销费用——它们认为这是利润的源泉。它们会说，华尔街要求它们将股东的股票价值最大化，这就意味着它们必须想方设法提高利润。这样做是它们的信托责任所在。但是这对我们而言，意味着我们将新药开发的重任放到了一个只对它的投资者而不是对所有公众负责的行业身上（制药业只在在药物应当安全有效这个有限的意义上对公众负责）。

另外，为什么这个利润如此庞大的行业需要这么多的权益资本？它本可以从销售中轻而易举地为研发筹得资金。一个可能的解释是制药公司的员工报酬中有一部分是股票期权。非盈利组织“美国家庭”研究了2001年十大制药公司的高层管理人员所持有的未执行股票期权的价值——平均为5千2百万美元。但是股票期权只有在市场上的股票价格超过股票期权的执行价格时才有价值。这就给管理层一个强烈的动机，想要让股票价格一直上涨。安然（Enron）的管理人员试图用非法的途径来运作，这种动机在其他管理人员持有股票期权的公司中同样存在。

药物定价——研发与它有什么关系？

大型制药公司想要让我们相信，它们的畅销药价格之所以特别高，是为了弥补其成本，包括所有最终没能上市的药物的成本。这似乎是说制药公司只是在挣扎着求生存——但是我们知道这根本不是事实。而且，没有关于研发成本的详细信息，我们无法评估有利可图的药物在多大程度上补贴了那些无利可图的药物。我们也不可能知道研发费用花得到底值不值。如果患者每年必须花费成千上万美元来买药的话，难道公众没有权利知道涨价的原因以及钱的流向吗？我们知道我们花的大部分钱都变成了利润和销售费用，但是我们还需要知道公司在哪些药上花了多少钱，花钱的目的是什么。一个应当对财政资助的研究、专利保护和税收优惠心存感激的行业——简言之，这大大降低了制药业的风险——难道仅仅披露研发费用的总额就够了吗？它应当打开这个黑箱。

与制药公司花言巧语的宣传相反，这个行业无论从哪一点来说都不是一个高风险行业。事实上，制药公司不愿意冒任何一点风险。举个例子，测试罕见病用药的成本可享受50％的税收优惠，前面提到的法案将这种优惠扩展到了其他药物上，也就是说，如果“一种药物的销售收入不能弥补开发费用及其在美国市场上的销售成本的话”，也可以享受优惠。换句话说，如果你不能赚钱，政府会帮助你。这是一个受到完全保护而远离损失的行业。风险性企业的收益通常都会波动，但是年复一年，制药业在美国一直是最赚钱的行业。波士顿大学健康改革计划的联合主席艾伦·塞奇（Alan Sager）认为：“如果你每次去拉斯维加斯带着1 000美元，回来时总会带回1 400美元，你的家人会责怪你赌博吗？”事实上，制药公司要求的不仅是弥补其研发费用，它们还要求获得超额利润。

第 16 章 制药公司在新药研发上究竟花多少钱？(4)

真相就是，没有任何理由认为研究开发成本与药物的定价有关。默克公司（Merck）总裁和首席执行官吉尔马丁先生似乎十分坦诚地承认这一点。当谈到高达8亿2百万美元的平均成本时，他说：“药物的价格并不由其研发成本所决定。相反，它是由它们在预防和治疗疾病中的价值所决定的。不论默克公司在开发药物过程中花了5亿美元还是10亿美元，是医生、病人以及买药的人决定了药物的真正价值。”这话在我听来，就是他承认了该行业会不遗余力地将价格定得尽可能地高，并且这个价格与研发成本基本没什么关系。确实如此。但不幸的是，与吉尔马丁先生所说的相反，这个价格与药物的医疗价值也没有多大关系，我将会在下文中讲到这个问题。

第 17 章 制药业还有创新的能力吗？(1)

制药业仍然是在坐等外部的研究成果。它正在原地踏步，等待大学和生物公司研究出什么新东西。它正在等待“戈多”。这简直不像一个号称最具活力的、有着最具创新性的研究的行业形象，但这就是事实真相。这也是为什么大型制药公司要纷纷在重要的研究大学和医药中心周围设立研发中心、在全世界的小公司中挑选可供授权的药物的原因。当越来越多的美国人开始质疑“药物的价格是为了弥补研发成本”的论调时，制药业转而执行B计划——宣称高昂的价格是为了支持创新。制药业承认：“是的，我们的利润是很高。但是请记住，超额的利润激励我们更加创新。看看你获得的那么多神奇的新药吧！”又一次，美国药物研究与制造商协会主席艾伦·霍尔默唱响了主旋律。在他不知疲倦地与任何价格管制的努力展开斗争的过程中，他这样说：“投票人一定不想危及到现代医药拯救生命的创新奇迹吧！”我们需要小心翼翼地对待这个行业，来保护“拯救生命的创新”，这一论调使我们有必要近距离观察一下大型制药公司的药物。它们真的是那么创新吗？如果真的是，那么荣誉应当归功于谁？

创新药物的产生

只要瞥一眼这个行业生产的产品，就会发现奇迹是少之又少。证据就在美国FDA的网站上（）。我在第二章中解释过，在药物上市之前，公司必须向FDA递交一份新药上市申请表。FDA将按照两种方法对这些药物进行划分。第一种方法关注化合物本身，该机构称之为“化学型”。药物中的分子是已上市的药物中已经包括的吗？还是该机构称之为“新分子实体（NME）”的崭新的分子结构？如果是新的分子，于是将其划分为第一号药物。否则的话，就被划分为化学衍生物，或者是旧药的新的排列组合。或者根本就是一种旧药，只不过换了新的生产商而已。

划分药物的第二种方法是根据待批准药物与已上市的同类药物相比，对某种疾病的疗效是否更好。如果疗效更好，FDA就会给予它更多的关注。这被称为“优先调查”，适用于那些代表“能比市场上现有产品更加有效地治疗、诊断和预防疾病”的药物。该机构将这些药物列在缩写为“P.”的名单上。其他所有药物都要接受常规的调查，简称为“S”。接受“常规调查”的药物，按照FDA的话来说，就是“看上去疗效与市场上已有的的药物差别不大”。

新分子实体药物并不一定是优先调查药物。对于同一病症，一种崭新的分子并不一定比旧药的疗效更好。同样的，优先调查药物也不一定都是新分子实体药物。可能一种旧药经过一定程度的改良之后，其疗效与以前相比会有实质性的飞跃。但是通常我们认为，一种药物如果被称为是创新药物，那么它一定既是新分子实体又是优先调查药物。换句话说，这种药物有着新的分子结构，并且会比市场上的旧药有显著改进（该行业常常使用“创新”这个词，但是仅仅用于指新分子实体，这就忽略了该药物与旧药相比是否有更好的临床效果这个至关重要的问题）。

让我们来看看从1998年到2002年这五年间生产的药物——这是我掌握的关于药物的生产数量和特性有完整数据的最近的五年。总共有415种新药获得了上市批准——平均每年83种。这其中，133种（32％）是新分子实体药物。其余的是旧药的改良。这133种里，只有58种是优先调查药物。平均下来，每年的创新药物还不到12种，或者说还不到总数的14％。不仅产出率很低，而且在这五年当中，情况越来越糟。2001年和2002年，每年只有7种创新药物（也就是优先调查的新分子实体药物）获得批准，而2000年是9种，1999年是19种，1998年是16种。这就是这个庞大行业五年来生产的创新药物的总数。

现在，为了对制药业生产了什么样的新药，以及是哪个公司生产了它们有一个感性的认识，让我们再仔细研究一下过去两年内生产的14种创新药物。它们确实如霍尔默先生所言是大型制药公司创造的奇迹吗？当时，美国药物研究与制造商协会大约有35个成员，包括了全世界范围内主要的制药公司以及一些较大的生物科技公司。2001年被批准的7种创新药物中，5种是美国药物研究与制造商协会的成员研发的——2种来自瑞士的诺华（Novartis），而美国的默克（Merck）、眼力健制药有限公司（Allergan）和Gilead Sciences（一家生物科技公司）各开发了一种。诺华公司的一种药物是罕见病用药Gleevec，只适用于一种罕见的白血病，另一种药物Zometa，是治疗一种很普遍的癌症并发症的注射剂。默克获批准的药物是Cancidas，是治疗一种少见的真菌感染的注射剂，只有当其他治疗手段无效时方可使用；眼力健公司的药物是Lumigan，用于当其他治疗手段无效的情况下对青光眼的治疗；Gilead的药名叫Viread，这种药与AZT很相似，都是用来治疗艾滋病的。

2002年获得批准的7种创新药物，只有三个来自于美国药物研究与制造商协会的成员，它们分别是：Zelnorm，诺华公司（Novartis）生产的治疗便秘引起的肠易激综合征；Eloxatin，法国赛诺菲圣德拉堡集团（sanofi-Synthelabo）生产的治疗（尽管很少能够治愈）结肠癌的注射剂；以及Hepsera，Gilead Sciences公司制造的治疗B型肝炎的药物。没有一种是美国的大型制药公司研发的。

第 18 章 制药业还有创新的能力吗？(2)

这个产量可不能证实霍尔默的高谈阔论。确实，我们偶尔能获得重要的新药。例如，有或没有Gleevec这种药，对某种特殊的白血病患者而言，可能就是生死攸关的事情。但是，近年来像这样真正的创新药物出现得太少了。这里提到的大多数药物，尽管也很有创新性，但也仅仅是当其他治疗手段无效时最后一道治疗防线而已——很少能够治愈的。根据这种趋势，我们不得不问制药业投入到研究开发中的300多亿美元都是怎么花的。我们也不得不得出这样一个结论，如果与其他行业相比，较高的价格和利润意味着对创新的激励的话，那么制药公司没有履行好这个诺言。

创新的真正源头

产量的不足已经足够令人沮丧了。但真正的丑闻是，就连这很少的上市创新药物也几乎都来自财政支持的研究。在美国，几乎所有的研究都是被国家卫生研究所资助的，并且都是在大学、小型生物科技公司或者是国家卫生研究所内部研发的（国家卫生研究所资助的大约 90％的研究都是“校外的”，意味着这些研究主要是在医学院和教学医院里进行的。剩下的研究是“校内的”，由华盛顿特区外的研究机构的科学家们在校园里进行）。大型制药公司从1980年开始依赖财政资助的研究，主要是由于《贝赫—多尔法案》和《斯蒂文森—魏德勒法案》（Stevenson-Wydler Act）的实施。《贝赫—多尔法案》主要对校外研究适用，而《斯蒂文森—魏德勒法案》主要对校内研究适用。《贝赫—多尔法案》允许将国家卫生研究所资助的研究成果申请专利，并且可以授权某个制药公司专营而收取专利权使用费。大型制药公司越来越依赖这种方式——授权经营的药物，它们往往会将这些药物推向市场并将其附加功能申请专利。有时候，这些药物在它们被授权之前就已经完全开发好了。例如，第二章中我们提到的第一种治疗艾滋病的药物AZT，是由国家癌症研究所（国家卫生研究所的一个部门）和杜克大学的研究人员进行研究和临床实验的，直到最后才授权给葛兰素史克公司。其他很多种药物都是在准备进行大规模的临床实验的阶段才授权给了制药公司。

大型制药公司中至少有三分之一的药物是经过授权或者从外部得到的——例如从全球范围内的一些小公司得到的。你可能会以为制药公司会因为这件事而感到难堪，它们确实不想让大家知道这个秘密，但是它们显然并不为此事感到丝毫难为情，也不打算做出丝毫改变。葛兰素史克公司的首席执行官鲍勃·英格拉姆（Bob Ingram）曾经坦率地对《华尔街杂志》说：“如果外部有更好的投资机会的话，我们并不打算将钱花在内部。”葛兰素史克公司的收入中只有17％来自授权药物，英格拉姆为此表示了遗憾。而辉瑞收入的30％是授权药物贡献的，默克的比例是35％，鲍勃·英格拉姆（Bob Ingram）认为他的公司“应当努力达到平均水平”。制药公司之间的激烈竞争并不是为了发现什么新药，而是为了争夺有限的可供授权的药物。一位发言人说：“我没有发现这种情况在未来的三到五年有暂缓的迹象。我们是在同一条跑道上赛跑。我们和他们在机场相遇；我们出来的时候他们正要进去。”让我们来看看几种不是大型制药公司发现的重要药物。

紫杉醇（Taxol）

让我们看看历史上最畅销的抗癌药物紫杉醇（Taxol）（是高纯度紫杉醇晶体paclitaxel的商标名）。这种药物是20世纪60年代开始从太平洋紫杉树的树皮中提取出来的，现在被广泛地用于治疗子宫癌、乳腺癌和肺癌。该药所有的研究都是在国家癌症研究所的资助下进行的，在将近30年的时间里共花费了1亿8千3百万美元的财政资金。1991年，百时美施贵宝公司与国家癌症研究所签订了一项合作研究和开发协议——该协议是根据《斯蒂文森—魏德勒法案》和1986年的《联邦技术转移法》（Federal Technology Transfer Act）签订的。该公司在这项交易中的角色就是要向国家癌症研究所供应17千克高纯度紫杉醇晶体（paclitaxel）（这些晶体还是从别的化学公司购买的）。这里没有体现出它任何一点独创性。1992年，当紫杉醇（Taxol）得到FDA的批准作为治疗子宫癌的药物之后，百时美施贵宝公司获得了5年的市场垄断权，而我们知道整个研究全部是由国家卫生研究所资助的。

百时美施贵宝公司面临的唯一问题就是太平洋紫杉树太少了。这个问题在1994年被佛罗里达州立大学的科学家解决了，同样是在国家卫生研究所的资助之下。他们设计了一种方法来合成紫杉醇（Taxol）。为了赚取专利权使用费，他们很快就将这项技术授权给了百时美施贵宝公司。在这个问题上，这家公司也没有任何创新。

紫杉醇（Taxol）在世界范围内的使用（用于治疗子宫癌、乳腺癌和肺癌）每年能给百时美施贵宝公司带来10~20亿美元的收入，也给佛罗里达州立大学带来每年上千万美元的专利权使用费收入。该公司在获得最初FDA将该药用于治疗子宫癌的批准时并没有花费什么研究开发费，倒是后来它试图将该药用于治疗其他癌症时进行测试花了很多钱。但是，这也毫无创新之处。在紫杉醇（Taxol）的例子中，财政资金资助的研究成果拱手送给了制药公司，制药公司销售药物、进行商业探索并进行进一步的开发。为了获得这种百时美施贵宝公司既没有花钱研究又没有花钱开发的药物，公众还得支付高昂的价格。

第 19 章 制药业还有创新的能力吗？(3)

Epogen

我们再来看看Epogen的例子，这是一种治疗肾衰竭病人的贫血症的创新药品。从技术角度而言，Epogen实际上是一种生物制剂而不是药物，因为它最初是人体中自然产生的一种物质——由肾制造的一种荷尔蒙，用于刺激红血球的再生。这种被称作促红细胞生成素（Erythropoietin）的荷尔蒙，是1976年芝加哥大学的尤金·哥得沃森（Eugene Goldwasser）发现的，他在若干个研究室中进行了基础研究，认为人体的肾必须能够制造出这样一种物质。哥得沃森和芝加哥大学都没有将这种荷尔蒙申请专利，也没有试图去合成它。而哥伦比亚大学的一项国家卫生研究所资助的研究发明了一种技术用于制造生物制剂，该大学很快将这项技术申请了专利。一家刚设立的小生物技术公司Amgen公司从哥伦比亚大学那里经过授权获得了这项技术，并开始大规模开发商业化合成促红细胞生成素分子的技术。Amgen公司现在已经成为制药业巨人，它每年通过医疗保险向肾衰竭病人销售Epogen能够赚得20亿美元的收入。因此，与紫杉醇（Taxol）的例子一样，公众需要为Epogen两次付费——第一次付费是支持了发现这种药物的研究工作，第二次通过医疗保险为购买药物付费。哥得沃森则没有因为他的基础性研究获得一分钱。

一种分子结构与Epogen亳无二致的药物Procrit由强生公司（Johnson & Johnson）推向了市场，就像它是一种不同的物质一样。这种毫无必要的复制品是Amgen和强生公司之间一笔交易的结果。因为我们知道，贫血症不仅仅出现在肾衰竭的情况下，它还可能出现在其他病状下。特别是，它很可能是癌症治疗中病人衰弱后出现的一种并发症。在Amgen公司从Epogen上获得巨额利润之前，Amgen出于公司资金流动的需求将它授权给了强生公司。强生公司在美国销售Epogen，只能针对除肾衰竭之外的其它病症（主要是癌症），在欧洲则没有限制用途。强生公司付给Amgen数百万美元，并保证在未来支付专利使用费。强生公司的分部Ortho将这种药物取名为Procrit进行推广。Procrit每年在全球的销售额大约是30亿美元，这其中的一小部分付给了Amgen。而Amgen需要将它所有关于Epogen销售收入的1％付给哥伦比亚大学。为了不被强生公司击败，Amgen现在获得了另一种疗效更长的相同药物的批准，名字为Aranesp，它希望能用这种药与Procrit展开竞争，同时又不会违背最初的交易合同。这些药物虽然名字不同，但实际上都是同一种药物。

在这个例子中，一种十分重要的创新药物的基础研究工作又是在制药业外部进行的。与紫杉醇（Taxol）不同的是，紫杉醇在百时美施贵宝公司获得授权之前已经进行了临床实验，而促红细胞生成素（Erythropoietin）则必须先由Amgen公司进行生物合成，然后才能进行临床前实验和临床实验。我从Amgen那里了解到，强生公司对促红细胞生成素（Erythropoietin）几乎没有什么贡献。强生向Amgen付费，仅仅是为了获得销售这种药物以及开发它的其他功能的权利。很明显，如果从商业推广角度讲，Amgen和强生公司都是十分具有创新精神的，但是这种创新与最初发现荷尔蒙及其对贫血症的治疗作用无关。

Gleevec

Gleevec，商标名为甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesylate）的故事略有不同。制药公司——这里是诺华公司——将分子申请了专利并推向市场，但是药物的主要作用则是由国家卫生研究所资助的大学研究人员发现的。在2001年批准的7种创新药物中，Gleevec能够以很小的副作用阻止一种罕见的慢性骨髓性白血病的恶化（药效能够持续多长时间尚不清楚，因为这仍是一种新药）。白血病实际上是一种血液的癌症，在没有Gleevec之前，得这种病的患者除非接受十分危险的骨髓移植手术（还得假设有合适的骨髓捐赠者），否则只有等死。因此，可以说Gleevec是那些“突破”中真正的突破。诺华公司将这种药物作为公司创新的标志广为宣传。例如，在它的一个广告中，一位年轻的妇女微笑着说：“不久以前，我整天想的都是癌症。现在我的感觉非常棒，我得不断提醒自己——我是一个癌症患者。”在正文部分则有这样的声明“诺华公司很快就让她完全免受癌症之苦。”

然而，事实并不是这样。诺华公司只是帮了一点小忙而已。故事开始于1960年，当时在显微镜下发现慢性骨髓性白血病患者有一种特殊的染色体。宾夕法尼亚大学首次发现了这个染色体，因此新染色体被称之为“宾夕法尼亚染色体”。稍后许多实验室的研究发现宾夕法尼亚染色体携带一种基因，直接产生一种异常的酶。这种酶导致白细胞带有癌细胞的特性。相似的酶也出现在其他一些癌症中。根据这些研究，以色列和诺华公司的化学家准备合成一种能够抑制这种酶的活动的分子。诺华公司1994年将一些抑制剂申请了专利，并将它们加入到未来可能有用的备选药物中去。

诺华公司的管理层一开始压根儿没想到这些抑制剂会对治疗慢性骨髓性白血病有什么作用。后来，波特兰的俄勒冈州健康与科学大学的一位研究人员布赖恩·德鲁克（Brian J. Druker）对这一问题开始感兴趣。通过诺华公司的一位科学家尼古拉斯·里顿（Nicholas Lydon），他获得了该公司最有效的一些抑制剂。他发现甲磺酸伊马替尼在抑制癌症细胞上效果最好，并且它对正常的血细胞没有影响。这种针对性的作用在癌症治疗中简直闻所未闻，德鲁克于是催促诺华公司赶紧开发这种药物。

第 20 章 制药业还有创新的能力吗？(4)

但是，据德鲁克说，该公司对在甲磺酸伊马替尼上进行进一步的临床研究中并没有表现出什么热情。这种不情愿到底是因为该公司估计甲磺酸伊马替尼的市场不大，还是因为在狗的身上大剂量使用时出现了中毒症状，我们不得而知。但是，德鲁克坚持己见，最终诺华公司同意在他的诊所和另外两个地方进行谨慎的、小规模的临床实验。到1999年，德鲁克在美国血液学家的一次全国会议上报告了他在这方面的研究结果，结果是成功有效的。消息迅速传开，诺华公司于是决定扩大临床实验的规模。两年之内，实验就完成了，FDA批准了该药物。因此，诺华公司为Gleevec花费的大部分研发成本，是在该药物已经被科学证据证实有效之后才投入的。

类似这样的故事连篇累牍。《健康事务》（Health Affairs）杂志最近发表的一项研究指出，1998年，临床药物的专利申请中所引用的科学论文只有15％来自制药业，而54％来自学术研究中心，13％来自政府机构，剩下的来自其他公众机构和非盈利组织。请记住，这里包括对所有新药和医药创新的专利申请，而不仅仅是临床实验证明重要的药物。如果将数据仅仅限定在真正的突破性药物上时，制药业所占的比例毫无疑问将会更低。

公共公民组织通过《信息自由法》获得了国家卫生研究所在2000年2月起草的一份未发表的内部文件，这份文件中也有相似的比例估计。国家卫生研究所选出1995年最畅销的5种药物（Zantac, Zovirax, Capoten, Vasotec和Prozac）进行分析，发现直接导致这些药物被发现和开发的17篇科学论文中有16篇来自制药业外部（礼来公司资助了开发Prozac的四个关键研究中的一个）。而在所有的相关文献中，只有15％来自制药业内部，55％来自国家卫生研究所资助的实验室，还有30％来自国外的学术机构。

美国国家经济研究局（the National Bureau of Economic Research）1997年的一份报告指出，1965年至1992年间最有效的21种药物中的14种是公共研究发现的。《波士顿环球报》(Boston Globe）的一项调查表明，1992年到1997年间最畅销的50种药物中的45种获得过政府资助。这样的例子不胜枚举。毫无疑问，财政资助的医药研究——而不是制药公司进行的研究——是创新药物的最主要来源。对于治疗艾滋病和癌症的药物来说，尤其是这样。梅里尔·古兹内尔（Merrill Goozner）在他的著作《8亿美元的药丸》（The $800 Million Pill）中详细介绍了这些药物的发现和研究过程，并且清晰地展示出财政资金资助的研究的重要作用。

两次付费

想到纳税人对大型制药公司做出的巨大贡献，你可能会认为制药公司在药品价格上会有很大的优惠。如果这样想，你就错了。让我们来看看紫杉醇（Taxol）和Gleevec的定价。

紫杉醇（Taxol）上市的时候，治疗一年需要花费1万到2万美元——这是其生产成本的20倍。你一定还记得百时美施贵宝公司在最初的研发过程中一分钱也没有花，只不过在后来为了扩大该药的使用范围而资助了临床实验的开发。目中无人的百时美施贵宝公司在紫杉醇（Taxol）五年的市场垄断权到期之后，通过与准备进入这个市场的通用名药制造商打官司，终于又赢得了三年的时间。拿2003年来说，该公司向国家卫生研究所交纳了3千5百万美元的专利权使用费，而它在这种药品上赚得的收入是90亿美元（专利权使用费协议规定的是收入的05%）。而同时，政府又通过医疗保险系统返还给百时美施贵宝公司数亿美元的资金。

按照诺华公司给Gleevec的定价，治疗一年需要花费2万7千美元。诺华的总裁兼首席执行官丹尼尔·魏思乐在一本新书中承认，Gleevec获利丰厚。我认为的确如此，因为它的开发过程进展迅速，同时它还是一种罕见病用药从而能够享受税收优惠。他还承认了Gleevec的定价部分参考了干扰素（Gleevec取代其成为慢性骨髓性白血病的治疗药物）的价格。也就是说，价格是市场所能够承受的价格。治疗这种致命疾病的药物价格高得吓人，诺华公司宣布对收入有限者给予一定的折扣。但是根据2003年《纽约时报》的一篇文章，这项计划并没有很好地实行，特别是在那些贫困国家里，只有极少数病人能够免费得到药物。在我参加的一次会议中，有一个听众向魏思乐抱怨说，他的一个朋友身患慢性骨髓性白血病并且有得到优惠的资格，但是却很难得到优惠。我听后一点也没有觉得奇怪。

此类例子中最极端的恐怕是伊米苷酶（Cerezyme），这是由Genzyme公司（一家生物科技公司）合成的酶。这种药物被用于治疗一种极其罕见的病——高雪氏病（Gaucher’s Disease），这种病在全世界范围内只有大约5 000名患病者。研究和早期的开发工作全部由国家卫生研究所的科学家完成，其中有两名科学家离开了原来的研究所设立了这家公司并继续他们的研究［早期工作中最主要的贡献者是罗斯科·布雷迪（Roscoe Brady），他发现了高雪氏病的成因，但他依然在研究所工作］。患者服用伊米苷酶每年需花费20万到30万美元。根据梅里尔·古兹内尔的《8亿美元的药丸》，至少有一位患者对该公司表示了不满。这位患者的父亲说：“这是政府开发的药物，并不是Genzyme公司的成果。这是国家卫生研究所的功劳。但是政府一旦将这些智力资产转移给制药公司，就完全失去了控制药物价格的权利。”

第 21 章 制药业还有创新的能力吗？(5)

一个更近的例子是罗氏公司（Roche）治疗艾滋病的新药Fuzeon。该药2003年获得FDA的批准，在治疗艾滋病上取得突破性成果。根据《华尔街杂志》记者瓦内萨·弗尔曼斯（Vanessa Fuhrmans）的详细报道，Fuzeon是由杜克大学发现、当地的生物科技公司开发的，随后才被罗氏公司获得。罗氏公司不仅没有在早期的研究开发中发挥什么作用，而且它还要求患者每年为该药支付2万美元——是大多数艾滋病药物价格的三倍。大约五分之一的艾滋病药物被联邦艾滋病药物援助计划所购买。该计划无法为所有需要Fuzeon的艾滋病患者购买足够的药物，只得限制患者对该药的获得权，列出患者待药名单，并将获得药物的收入资格限制得更为严格。有13个州已经停止向新的患者提供Fuzeon。据报道，罗氏公司有一个患者援助计划，但它拒绝向《华尔街杂志》透露该计划援助了多少患者，并且拒绝向那些药物援助计划实行困难的州提供任何帮助。也许我们已经听惯了第三世界国家的艾滋病患者得不到有效治疗的故事，但现在同样的故事可能正在美国上演。高价导致了真实而致命的后果。

应该有法律约束——已经有了

此类修订本并不应该发生。《贝赫—多尔法案》和《斯蒂文森—魏德勒法案》中有一些条款妨碍了它们的执行。第一，“例外情况”定义非常模糊，仅仅是说为了维护公众的利益，国家卫生研究所可以要求由它资助的医学院、教学医院和小型生物科技公司中的研究成果不申请专利，保持这些研究成果的公共性。因此，国家卫生研究所资助的研究成果申请专利的权利并不是一定的。第二，《贝赫—多尔法案》要求授权给制药公司的研究成果“公众能够以合理的代价获得”，也就是说定价应当合理。直到1995年，国家卫生研究所明确地要求合作研究的药物——例如紫杉醇（Taxol）——定价要合理。第三，在《贝赫—多尔法案》下，申请专利的研究成果必须向国家卫生研究所报告，这样该机构就可以追踪每一种药物的来源。如果利润十分可观，就可以要求专利使用费中的一部分返还给政府。对内部的研究同样如此。第四，如果被授权的公司没有很好地履行自己的义务，政府有权将一种已授权的药物自己经营，或者是强制性地授权给其他公司经营。上述的这几条规定都没有能够引起制药业和理论界的足够重视。

国家卫生研究所也对履行这些法律条文漫不经心。由于国家卫生研究所代表了公众，并得到财政支持，它越来越把它的服务对象限定为学术医药中心。事实上二者之间确实存在一个“旋转门”。医学院的研究人员大多接受过国家卫生研究所的教育，而国家卫生研究所的科学家们大多也来自学术界，还有很多人又回到了学术界。这是一个联系非常密切的领域，存在大量学术近亲繁殖的现象和浓厚的学术氛围。当讨论将专利权使用费中的一小部分返还给政府时，国家卫生研究所通常会拒绝这种提议。

国家卫生研究所对大型制药公司一向十分友好（国家卫生研究所中的一些高级科学家与制药公司之间有巨额交易）。在制药业的巨大压力下，1995年，国家卫生研究所完全抛弃了它于1989年制定的政策——“要求得到授权的产品的价格与公共投资成本以及公众对健康和安全的需要之间，保持一个合理的关系。”根据国家卫生研究所的一份报告，“ ‘合理定价’的规定出台不久，就遭到了制药业的强烈反对，它们认为这是一种价格管制。”事实上，这确实是一种管制形式，旨在加强该行业的信托责任。但是结果却是，百时美施贵宝之类的公司可以漫天要价。

2001年，在参议员让·怀登（Ron Wyden(D-Ore.)）的指示下，国家卫生研究所将它的主要贡献列在一个包含47种药物的名单上。其中的4种，紫杉醇（Taxol）, Epogen, Procrit和Neupogen，都是由财政资金开发的，这一点似乎大家都知道。不太为人所知的是，国家卫生研究所对剩下的43种药物的出处说不清楚。它的报告上说：“国家卫生研究所在将批准和合同等文件与最终产品的专利或授权的对应上出现一些困难，同时，也无法发现一项创新技术中财政资金或非财政资金各占多少比例。”制药公司于是就说，之所以出现这种情况，是因为药物是由它们开发的（它们经常说47种药物中只有4种药物不是它们开发的），但是这样说是毫无根据的。这些现象说明国家卫生研究所违反了《贝赫—多尔法案》，没有对专利申请和授权做好记录。

并不是只有制药公司忽略了《贝赫—多尔法案》关于“合理定价”的规定，霸占了部分财政资金，大学也一样。毫无疑问，大学从它们研究成果的高昂定价中获得了可观的收益。哥伦比亚大学，从它对Epogen和伊米苷酶的专利技术中，在17年的专利期限内，可以从30多家生物科技公司获得近3亿美元的专利权使用费。该项专利是在20世纪70年代由国家卫生研究所资助的项目基础上产生的。因为关系到大学的实际利益，所以大学根本不会去批评基于它们的研究的药物定价是多么离谱。

公私协作的丰硕成果？

你也许会说，是的，创新药物的主意确实来自制药业以外，但是最终却是制药公司将药物真正推向市场的。大学并不能将药丸装入药瓶里销售它。这是否就是我们所期望的公共和私人合作所带来的丰硕成果（也是《贝赫—多尔法案》的意图）呢？财政资助科学家们得到好的想法并进行早期的开发，然后由制药公司来进行推广。制药公司赞助临床实验，使药物最终能够安全地被人们服用，它们生产并销售最终的产品。而且有时候，制药公司确实也发现了一两种创新药物。那么，这种模式有什么问题吗？

第 22 章 制药业还有创新的能力吗？(6)

问题就在于，制药业并不满足于充当 “参与者”。相反，它宣称自己的贡献比上述多得多。它宣称自己是创新者，同时也是开发者和生产者。它全权负责了整个事件。也就是基于此，它认为它获得的巨大利润以及其他好处——长期的市场垄断权、没有价格管制以及高额的税收优惠——都是理所当然的。如果制药公司真正扮演的角色广为人知，如果公众知道了奇迹到底从何而来，那么人们自然会要求制药业的所得与其贡献成比例，并且要求它真正对公众负起责任来。

制药公司现在知道自己开始陷入窘境。但是，它们主张遗传学方面的研究能够很快带来新的重要药物。这可能会成为现实，但是在接下来的几年内不会发生。但是我们要注意这个主张意味着什么：制药业仍然是在坐等外部的研究成果。它正在原地踏步，等待大学和生物公司研究出什么新东西。它正在等待“戈多”。这简直不像一个号称最具活力的、有着最具创新性的研究的行业形象，但这就是事实真相。这也是为什么大型制药公司要纷纷在重要的研究大学和医药中心周围设立研发中心、在全世界的小公司中挑选可供授权的药物的原因。制药业遮遮掩掩的地方不仅仅在创新药物的研制上，还有这些药物在制药公司的总产出中所占的比重很小。大型制药公司喜欢把自己标榜成为“以研究为基础的行业”，但是它不是。最好将之形容为创新思想的授权、制药设计和生产、临床测试、申请专利和营销的行业。所有这些需要花很多钱，但是其产品的绝大多数，用FDA的话来说是“治疗效果与市场上已有的一种或多种药物相当”——换句话说，就是模仿性创新药。模仿性创新药是如何成为市场上的主角的，这是制药业最不知羞耻的地方，也是我接下来要写的内容。

第 23 章 行业潜规则——药品仿制(1)

FDA医药政策的联合理事罗伯特·坦普尔（Robert Temple）在评论模仿性创新药时说：“我通常认为这些药物都是完全一样的，除非有人出来证明它们到底有何不同。如果你服用的一直是最便宜的药物，我认为你没有什么损失。”我妈妈有很多优秀品质，但是做饭可实在算不上是其中之一。因为每顿饭都会剩下。而且并不是只剩下一点点，剩下的饭菜都可以再充当一顿饭了。我和我弟弟经常奇怪她怎么会弄成这样。最终我们对妈妈的厨艺得出了一个爆炸性理论。我们认为，在很遥远的过去，在我们出生之前，我们的母亲做了一顿巨餐，于是整个家庭从此就靠这顿巨餐生活了。我们十分遗憾我们错过了那顿盛宴。

制药业的情况与此一模一样。时不时地，制药公司将一种创新药物推向市场，但是通常这些新药都会变得像吃不完的剩菜一样——它们是很早以前的药物的翻版，即“模仿性创新药”。但是与我妈妈的神秘的第一餐不同的是，制药公司很少自己下厨。往往是国家卫生研究所资助的研究人员进行最初的药物研发工作。于是，制药公司就尽量延长这些研究成果的寿命，并在此基础上不断“翻版”。

在上一章中我们已经知道，从1998年到2002年被FDA批准的415种新药中，只有14％的药物是真正算得上创新的。还有9％是在旧药基础上做了改进，在FDA看来，这些改进能够显著提高疗效。那么，剩下的那77％呢？令人无法置信的是，它们都是模仿性创新药——这些药物与已上市的同类药物相比，疗效没有多大区别。其中的一些含有与旧药不同的化学成分；而大部分连不同成分都没有。所有的这类药物在疗效上都没有什么改进。这就是你得到的——制药业生产的77％的产品都是剩菜。

这滑稽的一幕是由于法律上的一个致命漏洞引起的——制药公司只需要向FDA证明新药是“有效的”。它们并不需要向其证明这些新药与市场上的同类药物相比是更加有效、或者至少同样有效的。它们需要做的仅仅是证明服用新药比什么药都不吃强。制药公司就是这么干的。在临床实验中，它们将新药与安慰剂（糖丸）进行比较，而不是与现有的最好药物进行比较。用安慰剂来做比较，可以使那些比现有药物疗效更差的药物通过检验。制药公司最不喜欢的就是那种“短兵相接”的比较。只有当接受实验的患者如果只使用安慰剂而不进行其他治疗就会十分危险的情况下，制药公司才可能会将新药与旧药进行比较。这种情况并不是经常发生。

法律上的这一缺陷对于我们理解现代制药业的行为十分关键。单凭这一点，就使得制药业变成了模仿性创新药的生产基地。如果制药公司必须向公众证明新药比旧药的疗效好的话，模仿性创新药就会少很多，因为它们中的很多都不能通过这个测试。制药公司将不得不去寻找重要的创新药物，而不是走从旧药身上榨取更多利润这条既轻松又廉价的路。但是，它们走的正是后一条路。

专利延期

有时，当一种畅销药专利期满的时候，可以制造一种实质上与之一模一样的药物并申请专利，再唆使使用者转而使用新药就可以了。这种新药应当与旧药有一定程度的差别以获得申请新的专利的资格。以Nexium为例。Nexium是英国阿斯利康公司(AstraZeneca)制造的用来治疗胃溃疡的一种质子泵抑制剂。它在2001年上市，正好是该公司治疗胃溃疡的畅销药Prilosec专利到期的时候。这并非巧合。如果没有替代产品的话，Prilosec专利到期带来的损失对阿斯利康而言可能是致命的。Prilosec曾经是全球最畅销的药物，每年的销售额高达60亿美元。当专利到期之后，它将面临与通用名药制造商的竞争，它的销售额将直线下降。

为了防止这种损失的出现，阿斯利康公司制定了多方面的战略，其中包括起诉可能的通用名药制造商等，还有一个大胆的计划。Prilosec是一种活性和一种非活性（被称为异构体）的奥美拉唑（Omeprazole）分子的混合物。公司将提取Prilosec的活性组织，并将其申请专利，命名为Nexium（公司不会称其为“Prilosec的一半”，但是事实上它就是这样），并将其宣传为对Prilosec的改进，让人们在Prilosec即将过期之前转而使用这种新药。这个计划确实奏效了。

在Prilosec专利即将到期之前，该公司获得了FDA对新药Nexium的批准。随后，它发动了大规模的广告攻势以便说服Prilosec的使用者和医生，Nexium是一种更好的新药。很快，Nexium就成为美国广告做得最多的药物。媒体上到处都是Nexium的广告——“今天的紫色药丸就是Nexium，由Prilosec制造商制造。”为了帮助完成药物的转换，阿斯利康对Nexium的定价略低于Prilosec，并且对医疗保险计划和医院给予折扣，免费向医生赠送试用品，甚至还通过报纸提供优惠券。这场广告攻势2001年花费了公司5亿美元。最终，似乎一夜之间，Nexium——新的紫色药丸——取代了Prilosec。很快该公司就停止了在所有媒体上对旧药的宣传。现在它们只提“叫做Nexium的紫色药丸”。就好像Prilosec从来没有出现过一样（事实上，Prolisec现在作为一种非处方药来销售，为了弥补Nexium的部分成本）。

第 24 章 行业潜规则——药品仿制(2)

许多人都对这个故事知之甚详，或者知道大概是怎么回事。他们知道制药公司耍这种诡计，就是为了理直气壮地把药价定得很高。但是，你可能还不知道临床实验中的猫腻。为了获得FDA对Nexium的批准，阿斯利康需要做一些临床实验。这些临床实验中有些是将Nexium与安慰剂进行比较，但还有四项是直接将Nexium与Prilosec进行比较（检测它们对食道溃疡的疗效），这些实验对市场营销战略是非常关键的。该公司想要证明Nexium比Prilosec好，是对旧药的一种改进。

请注意阿斯利康是怎么做的。按规定，应当是用不超过20mg、或者仅仅10mg的Nexium，与标准的20mg的Prolisec进行比较，但事实上，该公司用了更大剂量的Nexium。它分别将20mg和40mg的Nexium与20mg的Prolisec进行比较。在这种情况下，Nexium看起来好像是一种改进——尽管如此，效果仍不理想，在四个临床实验中只有两个支持这个结论。事实上，即使使用了更大剂量的Nexium，也没能使Nexium显得比旧药的疗效更好。临床实验的更符合逻辑的结论，应当是加大Prilosec的标准用量，允许通用名药的竞争，彻底忘掉Nexium——但是，阿斯利康可不希望这样，只有那些身患胃溃疡并且需要为每个药丸（药丸本身还可能导致胃溃疡）花费4美元的患者希望如此。医疗保险和医疗补助服务中心的前主任汤姆·史卡利（Tom Scully）曾这样对一群医生说过：“如果你为患者开了Nexium，你应当感到羞愧。”

Clarinex的故事也十分相似。这是先灵葆雅公司为它畅销的抗过敏药物Claritin制造的替代品，Claritin的专利在2002年底到期。先灵葆雅公司的潜在损失同样也是巨大的。2001年，Claritin的销售额是27亿美元，基本上占了先灵葆雅公司年收入的三分之一。1987年，该公司为Claritin的活性代谢物申请了专利——Claritin被人体吸收后转化为这种代谢物，是Claritin发挥疗效的关键。2001年底，FDA批准先灵葆雅可以用Clarinex的名字销售Claritin的代谢物，于是先灵葆雅开始了大规模的推广活动，想在Claritin的专利过期之前说服其使用者转而使用Clarinex。同样，Clarinex的定价稍低于Claritin。Clarinex可以作为整年的室内过敏症和季节性的室外过敏症的治疗药物。这就意味着先灵葆雅公司可以将Clarinex宣传为一种改进的药物。实际上，它只是人们服用Claritin后体内产生的一种代谢物。它被用作其他的用途，只不过是由于公司决定为了那些用途对它进行测试而已。如果他们对Claritin也进行室内过敏症的实验，结果会与Clarinex的一模一样——因为它们本来就一模一样。

模仿性创新药的竞争

大多数情况下，模仿性创新药是由竞争性公司制造的。它们制造畅销药的翻版，希望分享已经被证实有利可图、并且扩张性很好的市场。除了Prilosec和Nexium以外，市场上还有三种质子泵抑制剂，它们是由其他公司制造的。市场上还有两种类似Claritin和Clarinex的抗组胺剂。

也许最著名的模仿性创新药家族就是降胆固醇药Statins了——降低血液中胆固醇含量的药物。2003年夏天，FDA批准了最新的一种，阿斯利康的Crestor。最初的降胆固醇药还有默克公司制造的Mevacor，1987年上市。这是一种真正的创新药物，是根据全球多所大学和政府实验室的研究结果研制的。它的潜在市场很大，因为越来越多的证据表明，高胆固醇容易诱发心脏病，并且胆固醇的“正常”水平标准也比原来更低了。其他公司很快就开始生产它们自己的降胆固醇药。Mevacor很快有了自己的模仿性创新药，同样还有默克公司制造的Zocor，以及辉瑞的Lipitor，百时美施贵宝公司的Pr*achol，诺华的Lescol，以及最近的Crestor（拜耳公司（Bayer）不得不停止销售Baycol，因为按照批准的剂量服用会产生严重的副作用）。

很难相信按照可比较的剂量，Statins类药物中的不同药物的疗效会有什么差别。但是为了占据市场的一席之地，这些降胆固醇药有时会在不同的患者中间进行测试以得到些微不同的结果，于是就将该药宣传为对哪种病人特别有效。例如，一种降胆固醇药可以对如何防止心脏病患者心脏病发作进行测试，而后将这种药物宣传为唯一有这种作用的药物，尽管其他降胆固醇药如果在同样的病人身上进行测试的话，可能会得到同样的结论。

还有一种方法是将一种新的降胆固醇药与一种旧药进行比较，但是剂量上做点手脚。这是挤入模仿性创新药市场的惯用伎俩——不仅仅是降胆固醇药，其他模仿性创新药也是如此。FDA批准药物的时候不仅规定了特定的用途，还规定了一定的剂量——也就是公司在临床实验时选择使用的剂量。这样，选择怎样的剂量就成为了一种艺术。例如，最近的一项测试表明辉瑞的Lipitor比百时美施贵宝公司的Pr*achol更有效。但是，这项始于1998年的研究是用80mg的Lipitor与40mg的Pr*achol进行比较的。在当时，这分别是二者被批准的剂量，但是随后Pr*achol也被批准使用80mg的剂量。这时，Lipitor与提高剂量后的Pr*achol相比，是否仍然更有效呢？谁也不知道。Crestor现在被认为是最有效的降胆固醇药，也许是因为它被FDA批准的剂量较高。其他降胆固醇药的剂量提高之后，可能与它的疗效一样好。因此，当制药公司宣称它的模仿性创新药比别人的更好时，我们需要擦亮眼睛看一看这是不是因为剂量不同而引起的。但是，更大的剂量总是会有更多的风险。一些专家担心Crestor可能会像Baycol一样，一旦广泛使用会十分危险。

第 25 章 行业潜规则——药品仿制(3)

Mevacor现在作为通用名药洛伐他汀（Lovastatin）销售，因此比其他的药都便宜。模仿性创新药严重地依赖推销。Lipitor和Zocor都比洛伐他汀贵很多，并且位于2002年最畅销的十大药物之中——而洛伐他汀却榜上无名，这似乎印证了“什么都可以推销，并且人们总是容易被说服，为购买推销的东西支付更多的钱”。就像Prilosec一样，Mevacor也不再被人们提起。

Prozac（百忧解）是礼来公司研制的一种新型抗抑郁药，被称为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors）。该药物的基础研究工作基本是在公司外部完成的。1987年，FDA批准Prozac用于治疗抑郁症；1994年，被批准用于治疗强迫性障碍症；1996年，被批准用于治疗贪食症；1999年，被批准用于治疗老年抑郁症。由于它的副作用很小，因此迅速取代了其他的抗抑郁药。Prozac每年的销售额高达26亿美元，占礼来公司收入的四分之一。看到市场的规模如此之大，并且市场仍有潜力，其他制药公司也开始生产选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。葛兰素史克公司的Paxil在1997年上市，辉瑞公司的Zoloft在1999年上市。森林实验室靠它的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂Celexa成为了暴发户，并且在此基础上又生产了一种模仿性创新药Lexapro。Prozac在2001年8月专利到期，现在按照通用名药氟西汀（Fluoxetine）进行销售，价格比原来下降了80％。尽管如此，比它贵得多的Paxil和Zoloft都名列十大畅销药中——而氟西汀却不是。就像Prilosec和Mevacor一样，最初的Prozac被遗忘了。

但是，这并不意味着礼来公司就坐以待毙了。它还想在选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的市场上分一杯羹，于是申请了每周服用一次的Prozac的专利。比Prilosec向Nexium以及Claritin向Clarinex的转变更为大胆，它将Prozac更名为Sarafem，将其染成粉色和淡紫色，获得FDA的批准，将其用于“经前心境恶劣障碍”（Premenstrual Dysphoric Disorder），这是一种严重的经期前症状。与通用名药Prozac相同的药物、相同的剂量，但是却贵出35倍。这就是我在本地药店里看到的现象。

模仿性创新药行业的窍门

要在模仿性创新药市场上获得胜利需要一些条件。第一，市场一定要大，足够容纳下相互竞争的各种药物。因此，模仿性创新药通常都以很常见并且伴随一生的疾病作为目标——例如，关节炎、抑郁症、高血压、高胆固醇等。这些病不会严重到一下子致命，但是也不可能很快治愈。有时候，它们只是一些小烦恼罢了，例如花粉热。总之，必须每年都有大量的人需要服用这种药物，这样才能够带来巨大的、稳定的收入。得罕见疾病的人并不能引起制药公司的兴趣，因为市场太小了。看看诺华公司最初是多么不情愿地开发Gleevec的吧（罕见病用药Gleevec，只适用于一种罕见的白血病）。周期短的疾病也不能引起制药公司的兴趣，例如大多数的急*染症。比如抗生素就很少能够带来巨大的收益（当然也有例外），因为尽管感染经常发生，但是它们持续的时间一般不长。致命的疾病会使患者死亡，因此治疗这些疾病的药物通常也并不畅销。

第二，该市场中的消费者应当能够支付得起药物费用。因为如果消费者支付不起，对公司的利润额来说就一点用处都没有。这也就是为什么制药业对治疗热带疾病——例如，疟疾、非洲锥虫病或者血吸虫病（一种由寄生的蠕虫导致的第三世界国家的常见病）——如此不感兴趣的原因所在。尽管这些疾病传播很广，但制药业对它们视而不见，因为患病者的国家太穷了，根本就买不起药。过去20年内批准的药物中，只有很小的一部分是用于治疗热带疾病的。而降胆固醇、治疗精神障碍、花粉热和胃溃疡的药物却成堆，这真是十分令人沮丧。有些病即使无论穷国还是富国的人都会得（例如肺结核），大型制药公司也不感兴趣，因为患者大多数是穷人。

第三，该市场不仅仅要足够大，还要有弹性，也就是它能够扩张。例如，最近降血压药的市场扩张了，因为一个专家组改变以前判断高血压的标准。多年来，超过140/90mmHg才被认为是高血压。但是这个专家组认为需要认定一个高血压前期。他们认为这个阶段的血压在120/80至140/90之间。一夜之间，血压在此范围内的人们发现自己患病了。尽管专家组建议高血压前期的患者应当首先通过节食和锻炼来治疗，但是天性使然，人们纷纷寻求药物的帮助。这个定义的扩大为高血压药物带来了数百万的消费者——尽管目前我们还不知道它们在这部分消费者身上赚取了多少利润。

类似地，判断高胆固醇的标准近年来也下降了。曾经的标准是1dL血液中含有超过280mg的胆固醇；后来这个标准被下调为240mg；现在，多数医生按照低于200mg的标准来判断病人是否是高胆固醇。像高血压前期一样，许多医生会建议你节食或者锻炼来达到正常水平，但是人们发现那些建议很难执行，于是只好吃降胆固醇药了。这就是Lipitor成为2002年度全球最畅销的药物的原因，它的竞争对手Zocor名列第二。我并不是认为胆固醇的判断标准不应该降低，只是想说明药物市场非常容易扩张，因此给模仿性创新药带来很大空间。

第 26 章 行业潜规则——药品仿制(4)

市场除了可以扩张之外，还可以被创造出来。一些伴随着年龄增长出现的症状现在都被认为是疾病。过去的几十年里，上千万的妇女因为绝经后的症状服用了荷尔蒙。现在许多老年男性因为“雄性激素不足”而接受睾丸激素的治疗，有时使用促生长素（Growth Hormone），作为强身健体的补品。

以前，制药公司推销药物是为了治病。现在，恰恰相反。它们推广疾病用以促销它们的药物。几乎每个人都时不时地会感到胃灼热（俗称“烧心”）。过去的解药就是一杯牛奶，或者是非处方的抗酸剂就能够减轻症状。但是，现在胃灼热被叫做“酸性逆流疾病”或是“胃食管反流病”，在治疗该病的药物的销售宣传中，这种病被宣传为严重的食道疾病的先兆——事实上，通常并不是这样。结果，2002年，Prilosec成了全球第三大畅销药物（Nexium那时还没有机会取代它），它的竞争药物Prevacid名列第七。

与此类似，很多妇女在月经前期时不时地会出现情绪波动。礼来公司在宣传它的药物Sarafem时将经期前症状称为一种疾病—— “经前焦虑失调症（PMDD）”。现在这种病还没有正式被精神病诊断手册所采纳，但是由于行业的强大影响力，如果下一版精神病诊断手册中出现这种病的话，我丝毫不会奇怪。该公司将经前焦虑失调症定义为经前期出现的特别严重的症状，其实它所传达的信息是很明显的——有一种可以治疗它的药物，为什么不买来试试呢？一些妇女得知Sarafem只不过就是Prozac换了一种颜色、定了更高的价格而已，她们感到受了欺骗。当然，礼来公司很聪明地并不宣传这一点。Zoloft，另一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的模仿性创新药，很快就采取了行动，并且也获准对经前焦虑失调症进行治疗。

现在可能全世界都知道，近年来有一种被命名为“*功能障碍”的病，还有一种药物Viagra（伟哥）以及两种模仿性创新药Levitra和Cialis来治疗它。这些药物的广告中出现的不仅有老年人还有年轻的运动员。含义很明显，无论多么罕见和多么轻微的阳痿，都是“*功能障碍”，它是有药可治的，如果这个充满阳刚之气的橄榄球四分卫都不羞于购买它的话，你也不必为此害羞。

模仿性创新药通常都是偷偷潜入一个有利可图的市场，然后通过将药物用于不同的方面而将该市场扩张。我前面提到过，FDA不仅要批准一种新药，它还要规定新药的用途以及剂量。如果一个公司将它的药物进行与同类药物用途略为不同的测试，其他公司就不能在这个领域销售药物。这与新用途是否明显没有关系，也与新用途与原来用途是否紧密相关没有关系。其目的就是为了将模仿性创新药作为一种“改进”进行推销。Clarinex为了与Claritin相区别，就对室内过敏症进行了测试。即使在获得了FDA的批准以后，制药公司仍进行第四阶段的临床测试来为药物寻找新的用途，申请新的专利，扩张市场。

所有这些可疑的伎俩在抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）的推广过程中都出现了。你可能还记得Prozac不仅获准用于治疗抑郁症，还被批准用于治疗一系列相关的症状。模仿性创新药的制造商更是简单地扩大了精神疾病的名单。例如，葛兰素史克公司的Paxil被批准用于治疗“社交恐惧症”——据说是一种由于非常害羞而产生的对社交生活和群体的不适应。但是，哪个害羞的人不是具备这样的特征而影响正常的社交生活呢？生物伦理学家卡尔·艾略特（Carl Elliott）这样认为：“这种销售药物的方式其实就是在销售疾病。如果你是Paxil，而且是治疗社交恐惧症药物的唯一生产商，你当然希望患者的范围越广越好，界定的边界越模糊越好。”精神疾病很少有客观的诊断标准，这就使得精神疾病的范围比身体疾病的范围要容易扩大得多。根据《华盛顿邮报》的报道，Paxil的产品主管巴里·布兰德（Barry Brand）告诉该杂志的《广告时代》栏目，“每一个销售者的梦想就是能够发现尚未被人发现的市场，并去开发它。这点我们在开发社交恐惧症的市场上做到了。”

Paxil还获准用于治疗“广泛性焦虑障碍”（Generalized Anxiety Disorder）。2001年“9·11”事件后不久，该公司为在这方面推广该药物发起了一个雄心勃勃的营销活动。广告上不断播放世贸中心被撞毁的画面。有谁不为这件事感到焦虑呢？但是这个广告暗示着，即使是这样合时宜的焦虑（对大多数人来说，可能是暂时的）也应当得到药物治疗。《纽约时报》的专栏作家莫林·窦德（Maureen Dowd）对此做了最精辟的总结：“制药公司越是为利润感到焦虑，得了广泛性焦虑障碍的人就越多。”

为模仿性创新药正名

制药公司如何为模仿性创新药正名呢？通常使用两种手段。第一，它们说竞争会使价格下降。第二，它们说一种疾病有多种可供选择的药物是好事，因为对某一个特殊病人，可能第一种药没有效果，但第二种药有效果。这些论调有什么可取之处吗？

第一个显然没有。在模仿性创新药市场中几乎没有价格竞争。当第一种模仿性创新药出现在市场上的时候，原来的药物价格并没有下降。因为模仿性创新药在销售时并不是以低价为卖点的。你听到过Lipitor做广告说比Zocor便宜吗？或者反过来说？相反，它们都在宣传自己是更加安全、有效的——完全不顾事实，因为几乎没有一种模仿性创新药与其他同类药物进行过疗效对比的临床实验，没有人知道到底哪种药更有效。或者它们被宣传为可以治疗某种疾病的某一方面的唯一药物——这也是完全不顾事实，其他药物只是没有进行这方面的临床测试，如果进行了的话，其效果未必不如这种药。模仿性创新药市场更像一个供不应求的市场，而不是一个竞争性市场；它很容易被扩张和分享。我再也想不出任何一个其他行业，可以在广告中丝毫不提价格这回事的了。

第 27 章 行业潜规则——药品仿制(5)

第二个论调建立在一个很合理的假设基础上，药物就好象袜子一样，一种型号不一定适用于所有的人。大型制药公司认为十分相似的药物在不同病人身上可能会有不同的疗效，因此有所选择是十分重要的。尽管听起来十分合理，但是，几乎没有证据表明如果一种药物在一个病人身上没有用，另一种实质上相同的药物就会有用；或者一种药物有副作用，而另一种药物没有副作用。制药公司如果要检测这些观点，其实很容易。它们可以在第一种药物不管用的病人身上测试第二种模仿性创新药的效果，但是它们并没有这么做，因为它们自己并不想知道结果——如果Prilosec没有用的话，很可能Nexium也没有用。它们只是将模仿性创新药与安慰剂进行比较。但是，上述观点除非经由科学的临床实验证实，否则谁也不知道它到底是不是真的。个别病人的案例并不能说明问题。

因此，病人对不同的模仿性创新药会有不同反应的说法仅是一个未经证实的、自说自话的假说。假设它是真的，它还是不能成为拥有四种或更多的同类模仿性创新药的理由，而这种情况现在已经很普遍了。一种或两种情况还是可以接受的，但现在竟有7种血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂用于治疗高血压和心脏病。FDA医药政策的联合理事罗伯特·坦普尔（Robert Temple）在评论模仿性创新药时说：“我通常认为这些药物都是完全一样的，除非有人出来证明它们到底有何不同。如果你服用的一直是最便宜的药物，我认为你没有什么损失。”

丰饶中的稀缺

在模仿性创新药泛滥的同时，一些重要的关乎生命的药物仍然十分匮乏。如果制药公司发现某些药物不赚钱，它们就会停止生产。有时，公司会决定停止生产一些重要的药物，以便将生产能力用于制造有市场潜力的药物——通常是模仿性创新药。FDA要求，如果一种“医疗上必需”的药物的唯一生产商决定停止生产该药物，它应当发布一个为期六个月的公告，但是通常这条规定都得不到贯彻。食品及卫生管理局的一个工作人员马克·戈德伯格（Mark Goldberger）说：“我们能够批准公司去生产药物，但是公司什么时候想停产该药物却成了悉听尊便的事。”2001年，有许多重要的药物都十分短缺，包括一些麻醉剂、被毒蛇咬伤后的抗蛇毒素、早产儿需要的类固醇、某些药物服用过量后的解毒剂、血友病需要的抗凝血剂、一种心脏复苏治疗时需要的血管注射剂、治疗淋病的一种抗生素、一种催产药以及成人感冒和肺炎的疫苗。

也许最糟糕的是儿童疫苗短缺。2000年，防白喉、破伤风和百日咳的综合疫苗在美国非常稀缺，以至于美国的疾病控制中心（CDC）建议婴儿只注射五种必要疫苗的前三种，Booster注射被取消了。该机构还建议延迟对麻疹、腮腺炎和德国麻疹疫苗以及水痘疫苗的第二针注射。尽管这些疫苗的紧缺后来有一定程度的缓解，2002年底，疾病控制中心又建议恢复原来的计划，但是情况仍然很不稳定，因为只有极少数制药公司愿意制造这些疫苗。现在只有4家公司制造疫苗，而20多年前生产疫苗的公司是现在的4倍。

1994年，美国疾病控制中心限定了全国的公共卫生中心购买儿童疫苗的价格（美国大多数儿童通过公共卫生中心得到疫苗）。此后，很多公司都不再向政府出售疫苗，但继续向私人医生和健康计划组织高价提供疫苗。毫无疑问，公司在儿童疫苗上肯定不如在降胆固醇药或是治疗*功能障碍的药上赚的钱多，但是它们赔钱了吗？制药公司的利润如此巨大，人们希望它们能够少赚一点钱而去生产那些关键的药物回报社会——作为对公众的感谢，因为正是公众支持了它们的发展。但是，制药公司却不这么想，它们考虑的除了钱还是钱。就像美国家庭用品（American Home Products）（现在的惠氏）的发言人在公司停止生产异丙肾上腺素（一种用于心脏复苏的药物）时所说的那样：“这完全是一项商业决策。”如果你被响尾蛇咬了，你可能得不到抗蛇毒素，但是你肯定能得到治疗高胆固醇的药。

也许你会问，为什么FDA不做点什么来阻止这种情况，以至于模仿性创新药泛滥已经成了当今制药业的正常状态了呢？有什么办法可以控制大型制药公司吗？也许你会问，为什么医生还在为那些昂贵的模仿性创新药*方，难道他们不知道最初的药物已经过了专利期，并且很便宜吗？这些正是我在下面的章节中要讨论的关键问题。现在能说的就是，FDA和医生们似乎都不愿意行使自己的权力。简言之，短期来看，市场上充斥大量的模仿性创新药的局面不会改变，制药业仍会不遗余力地向我们宣传每一种药是多么不同。因此，大家准备好迎接新的Crestor、新的Lexapro、还有新的Cialis吧。

第 28 章 新药到底有多好？(1)

新药比旧药好？还是不如旧药？令人担心的是，通常我们不知道答案。大多数时候，我们得到的是带有偏见的研究结果和夸夸其谈的广告。新的处方药到底能带来什么好处呢？你可能会说，如果没有好处的话，医生不会开这种药的。你还可能会说，医生根据经验知道哪种药有效，病人也是这样。但是有时候经验会非常误导人。如果患者的病情有所好转就认为该药物有效，那就忽略了病情本身可能发生各种变化的情况，没有考虑到安慰剂效应（医生和病人都期望一种药物能够生效），也没有考虑到其他很多时候该药物可能是失效的，而且其他药物可能比这种药更加有效。这正是FDA要求对药物进行临床实验的原因。只有在很多人身上经过严格的测试，才能够知道到底哪种药物有效，药效到底如何。

你可能会说，好吧，我会买的。我们知道药物是有效的，否则，FDA是不会批准它的。毕竟，如果制药公司不能通过临床实验证明药物的安全性和有效性，就不能将新药上市。但是，我们能信任那些实验吗？即使药物研发的初级阶段是在别的地方进行的，但是最后的关键阶段一般是由制药公司赞助的。制药公司是否会操纵临床实验的结果以使其药物看上去比实际要好呢？是的。有好几种手段可以用来操纵实验，并且这种情况一直在发生。

叫醒服务

让我们先来看一个最近的、没有受制药公司赞助的实验。名字叫ALLHAT（抗高血压和降脂治疗预防心脏病实验），这是治疗高血压疾病的一项大型实验。尽管它从辉瑞公司得到了一些赞助，但主要赞助者仍是国家心肺血液研究所——国家卫生研究所的分所。ALLHAT这项研究持续了八年，涉及600多个诊所的42 000多位患者，是关于高血压治疗所进行过的最大规模的临床实验。它比较了四种药物：（1）钙离子阻断剂——辉瑞公司以Norvasc的名字来销售，是2002年全球第五大畅销药物；（2）乙型交感神经阻断剂（Alpha-Adrenergic Blocker）——辉瑞公司以Cardura的名字来销售，通用名药叫做多沙唑嗪（Doxazosin）；（3）血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)——阿斯利康公司以Zestril的名字，默克公司以Prinivil的名字销售，而通用名药叫做赖诺普利（Lisinopril）；（4）一种在市场上超过50年的利尿剂（“水药丸”）。

实验结果刊登在2002年的《美国医学会杂志》(The Journal of the American Medical Association)上。几乎令所有人都十分惊讶的是，最老的利尿剂能够很好地降低血压，同时更好地预防高血压带来的严重并发症——通常是心脏病和中风。接受利尿剂治疗的患者比接受Norvasc的患者更不容易得心脏病，并且他们与使用血管紧张素转换酶抑制剂的患者相比，也更不容易患心脏病、中风以及其他一些并发症。与Cardura相比的实验早早就结束了，因为很多服用Cardura的患者都患了心脏病。国家心肺血液研究所主任明确地总结道：“ALLHAT表明，对治疗高血压来说，利尿剂是最好的药物，无论是从药效上还是从经济角度来说。”

然而，这么多年来，新药早就替代了利尿剂作为治疗高血压的药物。利尿剂没有被推广的原因在于通用名药厂商通常都不花钱进行营销，而新药上市时的推广力度非常大。例如，1996年在《新英格兰医学杂志》上做广告最多的是Norvasc，而利尿剂一则广告都没有。可以想见，利尿剂的使用量会直线下降。1982年，它占为高血压开出的处方药的56％，而十年后，在血管紧张素转换酶抑制剂和钙离子阻断剂上市之后，它在处方中仅占27％。总的说来，药物越新就越好卖。如果你观察一下2001年老年人最常用的50种药物，就会发现Norvasc名列第二，血管紧张素转换酶抑制剂有三种药物都进入了前50名，但是在ALLHAT实验中被证实更有效的利尿剂却榜上无名。

再看一下成本。2002年，利尿剂一年的价格为37美元（基本上是市场最便宜的药物了），而Norvasc一年需要715美元，一种血管紧张素转换酶抑制剂则需要230美元。因此使用Norvasc的高血压患者比使用利尿剂的患者多花费了19倍的价钱，换来的疗效却不比后者好，甚至还不如后者。健康方面的代价更高。高血压是一种很普遍的疾病——大约有2千4百万美国患者正在接受治疗。如果ALLHAT实验的结果正确，那么就有很多人正在忍受并发症的折磨，而如果使用利尿剂的话，这些并发症是完全可以避免的。就像ALLHAT实验的主要参与者之一柯特·弗伯格（Curt Furberg）博士所说的那样：“我们发现我们浪费了很多的钱，而且现在的治疗还可能给病人带来伤害。”

为什么我们以前没有发现新药实际上不如旧药呢？首先，没有人试图去寻找答案。制药公司最不想做的事情就是把新药和旧药直接作比较。除了极个别的例外情况，没有人知道新药与利尿剂或者其他几种药物相比较，会有什么结果。新药上市是因为服用它们比什么都不用的效果好，结果它们就被宣传成医药史上的伟大贡献。ALLHAT实验之后，制药业的辩护者声称大多数高血压患者需要不只一种药物，因此新药确实非常重要。这种说法毫无诚意。制药公司开发和测试新的降血压药，并不是将其作为一种补充，而是作为最主要的治疗药物进行的。

第 29 章 新药到底有多好？(2)

类似ALLHAT的实验十分罕见。国家卫生研究所通常并不进行药物的临床实验。它关注疾病的深层机理的基础研究，而将药物的测试工作留给制药公司进行。但有时候它也会做点例外的事情。ALLHAT实验开始于1994年，因为人们越来越不知道在分属于7种类型的治疗高血压的100种药物中，哪种才是最好的，哪种应当用作首选药物。当然，没有任何一项研究能为这个问题画上句号。事实上，不久以后，澳大利亚有一个小规模的研究，将默克公司的Prinivil与利尿剂进行比较，结果显示Prinivil似乎疗效更好。但是，ALLHAT实验充当了叫醒服务的角色。可能大型制药公司宣称的“奇迹”根本就不是什么“奇迹”。可能很多新药还不如旧药。除非我们直接将新药与旧药进行比较，否则无法知道真相。

研究机构

医生如何决定给他的病人开什么药呢？很不幸，许多医生是根据制药公司的营销重点来开药的。但是，大部分、或者至少有一部分医生依据的是据说毫无偏见的研究报告。他们阅读医学杂志来了解新的研究；他们使用教科书来了解专家通过整个研究得出的结论；他们去参加会议、接受医药教育来从这些专家（所谓“思想领袖”）那里得到第一手资料。后面两种途径其实是第一种的衍生。教科书和思想领袖的思想并不比他们以之为基础的证据高明多少。这些证据来自医学杂志的研究报告。因此，保证这些报告的公正、无偏见就是十分重要的。它们的确公正、无偏见吗？

越来越多的答案是“并非如此”。我曾经说过，大多数药物的临床研究都是由生产它们的制药公司赞助的。如果仅此而已，并不一定导致研究结果带有偏见。但是，现在制药公司对如何进行实验和如何报告结果有很强的控制力。这样情况就不同了。20世纪80年代以前，研究人员一般独立于赞助他们的制药公司之外。制药公司一般将资金提供给学术医药中心，然后静待研究人员的研究结果。它们希望自己的产品有不错的实验结果，但是不能肯定是否果真如此，当然也不会告诉研究人员应当如何进行实验。然而，现在的情况是，公司参与到研究的每一个细节中去——从研究的设计到数据的分析再到是否将研究结论发表，这种广泛参与大大增加了研究结论的偏向性。控制临床实验的不再是研究人员，而是赞助者。

为什么会有这种变化？自1980年以来，该行业的财富和影响力都与日俱增。当制药业变得越来越富有、权力越来越大、更加以利润为导向的时候，制药公司再也不愿意坐等研究人员的结果了。首先，实验时间挤占了药物的专利时间；其次，坐等的结果是不可预知的，研究结论可能对它们不利。因此，制药公司不再依赖学术中心进行测试，转而寻求那些新兴的营利性研究机构——我在第二章中提到过的合同研究组织。你可能还记得，这些公司在制药公司的示意下，与私人医生签订合约来搜集实验需要的患者数据。这些医生并不是经过训练的研究人员，因此他们只是按照被告知的要求来做——否则就可能失去与合同机构合作的赚钱机会；而合同研究组织只对大型制药公司负责。这也就意味着制药公司对实验几乎有了全部的控制权。

学术医药中心对失去制药公司的合同很不开心——尽管这在它们的研究收入中所占比例不大。1990年，制药业赞助的实验中，大约有80％是在学术机构进行的，但是在十年之内，这个比例下降到了不到40％。随着病人医疗补助付款的减少以及财政对医疗教育支出的缩减，许多医学院和教学医院都出现了财政困难。这样，原来的一小部分收入也显得很重要。因此，它们开始配合制药公司这个赞助者，与合同研究组织展开竞争。当制药公司坚持临床实验必须如何进行的时候，它们几乎总能如愿以偿。

此外，整个学术界的氛围都发生了变化。随着1980年《贝赫—多尔法案》的颁布，传统的学术界和实业界的界限已经越来越模糊。学术医药中心认为它们自己是制药业的“合伙人”。请看哈佛大学的一些学术—行业协议。哈佛的一所医院，达娜—法伯（Dana-Farber）癌症研究所，与诺华公司签订了合约，为诺华提供新发现的癌症药物。日本的化妆品制造商资生堂与哈佛的马萨诸塞总医院（Massachusetts General Hospital）签订合约，十年内支付给医院1亿8千万美元，以便优先获得其皮肤科医生的研究发现。默克公司在哈佛医学院旁边修建了一所高达12层的研究机构。双方都希望达成多方面的紧密合作关系，尽管现在具体的合同条款还没有公开。美国医疗联盟（Partners HealthCare）包括哈佛医学院的两所教学医院，它邀请研究人员申请加入与千年制药公司（Millennium Pharmaceuticals）的“合作研究人员交换计划”。该计划保证，一旦加入了医疗联盟，“感兴趣的研究人员将会被吸收到千年制药公司的项目组中。”哈佛并不是什么特例。最近的一项调查表明，三分之二的学术医药中心在赞助其研究的公司中都拥有股份。制药公司对医药学校十分慷慨。例如，在2003~2004年度的哈佛医学院院长报告中，赞助者名单包括很多大型制药公司。因此，按照制药公司的想法来进行临床实验是大环境的必然产物。

第 30 章 新药到底有多好？(3)

其结果就是，制药公司设计的临床实验由研究人员执行，研究人员只是个“执行工具”——不论实验是在学术中心还是在医生的诊所中进行的。提供赞助的公司掌握了数据和实验的核心，它们甚至不允许研究人员掌握全部信息。它们自己分析和解释结果，并且决定是否要发表出去。一项最新的学术政策调查中表明：“我们发现学术机构很难保证其研究人员能够全面地参与实验过程的设计、不受限制地获得实验数据以及自由地发表他们的研究结论。”这是对研究人员独立的公众形象的嘲弄。学术机构和研究人员对赞助者的妥协程度不同，但是通常，它们的妥协程度已经超出了可以允许的范围。合同研究组织及其私人医生网络就更不用说了，它们几乎是俯首听命。

研究人员丧失了大部分独立性，但他们在其他方面获得了补偿。许多人从制药公司赞助者那里获得了巨额的资金支持，这在20年前是不可想象的。研究人员充当了制药公司的顾问，去研究它们的产品，成为了建议委员会或发言人办公室的受雇员工，与他们所在的学术机构一起申请专利和制定专利使用费计划，在制药公司赞助的研讨会上推销药物和设备，沉迷于昂贵的礼物和奢侈的旅行中不能自拔。许多人在制药公司中还拥有股份。这些交易可以使他们的薪水飞速增加。例如，据《波士顿环球报》报道，布朗大学医学院的精神病学系主任在1998年仅咨询费就赚了50万美元。很难相信与制药公司的利益联系不会给研究人员的医药研究和教育带来偏见。大型制药公司不仅控制实验的整个过程，而且为了给以后做好准备，它还试图让研究人员全心全意地为它服务。

此外，大型制药公司还向国家卫生研究所不断渗透。国家卫生研究所用财政资金资助全国绝大部分的基础医药研究，它本应完全根据药物的科学价值来批准药物上市与否，并且独立自主地进行研究，挑选制药业的合作者也应该只考虑公众利益，而不考虑商业利益。但是2003年《洛杉矶时报》上一项由大卫·威尔曼（D*id Willman）进行的调查表明，现在的情况并非如此。威尔曼发现，国家卫生研究所的高级科学家（可以说这些人是政府机构中工资最高的员工）一般都会从与研究所有交易的制药公司那里获得报酬或是股票期权。此类联系一度是被禁止的，但是1995年，时任研究所主任的哈罗德·沃尔姆斯（Harold Varmus）大笔一挥，放松了限制。此后，国家卫生研究所不再限制它的科学家耗费时间从事外部研究并收取费用。

根据威尔曼的报告，与制药业界有财务联系的高级科学家包括：美国关节炎肌肉骨骼皮肤疾病全国协会会长，国家卫生研究所临床中心（主要的临床实验基地）主任，国立糖尿病、消化系统和肾脏疾病研究所（NIDDK）下属的糖尿病、内分泌和代谢疾病分所的前所长、国家人类基因组研究所的前所长。一些国家卫生研究所的科学家赚取了巨额的咨询费。例如，免疫学实验室的代理主任，2003年的工资是179万美元，而他在11年内赚取的咨询费达140万美元，并获得了价值865万美元的股票期权。

很难确定这种经济关系对国家卫生研究所在药物批准、研究优先权以及对研究结果的解释上会有多大程度的影响，但是这个问题值得考虑。据说，国家卫生研究所的科学家们从事外部活动必须经过监管者的批准，而且科学家不应当参与影响外部客户的决策，但是威尔曼（Willman）的报告表明这仅有的规定也没有得到执行。此外，国家卫生研究所没有要求它的高级科学家们向公众披露他们的额外收入（惯用的伎俩就是将报酬很高的科学家与工资较低的科学家混在一起）。其结果就是，2003年，该机构2259名高级科学家中超过94％的人没有披露他们的咨询收入。

与威尔曼的文章同时刊出的《洛杉矶时报》社论非常正确地指出：“制药业在华盛顿无处不在。它出现在书写医疗保险的处方药名单中；它的游说者比议会的议员还要多；它慷慨地向医生送礼物、为他们提供免费旅行，目的是阻止他们直接对比两种药物的效果、而是用安慰剂来进行对比实验。”该社论总结道：“威尔曼的故事听起来十分惊人，但这只是整个故事的冰山一角。议会能够帮助这套系统建立起来，也就能够帮助瓦解掉它，这必须从高层广开言路才行，废除《贝赫—多尔法案》中最具破坏性的条款。最重要的是，要重塑国家卫生研究所的声誉。”2004年1月，参议院劳动、健康、人类服务和教育经费委员会开始就这些问题召开听证会，美国卫生与公共事务部的总监察长和美国会计总署都展开了各自的调查。在这样的环境之下，国家卫生研究所所长任命了一个蓝丝带小组(Blue-Ribbon Panel)来审查利益冲突的问题。

偏见——随处可见

一点都不奇怪，偏见弥漫于各种药物实验中。一项最近的调查表明，制药公司赞助的研究对该公司产品有利的研究结果是国家卫生研究所赞助的研究结果的四倍。这与很多其他证据相吻合。这些证据表明，与制药业有关联的研究人员更倾向于得出有利于公司产品的结论。例如，对Norvasc这样的钙离子阻断剂的研究，70篇与此药物安全性相关的文章中，持肯定意见的作者中96％的人都与制药公司有经济联系，而持批评意见的作者中只有37％的人与制药公司有经济联系。

第 31 章 新药到底有多好？(4)

我不会详细描述怎样做就能操纵研究使其带有偏见。但是，有几种方法是值得一提的。有时候偏见只不过是编造的动人故事——研究人员即使没有得出满意的结论也去赞美药物。一项最近的调查表明，制药公司赞助的研究人员推荐它所生产的药物的情况，是非营利组织赞助的研究人员推荐药物的五倍，而不管研究的结论到底如何。但是通常情况下，偏见在实验设计的阶段就已存在，比如使用安慰剂进行对比实验，几乎所有的模仿性创新药都会是有效的。但是实际上，就像ALLHAT实验的结果那样，如果与已上市的药物进行比较，它们可能并不那么有效。即使是声誉最好的医药中心的研究人员也会进行这样的实验设计，因为赞助者坚持要求这么做。

另一种办法是，在实验中只用年轻患者，尽管最后服用药物的可能都是老年人。因为年轻人服用药物，通常不会产生太多的副作用，所以，在实验中这些药物显得比实际使用时更加安全。第三种方法就是不将新药与安慰剂比较，而是与剂量较小的旧药相比较。上一章中，我描述了降胆固醇药是如何这样做的。在许多非甾体抗炎药（NSAIDs）（主要用于治疗关节炎的Naprosyn就是这种药）实验中，这一招也屡次被采用。新的非甾体抗炎药（NSAIDs）看上去之所以疗效更好，是因为对比药物的剂量过小。还有一种办法就是旧药被错误地使用。例如，在对比氟康唑与旧药两性霉素B对艾滋病人所患的真菌感染的治疗效果时，两性霉素B是口服的，这样就显著降低了它的实际疗效。毫不奇怪，这些实验的赞助者是氟康唑的制造商。或者，还可以将实验时间设计得过于短暂以至于没有什么意义。许多需要长期实验的药物都是如此：降血压药的实验往往仅持续几个月，抗抑郁药实验只持续几个星期，而实际上患者可能需要连续数年服用这些药物。一些短期服用疗效好的药物，如果长期服用就可能是无效的，甚至是对人体有害的。

一种最常见的使研究带有偏见的办法就是只发表部分数据——使得产品看起来更好的那部分数据——同时忽略其余的。治疗关节炎的药物Celebrex的临床实验就出现了这种情况。由该药物的制造者法玛西亚公司（Pharmacia，后来被辉瑞并购）赞助的研究认为，Celebrex比其他两种旧关节炎药的副作用小。这一结论被发表在《美国医学会杂志》上，并附有一篇赞扬性的社论。后来，编辑才听说这一结论仅仅建立在为期一年的实验头六个月的数据基础上，整个实验结束之后，Celebrex没有显示出任何优势。社论的主笔十分愤怒。《华盛顿邮报》引用他的话：“我很生气……我写了那篇社论。我看起来就像个傻瓜。但是……我当时只得到了文章中披露的那些数据。”杂志的主编说：“我听说他们向我们投稿的时候就掌握着另外六个月的数据，我很痛心。我们原先确认的信任标准可能已经被破坏了。”

把不喜欢的东西藏起来

偏见的极端形式就是不遗余力地压抑那些负面的结果。在私人控制的实验中这很容易做到，但是，同样的情况也发生在学术中心进行的实验中。这里有几个广为人知的案例。1996年，一家叫做免疫反应公司（Immune Response Corporation）的生物科技公司与旧金山加利福尼亚大学的詹姆斯·卡恩（James O. Kahn）博士以及哈佛大学公共卫生学院的斯蒂芬·拉哥科斯（Stephen W. Lagakos）博士签订合约，对其药物Remune进行多通道的实验。该药物被假定可以通过加强免疫系统而减轻艾滋病病情，该公司正期望FDA批准该药以“治疗疫苗”的名义上市。卡恩和拉哥科斯在77个医药中心的2 500名艾滋病患者身上进行了实验。但是免疫反应公司保留了实验的数据。

三年之后发现Remune显然没有效果。但是，该公司拒绝了卡恩和拉哥科斯发表负面结果（也就是说该疫苗无效）的要求。它希望他们在文章中加入对一部分据说药物在其身上显示出疗效的患者的分析。卡恩和拉哥科斯认为公司的分析与科学标准不符，拒绝了这个要求。于是，免疫反应公司威胁他们，如果不将公司的分析包括进去，就不向他们提供最后的5％到10％的数据。经过反复交涉，最后该公司同意只有在它获得对文章的审核权的前提下，才交出剩下的数据。卡恩和拉哥科斯又一次拒绝了它的要求。在他们已有数据的基础之上（数据已经足够说明问题），他们在《美国医学会杂志》上发表了负面报告。免疫反应公司于是起诉卡恩及其所在大学，索赔百万美元，声称他们损害了它的利益（该公司最终败诉）。

看看这场争论的幕后情况是十分有趣的。该公司与研究人员签订的合约为后来的问题埋下了隐患。尽管合约没有赋予免疫反应公司审核研究论文的权力，但它确实使公司全面介入到研究的细节中去。合约规定设立一个五人委员会（其中包括该公司的医药主管）来创作论文；它保证了卡恩与公司在实验过程中的地位是平等的；它赋予公司在论文发表前阅读并最终定稿的权力。当实验结果显然是负面的时候，该公司强调了进行分析的权力。后来，免疫反应公司的总裁和首席执行官解释说：“把你放到我那个位置想想吧。我已经花了超过3千万了。我想我应当拥有这些权力。”他真的以为自己有权力获得正面的结论。

第 32 章 新药到底有多好？(5)

卡恩和拉哥科斯在捍卫真理上体现出了他们的勇气和诚实。毫无偏见地进行临床研究是非常重要的，这就意味着必须与赞助者保持适当的距离。但是，许多研究人员做不到这一点，他们或是顺从赞助者的意愿，或者是屈服于压力。但是合约的条款有时是让寸失尺。通过允许公司参与整个实验过程，甚至将医药主管作为合作者，卡恩和拉哥科斯最终因小失大。该公司与这项研究显然存在利益冲突。然而按照今天的标准来看，该合约已经给予了卡恩和拉哥科斯很大的自由了。许多现在合约会赋予公司更大的控制权。

那么，我们到底知道什么？

当一家制药公司向FDA申请批准一种新药时，它被要求提交它赞助进行的所有临床实验的结果，但是并不要求将结果公开。FDA可能基于非常少的证据批准某种药物。例如，该机构通常要求只要一种药物在两项临床实验中都比安慰剂效果好即可批准面市，即使在其他实验中该药并没有效。公司只发表正面结果，而且它们会把文章做一些小改动，在不同杂志上发表多次。FDA无法控制这种选择性发表行为。根据这些医药报告，医生会误以为药物十分有效，于是公众也这样认为。而且，公司还往往对药物的正面作用夸大其词，而对负面作用绝口不提。

以抗抑郁药为例。2002年，十大最畅销的药物中有两种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）类型的抗抑郁药——Zoloft和Paxil。大家公认SSRIs是十分有效的药物。数百万美国人正在服用它们，许多精神病专家和初级保健医生非常信赖它们。但是，最近的一项研究给人们泼了一盆凉水。根据《信息自由法案》（允许公民获得政府文件），该研究的作者获得了FDA1987年至1999年间批准的六种使用最广泛的抗抑郁药物——Prozac、Paxil、Zoloft、Celexa、Serzone和Effexor（除了最后两种，其他都是SSRIs）——的调查报告。这些调查报告的内容是关于批准之前对这些药物进行每一项安慰剂对比临床实验的，所有42项临床实验中大部分只持续了6个星期。

这个发现使人清醒。平均而言，安慰剂的有效性大概是药物的80％。药物和安慰剂的区别在汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale）（抑郁严重程度的度量标准）的62点上仅仅相差2点。尽管数据在统计上显著，但从临床角度看可能并没有什么重要性。实验结果对所有六种药物来说都差不多。当然，这些数字是平均而言的，可能对某些特殊病人某种药物会有更好（或更坏）的疗效。但是问题的关键是，基于所有的证据，而不是那些制药公司发表的证据，新的抗抑郁药并不像它们所宣传的那样是什么“奇迹”。最近，一些生产SSRIs的制药公司受到了严厉的指控，被控这些药物对儿童不仅是无效的，甚至有时是危险的。

国家卫生研究所的另一项研究也很有教育意义。数十年来，妇女们服用雌激素、采用黄体酮荷尔蒙替代疗法，不仅用于治疗更年期症状，而且还相信它能预防心脏病。这种认识源自制药业赞助的研究。但是现在，国家卫生研究所进行的一项大规模的临床实验表明，综合荷尔蒙替代疗法不仅不能预防心脏病，反而会增加心脏病的发病概率。这使我们进一步认清了制药公司赞助的研究报告是多么不可信。

我不是虚无主义者，也不想阻碍技术进步。我十分清楚地知道正是由于学术界和实业界的创新性研究和开发，才使我们能够拥有这么多可以挽救生命的重要药物。没有人希望糖尿病患者没有胰岛素、受到感染而没有杀菌剂、出现了严重疾病却没有疫苗、心脏病发作而没有抗凝血剂、得了癌症而没有化学疗法、没有全套的止痛药和麻醉剂以及许多许多其他药物。Gleevec是一个很大的突破，Epogen和Taxol也是。Prilosec很重要，降胆固醇药以及ACE抑制剂和许多其他药品也同样重要。所有这些药物都延长了生命，极大提高了我们的生命品质。如果我不是对医药研究和创新疗法的价值深信不疑的话，也就不会选择在《新英格兰医学杂志》度过我的职业生涯了。

因此，我的意图并不是要说处方药毫无用处，或是危险、骗人的玩意儿。但确实有许多处方药是那样的，特别是有利益关联的公司和研究人员测试的新模仿性创新药。新药比旧药好？还是不如旧药？令人担心的是，通常我们不知道答案。大多数时候，我们得到的是带有偏见的研究结果和夸夸其谈的广告。

第 33 章 艰难的销售——拉拢、贿赂和回扣(1)

这些药物推销员和解说员在医药界里无处不在。他们通常都非常年轻、很有魅力、会迎合别人，他们在每一所稍具规模的医院里徘徊，寻找机会与医生搭话，送出各种各样的礼物来为他们的工作铺路（例如，书、高尔夫球和体育赛事的门票）。2001年，制药公司给医生分发了价值110亿美元的“免费试用品”。这些药物通常都是那些最新最贵的模仿性创新药。制药公司知道，等免费试用品用完了，患者和医生就会上钩。当然，这些药物实际上并不是免费的。这些成本都算到药物的价格里去了（制药公司可不是什么慈善机构）。

同年，制药公司派出了88 000名销售代表到医生的办公室去分发免费试用品，还有许多给医生个人的礼物，同时当然会吹嘘自己公司的产品。制药业宣称它在这些活动上又花费了55亿美元，我觉得这个数字太少了，因为用55亿除以88 000，平均下来，每个销售人员的工资、福利、差旅费等加起来才不过62 500美元。但是，不论这个数字是多少，最终是消费者为其买单。并且你仍要不断地为他们买单。

你其实还在为数不胜数的推广活动买单。你将会向你的医生要求开这种药。例如，葛兰素史克公司和它的合作推广商拜耳公司与美国国家橄榄球联盟签订合约，共同推广它们的模仿性创新药Levitra，希望在“*功能障碍”这一巨大的市场上与伟哥（Viagra）展开竞争。据说这项交易花费了公司2千万美元的成本。此外，它们还与一些球队签订了协议。例如，与新英格兰爱国者签订合约，让他们把Levitra燃烧着的火焰标志围绕在吉列体育场（Gillette Stadium）周围。芝加哥熊队的前教练迈克·迪特卡（Mike Ditka）则在大屏幕上做30秒钟的投球表演。实际上，如果你观看了2004年度的超级碗（Super Bowl）比赛，你就会奇怪为什么橄榄球会导致“*功能障碍”。

为了不被敲出局，伟哥的制造商辉瑞公司换掉了它原来的形象代言人鲍勃·杜尔（Bob Dole）（太老了，没朝气），而选用了棒球明星拉菲尔·帕梅洛（Rafael Palmeiro）。辉瑞还在全国赛车联合会的巡回赛上赞助了一辆“伟哥汽车”。用礼来公司最近的抗阳痿药物Cialis的广告盛装打扮的一辆快艇，出现在美国杯竞赛的现场。就像辉瑞的一位发言人所说的那样：“体育的确是将广告传递给有*障碍的男人的一种绝佳途径。男人对体育总是充满热情，并且这是一种让受众觉得比较舒服的广告方式。”当然，最终的成本还是由你来负担，无论你是否使用了这些药物。

此外，还有隐形广告。美国哥伦比亚广播公司《60分钟》栏目的莫利·塞弗（Morley Safer）制作了几百个类似新闻广播的短片，实际上都是为制药公司做的促销广告。各个地区的电视台还在日常节目中插播这些短片。塞弗受雇于一家营销公司WJMK，为制药公司客户服务，据说制药公司有权编辑和审核这些短片。塞弗做这项工作一天就能获得6位数的报酬。当他觉得这种“新闻短片”（WJMK公司这样称呼这些短片）不符合哥伦比亚广播公司新闻片的标准时，公司决定聘请已退休的原哥伦比亚广播公司的新闻台柱沃尔特·克朗凯特（Walter Cronkite）和美国有线新闻网的阿伦·布朗（Aaron Brown）来替代他。克朗凯特后来退出了这个交易，被WJMK控告了。他的律师说他受到了欺骗，误以为这些广告是新闻。

还有一种新型的隐性广告，是让名人在接受新闻或娱乐节目的普通采访过程中很自然地谈起自己的健康问题。例如，劳伦·巴尔考（Lauren Bacall）在“今日”节目上与麦特·劳尔（Matt Lauer）交谈的时候，谈起她的一个朋友因为老年性黄斑变性导致失明。她恳切地催促观众去做一下测试，还提到了诺华公司生产的药物Visudyne。她没有提到的是，诺华公司给她付钱了。这只不过是名人秀的一部分。当然，你也为这部分成本付费。

我们在第五章中已经知道，2001年阿斯利康公司为了说服消费者由Prilosec转而消费Nexium花费了5亿美元。该公司现在仍在大力推广它的紫色药丸——广告上的画面是拥挤绝望的人群遍布在荒凉的悬崖边上，周围好像是装满沸腾熔岩的深渊（地球要腐烂了吗？）。解救的方法就是一个巨大的紫色胶囊。这个当然也是由你来付费的。

另外一个黑箱

上面指出的仅仅是几个渗透到我们生活中的药品广告。没有人知道到底有多少这样的广告，因为制药公司对销售费用比对研究开发费用还要保密。它们保密工作做的很好。销售费用如此巨大，连它们自己都无法为之辩护。于是，制药公司将这些费用弄得模糊不清，或者是利用会计手段只确认其中的一小部分。最重要的模糊手法是将销售费用计为教育费用。例如，沃尔特·克朗凯特的律师告诉《纽约时报》，克朗凯特得到了制药公司的承诺，说这些短片是用于宣传教育而不是推销的。接受这样一个弥天大谎是多么无知！播放这些短片的地区电视台，如德克萨斯州奥斯汀的K*Q电视台的发言人解释道：“他们免费给我们这些短片，于是我也就没有再详细追究其他的细节了。”

根据证券交易委员会的规定和2001年的股东报告，大型制药公司在“销售和管理”（不同公司的称谓略有不同）上平均花费了它们收入的35％。这一比例与美国药物研究与制造商协会成员的平均水平差不多，且在过去的十年中变化不大。这是大型制药公司的预算中最大的一部分，比生产成本和研发费用都要高。2002年，美国十大制药公司的“销售和管理费用”占收入的比例略有下降，约为31％。这个数额十分庞大，远远超过了很多国家的国内生产总值。

第 34 章 艰难的销售——拉拢、贿赂和回扣(2)

这个数额中有多少是“销售费用”，又有多少是“管理费用”呢？这很难确定，因为几乎所有的大型制药公司在年报中都把二者捆绑在一起（除了隐瞒外，想不出其他什么理由）。然而，有一个大公司——诺华公司——将销售费用与管理费用分开报告了，或许对我们了解答案有所帮助。2001年，诺华公司收入的36％用于“销售和分销”，5％用于“管理和一般费用”，这就意味着可能5％是一个对管理费用在预算中所占比例的合理估计。观察这个问题的另一个方法是看看这个行业中的人员分配，可以根据美国药物研究与制造商协会的报告进行估算。2000年，制药公司35％的员工是做“销售”的，12％的员工做“管理”。虽然我们不知道员工数量与费用之间的确切关系。一个合理的结论是，2001年该行业35％的“销售和管理费用”中，不超过5％的为管理费用，而剩下将近30％都是销售费用。根据美国药物研究与制造商协会的报告，那一年其成员的总收入（除去一些海外销售收入）是1 790亿美元，因此它们大约花费了90亿美元的管理费用，540亿美元的销售费用。

“管理费用”中包括哪些内容呢？首先，当然是高管人员自己的报酬。大型制药公司的高管人员报酬从几百万到上千万美元不等，包括工资、奖金和其他补助，而且还有几乎等额的股票期权。接下来就是运营任何一个大公司的一般成本——会计成本、财务成本以及人力资源成本。最后，还有法律成本——这部分也是花费巨大。我将在第十章中介绍，制药公司在扩大它们畅销药的市场权力时，经常会使用法律手段（或者是威胁使用法律手段）。当然，操纵法律来扩大市场权力是十分有利可图的。因此，大型制药公司都十分热衷于此。它们也越来越需要避免违法行为，就像我们将要看到的。但是，请律师可不便宜。这个行业雇佣了大量律师。

现在，让我们来看看“销售费用”。制药公司通过使用不同的术语称呼同一样事物来糊弄我们。一些公司称其为“销售费用”，一些称为“营销费用”，辉瑞公司还加了一个术语“信息费用”——显然是出于沃尔特·克朗凯特的律师的要求，此外还有其他很多称呼。百时美施贵宝公司甚至将其分解为两部分——“营销、销售和管理”以及“广告和产品推广”。但是，一旦将管理费用剔除出去，剩下的几乎都是不同形式的销售费用罢了。它叫销售、或是推广或是广告都无所谓了。

你以为你看清楚了，其实没有

看看这个行业都干些了什么。2001年，即使它承认将收入的35％用于销售和管理，但是，它将销售定义得如此之窄，使之相加之后远远达不到上面的水平。该行业坚持销售费用只有四个内容：（1）直接面向顾客（DTC）的广告（主要是电视广告）；（2）对诊所医生的销售推广；（3）给医生的免费试用品；（4）医药杂志上的广告。这样定义之后，美国药物研究与制造商协会报告说它的成员企业2001年总共的推广费用是191亿美元：直接面向顾客的费用为27亿美元，对医生的促销花费55亿美元，分发了大约105亿美元的免费试用品，在医药杂志上的广告大约花费3亿8千万美元。该贸易组织告诉每一个愿意听它讲的人，这比它们当年在研发上花费的303亿美元少多了。

很不幸的是，美国会计总署（GAO）和媒体都重复了这个论调，就好像这是真的一样。2002年，在一份直接面向顾客的广告的报告中，美国会计总署写到：“制药公司在研究和开发方面花的钱比所有的推广活动（包括直接面向顾客的广告）要多。”并且引用了美国药物研究与制造商协会报告中的数据。《纽约时报》在报道中，毫无鉴别地引用了这些数字，尽管它指出了这些数字来自于制药公司。

考虑到制药业的一惯表现，如果人们这么轻易地相信它自说自话的宣传，那就太让我惊奇了——尤其这个谎话是如此不一致和不可信。事实上，大型制药公司那一年的销售费用远远超过研发费用。191亿美元只不过是其中的一小部分而已。这一点可以很明显地从这些公司递交给证券交易委员会的报告中看出来，还可以从更多的员工从事销售工作而不是研发工作这一点上看出来。我前面解释过，那一年销售费用的合理估计应当是接近540亿美元，也就是美国药物研究与制造商协会报告的1 790亿美元总收入的30％。这个数字与191亿美元相距甚远。中间有大约350亿美元没有计算——这么大笔钱可值得我们仔细看看。

这部分钱干什么去了？美国会计总署报告中的一个脚注给我们提供了线索：“这些数字并不包括制药公司为医生召开的教育会议，这些会议一般不被认为是推广活动。”真的不是推广活动吗？我将在下一章继续讨论这个重要问题。

直接面向顾客的广告

首先，让我们来看看该行业愿意承认的销售活动——直接面向顾客（DTC）的广告、对医生的销售拜访、免费试用品以及医药杂志广告。由于最后一种在总额中仅占不到1％的比例，我在这里对它就不展开论述了，只说明一点：医药杂志广告与对医生的销售拜访一样，都是为了影响医生*方的习惯。因为，多数医药杂志都是靠药物广告来维持经营的，这可能还会影响到杂志的文章内容。

第 35 章 艰难的销售——拉拢、贿赂和回扣(3)

直接面向顾客的广告，尽管在数量上相对较少，但却是销售预算中增长最快的一块（人人都知道这一点）。1997年以前，制药公司并不怎么在电视上做广告，因为FDA对所有处方药的广告都要进行审核，它要求在这些广告中要包含药物副作用的所有信息。这在30秒钟内很难完成——而且也达不到制药公司的预期目的。有着一长串副作用的药物看起来可能很吓人。但是，1997年，FDA改变了对药品广告的规定。制药公司不再需要将药物的所有副作用都列出来，而只要提到主要副作用并告诉观众到哪里获知另外的信息（例如，免费咨询电话）就可以了。于是，制药公司开始大肆宣传它们的新药。1997年到2001年，直接面向顾客的广告费用增至三倍，其中电视广告由原来占25％提高到64％。从数量上来看，印刷广告数量仍十分巨大，但是这种方式要便宜得多。

直接面向顾客的广告中大多数都是那些昂贵的模仿性创新药，这些药物需要大力推广，因为没有理由认为它们比已上市的药物更有效。大量证据表明这些广告确实有用。人们会要求医生给他们开某种新药，通常他们能够如愿。另外，广告不仅能够提高某一种特殊药物的销量，还能够带动同类药物的销售。换句话说，Paxil的广告同样也能够提高Zoloft和Celexa的销售额。

制药公司被要求在发动一场新的广告大战时，将其广告片送交食品与药物管理局审查，以看其是否在风险和收益之间达成了一个“公正的平衡”。如果广告有误导性，食品与药物管理局就会以书面形式通知该公司修改广告或者停止播放。显然，从我们看到的广告片来看，该机构没有完成它的这项工作。首先，该机构的人手就不够。2001年，它只有30名审查员审查递交给它的34 000件直接面向顾客的广告。另外，该机构也不能证实它是否收到了所有应当递交的广告。

此外，在布什任期内，FDA故意采纳了怠工政策。它发出的认为广告存在误导行为的书面通知比以往少很多，有的通知尽管发出了，但发得太晚，有害广告已经播出了（现在书面通知被寄出之前，还要经过FDA的法律办公室的审核）。即使通知很快被发出，也起不到多大作用。某个广告可能会停播，但是取代它的广告可能同样糟糕。一些公司为同一种药物做的一系列推广活动都收到了通知。例如，辉瑞公司由于关于Lipitor的误导性广告在4年内收到了4个书面通知。

在我的印象中，毫无疑问，直接面向顾客的广告与其说是告诉了消费者药物的有关信息，不如说是误导了消费者。并且这些广告影响了医生，有时候在保守疗法（包括不吃药）会更好更安全的情况下，医生却给病人开更贵、更新、而且可能没有什么作用的药物。医生不想疏远他们的病人，他们发现有时随便开个处方比向病人解释半天他为什么不需要吃药，更容易让病人接受。这就是为什么直接面向顾客的广告在其他发达国家（除了新西兰）都是被禁止的原因。

制药业认为这些广告是有益的，因为以前人们可能对某些病症不以为意，或是认为不需要治疗，而广告可以促使这些人去看医生。但是，对广告的健康效果却没有很好的控制。现在不可能将受到广告冲击的人与那些没有受到广告冲击的人的行为进行比较，因为我们每一个人都受到了电视广告的冲击。另外，大多数广告药物并不是为了治疗那些罕见的或是以前无法治疗的疾病，而是治疗那些已经有很多治疗手段的常见病。最后，越来越多的疾病吃越来越多的药到底有没有好处，仍是值得人们怀疑的。我们可以提出强烈的质疑——由于小病而吃进大量药物，并且药物的副作用与药物之间的相互作用给病人带来的痛苦可能比不吃药还要严重。

重要目标——医生

尽管直接面向顾客的广告铺天盖地，但是该行业销售的主要目标却不是公众而是医生。毕竟，医生才是最后*方的人。如果制药公司能够直接与医生打交道的话，当然比通过病人间接与医生打交道更好。凯瑟琳·葛雷德（Katharine Greider）在她的著作《大贿赂》（《The Big Fix》）中生动而详细地描述了药物广告是如何渗透到执业医生那去的。我提到过制药业雇佣了88 000名销售代表，这些人的职责就是到诊所和医生的办公室里，向医生推销他们的产品。这个比例大概是每5~6个执业医生对应一个销售人员，看你算不算实习生和住院医生了。这些药物推销员和解说员在医药界里无处不在。他们通常都非常年轻、很有魅力、会迎合别人，他们在每一所稍具规模的医院里徘徊，寻找机会与医生搭话，送出各种各样的礼物来为他们的工作铺路（例如，书、高尔夫球和体育赛事的门票）。在许多教学医院里，药物推销员通常都为实习生和住院医生提供午餐，然后一边吃饭一边跟医生聊他们的药物。这种“美食、奉承和友情”的模式给了年轻医生一种互惠的感觉，并会影响到他执业的一生。他们很自然地对那些送给他们礼物的意气相投的朋友十分感恩。一些教学医院已经开始抑制这种风气了，但是还做得远远不够。

药物推销员可以参加医药会议，还可能进入手术室和准备室中，有时甚至还能出现在医生检查病人的诊室或者病床边。病人通常会将推销员误当作医生——当推销员对治疗提出建议的时候，这个误会就更深了。例如，《波士顿环球报》报道的Azucena Sanchez-Scott的案例。当做完乳腺癌的化疗之后，她去见她的医生，发现诊室里有另一个男人。医生告诉她这个陌生人正在“观察我的工作”。

第 36 章 艰难的销售——拉拢、贿赂和回扣(4)

直到后来她才知道那个人是强生公司分部的药物推销员。于是她起诉了这家公司，最终当然是庭外和解了。但是她的经历并不特殊。制药公司每天给医生数百美元，以使他们允许销售员和病人见面，这被称作“实习计划”。先灵葆雅公司的推销员解释说：“这是另一种与医生建立联系的方式，并且能够促进业务发展。”她这样说十分坦率。但是，不应当利用病人来达到这个目的。

药物推销员在医生的办公室里与医生见面，对制药公司和医生来说都是非常重要的。他们之间是共生共荣的关系。药物推销员在医生日常生活中的重要性，现在怎么说都不夸张。一个普通医生每周都要被几个推销员造访（如果你还记得一个药物推销员对应五位到六位执业医生的比例的话，你就不会对此感到惊奇），如果是某方面的专家，那么他一天之内就可能被好几个推销员拜访。推销员不仅与医生交朋友，还会与周围人交朋友，他来了之后一般会亲切地向每一个人问好，有时候还会提供午餐。医生则通过药物推销员来了解最近出了什么新药，以及从哪里获得免费试用品。

送给医生的礼物通常很慷慨。医生如果想去豪华餐厅用餐，他随时都可以去；在那里，制药公司派来的专家可能会与他交谈。此外，还有其他很昂贵的礼物。《今日美国报》的一篇社论写得十分精彩和准确：“圣诞树，华盛顿红人(Washington Redskins)橄榄球队比赛的免费入场券，顺带有香槟接待酒会，全家到夏威夷度假，大把的钞票，这些礼物可能会使公共官员和政府承建商脑袋里充满‘受贿’的红色警报，但是，很多医生并不这样认为，他们收下了这些令人下巴都要掉下来的礼物。而制药公司之所以这么出血，就是为了在竞争日益激烈的市场上使自己的产品胜出。”

2000年，美国医学会（AMA）为了规范这些行为发布了一项指南，制药业2002年开始执行（稍后还有更多的指南出台）。2002年，美国卫生与公共事务部的总监察长办公室提出了一项警告，给医生赠送巨额礼物可以按照反回扣法来量刑。这些警告对极端行为有所威慑，但是指南的执行是自愿的，甚至警告本身都充满了法律上的漏洞。

免费试用品是最重要的礼物之一。这是使医生和病人熟悉一种刚获得批准的药物的最有效方式，即使这种药物的疗效还不如那些更便宜的旧药，或者疗效与其相当。因此，制药公司销售新药时往往给医院和健康维护组织（HMOs）很大的折扣。例如，哈佛的两所教学医院在它们的处方里包括Nexium，因为阿斯利康公司给它们很大的优惠。这是一种促使药物转换的诱饵，尽管转换的仅仅是价格而不是真正的产品。当病人出院的时候，他的处方上写着Nexium，这时他只能按照市场价格购买药物了。

医生在有管理的保健制度下越来越忙，药物推销员越来越难以找到足够的时间跟医生面对面交流。他们的造访要求越来越多地遭到拒绝，拜访时间也被压缩成了一两分钟——“把产品放在门口就行了”。争取医生的时间和注意力的激烈竞争催生了一个新兴行业，专门帮助药物推销员快速地盯住目标。处方追踪公司从大型连锁药店那里购买关于医生开方习惯的信息，然后将这些信息卖给制药公司。这样，药物推销员在拜访一个医生之前已经知道他以前开过哪些药物，这样他们就能有针对性地用三寸不烂之舌打动对方，充分利用时间。如果他们知道该医生开过竞争对手的药物，就会多花时间诋毁对方的药物而假装自己并不知道该医生使用过这种药。然后，他们就观察该医生后来开的药方，看看这次拜访有没有效果。这种导向型策略使得制药公司将注意力集中在最有希望的医生身上。

一个教训

许多推广活动其实就是贿赂和回扣。尽管这是违法的，但却很少被告发。一个案例是TAP制药公司的抗癌药物Lupron。这个故事值得我们细细品味，因为这是一个很有代表性的案例，分析它有利于我们了解该行业的总体情况。

Lupron是治疗前列腺癌的一种激素疗法。这种病的大多数患者都超过了65岁，因此符合医疗保险的条件。这种药物需要大约每月在医生的诊室里注射一次，80％的费用由医疗保险负担——这与门诊病人的药物不同。医生直接从制药公司购买药物，然后按照公司给出的平均批发价格向医疗保险机构要求补偿。20世纪90年代中期，Lupron开始面临一种同类药物Zoladex的竞争，后者更便宜。为了说服医生仍然使用Lupron，TAP药厂将它的平均批发价格提高到一剂500美元，以350美元的价格卖给医生，医疗保险补偿是按照500美元计算的，于是医生就可以将中间的差额装进自己腰包——所谓的“差价”。这当然是医生继续使用Lupron的重大原因。根据政府起诉人的指控，该公司实际上是用纳税人的钱来向医生行贿，让他们开该种而不开另一种更便宜的药物。

TAP做的远不止这些。1996年，该公司还试图说服马萨诸塞州的一个健康维护组织塔夫特健康计划（Tufts Health Plan）继续使用Lupron，它承诺为该组织药品计划的医药主管提供一项价值25 000美元的“教育”基金，并且该主管能随意使用这笔钱。这个公司选择了一个糟得不能再糟的目标：该组织药品计划的医药主管约瑟夫·盖斯坦（Joseph Gerstein），据我所知，他是最不可能受贿的人之一。当盖斯坦（Gerstein）拒绝之后，该公司将贿赂提高到了65 000美元。于是，盖斯坦在塔夫特健康计划的支持下向联邦当局做了报告，将谈话录了音，这才使得该公司的非法活动为人所知。

第 37 章 艰难的销售——拉拢、贿赂和回扣(5)

最终，过了很久以后，盖斯坦和TAP制药公司的一个内部举报人一起以违反联邦《反不实请求法》（False Claims Act）起诉了TAP，TAP最终认罪，承认对医疗保险机构有欺诈行为，处治了罪犯并赔偿了8亿7千5百万美元。另外还有11位TAP的雇员以及一名马萨诸塞的医生被控参与欺诈。指控中包括TAP的药物推销员向医生行贿，手段包括度假旅游、免除债务、送电视机和录像机、以“教育基金”为名给的现金以及免费试用品（这些试用品可以向医疗保险要求补偿）。这一案件轰动一时，但是与TAP及所涉医生相似的行为依然非常普遍。富有讽刺意味的是，Lupron的竞争药品Zoladex的制造商阿斯利康公司不久之后就为类似的起诉支付了3亿5千5百万美元。

在TAP案件公开之后一年，美国药物研究与制造商协会发布了与美国医学会（AMA）发布的相似的自律性指南。指南规定赠送给医生的礼物价值不应超过100美元，并且要求礼物应当与疾病治疗相关——例如书籍等。但是，该指南并没有规定赠送礼物的频率。一周一次？一天一次？它也没有告诉我们，既然这些礼物的成本最终都要算入药品价格中去，为什么还允许制药公司向医生送礼物。该指南也允许赠送更昂贵的礼物或旅行，只要公司能够证实这些是为了进一步的教育或研究即可。

30％的价格涨幅

制药公司说药品价格昂贵是因为研发成本很高，那么，它们对更高的销售费用又会说些什么呢？是否会说这也是高价的理由呢？不太可能。相反，它们尽可能地隐瞒这个事实，即2001年，消费者因为销售推广活动而承受了30％的涨价幅度（相当于那一年35％的“销售和管理费用”中销售费用所占的比例）。这才是游戏的实质，而要证明这一点比揭露制药业研发费用的秘密还要困难。由于销售费用并不涉及到专利权问题（而研发费用就是以这个理由来隐瞒的），对此保密的唯一合理解释就是为了避免引起公众的反感。制药业确实应当向公众明明白白地解释一下它是怎么花掉赚来的那么多钱的，它欠大家一个答案。它需要打开这个黑箱。

高额的销售费用还带来这样的问题：如果处方药的疗效确实好的话，还需要那么费力地推广吗？俗话说，“酒香不怕巷子深”，如果一家制药公司生产了一种治疗癌症的灵丹妙药的话，它的门前是不是会挤满了买药的人？真正的好药是不需要怎么大力推广的。例如象Gleevec这样真正重要的新药，不用吆喝就能卖得出去。癌症医生从专业会议和杂志中了解到Gleevec对某种白血病人十分有效，他们就会使用这种药。并不需要什么销售推广（不过，诺华公司利用Gleevec来提升自己的形象——暗示大家它的所有药物都那么好）。重要的新药很少需要大规模的市场活动。而相反，模仿性创新药则需要不断地推广，因为公司需要说服医生和公众“开这种药而不开那种药是有理由的”。因此毫不奇怪，广告做得最厉害的就是那些诸如Nexium、Lipitor和Paxil之类的模仿性创新药。

至此，我们已经解释了2001年制药业承认在销售中花费的191亿美元用于哪些方面。但是该行业没有承认的神秘的350亿美元才是房间里的大象。这其中的一部分可能用于购买礼物和其他一些推广活动了。但是同时，一场大型化装舞会上演了。该行业不知使了什么神通说服了政府和医生，将自己装扮成教育产业中的一员——这真是精彩的一幕。该行业认为，即使教育经费来源于销售的预算而且教育也不是没有偏见，教育与销售还是不同的。让我们在下一章中看看制药业是如何在这场化装舞会中轻歌曼舞的。伪装成教育的推广

第 38 章 伪装成教育的推广(1)

许多大型职业会议就像杂货铺，到处都是制药公司俗气的展示，还有朋友般的推销员用礼物极力游说医生的场景。医生在这巨大的展厅里四处游荡，手上拿着印有制药公司标志的帆布袋，满心欢喜的样子，大口嚼着免费的食物，尽情享受各种免费服务，如胆固醇检测、打高尔夫球。这些会议不是严肃的职业会议，那气氛就像是一场内部预演的小贩叫卖会。人们不会相信一个企业对它自己产品的宣传和医药教育是毫无偏见的。但是，制药业认为它应当对医生和公众进行教育，让人们了解自己的药物及其针对的疾病。于是，许多医生和医疗机构——它们都是制药业慷慨赠与的接受者——都假装相信这些教育。政府也是睁一只眼闭一只眼。但是，“教育”费用来自制药公司的销售预算。这提示了我们正在进行的到底是什么把戏。就像其他许多行业一样，既当运动员（销售产品）又当裁判员（评价产品）是肯定会有利益冲突的。例如，辉瑞公司肯定不会毫无偏见地将它的治疗抑郁症的产品Zoloft与葛兰素史克公司的Paxil进行比较，或者是毫无偏见地说出这两种药各有什么好处。我们也不能信赖它告诉我们的关于抑郁症的内容。

在上一章中，我们知道制药业承认它们在2001年花费了超过190亿美元的销售费用（还剩下350亿美元没有提及）。像其他行业一样，制药公司认为它们的广告费用也是一种教育。例如，它们说人们通过观看直接面向顾客的电视广告，才得知自己患了以前不知道的疾病。（“天哪，这个Clarinex的广告告诉我我得了花粉热！”）但是，制药公司至少还承认直接面向顾客的广告主要都是推广活动。这并不是我将在本章中讨论的问题。

本章中将要讨论的是那些制药公司认为纯粹是教育活动的费用，而这是一个非常大的数字。这部分费用中的大部分都是直接针对医生的。尽管局外人不能肯定，但是这部分费用很可能就是销售预算中消失的那350亿美元。对大型制药公司来说，维持这个谎言——这些费用是用于教育而不是推广——至关重要，因为这样做的话就可以规避掉一些推广行为上的法律限制，而且还有利于维护良好的公共形象。

先来看两条有关这方面的法律限制。第一，制药公司推销药物未经批准的用途是非法的。FDA批准新药时，会批准该药物的特定用途。这很容易理解，如果一种药物对某一种特定的感染有效，并不意味着它对另一种感染也有效。为了限制制药公司毫无根据地夸大药物作用，规定不允许它们按照“标签说明之外的用途”——也就是FDA没有批准的用途——去推销药物。然而，医生却不受这个法规的限制。他们有随心所欲地*方的权力。因此，如果制药公司能够通过某种方式说服医生将某种处方药用于标签说明之外的用途，那么该药的销售额肯定会上升。问题是如何规避“不准为这些用途进行推广”的法律禁令。

“教育”在这时候就派上了用场。如果制药公司假装它们只是告诉医生药物可能还有其他的用途，就能够战胜法律。事实上，它们就是这样做的。制药公司赞助那些掩人耳目的教育，而且经常以其赞助的不足为信的研究成果来支持教育。

第二，因为医生开某种处方药而给医生回扣（实质上是贿赂）是违法的。上一章中，我们看到TAP药厂正是因此惹上了官司。TAP案例之后，对大型制药公司赠给医生和医药人员奢侈礼物的批评之声越来越多。美国医学会以及美国药物研究与制造商协会都对分发礼物制定了自律性指南。美国卫生与公共事务部的总监察长办公室也发出警告，认为即使遵守这些指南也不能彻底避免触犯反回扣法的情况。

但是，这些指南和警告都豁免了教育和研究活动。如果制药公司能够合理地证实它们的活动确实是以教育或研究为目的的，就可以不受限制地派发礼品（实质是推广行为）。此外，决定什么是教育或研究、什么是推广的，主要还是制药公司。总监察长办公室在2003年的警告中写道：“制造商应当确定这笔资金是否真的用在了真正的教育或研究上。”对公开礼物的审查越严，制药公司就越会把更多的活动定义为教育和研究活动。

后续医药教育

该行业应感到庆幸，因为医生教育的需求是巨大的。这是由于大多数情况下医生都被要求在执业生涯中接受后续医药教育（CME），以保持他们的行医资格。这项要求十分严格，并且教育必须由鉴定为合格的机构提供。多数医生通过参加会议和演讲来得到必要的分数——大概一年需要参加一百场。这也就意味着后续医药教育就是医生生活的一部分。每一天，全国上下都有数百场甚至数千场这样的会议召开。医生们涌进医院的礼堂、会议中心或者空闲的大厅去学习医药方面的最新发展。一个叫做后续医药教育鉴定委员会［Accreditation Council of Continuing Medical Education (ACCME)］的职业组织为那些提供教育服务的机构授权。这些教育机构包括医学院、医院和各种职业团体。

但是，谁为这些教育付费呢？你也许以为是医生为自己的后续教育付费，因为其他很多职业都是如此。你错了。2001年，制药公司支付了后续医药教育的60％的费用，并且这个比例后来还在不断增大。以前它们是直接赞助那些经授权的教育机构，但是现在它们通常与私营的医学教育和传播公司（MECCs）签订合约，来策划会议、准备演讲材料、联系演讲人。非常奇怪的是，后续医药教育鉴定委员会(ACCME)批准了一百多家这样的新公司来提供后续医药教育——而不管这些公司其实是受雇于制药公司的营利性组织这个事实。因此，现在我们有了这样一群公司，它们为大型制药公司服务，但是还宣称自己能毫无偏见地提供药物信息。但是，医学教育和传播公司在向制药公司推销自己的时候，告诉了我们事实真相。一家公司这样描述自己的业务：“医药教育是一种强有力的工具。借助于它，您能够将信息传达给关键人物，让他们采取行动，从而使您的产品受益。”换句话说就是，雇佣我们吧，我们将会说服医生开你们的药物。一些医学教育和传播公司为大型广告机构所有，使得后续医药教育与药物推广之间的关系越来越大白于天下。

第 39 章 伪装成教育的推广(2)

现在的问题是，为什么被制药公司雇佣的医学教育和传播公司能够获得后续医药教育鉴定委员会的授权呢？这可能与后续医药教育鉴定委员会(ACCME)的特别工作组有关，该组织的成立是为了帮助ACCME制定关于利益冲突方面的政策，其成员有一半是教育机构和职业组织的代表，而另一半却来自于制药业或是医学教育和传播公司本身。因此，ACCME授权于医学教育和传播公司，甚至还授权于一家大型制药公司——礼来公司，就一点也不显得突兀了。显然，特别工作组压根儿就没有考虑过不要让制药公司介入到教育计划的准备和实施过程中。

当然，会有一些强制性手段来检查后续医药教育是否受到了赞助者制药公司的影响。例如，制药公司的资助通常被解释为“不受任何限制的教育捐款”，这暗示着制药公司不会影响教育计划的内容。演讲者通常会收到制药公司的咨询费，他们通常需要披露他们与制药公司的财务联系——即使披露出有财务联系，通常也是可以接受的。但是制药公司或他们的代理机构医学教育和传播公司通常会建议演讲的主题，而且会搜集演讲需要的材料和图片。医学院和医院虽然有权决定最后说什么，但是如果它们想要继续获得资助的话，就必须向资助者妥协。后续医药教育给了制药公司一个影响医生*方的绝好机会，并且这招看上去挺灵。有资料表明，医生在参加过这些会议之后会更多地开出赞助者的药物。如果达不到这个效果的话，该行业也不会舍得花这么多钱在教育项目上了。俗话说，谁负担费用，谁就有权控制。无论表面怎样，实质就是如此。

贿赂医生——还是培养咨询师？

制药公司在医生的“教育”活动上表现得异常慷慨。这种教育通常是双向的。公司向医生提供信息，医生再向公司反馈信息。但是，钱却是单向的——从制药业流向医生。医生可以以“咨询师”或是“建议者”的身份受邀去豪华餐厅参加晚宴，或者去奢侈的地方公费旅游。医生听完演讲者的发言之后，只需谈几句他对公司的药物或广告推广活动的看法即可。医生只要来参加，制药公司就会给他们报酬。一个医生告诉《波士顿环球报》：“过去，制药公司把这叫做参加晚宴，现在则叫做咨询。”

参加教育的人还可以做演讲，这样的话他们就也变成了制药公司雇佣的骗子。任务也并不繁重。演讲通常只会占用上午的一两个小时，而下午还有很多时间可以用来打高尔夫球和滑雪，晚上还会有丰盛的晚餐和娱乐活动。通过将这些活动称为教育、咨询、市场研究或是这几种的综合（但就是不把它叫做销售推广），公司就不必担心违反反回扣法。同时，医生对制药业慷慨赠与他们的福利心存感激，对公司的推销行为也毫无免疫力。据估计，制药业2000年举办了30万次假教育，这占了全部后续医药教育活动的四分之一。

制药公司对那些被称为思想领袖的人尤为关注。这些人通常都是著名专家，他们在医学院或教学医院工作，撰写论文并编辑教材，还在医学会议上做演讲——所有这些活动都会极大地影响他们所在领域内药物的使用。思想领袖的影响力很大。制药公司给他们大量的便利条件，邀请他们担任公司的荣誉咨询师和演讲者，为他们到豪华之所参加会议付费，表面上却假装是为了听取这些人的建议。在许多强调药物的医学专业中，基本上找不出一个没有接受过制药公司报酬的专家。制药公司以“美食、奉承和友情”来招揽医生。对于思想领袖来说，奉承显然更为重要。他们被告知他们的专家意见对于公司开发新药有多么巨大的贡献。但是实际上，思想领袖通常都是临床医生，他们是在药物被开发出来之后才研究药物的。他们能给制药公司带来的利益只不过就是说服其他更多的医生*方罢了。

我在第六章中提到过布朗大学医学院的精神病学科主任为生产抗抑郁药的公司做咨询一年就赚了50万美元。在我任主编期间，《新英格兰医学杂志》发表了他和他的研究人员关于抗抑郁药物的一篇论文。杂志中没有足够的版面将所有作者的利益冲突披露出来，完整的名单被列示在网站上。在一个脚注中，我写到：“我们的政策要求原创论文的作者披露所有与被研究药物制药公司或其竞争产品制药公司的财务联系。在本文中，由于作者众多，他们与相关公司的财务联系也很多，受版面限制，在这里无法全部披露出来。然而，读者应当注意到，12名主要作者中除了一位之外都与百时美施贵宝公司有财务联系，而这家公司赞助了这项研究，该公司与其他一些公司都生产用于精神疾病方面的药物。这种财务联系包括咨询、接受研究资助和奖励、参加建议委员会。”我还写了一篇相关的社论，题目是“学术医药研究是为了销售吗？”，在文章中我表达了自己对商业和学术研究日益混杂的担忧。后来，一位读者给编辑寄来一封信，很有技巧地问道：“学术医药研究是为了销售吗？当然不是。现在的掌权者对这种情况高兴得很呢。”

职业会议

职业协会的会议，比如美国心脏病学会（American College of Cardiology）和美国血液学学会（American Society of Hematology），都由制药公司部分赞助。这些会议是很多医生的后续教育场所。每年一度的会议都有上千名医生参加，制药公司会召开它们自己的座谈会——有免费的午餐和晚餐。几年前，我参加过一个这样的座谈会。它在主会场旁边的一个四星级酒店举行，大概有两百名医生参加。会议的主题是骨质疏松症。一开始，我并不知道赞助者生产那几种治疗骨质疏松症的药物中的哪一种，但我很快就猜出来了。一张接一张的幻灯片，就是那个在所有药物列表中位居第一的那种药，即使它可能是最无效的。在讨论多数假定的病情时，都会有这样或那样的理由来拒绝使用某种更有效的药。例如，一个病人除了患骨质疏松症外还患有溃疡，因此就不能给他使用那种最有效的药物。但是实际上，这是一种十分特殊的情况。简言之，整个座谈会倾向于第三种治疗方法。主演讲者是一所著名医学院的很有名的内分泌专家。这位专家后来告诉我，那个公司给他的部门赞助了10 000美元，而且还负责这次活动的费用，并付给他一笔酬金。他的幻灯片也是该公司制作的。

第 40 章 伪装成教育的推广(3)

许多大型职业会议就像杂货铺，到处都是制药公司俗气的展示，还有朋友般的推销员用礼物极力游说医生的场景。医生在这巨大的展厅里四处游荡，手上拿着印有制药公司标志的帆布袋，满心欢喜的样子，大口嚼着免费的食物，尽情享受各种免费服务，如胆固醇检测、打高尔夫球。这些会议不是严肃的职业会议，那气氛就像是一场内部预演的小贩叫卖会。

有篇文章对此做了生动的描述。《波士顿环球报》的一名记者描述了她在美国精神病学会（APA）的年会上与一位精神病医师相遇的经历：

Ivonne Munez Velazquez，来自墨西哥的精神病医师，翻着她的帆布袋，兴奋得像万圣节的小孩。来参加美国精神病学会的年会，她得到了抗抑郁药Prozac的制造商赠送的一个鸡蛋样的小闹钟；另一种抗抑郁药Paxil的制造商赠送的光滑的热水瓶；Depakote（一种抗惊厥的药物，通常用于精神紊乱）的制造商赠送的镶嵌银饰的名片夹。她从Risperdo（一种安定药）的制造商那里得到一个上好的CD整理箱；从Celexa（一种安定药，实际是一种抗抑郁药）的制造商那里得到一个护照夹；从Remeron（一种抗抑郁药）的制造商那里得到一个小巧的绿色压纸器；还有一个启信器，她记不清是哪种药的制造商送的了。但是，整个周末她最感谢的还是辉瑞公司，辉瑞支付了她从墨西哥飞到这里的机票（还有她的30名同事以及她18岁的侄子的费用），并且将他们安顿在离会议很近的酒店里。当晚，当然还是辉瑞公司的盛情招待，她还将参加费城艺术展举办的一个豪华晚宴。

美国药物研究与制造商协会的新指南将禁止这种行为，但是这些指南是自愿的，没有强制性。而且，即使遵照指南的规定，只要将她叫成一名咨询师，就不算违规。

美国医学会成员的年费正在下降，这是非常可能的。根据《波士顿环球报》的报道，制药公司为50多个“行业赞助的座谈会”中的每一个都花费20万到40万美元——再加上直接付给学会的60万美元。官员们说，如果没有制药公司的钱，年会将失去教育意义。“如果我们不接受制药公司的钱，你们愿意为此付多少钱呢？”一位美国医学会的官员这样问道，“你们愿意支付3 000美元吗？”（现在的年费是540美元。）这个问题实在绝妙。但是，这些会议究竟有多大价值呢？又有多少“令人愉快的事情”是必要的呢？或许成员应当按照会议的价值来付费。这样这些会议才会更加严肃和适度。如果让制药公司为狂欢节似的会议买单，这部分费用肯定会转嫁到购买处方药的病人头上。

假装制药公司是教育师

为什么医生假装相信制药公司对教育有兴趣呢？（不排除有些人可能真的这么认为。）答案是：有钱赚呀。如果医生职业团体没有制药业支持的话，成员的年费会高很多。医生也不得不为后续医药教育掏腰包。另外，他们还将损失旅行和娱乐以及其他他们自以为应得的报酬。如果有人说医生是被制药业的慷慨施舍收买了的话，许多医生会很愤怒。但是，为什么制药公司要将这么多钱花在他们身上呢？美国医学会商业赞助委员会的主席斯蒂芬·歌德芬格（Stephen Goldfinger）说，“制药公司的行为与道德无关。它们并不是慈善机构。因此，如果没有利益关系的话，它们才不会捐出大把的钞票。一旦你与魔鬼共舞，要怎么跳可就不是你能说了算的。”

制药公司站在自己的立场上，坚持认为它能够不带商业目的地完成教育任务。2002年，美国药物研究与制造商协会的《卫生保健行业接触规范》(Code on Interactions with Healthcare Professionals)中一开始就写道“与卫生保健行业的关系……应当集中在向其灌输有关产品信息、提供科学的教育资料以及支持医药研究和教育上。”换言之，大型制药公司坚持认为自己是教育中的一份子。接着它建议公司不应当给医生报酬或礼物，除非这些活动是以教育或研究为目的的（到底这些礼物是如何为这样的目的服务的，谁也不去深究）。为了防止误解，该规范给出了一系列假定的场景。下面摘录一小段：

问题：A公司邀请300名医生或咨询师到郊区的一个高尔夫球场做为期两天一夜的演讲者教育。所有的参加者都为此得到报酬，他们垫付的费用也会得到补偿……教育的日程占两天时间，A公司提供几小时的高尔夫球娱乐和用餐。这项计划符合规范的要求吗？……

回答：这项计划看上去符合规范的要求……（它补充说，家属应当自己付费。）

问题：A公司招募了15位全国知名的医生对与A公司产品相关的治疗问题和公司事务提供建议，并对产品开发和研究计划发表意见。这些医生拿很高的报酬，但是这些报酬与该领域内支付给思想领袖的报酬是相当的。他们通常每年在一个度假地聚会一次或两次，讨论最新的产品数据、研究计划和公司的产品计划。这与规范相符吗？如果相符，那么为其家属付费是否合适呢？

回答：这个安排与规范相符……但是为家属付费不符合规范的精神。

从这些例子中你就能看出，“教育”和将医生作为“咨询师”可以使制药公司规避反回扣法。它们就可以继续它们的勾当了。

第 41 章 伪装成教育的推广(4)

政府也十分乐意认为制药公司是教育师。卫生与公共事务部总监察长办公室在2003年的指南中警告，不能给医生各种礼物诱使他们开方、建议或是购买某种特定药物或设备。但是该指南还说：“有一些特殊情况，即制药公司捐赠和组织的教育活动的奖金和赞助不太可能产生欺诈或滥用的情况，如果这种奖金和赞助没有被限定在特定的内容或人员身上的话。”他的高级顾问说：“总监察长办公室认为，这些资金不是给医生或其他可能给企业带来利益的人的变相报酬。”

为了能在非法的引诱与教育之间建立一道防火墙，总监察长建议制药公司“将它们的赠款发放部门与销售和推广部门分开”。但是谁都没有提出“制药公司是否可以既参与教育，同时又进行推广”这样的疑问。但是，既要制药公司推广它们的药物——只说药物好的方面，又要他们能够提供毫无偏见的信息——有些信息对它的药物可能是不利的，这简直就是不可能的。更不可思议的是建议将这些活动“分开”，难道通过将机构分散在不同的办公室而不是在同一间屋子里、或是增设两个分支机构，就可以掩盖事实真相了吗？这些分支机构终归还是整个公司的一部分，并且它们共同的目标就是销售药物。

教育消费者

制药公司声称它们也“教育”消费者。2002年，通用电气公司在大型制药公司赞助下开创了病人频道。该频道向全国医院里的病人和等待就诊的病人播放一些医疗节目，中间穿插药物广告。一年之内，大约有800家医院赞助了这个一天24小时、一周七天不间断播出的电视网。病人频道完全由广告商赞助，医院一分钱也不用花。病人可以在节目时长半小时的短片中进行选择，例如“与癌症相关的疲劳”或“轻松呼吸：过敏和哮喘”。医院很喜欢这个主意，因为它们被告知，经鉴定，这些节目能够帮助病人了解自己的病情。但是，医疗保健组织联合鉴定委员会却并不认可这一说法。在2003年给通用电气公司的一封信中，委员会主席指出，医院给病人的教育应当针对特定病人的需要，而不是用电视节目的形式。

该信中还提到“被审查者对教育节目和推广节目之间的差别没有足够的认识。”与卫生与公共事务部总监察长的观点一样，鉴定委员会似乎也认为制药公司可以同时从事推广和教育，只要它们说清楚它们在做的是哪项活动即可——也就是建立一道防火墙，将两项活动分开。但是，实际上没有什么防火墙，因为制药公司做的根本不是教育（如果真是做教育的话，它们会销售它们的教育计划，而不是将教育免费赠送或者给别人钱让别人相信它们）。为什么将教育计划与推广计划分开会产生这么多困难？就是因为二者其实是一回事——都是推广。病人频道的销售主管凯利·彼得斯（Kelly Peterson）在恳请制药公司做广告的时候说，这个频道可以使制药公司“直接将它们的产品与医院中的病人联系起来”。当然是这样了。它可以将脆弱的、受控制的病人抓到公司的门前——更准确地说，是将公司的门抬到了病人面前。

另一种伪装成教育的推广形式是对患者支持团体的赞助。许多这种团体都只不过是制药公司的排头兵。受某种疾病困扰的人们相信他们找到了一个支持网络，来提高对这种疾病的认识，但是这实际上只是制药公司推广药物的一种方式。有些人甚至不知道他们的支持团体背后是制药公司；还有一些人相信制药公司只是想帮助教育人们。

看看丙型肝炎（Hepatitis C）联盟。它们看似一场唤起人们对丙型肝炎的危害意识的草根运动，影响了大约4百万美国人。但事实上，根据《华盛顿邮报》的报道，这场运动是由制造Rebetron（丙型肝炎的主要治疗药物）的先灵葆雅公司发起的。服用Rebetron一年需要花费18 000美元。拥护团体通过将这种疾病宣传得广为人知，并向保险公司施压，从而增加销量。这也许是件好事，但是该公司显然在极力隐瞒它赞助了这些活动的事实。海斯汀中心（生物伦理学思想库）的主任托马斯·默里（Thomas Murray）认为：“一家公司创办了一个组织，却将其伪装成一个真正的自发产生的草根组织，这里面存在道德问题。困扰我的正是这种骗局。”

最让人倒胃口的推广活动是惠氏公司对大学生关于抑郁症的教育。这次活动推广的正是疾病本身。如果学生相信他们得了一种可治疗的抑郁症，该公司的药物Effexor就很容易卖出去了。为了达到这个目的，惠氏公司赞助在校园内举办一个90分钟的论坛，名字叫做“大学里的抑郁：真实的世界、真实的生活、真实的事件。”特别报道了医生、精神病专家以及在MTV真人秀“真实世界芝加哥”中的卡拉·卡恩（Cara Kahn）（他服用Effexor）。2002年，这场运动被发动的时候，惠氏公司告诉《波士顿环球报》的亚历克斯·比姆（Alex Beam），有四所大学同意举办这个论坛。哈佛大学拒绝了。哈佛大学的教务长，前全国精神健康研究所主任告诉比姆：“通过实际是由公司赞助的名人演讲，很可能导致不正当的推广活动。”这么说算是含蓄的了。比姆自己则更加直率：“数百万的大学学生可能会因为任何小原因而感觉糟糕：他们远离家乡；大学是一个不熟悉的有时甚至有点令人恐惧的环境；他的暗恋对象对他毫不关注。天知道我们每个人都会有这样的情况出现。他们需要每个月花费120美元去买Effexor，来帮助他们度过这艰难的岁月吗？可能并不需要。但是，还有谁比长大了但尚未成人的男孩女孩们更容易被误导和引诱呢？”嗯，可能是躺在医院病床上收看病人频道的患者吧。

第 42 章 伪装成教育的推广(5)

好事成双

制药业的推广伪装成教育的模样，至少需要两方面的参与——制药业以及医生。我们知道为什么大型制药公司会这么干：因为这样可以增加利润。它可以增加销售额、推广以药物为导向的医疗方式。实际上，如果对利润没有帮助的话，如果这些“教育”仅仅是教育而对销售没有影响的话，制药公司的管理人员早就卷铺盖走人了。毕竟，这是股东的企业，管理人员的责任就是使利润最大化，而不是往外送钱。

而要宽恕医生、医生协会或组织就困难多了。名副其实的医药教育应当是对所有证据进行毫无偏见的分析，应当由与所讨论的药物没有利害关系的专家进行评价。教育医生是医学院及其员工以及职业团体的责任。不履行这项责任是错误的，而将这责任推给有直接利益冲突的制药业并且假作不知，更是错上加错。但这个高贵的行业就是这样错下去，证明了“美食、奉承和友情”——以及金钱，许多许多的金钱——的力量。

制药业之外没有人计算过本章中描述的教育活动的成本总额，因为这并不是公开的信息。但是，此类活动占据了大型制药公司销售预算中的很大部分。这是一笔出人意料的巨大数额，代表了对教育的贡献。这种伪装带来了无穷无尽的问题——行业的*、对处方药的误用和滥用以及我们将在第十二章看到的——认为“制药业提供了真正的医药教育，并且可以将合法的教育费用与非法的推广活动区分开来”的错误认识，导致了政府调查和法律诉讼的泛滥。如果我们承认制药公司根本就不可能为自己的产品提供任何不带偏见的教育，那么就没有必要去寻求将“教育资金”和回扣区分开来的界限了，而这正是卫生与公共事务部总监察长努力想完成、但又不可能完成的任务。

第 43 章 伪装成研究的推广(1)

在我看来，我们已经变成一个用药过度的社会。医生被制药业灌输得太多了，他们被教育的唯一内容就是*方。而且，大多数医生感到时间有限，通常会很快*方。患者也被制药业的广告进行了很好的教育。经过教育后，他们认为，如果病人离开医生办公室的时候没有得到处方，那就是医生没有尽到职责。结果就是许多本来可以用其他更好的方式治病的人却都选择了吃药。假设你是一家大型制药公司。你制造了一种药物，但它的用途非常有限——比方说，只适用于仅有25万名患者的疾病。你怎样才能将它变成一种畅销药呢？有两种方法。一种是你可以在临床实验中测试它在其他疾病下的疗效。如果临床实验证实药物是安全有效的，你就可以向FDA申请批准将其用于其他用途。例如，百时美施贵宝公司就是这样推广Taxol的。Taxol一开始被用于治疗子宫癌，但是该公司很快就进行了其他用途的临床实验，测试该药物对乳腺癌以及肺癌的疗效——并且成功了。这就使得该药的市场极大地扩展了。

另一种方法，你可以就未被批准的用途（“标签说明之外的用途”）推广药物——只不过这样做是违法的。你可以按FDA批准药物的标准来进行研究，然后再用所有的好结果“教育”医生。这样你就能战胜法律。你可以说你并没有推广药物未经批准的用途；你只不过是将研究的结果散布给医生——他们可以合法地将药物用到任何用途。但是，这是对伪研究的伪教育。其实质就是推广。

Neurontin的案例

帕克戴维实验室（Parke-D*is）对它的治疗癫痫症药物Neurontin采用的就是第二种策略。帕克戴维实验室是华纳兰伯特制药公司（Warner-Lambert）的一个分支，而后者又在2000年被制药业巨人辉瑞公司并购。1996年，帕克戴维实验室的一名销售代表大卫·富兰克林（D*id P. Franklin）（因为他受过额外的技巧训练，又被称为“医药联络员”）将该公司告上了法庭，罪名是欺诈公共医疗补助计划以及其他政府健康计划（作为内部举报人，他将得到罚款中的一部分）。富兰克林有数千份内部文件。他指控该公司执行了一项大规模的非法计划，在未经批准的用途上推销药物Neurontin——主要是通过给学术专家报酬，让他们在称赞该药物对其他疾病有效的蹩脚的研究论文上署名。

最终，联邦起诉人下达了支持富兰克林的指令，对该公司发起了刑事和民事的调查。同时有47个州和哥伦比亚特区采取了类似行动。到2002年，在媒体的要求下，法庭记录很多都被公开了。这些记录表明，这是一场范围极为广泛的协同行动。这里所用的资料是报纸上披露的富兰克林的指控以及法院披露的该公司的记录。

Neurontin是1994年被FDA批准仅限于治疗癫痫症，而且必须是在其他药物无法控制、突然发作时才使用的应急药（后来，它又被批准用于治疗带状疱疹）。光这点用途可赚不了钱，该公司于是想扩展其用途。但是，为用于其他疾病而做合适的临床实验并得到FDA的批准需要很长时间，而该药物的专利在1998年就要到期了（后来，延长至2000年）。因此，该公司制定了一个计划，用于说服医生为其他未批准治疗的疾病开Neurontin——主要是在常见的各种疼痛或说不清的病况下使用，或者是作为治疗癫痫症的唯一药物使用。如果这项计划成功，会带来巨大的市场。

帕克戴维实验室对外称这个计划为“发表战略”。它将赞助小的研究，在此基础上写出论文，然后收买学术研究人员在这些论文上署名。这些研究规模很小，而且设计得很差，依据它们来得出正确结论几乎是不可能的。一些论文甚至连一点新数据都没有，通篇都是对Neurontin的溢美之词。它雇佣医学教育和传播公司来准备论文和寻找作者。有家公司准备了12篇论文，每一篇都获得了12 000美元的报酬。而如果“作者”愿意署名，就可以得到1 000美元。显然，这执行起来不会太容易。在帕克戴维实验室收到的一份进度报告中，一家教育公司抱怨道：“那些我们感兴趣的作者在电话里对我们爱理不理。”它在报告中重点标注道：“我们公司已经将草稿写完了，现在只需要一个作者。”

发表战略的第二部分就是保证这些文章及其所含的信息能够广泛地传播到执业医生那里去，这样就能说服他们将Neurontin用在标签说明之外的疾病上。如果没有人看这些文章的话，再多的溢美之词也没有用。帕克戴维实验室“医药联络人”的教育任务比一般的销售代表要多，他们得拜访医生并就研究的相关问题进行解答。据富兰克林说，某位公司经理对这些联络人的训话活像比赛前鼓舞士气的宣言：“我们出去之后，要给他们好看。我们要把Neurontin卖出去。能做到吗？”

帕克戴维实验室还在全国范围内赞助了一些教育会议。在这些会议上，论文的“作者”们以及其他专家将盛赞该药物用于其他疾病的好处。许多医生涉嫌收取了上万美元，对其他医生宣传Neurontin在未经批准的用途上有效。不仅演讲者获得报酬就连作为听众的医生也会获得报酬。他们被称为是“咨询师”——这样就可以规避反回扣法。咨询师会议有时也就是医生的度假旅游。该公司追踪这些医生的药方，以检查他们在会议结束之后或发表演讲之后有没有多开Neurontin。根据《纽约时报》的报道，该公司发现在参加完会议之后70％的人会多开这种处方药。

第 44 章 伪装成研究的推广(2)

这种“研究——教育”两步战略中还有一点值得注意，就是演讲者和听众其实是可以互换的。实际上，他们都被说服将该药用于标签之外的用途；谁来演讲谁来听其实并不重要。这个战略就是要将信息传达给那些思想领袖和潜在的开方人，并且极力规避反回扣法和不准将药物用于标签之外用途的法律。

经过上述种种努力，Neurontin确实成了畅销药。2003年它的销售收入是27亿美元，其中大约80％都用于未被批准的疾病，如躁郁症、创伤后压力症、 失眠症、不安腿综合征、潮热、偏头痛和紧张性头痛。实际上，Neurontin变成了一种适用于几乎所有慢性不适症的康复药——尽管没有充足的科学证据表明它对大多数疾病有效。2004年5月，该计划开始之后的第8年，辉瑞公司承认自己存在非法的推广行为，并支付了4亿3千万美元解决它面临的刑事和民事诉讼。作为内部举报人，富兰克林得到了将近2 700万。听起来这好像是不少的一笔钱，但是与Neurontin一年的销售额27亿比起来，可就是沧海一粟了。

第四阶段的临床实验——真实和谎言

上面的案例由于其规模大并且是内部举报人将其诉上法庭而具有一定的特殊性，但是我怀疑案例中的行为可能已经成为该行业的一种常见做法。通常都是用可疑的第四阶段临床实验来进行市场推广。你可能还记得在第二章中说过的，第一到第三阶段的临床实验都是为了获得FDA的批准，这些实验必须达到该机构规定的科学标准。而第四阶段的实验是对已经上市药物的实验，许多实验根本不需要达到什么标准。据估计，2002年第四阶段的研究（有时又被称为“上市后”研究）至少占了所有临床实验的四分之一，并且它们数量的增加比第一到第三阶段实验要快得多。

进行第四阶段研究通常有两个合理的理由。第一个就是看该药物对另外一种疾病是否有效，如果有效，那么就申请FDA的批准，将该药用于该疾病。例如，Taxol就是如此。这与第一次获得批准十分相似，因为研究必须符合与前面第三阶段实验同样的科学标准。得到FDA对药物新用途的批准之后，公司不仅扩大了该药物的市场，还能再获得三年的市场垄断权。

第二个理由是研究在早期临床实验中忽略的该药物的副作用以及其他特性。如果副作用很罕见或者是没有人注意的话，即使是大规模的设计良好的第三阶段实验也不可能完全发现药物的副作用。研究人员也许会忽略那些与先前研究的病人不同的患者身上可能出现的副作用。在药物上市之后，药物在广大的人群中使用，这些特性可能会在第四阶段的研究中被发现。

现在第四阶段的研究显得比以前更为重要了，因为10年前，药物还通常是首先在欧洲获得批准。这就意味着在美国人使用这些药物之前，严重的副作用可能已经在欧洲出现了。但是，现在药物一般都是先在美国获得批准。而且，越来越多的药物是通过FDA的加速调查而批准上市的，这也就意味着它们上市时候所依据的科学证据更少。因此，一种药物可能在仅有很少的证据并且没有在其他国家使用过的情况下就上市流通了。

在加速批准（有时是常规批准）的情况下，FDA会要求制药公司进行第四阶段的实验，以进一步保证药品的安全。实际上，2000年批准的新分子实体药物的三分之二都被要求进行第四阶段的研究。这些研究被称为“义务研究”，因为公司有义务进行这些研究。但制药公司并不想这样做。如果研究的结果是药物有严重的副作用，对它们来说没有好处。因此，它们在这件事上总是拖拖拉拉。例如2003年，所有加速批准的药物中只有一半进行了“义务研究”。华盛顿大学的生物统计学家、FDA的顾问托马斯·弗莱明（Thomas Fleming）认为：“赞助者，特别是制药公司赞助者都急于将新药推向市场。一旦新药上市了，你将会想一直卖这种药，直到它实在不管用了为止。”从理论上讲，如果制药公司拒绝履行义务，FDA就有权将它的药物逐出市场，但是它好像从来没有这么干过。

然而，大多数的第四阶段研究都不属于上面的任何一种类型。它们的目的既不是为了获得FDA对药物新用途的批准，也不是为了履行义务。相反，它们主要是为了促销——就像Neurontin案例一样。大多数的第四阶段实验都是所谓的监督研究，赞助者给医生付费，让他们给病人开药并回答几个关于病情的简单问题。这里没有随机选择和对照组，因此想要得出可信赖的结论基本是不可能的。中心观察公司（CenterWatch）是一家充当临床实验信息交换所的公司，最近它发表了一篇名为《第四阶段实验勇往直前》的文章。文中，监督实验的目的被表述得十分清楚：“这种上市后实验的主要目的是要使医生和病人熟悉新药。”这篇文章还指出这种研究确实影响了医生对药物和处方集的选择。第四阶段研究有多少是由制药公司的研发预算支持的，又有多少是由销售预算支持的，我们不得而知。可能两部分对它都有支持。

几年前，一个医生发给我一份他收到的研究邀请函，该研究是Salix制药公司赞助的。该邀请函请求他挑选五位溃疡性结肠炎病人参与对该公司药物Colazal的研究。八个星期之后，他应当填写一张表格寄给Salix公司，该公司就会付给他500美元的酬金。该公司还会免费为病人提供药物样品和购药优惠券。需要填写的临床表格十分简单，以至于根本没有任何真正的科学价值。例如，它的第一个问题是，“总体而言，你使用Colazal有什么感觉？”你可以在三个选项中选择：“十分满意”“满意”或是“不满意”。只能说这个实验就是为了要医生给病人开Colazal。但是，就像中心观察公司所说的那样，“赞助者有时需要简化研究以符合推广的需要，因此也就降低了这些研究的科学价值。”只要医生能开这种药，制药公司做什么都行。

第 45 章 伪装成研究的推广(3)

“甜点”

你可能还记得我在第二章中介绍的，现在有专门为制药公司进行临床实验的行业。这个行业主要是由私营的合同研究组织（CROs）构成的。这些公司通过在诊所办公的私人医生网络，来替制药公司进行临床实验。它们主要是做第四阶段的研究。“第四阶段研究是临床实验中增长最快的一块，” 中心观察公司这样写道，“合同研究组织正在积极寻找这个市场中的‘甜点’（高尔夫球的术语，高尔夫球上有个最佳触点叫‘甜点’，高尔夫球杆上有个最佳击球点也叫‘甜点’，当两个甜点相‘吻’的时候，这样被击出的球是最远也最难的。——译者注），这个‘甜点’也为那些有经验的、以社会为基础的临床调查者提供了绝佳的机会。”对医生来说这也是个“甜点”。通常他们为合同研究组织工作的时间超过了他们照顾病人的时间。现在有成千上万的医生正在从事这项工作——许多人开某个制药公司的药物会得到报酬。

因为第四阶段研究的大部分都不向FDA汇报，它们可能是完全不受管制的。只有很少的一部分公开发表。而发表出来的通常是对赞助者有利的结论。即使发表了，一般也都是在边缘杂志上，因为这些文章的质量太差了。中心观察公司这样描述第四阶段研究：“制药公司在（第一到第三阶段）研究上通常喜欢用有经验的研究调查员，而第四阶段的研究则给了赞助者一个机会来跟那些大剂量开药方者建立关系。”换句话说，它并不是真正的研究，因此也就别再为它的科学价值操心了。一些世界上的大型广告公司开始代表它们的客户——制药公司——介入到制药研究和教育领域中。其中包括美国广告业中心麦迪逊大街（Madison *enue）上的三个巨人——奥姆尼康（Omnicon）、WPP和Interpublic。为了向它们的客户提供更综合的服务，它们购买或者投资于合同研究组织及医学教育和传播公司。以奥姆尼康（Omnicon）为例。它是SCIREX(一个合同研究组织)的合伙人。这种关系使得卖主能够直接对他们看好的药物进行研究。一位广告经理说，它们“离试管越来越近了”。 奥姆尼康（Omnicon）还拥有Proworx—— 一家涉嫌参与到Neurontin的舞弊论文案中的医学教育和传播公司。

广告公司WPP拥有Intramed——另一家显然也参与舞弊论文的医学教育和传播公司。《纽约时报》获得了Intramed公司副总裁在电话会议里对医生谈话的抄本，“我们乐意为您完成论文的草稿，并将论文寄给您——以争得您的修改和同意。”根据记录，WPP的客户诺华公司的一个销售代表也在线上。他补充说，该公司希望得到一篇“快速的、彻底的和不正当的”文章。一个医生回答说，“我想我们都十分清楚你们想要的下一篇文章是什么样的。”这些大型广告公司拥有或者雇佣研究和教育公司的事实，清楚地说明了现在该行业中到底是谁服从谁。“临床研究”和“教育”都只不过是卖主的工具罢了。

“研究至少部分服务于推广这个目的”的另一个更令人费解的例子就是礼来公司的药物Xigris。2001年，Xigris被批准用于治疗重度败血症，这是一种在重症监护病房中很常见的致命的血液感染病。在报告给FDA的主要临床实验中，服用Xigris的患者死亡率为25％，而普通治疗的死亡率是31％。这中间的差别并不大，尽管它在统计数据上比较显著。FDA的建议委员会就是否批准该药物分为势均力敌的两派，一些人认为必须再进行一些临床实验。礼来公司将Xigris定价为一个疗程6 800美元，希望它能够畅销，以弥补由于Prozac的专利过期而给公司带来的损失。但是由于它定价过高，很多医院都不愿购买。它们认为把钱花到别的地方可能更有价值。到2002年春天，Xigris的销量显然没有达到预期。

因此，礼来公司雇佣了一个新成立的广告公司Belsito & Co.来推广Xigris。该公司发起了一项名为“道德、紧急、潜力”的推广活动。该创意并不是要在药物的有效性上进行更多的实验，而是调查了解重症监护病房中的病人是否由于该药的成本高而被剥夺了使用该药的权力。通过这种宣传，向人们灌输不使用Xigris是不道德的观念，因为这就等于剥夺了拯救病人生命的机会。为此，礼来公司支付了180万美元对重症监护病房进行调查。罗德岛医院重症监护病房的医药主管米切尔·利维（Mitchell Levy）博士认为Xigris的治疗效果“非常好”，并保证建立一个20人的名为“价值、道德和定量供应——关键医疗特别工作组”的委员会（该组织有自己的网站，）。其他的成员包括来自全国的著名伦理学家、医院主管、重症监护病房的专家。

礼来公司还设法获得了一个新的重度败血症联邦诊断规范，这样它们可以更好地了解到潜在市场的规模以及如何更好地推广Xigris。更重要的是，它得到美国医疗保险及医疗补助中心的同意，可以为其补偿Xigris费用的一半，那么一个疗程就是3 400美元。这种交易以前从未有过。通常给医院的医疗保险补偿都是根据具体诊断情况确定的——对心脏病发作补偿多少、对中风补偿多少、肺炎补偿多少等等。还从来没有为哪种特定的药物或治疗给予过补偿。礼来公司为Xigris争取到的待遇确实是唯一的。如果你心存疑问，礼来公司告诉《华尔街杂志》它无意降低药物价格。那么利润率呢？该公司并没有说。

第 46 章 伪装成研究的推广(4)

Xigris的故事告诉我们，向学术界大把撒钱确实可以转移人们的注意力——将注意力从一种疗效不明、过于昂贵的药物转移到是否供应这种药物的道德问题上。一个临床实验通常并不能完全证明一种药物的有效性。FDA要求礼来公司进行第四阶段义务研究来进一步说明该药物的风险和好处。人们当然希望礼来公司在做这些研究的时候，能跟它调查重症监护病房的药品供应情况一样精心，但是，我对这点十分怀疑。

伪装的后果

本章和上一章都是关于伪装成为教育和研究的推广——通常二者是同时进行的。首先，假冒的研究产生对临床问题的虚假的答案。然后，假冒的教育保证全国各地的医生都能听到这种虚假的答案，因此他们就可以根据这些虚假信息来开药方了。贿赂和回扣有时会充当这个链条的润滑剂。

也许你会问这里到底有什么问题？无可否认，整个过程充满了欺骗性。但是如果这意味着更多的人能够得到处方药，这是不是利大于弊呢？毕竟，这些药物多多少少是有用的吧，不然FDA怎么会批准它们，而医生又怎么会用它们呢？我们是不是应当多关注一下结果而不要过分执着于过程呢？

让我承认“这样一个*的系统是件好事、或者在这个过程中花费如此巨大的资金是值得的”非常困难。此外，我们还需要问问对于公众来说吃这么多药是否真的利大于弊。在我看来，我们已经变成一个用药过度的社会。医生被制药业灌输得太多了，他们被教育的唯一内容就是*方。而且，大多数医生感到时间有限，通常会很快*方。患者也被制药业的广告进行了很好的教育。经过教育后，他们认为，如果病人离开医生办公室的时候没有得到处方，那就是医生没有尽到职责。结果就是许多本来可以用其他更好的方式治病的人却都选择了吃药。

这一结论在国家卫生研究所赞助的一项的糖尿病高风险人群的大型实验中又一次得到了印证。实验中的一组人服用安慰剂，其中29％的人在三年内患了糖尿病。而第二组服用一种叫做二甲双胍（是百时美施贵宝公司的畅销药Glucophage的通用药名）的药物，他们的情况略好一些——22％的人得了糖尿病。但是，第三组人比前两组的结果要好很多。他们实施了适当的饮食控制和锻炼计划，只有14％的人得了糖尿病。换句话说，控制饮食和锻炼比药物好得多。但是，用节制饮食和锻炼代替药物在现实生活中不太可能。我们早就被制药公司的广告套牢，不论是医生还是患者都更愿意去服用Glucophage。另外，保险公司可不为控制饮食和锻炼计划服务。

更严重的是，许多人常常一次吃多种药物——经常是5种、10种，甚至更多。这种行为被称为“复方”，它会带来现实的风险。药物一般都不止一种效果。除了想要的疗效之外，还有其他的副作用。一些副作用是医生知道的，但是可能还有更多的副作用是我们还没有意识到的。如果一次吃好几种药物，这些副作用可能会累积起来。而且药物之间还可能相互作用，也许一种药物会阻碍另一种药物生效，或者会延缓它的代谢过程从而使得药物的疗效和副作用都增加。当一个器官的功能，例如肝脏或肾受到了轻微伤害，药物并发症爆发的可能性会很大。吃的药种类越多，越有可能损害某些器官的正常功能。

最近，《波士顿环球报》报道了一则有关复方的新闻。一名50岁的妇女服用了18种处方药，每年花费16 000美元。几乎所有的药都是昂贵的品牌药。这些药被用来治疗多种疾病，包括糖尿病、抑郁症、焦虑症、过敏症、偏头痛和疼痛（为此她服用无处不在的Neurontin）。四种药物用于治疗精神方面的疾病——治疗焦虑的Clonazepam、治疗抑郁的Lexapro和Trileptal（后者未被批准用于这一用途）以及用于治疗抑郁和失眠的El*il。据报道，她几乎不能到处走动，她的室友说她有时昏昏沉沉或者会摔倒，有时根本站不起来。一点都不奇怪！大多数治疗精神的药物都会导致不同程度的睡意，Neurontin也是这样。想象一下所有这些药物加起来会是什么效果！她的病痛到底有多少是由疾病引起的，又有多少是由药物导致的，真是很难说。她真正需要的可能是更少的药物和医生的更多关心。有经验的专家对这种用药过度的现象很熟悉，他们对复方病人的不良反应做的诊断往往就是减少药物或者完全停药。通常，病人的情况就会好转。

这并不是要否认好的处方药对于维护人类健康的重要作用。毫无疑问，正是因为有了它们，许多人才享受了更长、更美好的生命。就像我在第六章中所说的，我们需要这些药。但是，将它们开方给病人应当谨慎，并且只有在必要的时候才提供给病人。医生对处方的判断应当基于真正的研究和教育，而不是制药公司的推广活动。药品专利——垄断的延伸

第 47 章 药品专利——垄断的延伸(1)

过去二十年间，通过了一些对制药业有利的法律法规，市场垄断权的期限被扩展到荒谬的程度。制药公司做什么事都没有扩张它们对畅销药的垄断权来得更加有利可图。尽管一直以自由市场企业来标榜自己，但是制药业骨子里还是靠政府授予的垄断权谋生——主要是美国专利商标局（USPTO）授予的专利和FDA授予的市场垄断权。第一章中介绍过，这两种权力的授予基本上是各自独立的。根据这两种权力中的任何一种，如果竞争对手在特定时期内卖同样的药物，都是违法的。想尽各种办法延长这种特殊权力是大型制药公司最具创新之处。因为畅销药是最赚钱的。

一旦公司失去了对药物的市场垄断权，FDA就会批准通用名药上市。这样，品牌药的销量会一落千丈——它们一般在竞争中都不选择降低价格。当市场上只有一种通用名药时，它的价格比品牌药的价格不会低太多，因为通用名药制造商一般都采用“影子定价”的策略，定价只比品牌药低一点。但是，当更多的通用名药进入市场后，价格通常会降到品牌药的20％左右。由于配药师有权以通用名药来替代品牌药，除非医生在处方上注明不能这么做，因此竞争往往导致品牌药畅销的终结。对于那些畅销药（年销售额超过10亿美元的药物）的制造商来说，这就意味着每年损失上亿美元。

阻止通用名药进入市场，即使仅仅六个月也值很多钱，制药公司的律师们对如何操作这个很在行。FDA的制药科学主管罗杰·威廉斯（Roger L. Williams）说：“制药公司至少有10到20种技巧来保护它们的产品”。股票分析师荷蒙特·沙哈（Hemant K. Shah）解释到：“现在，制药公司的反通用名药战略给公司带来的回报率可能是公司所有活动中最高的。”（注意，他根本没有提到研究和开发或者创新。）简言之，公司为此目的雇佣的大批律师确实很值。

怎样获得垄断权

让我来简单地介绍一下专利，以帮助你理解制药公司是怎样滥用它的。美国《宪法》的第一条第八款涉及到专利：“国会有权……保障著作家和发明人对各自的著作和发明在一定的期限内的专有权利，以促进科学和实用艺术之进步。”你看，初衷是要促进有用的发现和发明，并奖励发明者。但是，随着时间的推移，专利基本上已经成了一种奖励工具，而且实际上正在阻碍着“科学和实用技术的进步”。尤其是制药公司的专利确实是十分有价值的财产，尽管它促进了公司将药物推向市场，但它与创新基本没什么关系，正如上文所述，创新通常都是在制药行业之外产生的。制药公司随后可能会获得它们得到的创新药物在新的疾病上的专利。

专利分好几种类型，但是对处方药适用的专利从它被美国专利商标局批准的那天起有二十年的有效期。专利可以被赋予药物四种特性中的一种：药物物质本身；使用方法；配方设计；或者是制作过程。药物物质专利仅仅涉及药物中有效成分的化合物。使用方法专利涉及到药物在治疗某种特殊疾病时的使用方法，例如心脏病发作或抑郁。配方设计专利涉及到药物的物理形式，如液体的还是胶囊状的，以及如何使用（例如口服或注射）。制作工艺专利涉及到生产方法。为了达到申请专利的标准，“发明”应当是“有用的、新颖的和显而易见的。”“有用的”最初是指能够带来实际的好处。“新颖的”是指与以前的发明相比有显著的不同。

第一章中，我将1980年作为制药业的分水岭——从那年开始，它由一个很好的行业转变成了一个庞然大物。与此相伴的是申请专利在“有用性、新颖性和非显而易见性”方面要求的放松。1980年，美国最高法院降低了有用性的标准，由原来必须有实际的好处改为只要对进一步的研究有用即可（这就使得可以将基因申请专利）。1982年，成立了一个新法庭（叫做联邦巡回上诉法院）用于对专利权否决的上诉。该法院一般十分宽松，尤其是对非显而易见标准的执行。现在，许多专利都被授予了药物非常显而易见的用途——例如，礼来公司申请了Prozac用于抑郁症的专利，另外又申请了它用于肥胖症的专利。这根本谈不上是概念上的突破。另外，美国专利商标局通常有通过而不是否决专利的动机，因为审查者的奖金与他们审查的专利数量是挂钩的。而授予专利权比否决要快很多，因为否决专利权还有可能被上诉，因此审查者都倾向于授予专利权。结果就是，今天几乎所有的东西——包括新的用途、剂量形式、旧药的组合、甚至药丸的包装和颜色——都能申请专利。

FDA批准的市场垄断权与专利权不同。它是在一种药物获准上市的时候被授予的权力，比最初获得专利权的时候晚很多。该机构通常会告诉制药公司：“好，你们已经在临床实验中证实了药物是安全有效的，因此你可以在一段时间内销售它，在这段时间内我们不会批准任何其他厂商制造的同种药物上市。”从技术上来说，被保护的是临床实验的数据，但从实际效果来说，它意味着该药物的市场垄断权。在这段时期内，即使专利已经无效也不会受到任何通用名药的竞争。FDA批准市场垄断权的标准比美国专利商标局批准专利的标准更加严格，因为FDA的标准是以成功的临床实验为基础的。并且市场垄断权的时限也更短——通常新分子实体药物是五年，罕见病用药（指预计患者市场小于20万人的药物）是七年，对已有药物进行改良后的药物是三年。

第 48 章 药品专利——垄断的延伸(2)

即使在市场垄断权时限结束之后，只要相关的专利仍然有效（这里可供操纵的就是，专利是否是相关的，我们稍后还会介绍），该机构也不能批准通用名药上市。由于这个原因，制药公司应当将相关专利列示给FDA，这部分内容都在橙皮书中（可在FDA的网站上浏览）。这并不是药物的所有专利（如果是所有专利就数不胜数了），而是与FDA批准的药物物质本身、它的配方设计和它的批准用途有关的专利。这样，通用名药竞争者就被任何一种相关专利或者FDA的市场垄断权（或者二者同时）挡在了门外。

怎样延长垄断权的期限

过去二十年间，通过了一些对制药业有利的法律法规，市场垄断权的期限被扩展到荒谬的程度。1980年，专利形式的市场垄断权标准是17年（后来变为20年），再减去临床测试的时间。现在，由于该行业专利律师的辛勤劳动，这个期限越来越长了。我们先来看看这些重要的新法规，然后再来看制药公司是如何滥用它们的。

1984年，议会通过了《药品价格竞争及专利恢复法案》（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act），就是通常所说的《哈奇—维克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)，该法案的两位发起人是参议员奥林·哈奇和众议院议员亨利·维克斯曼。该法案的初衷是要鼓励通用名药的发展，同时给品牌药的长期开发提供更长的市场垄断权时限。该法案试图在通用名药行业（该行业当时正在起步，也是众议院议员维克斯曼主要关注的）和大型制药公司（显然是参议员哈奇主要关注的）之间建立一种平衡。

该法案极大地简化了FDA对通用名药公司的批准程序。它们不再需要对其药物进行临床实验，只需要告诉FDA它们的药物与被其仿制的品牌药的有效成分是相同的，并且在人体中的作用方式相同——也就是说这些药物是“生物等效的”。这很合乎情理。毕竟，品牌药已经通过了临床实验的测试。为什么还要重做一遍呢？《哈奇—维克斯曼法案》的这一部分执行得很好。通用名药由原来在处方中仅占20％上升到现在约占50％（尽管从销售额来讲，它们仅占10％，因为它们很便宜）。

但是，让我们再看看《哈奇—维克斯曼法案》还干了什么。它为那些上市前由于进行临床测试和等待FDA的批准而经历了漫长时间的药物又另外提供了五年的专利年限。该法案还包括另外两项条款。它规定，如果一个品牌药公司控告一个通用名药公司侵犯了它的专利权，那么FDA对该通用名药的批准就要自动推迟30个月（除非在申请批准前已结案，而这通常是不可能的）——而不管该案件的是非曲直到底如何。实际上就是，FDA给品牌药公司增加了30个月的市场垄断期限。

你可能还记得，制药公司应当在FDA的橙皮书中将所有与药物相关的专利列示出来。如果一个正在寻求FDA批准的通用名药公司认为某项仍然有效的专利与其他专利是不相关的，它应当去通报品牌药公司。品牌药公司可以选择在45天内起诉或者触发30个月的延期。实际上，一般认为30个月足够解决这项法律问题了。另外，《哈奇—维克斯曼法案》规定第一家以此方式质疑专利权的通用名药公司可以享受6个月的市场垄断权——也就是没有其他通用名药厂商的竞争。这是为它与大型制药公司较量给予的奖励。

《哈奇—维克斯曼法案》是大型制药公司的幸运法案。尽管它本意上是为了刺激通用名药的竞争，但却往往起到了相反的作用。从那以后，品牌药公司给它们的畅销药就不只申报一项专利，而是申报在该药生命周期内的一连串专利。这些专利涉及到药物的几乎每个可能想象到的方面——别提什么有用性、新颖性或非显而易见性了，这些专利与最初批准的药物和批准用途相距甚远。同时，我们要知道获得专利是件容易的事情。其结果就是通用名药公司很容易就被控诉侵犯了这些专利中的某一项，便立即触发额外30个月的市场垄断权。品牌药公司有时也会通过民事诉讼来进一步延缓这个过程，假装自己对通用名药的安全性很担忧，甚至有时它们还会付给通用名药公司钱以延缓其进入市场的时机。由于第一个通用名药公司享有6个月的市场垄断权，这就阻碍了其他的通用名药公司。通过这样的鬼把戏，排他性权力就可以被延长数年。

这种玩弄规则的事情本不应当发生。根据法律，只有侵犯FDA橙皮书上的专利权才可能触发30个月的延期。而列示在橙皮书上的专利应当仅仅是与药物本身、它的配方设计、它的用途或被批准的用途有关的。换句话说，这些专利应当是与药物直接相关的。而其他专利——例如针对未被批准的用途或者针对生产工艺的——不应当被列示。但是，FDA并没有对制药公司做此要求。公司可以列示它想要列示的任何专利。例如，为Neurontin列示的专利之一是针对治疗神经变性疾病的，而该药的这一用途并没有被批准使用。有时公司还会将同一专利列示两次。另外，专利可以在任何时间被列示，即使在最初获得批准后的若干年。也就是说，总会有生效的专利作为起诉通用名药公司的借口，并因此能获得30个月的排他性权力。通过在第一个官司之后不断申请新的专利，然后再起诉说这些新专利被侵犯，制药公司就可以获得连续不断的30个月的特权。尽管《哈奇—维克斯曼法案》的确推动了通用名药行业的发展，但它更推动了大型制药公司的发展。

第 49 章 药品专利——垄断的延伸(3)

接下来，议会的行动更加延长了公司的市场垄断权。根据1994年的国际贸易协议，议会将专利的基本时限由17年延长至20年——更长了。而且，1997年的《FDA现代化法》中规定，如果制药公司将药物在儿童身上进行测试，可以获得另外6个月的市场保护。你可能以为用在儿童身上的药物如果要获得FDA批准的话，本应当进行测试。但是，尽管该机构有权要求进行这种测试，它却很少这样要求。相反，议会给制药业提供了一个巨大的赌博机会。其结果就是制药公司现在在儿童身上进行畅销药测试，包括那些主要是治疗成人疾病例如高血压之类的药物，而这样做的唯一原因就是这额外的市场保护期限是很赚钱的。而一些更可能用在儿童身上的药物，如果不太赚钱的话，就不在儿童身上进行测试。

游戏的玩法

我已经描述了制药公司所使用的可以延长其畅销药市场垄断权的各种手段，但是它们并不是只使用其中一种，而是同时使用各种可能的战略，如果一种方法失败的话，另一种方法可能就派上了用场。首先，根据《哈奇—维克斯曼法案》，公司可以通过修改它的畅销药来获得另外3年的市场垄断权。第二，它们申请各种专利，专利之间相隔数月或数年，以备当作起诉的借口来获得30个月的延期。第三，不论该药是否可能用于治疗儿童疾病，几乎每一种畅销药都在儿童身上进行了测试，以获得另外6个月的市场垄断权。第四，品牌药公司可能与通用名药公司共谋，来延缓通用名药公司进入市场的时间、保持药物的高价。第五，它们对畅销药的微小改动可能获得新的专利以及FDA的批准，并将其作为最初药物的改良上市。

在第五章中，我描述了三种畅销药——Prilosec、Claritin和Prozac——的制造商将几乎完全相同的药物作为通用名药推向市场，其目标是引导消费者去使用新药。阿斯利康公司将Nexium（Prilosec的一种成分）申请了专利，因此获得了FDA批准的3年的市场垄断。先灵葆雅公司将Clarinex（Claritin在人体内的代谢物）申请了专利，并获得了5年的市场垄断权。礼来公司申请了Sarafem（这只不过是将Prozac用于经前紧张症）的专利，并获得了3年的市场垄断权（礼来公司还为每周一服的Prozac申请了专利）。但是，我还没有提到这些公司是如何利用《哈奇—维克斯曼法案》和儿童测试来避免通用名药的竞争的。让我们现在来看看他们是怎么干的。

Prilosec

胃痛药Prilosec曾经是世界上销量第一的药物，一年的销售额达60亿。它由一家瑞典公司申请了专利，这家公司后来成为英国制药业巨头阿斯利康公司的一部分。Prilosec于1989年被FDA批准上市。该药物的主要专利在2001年10月就应当到期，这已经是经过了儿童测试的6个月延长期之后了。但是，该公司继续申请大量专利，最终在橙皮书上列示了11项专利，将专利保护延长至2019年（尽管没有什么现实的预期可以保证后来这些专利能够成功应对起诉）。并且对这些专利中的每一个，该公司都进行了儿童测试（以获得6个月的延期），尽管胃痛并不是儿童的高发病症。

当Prilosec的市场垄断权即将到期的时候，阿斯利康公司已经全副武装做好了准备。它起诉了很多家通用名药公司，控告它们侵犯了那些后来申请的专利。例如，它有一项将Prilosec和抗生素混合使用的专利，于是就控告一家通用名药公司侵犯了它的这项专利，因为医生可能将该药与抗生素同时使用。它还将Prilosec服用后在人体内产生的物质（代谢物）申请了专利，宣称人们如果服用了通用名药就会侵犯它的这项专利（注意受害者可能是那些倒霉的消费者，但通用名药公司却为此付出代价）。还有三家通用名药公司不得不停产，因为法院认定它们侵犯了Prilosec在胶囊包装上的专利。结果就是，即使在Prilosec市场垄断权过期之后，也没有通用名药能进入市场。阿斯利康公司的首席执行官汤姆·麦奇洛（Tom McKillop）显然像人们预料的那样高兴。他告诉伦敦的《金融时报》：“我们的防御性战略在过去几个月确实给我们带来了更长的市场垄断期限。现在看来可能还能再给我们几个月的时间，或许更长。”

不仅仅是阿斯利康公司这样干。实际上，这种行为非常普遍。如果能够延长市场垄断期限的话，无论把什么诉上法庭都不会显得荒唐。这种机制使美国的药物成本上升了数十亿美元。Prilosec的通用名药直到2002年底才获准上市，因为它还有6个月的市场垄断权，其价格与品牌药的价格几乎一样贵。显然，阿斯利康公司绝不会将它所有的鸡蛋都放在Nexium这个篮子里。

该公司还有一个看家本领。到黔驴技穷的时候，它请求FDA将Prilosec由处方药转为非处方药。这是一个很狡猾的伎俩。根据《哈奇—维克斯曼法案》，药物由处方药转为非处方药能够获得另外3年的市场垄断权，当然前提是要进行一些小测试，以表明消费者能够理解如何使用这种药物。根据这条规定，一种略有修改的Prilosec的非处方药上市了。其他的配方设计仍然可以通过处方得到（FDA不允许同一种配方设计既是处方药又是非处方药）。其结果就是，阿斯利康在处方药市场上保持着Nexium的垄断地位，同时又在非处方药市场上进行垄断。

第 50 章 药品专利——垄断的延伸(4)

Claritin

让我们再来看看先灵葆雅公司在它的畅销药Claritin上又耍了什么花招——这是一种抗组胺药，据说比便宜的非处方药Benadryl较少导致昏沉。在它丧失市场垄断权之前，服用一个月的Claritin需花费80到100美元，而服用Benadryl的花费仅是这个的十分之一。在最畅销的时候，该药每年的销售额达27亿美元。先灵葆雅公司在1981年将Claritin申请专利，但是直到1993年才被FDA批准上市——经过了很多科学论证来检验其为了避免导致昏沉的低剂量是否比安慰剂效果好。17年的专利将在1998年到期，但是《哈奇—维克斯曼法案》为其增加了2年的市场垄断权以弥补等待批准的这段时间，延长药物专利的国际协议又将专利延长了22个月，同时儿童测试又延长了6个月。这三项延长加起来将市场垄断权延长了4年又4个月——这可是价值数十亿美元的销售收入。从1998年开始，先灵葆雅公司控告了8家通用名药公司，罪名是侵犯了其在橙皮书中列示的Claritin的4项专利中的一种或几种。据报道，该公司的诉讼成本为每个案子5百万美元——这与巨大的销售额相比算是少的了。

先灵葆雅公司将Claritin的有效代谢物申请了专利，并且在Claritin的市场垄断权即将到期前，也就是2002年底，以Clarinex的名字推向市场。剩下的问题就是如何处置Claritin。与阿斯利康公司一样，先灵葆雅公司不希望它的畅销药在与通用名药的竞争中一败涂地。再说，通用名药还可能会威胁到新药Clarinex的销售（这个名字与旧药是如此相像），而新药可是先灵葆雅公司的希望所在。因此，2002年它做了一件与阿斯利康类似的事。它也请求FDA将Claritin由处方药转为非处方药。但是，与阿斯利康公司不同的是，它将它的畅销药的所有配方设计都转换成非处方药，一点也没有给处方药剩下。因为相同的配方不能同时既作为处方药又作为非处方药，这就阻止了任何通用名药公司进入处方药市场。然而，先灵葆雅公司没有获得非处方药产品的3年市场垄断权，因此它还是要面对竞争。并且该公司在Clarinex的销售上也没有阿斯利康公司在Nexium上做得成功。

Prozac

当Prozac的市场垄断权快到期的时候，礼来公司也控告了想要进入该市场的通用名药公司。其中有一个公司（Barr制药公司）控告礼来公司在橙皮书中列示了实质上重复的专利。2000年，联邦巡回上诉法院认同该项控诉。它发现礼来公司对其产品Prozac申请了“双重专利”，于是将市场垄断权的日期由2003年12月改为2001年2月。美国最高法院拒绝了礼来公司的上诉，但是礼来公司通过儿童测试又将期限延长至2001年8月。Prozac的通用名药现在已上市销售，并且价格便宜很多。但是销量也下降了，因为人们听信了广告的宣传，转而选择相似的品牌（现在更贵了）选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，例如Paxil和Zoloft。然而，在1999年，礼来公司将每周服用一次的Prozac申请了专利，这是一个新配方（原来的配方是每天服用的）。该药物在Prozac的专利过期前6个月获得了FDA的批准，其市场垄断权将到2004年2月。

为了延长Prozac的专利寿命，最具创新性的行为是开发了Sarafem——相同的药物，相同的剂量，只不过由绿色变成了淡粉色和淡紫色，并换了新的说明书。1990年，麻省理工学院临床研究中心主任理查德·武特曼（Richard Wurtman）博士和他的妻子朱迪思·武特曼（Judith Wurtman）博士给出了一套治疗经前期综合征时使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的方法。根据美国有线新闻网（CNN）的报道，他们试图将这项技术授权给礼来公司，但是该公司当时不感兴趣。因此，他们将其授权给了Interneuron制药公司，这是一家由理查德·武特曼与人共同创办的小型生物科技公司，现在改名为Indevus制药公司。1997年，礼来公司由于Prozac的市场垄断权到期而面临大量损失，于是改变了主意。它决定从Interneuron制药公司那里获得Prozac用于治疗经前期综合征的授权——据说花费了2百万美元，外加一定比例的销售提成。

礼来公司将Prozac改名为“Sarafem”，并获得了FDA的批准，将该药用于“经前焦虑失调症（PMDD）”——又一个制药公司为了药物而推广疾病（而不是相反）的例子。武特曼夫妇和麻省理工学院获得Indevus专利使用费的一部分。Sarafem的市场垄断权在2003年7月到期，但是礼来公司获得了6个月的延期，因为它进行了儿童测试——这是我从科学的角度所无法理解的，因为这些所谓的“儿童”一定要非常接近于成人，不然她们不可能得什么“经前焦虑失调症”。Sarafem的定价比它被称为Prozac时要高一些。现在Prozac的通用名药也已上市销售，Sarafem的定价几乎是其3倍——2004年，在我家附近的药店，Sarafem售价是每粒57美元，而通用名药的售价是每粒2美元。礼来公司显然主要靠推广活动来说服医生开它的品牌药，而不开通用名药。

Paxil

显然，《哈奇—维克斯曼法案》为葛兰素史克公司和它的畅销药Paxil带来的好处最多。这是一种模仿性创新药。与礼来公司的Prozac一样，这是一种治疗抑郁的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂——现在也被批准用于很多其他疾病，例如“社交恐惧症”等。它最初在1992年被FDA批准上市。1998年，一个通用名药公司Apotex试图制造一种Paxil的通用名药。葛兰素史克公司于是控诉该公司侵犯了它在橙皮书上列示的唯一一个专利，该项诉讼导致Apotex公司延迟了30个月。葛兰素史克公司于是开始在橙皮书上列示了另外9种新专利。在这30个月的延期内，到第17个月的时候，该公司又相继起诉Apotex公司侵犯了它的4种新列示的专利。这些控诉又产生了另外四个30个月的延期，这些延期是相互交错的，这样葛兰素史克公司总共将它的市场垄断权延期了5年以上——从1998年到2003年中期。这对该公司意味着超过数十亿美元的收入。然而，另外新加的这些专利是否符合橙皮书列示的标准是十分值得怀疑的。

第 51 章 药品专利——垄断的延伸(5)

反应

2002年7月在一份谴责性报告中，联邦贸易委员会（FTC）质问了制药业中广泛存在的反竞争行为。它含蓄地指责FDA没有执行在橙皮书上列示专利的法律限制。而FDA则宣称它没有足够的资源或专家（这实在是让人难以置信的谦虚）来检查橙皮书上列示的专利，因此就相信了制药公司的话。联邦贸易委员会对这种信用系统表示怀疑。任何一个对制药业如何运作有点常识的人都会表示怀疑。联邦贸易委员会发现《哈奇—维克斯曼法案》通常被用来阻碍通用名药竞争，它开始对一些合谋以使通用名药不能上市的品牌药和通用名药公司展开反托拉斯行动。它还批评了使用虚假的公民申请书来拖延批准通用名药的行为。最后，它建议修改《哈奇—维克斯曼法案》来限制对其的滥用——包括规定制药公司对一种药物只能使用一次30个月的延期，禁止品牌药公司与通用名药公司之间达成协议来阻止通用名药上市。

联邦贸易委员会的报告在公众中引起了一阵反响。2002年，参议员查尔斯·舒默［Charles Schumer()］和约翰·麦肯［John McCain(R-Ariz)］建议对联邦贸易委员会提出的对《哈奇—维克斯曼法案》的改革进行立法考虑。这个建议在参议院获得了通过，但是被众议院否决了，没有被重新提起。在压力之下，布什政府颁布了它的规定，规定制药公司起诉通用名药公司的时间限制为30个月。但是这些规定十分模糊，不知道它是针对每种药物，还是针对每家通用名药公司，又或者是每项专利所作的时间限制。而且由于没有规定在什么时限内可以提起诉讼，因而形成一个法律上的巨大漏洞。可以想象，一个制药公司可以等到一种通用名药已经获得批准、即将上市销售的时候再提起诉讼。新的规定还增加了可以被列示在橙皮书上的专利种类，与参议院法案不同，它并不允许通用名药公司对列示的专利提起诉讼。实际上，很多观察者都认为，政府的这种行为恰恰是在阻碍议会进一步的改革。在下一章中，我们将要讨论政府与制药行业之间到底是一种怎样的友好关系。制药公司强大的影响力

第 52 章 制药公司强大的影响力(1)

后来，布什政府在世界贸易组织的143个成员国中独树一帜地反对放松对第三世界国家的专利保护。美国只允许贫穷国家为几种有限的疾病制造它们自己的通用名药，而不能进口。由于那些最需要药物的最贫穷的国家根本没有能力建立生产工厂，这实际上是一个空头承诺。大型制药公司的魔爪已经伸向了政府的各个层面。最能够体现这种影响力的，恐怕就是2003年末将处方药福利加入到医疗保险计划中这件事了。最初的医疗保险并不为门诊病人的处方药付费，因为在1965年设立这项计划的时候，对这种福利并没有什么需求。人们在那时并没有服用像现在这么多的处方药，而且其价格也便宜得多。但是，现在老年人一般每天都要服用五六种药，每年支付数千美元的药费。由于老年人是选民中很重要的一部分人，因此两个政党都希望能在2004年大选之前提出一项药物福利。

再看看议会干了些什么。它们通过了一项法案，明确地禁止医疗保险运用它的强大购买力来争取更低的价格。医疗保险对药物价格没有发言权，它将不得不购买那些昂贵的模仿性创新药而不是性价比更好的药物。它甚至不能将价格限定在平均批发价格上，而现在医疗保险正在按平均批发价给那些在医院或医生诊所开出的药进行补偿。为了保证医疗保险对药物价格不构成影响，这项福利不仅仅靠医疗保险、还靠众多的议价权力更小的私营公司来执行。医疗保险将会资助这些公司，但是除此之外起不到别的作用。

大型制药公司真是大走鸿运！其他任何一家大型购买团体——从美国退伍军人署系统到安泰人寿保险公司（Aetna）和通用汽车公司——都可以为更优惠的价格不断协商，但是医疗保险不行——它可能是最大的买主了。这项禁令不仅意味着市场扩大了，而且对价格几乎没有限制。这项法案一通过，大型制药公司的股价就直线上涨，而此前则经过了漫长的下跌过程。投资者知道这绝对是利好的消息。

对老年人和其他公众又有什么消息呢？恐怕没那么好。该法案最初计划在10年之内花费4 000亿美元——或者说是一年400亿美元。其中四分之一的款项都只能算贿赂款项——数十亿美元用于让雇主们不要降低退休人员的福利，数十亿美元给私营的保险公司让它们给老年人设保，数十亿美元给了医生和乡下医院以获得美国医学会和美国医院协会的支持，等等。这样每年就只剩下300亿美元来购买药物。这有多大好处呢？没有多少。实际上，按照目前的增长率，几年之内，不断增长的药物成本就将会将这点福利抵消殆尽。另外，这项福利实施起来如此复杂，日常的管理费用很快会将剩下的资金消耗殆尽。

在讨论这项法案期间，白宫就将成本预算提高到5 300亿美元。后来据说，医疗补助和医疗服务系统中心（Centers for Medicare & Medicaid Services，简称CMS）的总精算师在该法案被通过的5个月前，曾将成本定在5 500亿美元，这么长的时间足够议会进行充分考虑。但是，据说政府向议会隐瞒了这一估计，直到该法案顺利通过之后才公布。

事实上，这项福利给老年人带来的好处极少。尤其在初期，许多老年人每月支付的保险费和可扣除条款（保险单内的条款之一，免除保险人对被保险人承受的损失赔偿最初的规定金额——译者注）比他们能得到的还多。由于成本上升（它必然会上升），饱受赤字困扰的议会不得不通过挤榨医疗保险计划中的其他部分，来满足该项福利的支付要求。老年人可能会发现不论他们是否签署了药物福利计划，每月B部分的保险费（取自他们的社会安全生活补助金）都上升了。可扣除条款和共同负担的款项增加了。而且其他的医疗保险服务可能也不得不缩减药物福利方面的支出。但是，请记住，议会同意推迟到2006年才执行该福利，到那时布什政府已经不需要为后果负责了。

这并不意味着我们不需要医疗保险的处方药福利计划。但是，它应当由医疗保险计划自己来执行，这样它们就可以像其他大买主一样来议价了。所有的老年人都应当享受所有性价比高的药物的福利保护。医疗保险应当有一个性价比较高的药物的处方集，就像那些大型私营的保险公司一样。只有这样，医疗保险处方药福利计划才可能比现在更节约成本，并且提供更优质高效的服务。如果这么简单就能把事情做好，那么为什么议会不改正错误呢？答案就是，制药业太强大了，所以议会要优先考虑它们的利益。基本上，政府是听它说了算的。用参议员理查德·德宾［Richard J. Durbin(D-Ill.)］的话说：“美国药物研究与制造商协会这个游说者，紧紧地把议会攥在了手中。”这个指控性质很严重，但是事实也确实如此。大型制药公司无论如何都不能容忍议会通过一个可以进行价格协商的医疗保险处方药福利计划。议会则心甘情愿地将纳税人的钱交给制药公司和医药福利管理公司。

大型制药公司把共和党和*党都哄得很高兴，在白宫和议会都吃得开。但是，共和党显然对其更加青睐。1999年，《纽约时报》报道，时任共和党全国委员会主席的吉姆·尼科尔森（Jim Nicholson）写信给百时美施贵宝公司的首席执行官查尔斯·海姆保德：“如果希望我们继续通过有利于你们行业的法律的话，我们就必须保持顺畅的沟通。”你可以清楚地看到，这将公众至于何种境地。海姆保德现任驻瑞典大使。据说，他在2000年的竞选中为共和党提供了超过20万美元的资金，并且要求百时美施贵宝公司的其他管理者和他们的家属每人为乔治·布什捐赠了一千美元。该公司总共为共和党提供了200万美元的资金。他们之间的“沟通”的确十分顺畅。

第 53 章 制药公司强大的影响力(2)

付出的代价

大型制药公司通过一些很老套的手段和几种新手段来制造它的影响力。其中当然包括游说，不过，大型制药公司将游说用到了一个新高度。另外，大型制药公司几乎对每一场可能影响其利益的政治运动都有献金。最近，该行业又将很多资源用于建立和资助所谓的“草根”组织，以便扩大它们在媒体上的影响力。让我们仔细看看这些手段。

特殊的说客

制药业在华盛顿拥有最大的游说团——这说明了一定问题。2002年，它雇佣了675名说客（比议会议员的人数都多）——许多人是从华盛顿138家游说公司招募来的——花费了超过9千1百万美元的成本。这些说客的职责就是在华盛顿的权力机构的走廊上徘徊，伺机为制药公司的利益服务。美国药物研究与制造商协会在华盛顿也有办公室，2002年其全职员工120名，花费的游说成本高达1千4百万美元，拥有112名游说者。根据消费者拥护团体公共公民的报告，从1997年到2002年，该行业花费在游说上的资金高达4亿7千8百万美元。

制药公司的说客通常都神通广大。2002年，他们中间包括26位前议会议员；另外还有342位曾经在议会工作过或者与政府官员交情匪浅；20位曾经是议会办公室的主管，这中间有掌握实权的官员，诸如众议院筹款委员会主席比尔·托马斯［Bill Thomas(R-Calif.)］和参议院司法委员会主席奥林·哈奇。说客尼克·立特菲尔德（Nick Littlefield）是曾经供职于健康、教育、劳动和退休委员会的参议员爱德华·肯尼迪［Edward Kennedy(D-Mass.)］的总律师。一些说客与议员有直接的关系，包括斯科特·哈奇是参议员奥林·哈奇的儿子，以及前参议员伯奇·贝赫是参议员埃文·贝赫［Evan Bayh(D-Ind.)］的父亲，同时也是《贝赫—多尔法案》的缔造者。共和党全国委员会的两位前主席（其中一个现在是密西西比州的州长）也加入了制药公司的游说团。你大概知道怎么回事了。即使没有巨额的政治献金，政府和游说团之间的这道旋转门保证了该行业在华盛顿广受关注并且耳目众多。

似乎没有人关注明显的利益冲突问题。先看看参议员哈奇。从1991年到2000年，他从制药业收到的游说献金是最多的，并坚定不移地在参议院中为其服务。他的儿子斯科特在一个叫做帕里罗马尼（Parry Romani）的游说公司工作了许多年，该公司的主要客户是制药公司。2002年，他自己开了一家“沃克·马丁&哈奇”（Walker Martin & Hatch）公司，在当年就表现出了非凡的业绩。根据《洛杉矶时报》的报道，多数业务来自想得到奥林·哈奇支持的制药公司。它的客户包括美国药物研究与制造商协会和葛兰素史克公司。现在来听听哈奇父子是怎么说的。据《洛杉矶时报》报道，儿子说：“我并不认为我在（议会或政府的）办公室里受到了什么不同的待遇。我并没有觉得他们认为‘哦，这是参议员哈奇的儿子。’我想他们看到的是三个辛勤工作的绅士并且因此而尊敬我们。”果然如此吗？相反，父亲似乎更现实一点。他告诉《洛杉矶时报》：“斯科特是我的儿子，我自然希望他的客户能对我做的事情感兴趣。”

慷慨的献金

制药业对政治运动十分慷慨。1999年到2000年选举期间，制药公司直接的政治献金达2千万，还有6千5百万的“软”资金。过去，制药公司给两党的资金基本相等，而现在80％的资金捐赠给了共和党。不过，剩下的资金给主要的*党人也足够了。市民组织共同事业促进会对20世纪90年代制药业献金的最大受益者进行了调查。它发现并不出乎意料，在参议院中，参议员哈奇名列第一，第二名是后来成为参议院主要领导的参议员比尔·福斯特［Bill Frist(R-Tenn.)］。在众议院，名列榜首的是众议院议员比尔·托马斯，下来是众议院议员南希·詹森［Nancy Johnson(R-Conn)］。

但是一些有权势的*党人也享受了该行业所给的巨大好处，这些人所在的州是大型制药公司的根据地，包括前参议员罗伯特·托里切利［Robert Torricelli ()］和参议员约瑟夫·利伯曼［Joseph Lieberman (D-Conn.)］。举个例子，1999年托里切利提议了一项法案，以帮助先灵葆雅公司的畅销药和其他一些药物更容易地获得专利延期。根据共同事业促进会的报道，该法案是在托里切利任主席的*党参议员竞选委员会收到先灵葆雅公司的5万美元献金的第二天被提起的。参议员哈奇为该法案召开了听证会。他当时正是共和党的总统候选人，并乘坐着先灵葆雅公司的湾流 (Gulfstream)喷气式飞机在全国各地进行巡回演讲。该公司还雇佣了斯科特·哈奇所在的那家游说公司。后来，很显然该法案让美国议会十分为难，就不了了之了。

制药业还支持了各种先锋社团，这种社团往往自诩为草根组织。其中的一个“追求更好的医疗保险的公民”，从名字来看，似乎应当是一群老年人为了提高他们的医疗保险待遇而成立的组织，但其实根本不是如此。1999年成立之后，该组织在1999年至2000年的选举期间花费了将近6千5百万美元来阻止针对制药公司的各种形式的价格管制。该组织的的执行主管提姆·赖安（Tim Ryan）是美国药物研究与制造商协会建议委员会的主管。其成员也与制药公司有着千丝万缕的联系。例如，联合老年人协会在2002年的选举中为有利于美国药物研究与制造商协会的“议题广告”（issue ads）支付了大约1千8百万美元。搜集这些广告的不是别人，就是提姆·赖安。当越来越多的人对制药业不满时，制药公司也越来越隐藏在这些先锋社团背后。这些团体与我在第八章描述的病人拥护组织很相像。正因为它们表里不一，所以非常有效。

第 54 章 制药公司强大的影响力(3)

制药业对政府的影响力显然渗透进了布什政府。国防部长唐纳德·拉姆斯菲尔德（Donald Rumsfeld）是西尔列（G. D. Searle）制药公司的首席执行官、董事长和主席，这家公司后来与法玛西亚公司（Pharmacia）合并，而法玛西亚公司后来又被辉瑞公司并购。米切尔·丹尼尔斯（Mitchell E. Daniels）是前白宫预算主管，同时也是礼来公司的高级副董事长。总统布什在上任之前也在礼来公司的董事会里供职。这种关系是如此紧密，使得每年美国药物研究与制造商协会的年会看上去都像是华盛顿官员的秘密会议。例如，2003年的年会，到会的有总统布什、卫生与公共事务部秘书汤米·汤普森（Tommy Thompson）、前FDA委员马克·麦克莱伦（Mark McClellan）以及共和党参议员竞选委员会主席参议员乔治·艾伦［George Allen (R-Va.)］。

得到的回报

前面的章节中，我已经讨论了一些有利于制药业的议会法律条文，从《贝赫—多尔法案》开始到1980年的《斯蒂文森—魏德勒法案》。这些法案使制药公司可以从国家卫生研究所赞助的研究中获益。《贝赫—多尔法案》的本意是要鼓励基础研究向实践运用的转变，但是，总体而言，该法案是否成功还有待商榷。当然，该法案通过之后，生物医药专利显然迅速增加了。但是，许多批评家认为实际效果可能与预期的恰恰相反。通过鼓励将一项新技术的几乎每个方面都申请专利，虽然尊重了商业秘密，但是实际上可能会降低科学信息的分享程度、阻碍对新科学技术的开发。而且它显然没有执行这一条规定，即经学术机构授权获得的药物在“合理情况下应当公开”。这条规定被制药业、学术医药中心、国家卫生研究所和议会彻底忽略了。

限于篇幅，对于大型制药公司从与之合作的议会那里得到的所有好处，我只着重讲几点。我们在上一章中了解到，有几条最有利可图的法规都是与扩张药物的垄断权有关的。还有一些是关于重大的税收优惠的，这样世界上最赚钱的制药公司只需要将其收入的很小一部分用于纳税。有一条规定最近正讨论得热火朝天。1987年，在制药业的压力下，议会通过了一项法案，禁止除制造商之外的任何人从其他国家进口处方药——即使药物是美国制造的也不行。正是这项法案阻止了人们从加拿大获取更便宜的药物。

还有一些议会的行动是针对FDA对该行业的监管能力的。例如，1997年的FDA现代化法案就是对制药业的巨大让步。该法案降低了该机构批准药物上市的标准（例如，有时仅仅用一个而不是两个临床实验就可以了）。但更重要的是，议会并没有授权FDA在批准新药时要求将新药与旧药进行比较测试。正因为制药公司只需要将新药与安慰剂做比较，才造成了该行业现在可以靠模仿性创新药维生的局面。不然的话，制药公司将别无选择，只能努力去研制真正的创新药物了。

议会给大型制药公司的最隐秘而又最大的礼物，就是授权由制药业赞助的私营公司决定医疗保险是否应当为处方药标签之外的用途付费。尽管制药公司不能在FDA批准的用途之外推广药物，但是医生可以将处方药用于他认为可以用的任何疾病。这就产生了一个问题——保险公司是否应当为这些用途付费——这可不是一个小问题，因为大约有一半的处方药都是用于标签之外的用途。这一问题对医疗保险计划尤其重要，该计划是美国最大的为门诊病人药物付费的政府计划。1997年，议会授权给Drugdex信息服务公司，使其成为能够决定医疗保险计划将为标签之外的哪些用途付费的三个组织之一。Drugdex公司将药物及其用途列示在一个大目录里，它将这个目录卖给制药公司以及所有支付3 823美元年费的人。如果一种用途被列入其中，那么医疗保险就不得不为用于该用途的处方药付费。

Drugdex公司的股东是汤姆森公司（Thomson Corporation）。这个数十亿美元的大公司旗下有一些医学教育和传播公司以及许多分支机构。这就导致了一种“混乱”的关系，汤姆森公司为制药公司进行后续医药教育来赚钱，而制药公司通过将自己的药物列示在汤姆森公司的Drugdex目录上赚钱。此外，这些医学教育和传播公司“教育”医生如何将这些药物用于标签之外的用途。鉴于Drugdex公司与制药业的关系，Drugdex公司授权的标签之外的用途是其他两个非营利组织的目录的两倍，也就不足为怪了。2003年，据《华尔街杂志》报道，Drugdex公司对美国最畅销的12种药物共列示了203种标签之外的用途。例如，其中对Neurontin（一种治疗癫痫症的药物）就有48种标签之外的用途。这样，Neurontin就可以用于打嗝、戒烟、偏头痛和许多其他疾病，医疗保险都需要为其付费。

因为Drugdex的目录比其他目录列示的标签之外的用途多很多，实际上它就是规则制定者。它引用文章来支持它的目录，但是这些文章并不需要符合任何科学标准。最近甚至还有一个制药公司建议委员会来检查Drugdex公司的目录。《华尔街杂志》的记者大卫·阿姆斯特朗（D*id Armstrong）写道，当他为写作一篇关于Drugdex的文章而向该委员会调查的时候，该委员会突然解散了。总之，Drugdex是一家与制药业关系密切的公司，它控制着医疗保险受益者的处方药福利。而花费的全部是纳税人的钱。这着实是一项大礼。另外，由于这种安排不需要FDA的批准，使得FDA科学审查的职能几乎丧失殆尽。显然，Drugdex公司把任何东西放进目录里，制药公司会都同意。

第 55 章 制药公司强大的影响力(4)

国际性的尴尬

当第三世界国家抱怨大型制药公司将艾滋病药物定价过高时，克林顿政府和布什政府都袒护了制药业。1995年，世界贸易组织成立的时候，其成员要求药物享有20年的专利期（当时，许多国家甚至都不懂得药物是可以申请专利的）。当出现公共卫生紧急情况时，可以有例外。在这种情况下，政府们可以发布“强制授权书”，让其他制造商生产需要的药物。贫穷国家可以在2005年之后再执行。就是在这种情况下，20世纪90年代后期，急需控制艾滋病疫情的南非，威胁说要生产或进口通用名药。制药业强硬地抵制这种行为。克林顿政府（无疑受到了制药业在华盛顿的影响）警告说要进行贸易制裁。随后，政府由于人们的愤怒而退缩了。几家制药公司走投无路，宣布降低在几个非洲国家的药物价格，但即使是打折后的药物也没有印度制造的通用名药便宜，并且很难获得。

后来，布什政府在世界贸易组织的143个成员国中独树一帜地反对放松对第三世界国家的专利保护。美国只允许贫穷国家为几种有限的疾病制造它们自己的通用名药，而不能进口。由于那些最需要药物的最贫穷的国家根本没有能力建立生产工厂，这实际上是一个空头承诺。而像印度和巴西这样稍微发达一些的国家，虽然更有可能生产通用名药，但它们不能冒犯美国而招致经济制裁。布什政府于是又说，可以允许几个国家在特殊情况下进口通用名药，但是这项建议又由于官僚程序而未付诸实施。美国政府为了维护制药公司的利益，无视第三世界国家中数百万艾滋病患者的痛苦。似乎是为了让人们加深这种印象，布什政府在2004年初拒绝将原定的150亿用于第三世界艾滋病治疗的联邦资金用于通用名药生产。

2003年底，南非的竞争委员会裁定葛兰素史克公司（艾滋病药物的主要制造商）和另外一家公司违反了该国家的竞争法案。这两家公司的药物定价过高，而且即使有合理的专利权使用费也拒绝将专利授权给通用名药制造商。此后，葛兰素史克公司同意南非的4家通用名药公司生产它的3种艾滋病药物，并且在撒哈拉沙漠以南的所有47个国家中销售。艾滋病治疗在非洲现在一年需要300美元，而在美国则需花费10 000美元。然而，没有人相信该公司在非洲市场上是赔钱的，那么足以知道它在美国市场上该是多么赚钱。

将FDA送到制药业的手上

议会同样将FDA列到了制药业的薪水册上。1992年，它推行了《处方药用户收费法》( Prescription Drug User Fee Act)，要求制药公司向FDA支付用户费用。这项规定只在加速批准药物时才生效。这些费用最初是每种新药大约31万美元，很快就占了FDA药物评估中心总预算的一半。这就使得FDA受制于它所监管的行业。对于制药公司来说，用户费用算不了什么，很快就会被上市销售所带来的收益弥补了。

该法案应当是五年修订一次。2002年版的该法案被添加到了一项防止生物恐怖活动法案中，获得议会的一致通过，使用户费用增至每申请一种新药支付576万美元。这样用户费用加起来就是一年2亿6千万美元。其中的一小部分被用于一些有限的安全监管，绝大部分被用于加速药物的批准。由于该项法案的通过，FDA又新增了一千多名员工来处理新的药物申请，而且2002年还要新招500人。这样，有制药业付费的员工就占据了FDA参与药物批准的员工总数的一半。然而现实是批准的过程越快，危险药物上市的可能性就越大。在《处方药用户收费法》通过后的十几年，已经有13种处方药不得不从市场上撤销——这是以数百人的生命为代价的。

我在第二章中提到过，FDA曾经在批准药物的时候被认为是过于缓慢和复杂。那些日子已经一去不回了。它现在批准药物的速度要比欧洲以及其他地方的同类机构快得多。但是正是由于这种匆忙的批准，使得它对药物的安全性和有效性放松了要求。尽管对于那些确实创新的药物有时可以走捷径，但是现在捷径走得过于频繁了吧。而且，批准药物上市很快，但是一旦药物被证明是危险的，将它们从市场上撤销的动作却很慢。例如，Warner-Lambert公司的糖尿病药物Rezulin，1997年在英国市场上被撤下来，因为它导致肝功能衰竭，但是它在美国却是两年半之后才从市场上撤销，那时它已经导致了至少63人死亡。

部分原因可能是由于用户费用在FDA内部产生了一种不平衡的关系。既然大部分资金都用在加速批准上，因此这个部门增长很快，而其他部门的人员和资源都萎缩了。由于药物进入市场的速度加快，这使得FDA越来越难以履行它在其他方面的职能了——包括对药物安全性的监管、保证生产标准和规范市场等。该机构还有直接的利益动机去满足制药业的要求，这正是议会希望的事情。如果FDA惹制药业不高兴了，用户费用可能就没有了，这样该机构的许多员工就会失业。由于有从高层政治人物那里来的有利于制药业的压力，以及一向讨厌行业监管的政府做后盾，《处方药用户收费法》毫无疑问地限制了FDA的独立性并影响了它的决策。

此外，FDA的18个药物批准建议委员会也受到了制药业压力的影响。这些委员会包括在各个特殊领域里的专家，他们的报酬是根据他们审查的新药申请和给FDA关于批准新药的意见来确定的。FDA对他们几乎总是言听计从。许多委员与有关公司都有财务联系。尽管利益冲突的原则禁止这些关联委员参与某种药物的批准，该机构总是会重视某人的意见而放弃遵守规定。《今日美国报》检查了FDA2000年的听证会记录，发现“92％的会议中至少有一名委员存在利益冲突的问题”，并且“55％的会议中一半或者一半以上的委员存在利益冲突问题。”

第 56 章 制药公司强大的影响力(5)

据说FDA的委员们能从制药公司获得巨额的咨询费。他们当然有强烈的动机这样做。他们可能都不需要说：“如果你想让你的药物获得批准，就得给我钱。”根据《华盛顿时报》记者奥格斯特·格雷宾（August Gribbin）的报道：“一位不愿意透露姓名的制药公司管理人员说，这些建议委员会的成员获得咨询工作的方法简直就是‘敲诈’，因为如果公司拒绝满足他们的要求的话，就可能使已经花费了上千万美元开发的药物毁于一旦。”政府改革委员会的主席众议院议员丹·伯顿［Dan Burton(R-Ind.)］认为这些委员会中充斥着与制药公司“有密切工作关系的人。”

精心挑选FDA的委员——选对人

布什政府与制药业之间如此紧密的联系，可能与2002年阿拉斯泰尔·伍德（Alastair Wood）任FDA委员的提名在最后时刻被撤销之事有关。伍德博士是位于纳什维尔的范德比尔特大学临床药理学的一位广受人们尊重的教授（也是我在《新英格兰医学杂志》的一位前同事），据说他受到参议员比尔·福斯特及卫生与公共事务部秘书汤米·汤普森的极力推荐。但是，他还是一位主张对FDA加强监管的改革的支持者，而且显然是制药业高管和其他的药物“自由市场”拥护者（包括《华尔街杂志》的编辑）比较讨厌的人物。根据《波士顿环球报》的报道，故事的结局是由于背后来自白宫的压力，才使得事情出现戏剧性的转变。用参议员福斯特的话说，“很多人担心他（伍德）会过于强调（药物的）安全性。”想象一下吧，雷蒙德·胡斯理（Raymond Woosley）博士也是一位著名的临床药理学家，而且也是该职位的一位早期的候选人（他后来选择了一个重要的学院职位），他说：“很明显，任何人只要说了该行业不爱听的话就都不可能得到这个职位。”

最终被任命的FDA新委员们实在是太合制药业的胃口了。马克·麦克莱伦（Mark McClellan）博士是白宫新闻秘书斯科特·麦克莱伦（Scott McClellan）的兄弟，德克萨斯州共和党审计官和奥斯汀市前市长的儿子，而且他一贯地支持制药公司。2003年墨西哥，在他所谓的他的“第一次国际演讲”中，针对美国和其他发达国家药物价格之间的差距，他的建议不是降低美国的价格，而是提高其他地方的价格。他批评其他富裕国家实行了“过于严格的价格管制”，而 “这样无异于直接侵犯了专利权”。他似乎轻信了高昂的药物价格是为了弥补研究和开发成本的谎言。他说：“事实上，药物价格如此之高，是因为我们国家在开发新药上花费了巨额成本。”实际上，我们已经分析过了，价格与研发费用没有什么关系，只是与利润有关罢了。

尽管没有任何证据，麦克莱伦接着说，“对研究开发费用的过多的价格管制将会影响到新产品的开发。”他在演讲中一次也没有提到 “超额利润”这个词。他对巨额的销售预算也是只字不提，只是毫无根据地说了一句，直接面向顾客的广告“有利于公众健康”。简言之，这个演讲稿就像是美国药物研究与制造商协会写的。我们当然希望FDA的委员们不只是充当大型制药公司的雇佣骗子。而且我从他的职位角度看，根本不明白他为什么要讨论药物的定价问题，因为这并不是FDA的职责。2004年初，麦克莱伦博士又升任了布什政府的另一个更重要的职位——医疗保险和公共医疗补助服务中心的主任。

我不想对FDA吹毛求疵。它确实发挥了重要的作用，有很多尽职的公务员和杰出的科学家全心全意工作着。但是，他们被议会的强制规定束缚了手脚，并被他们的委员带错了方向。他们也受到了华盛顿越来越浓厚的反监管氛围的影响，在这种氛围里，似乎“市场”就可以决定哪种药物是安全有效的而哪种药物不是。我曾听说过，FDA的某些部门的员工士气很低落，我很清楚为什么会这样。虽然需要机构监管的行业有时好像掌控着他们的机构，但仍有很多职员想努力做好自己的工作，他们是值得大家感激的英雄。正是他们阻止了更多的Rezulins荼毒生灵。

没什么新花样的计划

2003年夏天，《纽约时报》获得了美国药物研究与制造商协会的绝密文件，该文件是关于下一个财政年如何购买影响力的计划。根据这篇报道，在这方面的花费将增加23％——升至1亿5千万美元。其中，7千3百万用于联邦政府的游说， 4千9百万用于州政府的游说（制药业贸易组织逐渐将注意力转移至州政府，我们将在下一章中了解到，现在州政府比联邦政府更与该行业息息相关）。费用中还包括用来游说FDA的5百万美元（我不由地想这对该机构委员们的演讲将会产生怎样的影响）。超过1千2百万美元会用于资助“志趣相投的”医生、病人、学术机构和有影响力的少数族裔组织。另外1百万将用于“那些杰出的雇佣经济学家——他们及其思想领袖通过发表文章和论文来反对联邦价格管制，并且是制药业的快速反应团队。”还有给“第三团队的文章和贡献的补偿”50万美元。另外，还有1千8百万美元将用于在国外抵制价格管制和保护专利权。也许最为傲慢的一条是“为了改变加拿大的卫生保健系统”的1百万美元（加拿大人是否也认为他们能够如此廉价地被美国药物研究与制造商协会收买呢？），还有50万美元将用于阻止药物从加拿大流入国内。

第 57 章 制药公司强大的影响力(6)

《华盛顿邮报》在2003年的一篇社论中总结得很好。它警告说：“任何想要讨论制药公司的人，不论其学术观点和立场看起来多么中立，都应当接受关于他们收入来源的仔细调查。”通常记者们并不这么做。一个大报的两位记者告诉我，他们不问这方面问题的原因是，如果问了只会使他们的采访写作更难完成。如果他们发现消息来源存在利益冲突的问题，编辑可能会要求他们寻找新的消息来源。或者消息来源会因为被问及这些问题而十分恼火。因此这里有一条潜规则——“别问也别说”。但是如果记者只确认消息来源的学术地位，而不告诉读者与其相关的利益冲突，那分明是在误导读者。

美国药物研究与制造商协会的蓝图听上去只不过是一份危机四伏的计划书而已。一份该组织的委员会备忘录清楚地表明了这一点。这份备忘录认为，制药业现在正面临着一场“完美风暴”，这是由于“政府在国外越来越多的价格管制，导致了得不到政治支持的国际间的价格差异；通过互联网可以从国外得到越来越多的药物；各州主动投票要求降低美国的药物价格；各州强烈要求在公共医疗补助计划中给予药物折扣；以及‘人们错误地认为药物价格在以每年20％的速度上涨’。”尽管我可能对上述原因稍有微词，但是确实正在刮起一场“完美风暴”。我们能看的第一个迹象就是，原先铁杆支持该行业的议会在近期弥补了《哈奇—维克斯曼法案》中的若干漏洞，并且同意从加拿大再进口较便宜的药物。但是尽管出现了这些迹象，该行业还是拥有政治支持。

美国药物研究与制造商协会的主席艾伦·霍尔默（Alan F. Holmer）在该组织2002年年会上说，“我们的咒语就是，无论政治环境是否可以掌控，我们将永远不允许失败发生。”而且它一直都掌控得很好。正如众议院议员伯纳德·桑德斯［Bernard Sanders (I-Vr.)］所说的那样，“即使是纽约扬基队（New York Yankees）（一个著名的棒球队——译者注）有时也会输，而洛杉矶湖人队（Los Angeles Lakers）（一个著名的篮球队——译者注）偶尔也会输掉一场球赛。但是有一个组织从来没有输过，它在议会保持了数百次胜利而无一次失败的记录。这就是制药业。”在下一章中，我将会质疑这样战无不胜的记录是否还能保持下去。

第 58 章 狂欢结束了吗？(1)

尽管制药业现在仍然是个巨人，它也是一个痛苦挣扎的巨人。它会怎么办呢？现在，它更加绝望地从小型生物科技公司和大学那里寻求药物的授权；它更加努力地推广它的模仿性创新药；它开始通过兼并和收购来整合不断萎缩的药物供应链、扩大市场份额、力争获得规模效应；它为了延长市场垄断期限和对抗管制提出了更多的诉讼——还始终通过昂贵的公共关系广告来维持自身形象。制药业现在应该有些担心了。如果这个行业是从1980年开始了非凡崛起的话，那么2000年可能是它开始下滑的拐点。很难相信一个如此富有又有权势的行业——并且还刚刚在医疗保险计划中获得了处方药福利的胜利——正陷入困境，但是确实如此。部分原因是，经济发展自2000年达到顶峰后开始疲软。除此之外还有一些特殊因素影响了该行业，而且这些因素不会随着总体经济的转暖而有所改变。

下面简要介绍一下这些因素。人们对处方药那高昂的、并且仍不断攀升的价格开始表示愤怒。他们不再相信大型制药公司是为了弥补研究和开发成本而收取不合情理的高价的。老年人尤其愤怒，他们没法长久地享受医疗保险的药物福利，其原因我已经在前几章中解释过。越来越多的美国人，甚至整个城镇的人都开始从加拿大买药，那里的药物更加便宜，而且议会现在面临很大的压力要废止有利于制药业的、将进口药物视为非法的法律。大型保险公司和州政府现在合力压制药物价格，坚持药物价格的高折扣，使用首选药物名单（处方集）。近几年，该行业还面临着联邦和各州起诉人、联邦贸易委员会和消费者团体的诉讼，起诉的罪名各式各样。最后，其最为自负的理由也快站不住脚了。该行业总是自夸它不断有创新药物上市，但实际上创新药物越来越少。利润额仍是巨大的，但是销售增长却很缓慢，制药公司开始裁员，其中一些公司在过去一两年里股价跌得很惨。这可能确实是一场“完美风暴”。

现在，让我们看一看关于从加拿大“再进口”药物的大辩论。这里可能有点用词不当，因为通常实际发生的是进口那些被FDA批准的药物，而这些药物最初是从美国和欧洲的制药公司出口到加拿大的。因此这只不过是将美国制造的药物在相同的国境上运输两次。你可能会觉得这种现象实在荒唐（确实荒唐），但这却是很多美国人能买得起药物的唯一办法。

加拿大

美国是唯一一个对药物价格没有管制的发达国家。其他所有发达国家——澳大利亚、加拿大、法国、德国、意大利、日本、荷兰、西班牙、瑞士、瑞典、英国等等——都对价格有所管制。管制方法各不相同。例如，英国没有限定价格但是限定了利润的上限。而法国为总的药物支出设置了上限。日本基于新药与旧药的对比结果，对新药制定了偿还价格。

美国人显然对加拿大最感兴趣。加拿大的国家健康保险计划并不是为处方药付费的，而是为老年人、低收入群体和残疾人士服务的。其他大多数加拿大人则要从他们的雇主那里获得补偿。此外还有一个联邦专利药物价格调查委员会，每年检查药物价格两次，以保证专利药物的价格“不会过高”。其判断标准是这些新药的价格不高于其在其他七个发达国家（美国、英国、瑞士、德国、瑞典、法国和意大利）的平均价格或者是治疗同一种疾病的旧药的最高价格。一旦药物上市之后，价格涨幅不得超过总体的通货膨胀率。各省的政府建立处方集并且可以协商更大的折扣。相反，通用名药的价格是不受管制的。加拿大对品牌药公司说：“作为对我们提供的专利保护的回报，你们应当为我们提供合理的价格。”品牌药在加拿大的价格几乎是在美国价格的一半到三分之二。

由于近年来美国和加拿大之间的药价差距越来越大，在边境居住的美国人开始到加拿大去购买处方药。这些人主要是老年人，他们在美国为处方药支付的是世界上最高的价格。他们在购买处方药的旅行中，往往会组织公交旅游和社交聚会。他们购买的多数药物是由美国或欧洲的大型制药公司生产的，并由FDA批准上市。这些药物就这样在边境上往返。由于越来越多的人们知道了这种价格差距，美国人开始通过互联网从加拿大的制药商那里邮购药物，或者从与这些制药商有交易的药店购买药物。加拿大的医生会*方或者拷贝美国的处方。截至2002年，累计已有一百多万美国人从加拿大购买了药物，总金额高达7亿美元。2003年，根据爱美仕市场调研咨询有限公司（IMS Health）的调查，总金额猛涨到了11亿美元。当年的一项民意调查显示，有7％的受访者从加拿大购买过药物。加拿大现在有大约140家互联网制药公司，而1999年只有10家。

还有一个问题——从加拿大购买药物是违法的。你可能还记得，1987年，在制药公司的坚持下，议会同意了禁止除制造商之外的任何人进口药物。理由就是这项禁令保护美国人不受假冒药物的危害，但是实际上另有原因，那就是该行业坚持认为它应当从来自加拿大的“不公平”价格竞争中受到保护。一个用“自由市场”的浮夸言辞来包装自己的行业，坚持认为来自另一个国家的竞争是不合法的。该行业把美国周围的“吊桥”都拉了起来，这样美国人就不知道他们到底多付了多少钱。这个骗术一段时间内起了作用，但是今后再也不会得逞了。新罕布什尔州2003年对可能投*党票的选民进行的民意调查发现，83％的人相信从加拿大进口药物应当是合法的；只有7％的人反对。

第 59 章 狂欢结束了吗？(2)

而药物的安全性问题呢？当然，假冒药物确实是一个日趋严重的问题。原因在于有换标签的各种复杂技术做后盾，还有不断增加的不正当的供应渠道。通常并不是只有一个总批发商，而是有众多二级渠道商。制药厂本身也分布很广。实际上，大型制药公司有众多的工厂分布在世界各地。例如，辉瑞公司在它的网站上披露它在32个国家*有60个制药厂。另外，美国品牌药的许多关键成分都是从国外进口的。而且请记住，大型制药公司中有一半总部在欧洲。

在这一链条上有许多环节，假冒药物都可能充斥进来。在最近的一个案例中，有一个批发商偷取了数百瓶用于帮助艾滋病患者维持体重的荷尔蒙，用假冒产品替代真货，而将真的荷尔蒙通过互联网卖给了健美机构。在另一个案例中，治疗贫血症的药物Procrit的标签被贴在了装了水的小药瓶上。但是，认为从加拿大进口药物的假冒率比美国本土药物的假冒率高，是毫无根据的臆想，倒是前者的假冒率可能更低。任何东西的假冒产品价格越高获利越大——对于处方药来说，美国的情况正是如此。另外，当制药公司（不论总部在哪里）想在美国市场销售药物从而寻求FDA批准的时候，它们必须符合FDA的生产标准，而且FDA有权对它们的生产工厂进行调查——不论这些工厂坐落在世界的哪个角落。因此，对于进口药物的生产标准，只要它们有FDA的批准，就不应当有什么额外的担心。而且我们还应当知道，加拿大有与FDA相当的机构，其工作的仔细程度可丝毫不逊于美国的FDA。

城市和各州都由于日益增长的药物价格而面临预算的紧张，因此人们现在很乐意去冒犯法律，诸如老年人去加拿大买药或从互联网上邮购药物。这开始于2003年，马萨诸塞州斯普林菲尔德（Springfield）市勇敢的市长迈克尔·阿尔巴诺（Michael Albano）允许该市的职员从加拿大购买处方药。据估计，这项措施将会使该市每年为其18 000名职员花费的处方药成本由1千8百万美元降至9百万美元。该市长与加拿大一家药物供应商CanaRx签订了协议。除了收到过FDA的警告之外，该措施执行得很顺利，市长阿尔巴诺直到退休之前一直扮演着他亲切而又顽固的角色。他的继任者表示将会继续执行这项措施。这打开了防洪闸门。

波士顿也宣布将于明年开始从加拿大进口药物。到2003年底，有12个州的官员表示打算为他们的职员和没有保险的居民从加拿大进口药物。马萨诸塞州的总律师给FDA的委员写信分辩道，他并不是有意要冒犯法律，确实需要进口来约束一下不断上涨的药物价格，而且只要FDA愿意，就可以将这种行为纳入它的管辖范围之内。大型健康保险公司也采取了行动。其中最大的一家联合保健公司（UnitedHealth），同意为美国退休人员协会的97 000名成员从海外购买的药物进行补偿，并声称这项政策只是为了方便出国旅行的顾客——谁都不信的说法。

制药业的抵制，议会的左右为难

大型制药公司开始报复。首先发动进攻的是葛兰素史克公司。这个英国的制药业巨头开始要求加拿大的药店不要向美国销售葛兰素史克的药物——作为获得药物的条件。紧接着是辉瑞公司要求某些特定的加拿大药店直接从公司买药，而不通过批发商。这样，该公司就能够追踪订单数量，一旦这些药店储备了超出满足当地消费者需要的药物数量，就切断对它的供应。礼来公司告诫自己的批发商，如果它们给那些跟美国有生意往来的药店供应药物的话，它们就违反了合同。另一个英国公司阿斯利康公司说，它将对那些订单数量过大的加拿大药店限制供应。诸如此类。其结果就是，那些与美国有生意往来的加拿大药店不得不从别的公司获取药物，这样就会增加它们的费用，从而抬高向美国消费者收取的药价。更糟糕的是，它还显然会导致加拿大药物的短缺。颇具讽刺意味，这种短缺可能导致制药公司声称它们试图预防的事情发生——来自世界其他地方的未受监管的药物市场的增长。

制药公司为自己的行为找了两条理由。一条就是担心从加拿大流入假冒药物——这毫无说服力，我前面已经论述过了。另外，开玩笑地说说，这条理由似乎在说，即使是像葛兰素史克这样的英国公司也更关心美国人民的安全而不是加拿大人民的安全。第二条理由是制药公司需要在美国市场上的超额利润，以弥补它们的研发费用。这条理由同样毫无说服力。它也没有考虑到这些制药公司在欧洲和加拿大市场上并没有损失；只不过利润率低于美国市场罢了。实际上，其他国家的价格管制一点都没有危害到研究和开发费用。即使制药公司在其他国家一分钱也没有赚到，考虑到它们几乎一半的销量都在美国，这也只会将它们的利润率降低一半——从2002年美国十大制药公司的平均17％降到合理的85%。

你可能会想，在这种争论日益白热化的过程中，议会干什么去了？答案就是：它想把两边都哄好。议会夹在选民和制药业中间，2000年它通过了一项法案，允许从加拿大“再进口”药物，但是在FDA的建议下，它规定卫生与公共事务部的秘书要保证对这种行为的安全性负责。而当时的秘书堂娜·沙拉拉（Donna Shalala）说她不能给予这种保证。布什政府期间汤米·汤普森也是同样，让人们觉得似乎来自加拿大的药物只要通过边境就有可能变成毒药。但是选民可不这么容易上当，议会仍被吊在钩上。

第 60 章 狂欢结束了吗？(3)

2003年夏天，众议院议员们顶着上面的反对和大型制药公司以及FDA的极力游说，投票决定将从加拿大和欧洲进口FDA批准的药物的行为合法化，这实在出乎人们的意料。而且这次没有要求卫生与公共事务部来保证这项行为是安全的，避免了原来的“漏洞”。这一次众议院是在为公众争取权益。高度警觉的美国药物研究与制造商协会立刻寻求参议院的帮助以阻止该法案。53位参议员签名给他们的同事写了一封“预告灾难”的信，警告说将从加拿大进口的行为合法化是天塌下来一样的事情。后来《纽约时报》报道说，这封信是由美国药物研究与制造商协会在参议员中间传递的。作为回应，参议员里克·山托兰［Rick Santorum(R-Pa.)］声称信是由他起草的，但是也承认确实是由美国药物研究与制造商协会来传递的。他解释道：“我没有足够的时间去拜访每位参议员并请求他们在信上签字。”稍后，尽管将从加拿大进口的药物作为医疗保险处方药福利的一部分的呼声很高，但议会拒绝了它，仍然维护大型制药公司的利益，要求卫生与公共事务部保证行为的安全性。不过，这确实使对该问题的讨论被提上日程。

议会当然希望这些事情能够不了了之，这样它就不必在选民和制药公司之间左右为难了。但是，选民想要改变处方药价格高昂的现状。虽然从加拿大再进口药物显得有些荒唐，也增加了交易成本，但是即使这样也比在美国买药便宜，这样就激化了最根本的问题——在美国存在着价格歧视。从加拿大进口药物来解决这个问题也只是一个权宜之计。更重要的是学习加拿大控制药物价格的机制。

各州与大型制药公司的对抗

控制药物成本的活动中心开始向各州转移。2001年经济疲软时，各州发现自己真正陷入了困境。与联邦政府不同，多数州政府并没有弥补财政赤字的选择权。他们必须控制好预算。州预算中最大的一部分就是医疗保险，其中增长最快的部分就是处方药的支出。各州还需要满足州职员以及（一些州还包括）未参加保险者的处方药福利。因此，州政府自然会把控制好处方药支出作为控制预算的重中之重。

首先，它们扩大了处方药名单或处方集的药物的用途。你可能还记得这些药物是性价比较高的药物。对于处方集之外的处方药——也就是那些没有更好疗效的更贵的药——医生需要获得“事先授权”。这对医生来说可能只是走个形式，但是也足够有效地降低药费支出了。通常那些被排除在处方集之外的药物都是制药公司大力推广的高价药，例如Nexium和Celebrex。2001年，只有两个州推行了这个措施；两年后，全国几乎有一半州都推行了此项措施。各州还经常联合起来组成购买团，以便从制药公司那里获得更大的折扣。

2000年，缅因州第一个实施了某种价格管制。这是真正的草根运动带来的结果，主要是由那些乘坐公共汽车去加拿大买药的老年人发起的，他们很清楚地知道本地的药物定价有多高。在*党人、当时州参议院的主要领导、现在公民团体共同事业（Common Cause）的领导者凯林·皮格瑞（Chellie Pingree）的领导下，通过了“缅因州Rx”法案。它赋予了该州为了未参加保险者的利益而跟制药公司讨价还价的权力。如果价格没有显著地下降，该州可以制定价格的上限。还价的筹码是如果制药公司拒绝交易，那么就将它们的药物从该州的处方集上抹去。“缅因州Rx”法案的墨迹未干，美国药物研究与制造商协会就将它告上了联邦法庭，指控它违反了宪法中的商业条款和联邦医疗保险法。经过三年的不断争辩，这个案子最终在2003年到了美国最高法院。最高法院将该案返给下级法院审理。“缅因州Rx”法案能否生效尚不清楚，佛蒙特州也通过了一个类似的法案，但是它被制药业在法庭上成功地扼杀了。

28个州发布了支持缅因州法案的辩护状，其中一些州已经建议或者通过了它们自己的挑战药物价格的法案，其措施主要就是以列入州处方集为条件要求折扣。美国药物研究与制造商协会的律师已经起诉，要求阻止这些法案。

佛罗里达州也实施了一项法案，要求制药公司如果想要将其药物列入医疗保险处方集的话，就必须提供价格折扣。这个案子特别有趣，因为佛罗里达州的州长杰布·布什（Jeb Bush）是总统布什的兄弟。与家族传统不同的是，他公开指责美国药物研究与制造商协会的诉讼，认为“保护数十亿美元的大型制药公司的巨额利润不应当是一种优先权。”

制药业有足够的钱和法律天才将各州长期拖入官司当中。由于局势危如累卵，各州为了自己的经济利益只有反击。曾经对各种立法不屑一顾的大型制药公司现在把所有火力都对准了这里。我在上一章中提到过，美国药物研究与制造商协会计划2004年花费4千9百万美元在各州进行游说。该行业是否能够像收买美国议会那样成功地收买各州立法机构，还有待观察。如果它成功了，势必会影响各州在法庭上反击的热情。

无穷烦恼

过去几年中，制药业面临了许多由联邦起诉人、各州检查总长、公司的内部举报人、消费者团体以及个人提起的调查和诉讼。几乎每一个大型制药公司都至少面临过一次诉讼。指控既有刑事的也有民事的。常与通过抬高价格或鼓励供应商来欺骗医疗保险和公共医疗补助计划有关。例如，拜耳公司被罚款2亿5千7百万美元，因为它帮助凯撒医疗网（Kaiser Permanente）这个美国的健康维护组织给抗生素Cipro（该药在炭疽热恐慌之后十分畅销）重新贴标签，以掩盖政府为其支付的价格高于健康维护组织支付价格的事实。

第 61 章 狂欢结束了吗？(4)

但是通过操纵价格和给予回扣的方式欺诈政府并不是制药公司面临的唯一指控。其他指控还包括反竞争行为，联邦贸易委员会近几年来已经对此展开了详细调查。在它2002年度报告第十章中，该委员会记录了滥用《哈奇—维克斯曼法案》的种种行径，还点名指出几家臭名昭著的公司。众多的法律诉讼都是为了弥补在高价的品牌药上的支出，而通用名药却被人们忽视了。

还有一些指控涉及到推广药物未被批准的用途（例如我们在第九章描述的Neurontin的案例）和误导性的广告。还有一些控诉不符合规定的生产行为。最后，还有对掩盖事实真相的指控。有些公司面临了一系列的不同指控。许多指控都出现了公司内部的举报人，这些人之所以站出来是因为他们能够获得一定比例的罚款。

波士顿和费城的联邦起诉人尤其具有攻击性。超过12家制药公司接到了这两个城市的美国律师事务所的传票，以调查说服医生和健康计划组织开具处方药的诱因是什么。各州的检查总长也十分积极地检举制药公司欺诈公共医疗补助的事实。最后，消费者团体往往联合起来以各种各样的罪名起诉制药公司。例如，处方药获得权诉讼组织（Prescription Access Litigation Project）就是70个消费者团体的联合，它对二十多家制药公司提起了诉讼。Plaintiffs的律师对团体诉讼十分在行，他们曾在石棉和烟草的案件中一展才华，现在他们也开始关注制药公司。实际上，制药公司现在被起诉的频率与它起诉别人的频率一样高。

一些诉讼不仅针对制药公司，还针对药物福利管理公司（PBMs）。这些公司是为雇主、工会、健康计划和公共机构执行处方药福利计划的公司。它们现在能够代表2亿美国人购买药物，并且有权挑选处方集以及与制药公司和零售药店签订合同。但是，实际上它们有时会与制药公司勾结在一起，使得价格居高不下。制药公司给它们“回扣”，以保证将自己的高价药物列入订单。药物福利管理公司不将这些节约下来的资金（回扣）返还给健康计划和消费者，而是装进了自己的口袋（按照合同，它们应当返还）。最大的药物福利管理公司之一最初叫做MerckMedco，后来为制药业巨头默克公司所有。它的收入占默克公司收入的一半以上。当它在2003年被母公司剥离出去的时候，协议中有一部分是关于Medco健康解决方案（该药物福利管理公司的新名字）应当保证默克公司药物的市场份额。2004年4月，Medco支付了2 930万美元用于解决州和联邦起诉人的指控，控诉它由于改变病人的药物，而导致病人和健康计划的成本增加，从而违反了消费者保护法和邮件欺诈法案。该公司还同意将它与各制药公司间的协议公开。

总体而言，药物福利管理公司是否降低了消费者的药物成本很难说，因为它们的交易一点都不透明。我猜测，它们的行为增加了消费者的成本，因为它们的角色只不过是在钱柜里又增加的一只手罢了。但是药物福利管理公司现在却是制药业外围的主要运营者。而且随着医疗保险处方药福利计划的推行，它们还将不断壮大，因为它们将会执行更多新的保险项目并且将数十亿美元资金用在这个项目上。

一些对大型制药公司的罚款数额十分巨大。2000年到2003年，根据马萨诸塞州美国律师办公室卫生保健欺诈联盟的主管迈克尔·劳克斯（Michael Loucks）记载，8家公司共支付了22亿美元的罚款。其中的四家——TAP制药公司（第七章中讨论过）、Abbott公司、阿斯利康公司和拜耳公司——对犯罪指控进行了辩护。其中的冠军TAP公司总共支付了8亿8千5百万美元，其中的2亿9千万是犯罪罚款。劳克斯在一次演讲中指出，该公司20世纪90年代从医疗保险中获得了27亿美元的收入，因此它现在还活得很好。

有些公司同时面对若干项法律控诉。例如先灵葆雅公司同意向政府支付5亿美元，因为它总是不能解决它在新泽西州和波多黎各（而不是加拿大，请注意）的工厂和药物生产过程中的问题。在联邦贸易委员会对先灵葆雅公司进行调查之后，消费者团体控告该公司与通用名药公司勾结起来阻止通用名药上市。还有几个联盟由处方药获得权诉讼组织领导着，控告先灵葆雅公司对Claritin的推广误导了消费者，因为它们没有说明该药物通常只有50%的疗效。据报道，2003年，该公司又有众多的联邦诉讼，包括给医生回扣、推广药物的未经批准的用途、向公共医疗补助计划递交虚假的价格信息以及销毁与调查有关的文件等等。真是丰富得很。

总体而言，制药公司特别希望解决案件，而不是对重罪表示服罪或者被挡在医疗保险和公共医疗补助计划之外。那些罚款（有时数额巨大）只能抵消公司可疑行为带来的部分额外利润，而整件事只不过就是做生意的另一种成本罢了。虽然，可能许多指控太鸡毛蒜皮了，但是，勿庸置疑，诉讼数量正在增加，制药业也首次表现出无助的样子。随着时间的推移，这对它的公众形象没有什么好处。小麻烦多了也就是大问题。

干涸的供应链和华尔街的反应

大型制药公司面临的最严重的问题是不断萎缩的供应链。自2001年以来，众多畅销药的专利到期，价格管制出现新的压力，在这样的背景下，供应链的萎缩可能给制药业带来灾难性的打击。这正是大型制药公司精心策划的战略——将风险性研究交给别人来完成，而自己集中力量生产模仿性创新药——所导致的结果。在第四章，我讨论了创新药物（新获批准的既有新的成分又被FDA认定比旧药疗效好的药物）的匮乏。从2000年以来的四年内，获得批准的314种药物中只有32种是创新药物，其中只有7种来自美国十大制药公司。2000年法玛西亚公司、默克公司和百时美施贵宝公司各一种；2001年默克公司有一种；2002年没有；2003年法玛西亚公司、惠氏公司和Abbott公司各一种。辉瑞公司在哪里？礼来公司呢？先灵葆雅公司呢？这么低的创新药物产出率根本不能证实美国制药业是多么创新的夸夸其谈，也不能佐证如果我们进行价格管制就会危及拯救生命的药物产出的警告。

第 62 章 狂欢结束了吗？(5)

2003年第三季度末，《华尔街杂志》报道了制药业的业绩。这篇报道中的一句话在几年前还是无法想象的：“制药公司已经病入膏肓了。”它接着写道，“今年以来，制药公司的股票让投资者大失所望，昨天的新闻里还说情况会越来越糟糕。”为什么？“赚钱的药物的专利到期，阻止卫生保健费用上升的种种努力，以及药物供应链的薄弱。”默克公司曾经是美国第二大制药公司和道琼斯工业平均指数包括的30家公司之一，它在该指数30支蓝筹股中是股价下跌最惨重的。

公司的坏运气各有不同。例如辉瑞公司由于它的畅销药Lipitor和Celebrex，日子还比较好过。尽管如此，在收购法玛西亚公司之后，辉瑞公司宣布它2003年计划通过关闭散布在全球的25家研究机构中的5家以节约25亿美元左右的费用，其中一家位于芝加哥的郊区，雇佣了1300名员工。默克公司也在痛苦挣扎，2003年宣布它将从63 000位雇员中裁去4 400名。百时美施贵宝公司的股价2001年至2003年下跌了60％。它的畅销药Taxol、Glucophage和BuSpar（一种抗焦虑药物）现在都面临着通用名药的竞争。此外，它的畅销药中没有一种是由制药公司的研究人员发现的。根据《纽约时报》记者加迪纳·哈里斯（Gardiner Harris）的报道，该公司“从其他地方授权得到这些药物，然后有时在这些药物的市场垄断期限超过很久之后，仍然依靠律师来避免通用名药的竞争。”

尽管制药业现在仍然是个巨人，它也是一个痛苦挣扎的巨人。它会怎么办呢？现在，它更加绝望地从小型生物科技公司和大学那里寻求药物的授权；它更加努力地推广它的模仿性创新药；它开始通过兼并和收购来整合不断萎缩的药物供应链、扩大市场份额、力争获得规模效应；它为了延长市场垄断期限和对抗管制提出了更多的诉讼——还始终通过昂贵的公共关系广告来维持自身形象。但是，它不能再这样下去了。原因很简单，即使继续维持药物的高价，它的财务状况也不容乐观。没有人愿意也没有人支付得起这样的高价。医疗保险处方药福利计划只不过是让它们缓了口气。因此，大型制药公司必须转变。但是，怎么转变呢？

第 63 章 拯救制药业——让我们的钱花得更值(1)

这些建议并不是包罗万象的，而是针对那些我认为比较重要的问题的。这些建议都是为了能够带来价格更低、疗效更好的药物。尽管制药业劣迹斑斑，但这仍是一个应当被拯救的重要行业——主要还得靠自己拯救自己。公众离不开制药业，而且它也应当履行它最初的承诺，即开发真正重要的创新药物并以合理的价格销售。我已经描述了该行业早已被得来太容易的利润和无尽的贪欲所蒙蔽，并且在不断地欺骗和剥削美国人民。但这并不是说每一位在大型制药公司工作的人都是腐化堕落的骗子。实际上，我印象中多数制药公司的员工（甚至级别很高的员工）都是尽职尽责的。他们十分虔诚地相信，他们身处一个十分创新的行业，而高价只是准确地反映了他们产品的价值和生产成本。这是大型公司部门化的一个反映；只有极少数人了解公司的全貌。而且这也是人类天性的一种表现。人们总是想为自己的工作而自豪。

在本章中，我将提出一些具体的建议，确保制药业完成自己的使命，使处方药不仅更便宜而且更加安全、有效。

我将描绘一幅理想的画面，我建议的一些改革措施在实践中会遇到非常大的阻力。有些改革，例如要求将新药与旧药进行比较，只要政治主张一确定，几乎一夜间就能完成。而其他改革，例如改变专利法和实行统一定价，由于在全球各地有不同的情况，将会面临几乎不可逾越的障碍。但是设想一下蓝图仍然是有用的，这样我们就可能以最佳方式朝着这个方向努力，至少我们知道自己在做什么。

我的建议涉及到本书中讨论过的七个主要方面。我将它们列在下面，并且标明在哪一章中讨论了这个问题（以备读者重温）。

1． 制药公司生产了过多的模仿性创新药，而创新药物却太少。（参见第四章、第五章）

2． FDA过于听从它所监管的行业的话。（第十一章）

3． 制药公司对自己产品的临床研究的控制力过于强大。（第六章和第九章）

4． 专利和市场垄断权期限过于漫长而且过于有弹性。（第十章）

5． 制药公司对自己产品的医药教育的影响力过于强大。（第八章）

6． 关于研究和开发、销售推广和定价的信息不透明。（第一章、第三章和第七章）

7． 价格过于高昂和差价过大。（第一章和第十二章）

我将会讨论应对上述每一个问题的改革措施，但是读者应当了解到改革往往有多方面和多重效果。例如，任何缩短市场垄断权期限的改革措施肯定会影响利润，从而也会影响到该行业，影响政府和FDA的能力。但是，我建议的所有改革，说到底都是为了有更便宜、更好的药物，并且能够打破大型制药公司在公共政策和医药行业上的封锁。

将重心由模仿性创新药转为创新药物

应当采取一系列措施来阻止模仿性创新药的泛滥。这样就迫使制药公司将更多的精力倾注到开发真正创新的药物上去。首先需要做的就是，美国的专利法应当按照它最初的方式来执行。法院对新发现或发明的有用性、新颖性和非显而易见性的要求越来越低。例如，对Prozac治疗经前紧张症根本没有必要颁发新的专利。不应当将美国专利商标局的检查员们的奖金与他们处理的专利申请的数量挂钩。因为批准一项专利比拒绝一项专利容易得多，现有的报酬方式鼓励了不论实际质量如何都加速批准的行为。专利调查员的工资应当与他们的工作时间挂钩，并且辅以适当的监督管理以防止怠工。

FDA应当要求新药不仅仅与安慰剂作比较，还必须与治疗同种疾病的旧药进行比较。批准新药的标准应当看该药是否更有效、更安全、副作用更少或者服用更方便。FDA在判断的时候可以有一定的灵活性，但是绝不应当批准那些不比旧药好多少、甚至还不如旧药的药物上市。这项改革一旦实施，一夜之间就会使得该行业的注意力转向创新药物，而不是一再生产模仿性创新药。如果让我从我建议的各种改革方案中选择一种的话，那么我会选这一种。这种改革将会引发一系列有益的变化。并且这项改革可以由议会立法来轻松完成。

这里存在一个伦理问题。如果市场上已经有一种有效药物的话，将新药与安慰剂进行比较是错误的，因为这样做就意味着在实验过程中有一些患者没有得到应有的治疗。因此，那些严重疾病（例如癌症或艾滋病）的药物实验基本上从来都没有使用安慰剂的组。在这些情况下，新药是与当时可能的治疗方法进行比较的。但是，大多数的新药并不是针对这些严重疾病的。它们针对的疾病不太严重，或者是针对那些可能发展为严重疾病的前兆病情，例如高血压或高胆固醇。在这种情况下，现在通行的做法就是使用安慰剂作为对比组进行实验。FDA的一个高层官员认为这样做很合理，他的言外之意是认为现在的旧药也算不上有效。他的话似乎可以理解为，如果我们并不知道Prozac是否有效，我们还有什么必要将它与Zoloft进行比较呢？但是，这一论点需要更加严密的证据来证实，而不是仅用安慰剂作对比的临床实验就可以解决。如果对现存的标准治疗方法的有效性确实心存怀疑的话，FDA就应当要求新药的临床实验必须有三个对比组——新药、旧药和安慰剂。

第 64 章 拯救制药业——让我们的钱花得更值(2)

让我们再仔细看看要求新药与旧药对比之后会有什么好处。首先，获得批准的模仿性创新药就会减少，因为不可能每一种新药都比旧药在可比剂量上疗效更好。第二，制药公司将不得不把注意力转移到创新药物上。第三，它们可以缩减庞大的推广预算，因为原来这些支出大多是为了在缺乏足够证据的情况下，让医生和公众相信一种模仿性创新药比另一种药疗效好。如果拥有科学的证据，那么推广的费用就可以大大缩减，而我们也就不需要为这部分费用支付高昂的价格了。第四，临床实验的数量也会减少。现在许多临床实验都是为了获得FDA对模仿性创新药及其新用途的批准或者（在多数第四阶段研究中）为在竞争激烈的模仿性创新药市场上挤占一席之地而设计的。换句话说，这些实验实际上就是推广的工具。如果药物只有在比已上市的同类药物有显著改进时才能获得批准，那么临床实验的数量就会骤减，但是每一个实验都会非常重要。临床实验的目标将是回答一个重要的医学问题：“这种药物是否对我们攻克某种疾病有价值？”而不是“我能否为这种药创造一个巨大的市场呢？”

整顿FDA

FDA应当被整顿为一个独立机构。它现在过于依赖制药业，以致变成了大型制药公司的傀儡。制药业的辩护者和反监管的守旧派仍在公开抨击FDA（可查看《华尔街杂志》这方面的社论），但这只不过是表面上做出的姿态罢了。实际上，FDA已经很听制药业的话了，其前委员的发言（见第十一章）可以佐证，该委员还敦促其他国家允许药物价格上涨。我曾经听到该机构的一个高级官员公开说FDA药物评价和研究中心的任务就是“协助”药物开发——这跟监管药物开发迥然不同。似乎FDA的服务对象是制药业而不是公众。那么FDA需要做些什么来保证履行它的职责呢？

首先，《处方药用户收费法》应当被废止——或者在2007年就到期。这项法案要求制药公司为每一项药物调查给FDA支付“用户费用”。这项举措将FDA置于制药业的工资单上。该机构调查的药物越多，从制药业得到的钱就越多。这与美国专利商标局批准专利时的动机很相似。这种制度安排使得FDA产生了严重的利益冲突问题。另外，认为私营公司可以“使用”公共监管机构的观点是错误的，FDA的存在是为公众服务的，而不是为制药公司。

第二，财政资助要加大——不仅仅为了弥补FDA失去用户费用的损失，资助力度还应当超出那个数额。FDA对于公共卫生至关重要，它需要足够的资金支持。给它足够的资金让其能完成自己的工作，是很值得的。财政资金还能够重塑FDA内部的平衡关系。《处方药用户收费法》使得该机构将过多的精力放在了加快药物的批准上，而这就牺牲了其他重要方面（例如监管药物的安全性、检查生产车间以及保证广告的真实性）。另外，在一窝蜂地批准药物的时候，该机构走了捷径，从而降低了对安全性和有效性的评价标准。有些时候确实需要走捷径——例如在艾滋病泛滥初期——但是应当尽量少走捷径。现在的FDA过于强调速度了。

第三，FDA的建议委员会不应当包括那些与制药公司有财务关联的专家。认为这些专家是不可或缺的并不令人信服。没有什么人是不可或缺的。真相是这些专家已经被这些财务关联收买了，正如FDA被使用者费用收买了一样。

设立一个监管药物临床测试的机构

应当禁止制药公司控制自己药物的临床实验。很多证据表明，这种方式使研究结果严重偏向赞助者的药物。这种行为也扰乱了正常的研究，因为公司当然是对增加收入更感兴趣，而不是对获得医学知识感兴趣。我们实在不需要关于新药与安慰剂对比的研究了，而制药公司却在赞助这些研究以帮助扩大市场。

为了确保临床实验服务于真正的医学需要、为了确保这些实验被科学地设计、执行和报告，我建议在国家卫生研究所下设立处方药实验研究所来监管处方药的临床实验。制药公司应当将其收入的一定比例上交给处方药实验研究所，但是它们的资金不应当与特定的药物挂钩。处方药实验研究所再与学术医药中心的独立研究人员订立合同来开展药物的临床实验。这些研究人员设计实验、分析数据、撰写报告并决定是否发表。数据应当是国家卫生研究所和（没有被提供赞助的公司所控制的）研究人员的共有财产。现在是由FDA负责实施赞助者药物的临床实验。它的这项职责应当由独立的研究人员和机构来承担。

还有人呼吁应当在国家卫生研究所下设立一个机构专门评估处方药，但是他们通常指的是与已经上市的药物作比较（例如第六章中描述的ALLHAT研究）。尽管这样做确实也有帮助，但它也无助于阻止FDA继续批准大量的与安慰剂比较的模仿性创新药上市。而我的建议是很有新意的。在FDA批准之前而不是之后，由处方药实验研究所来对临床实验进行监管。由于药物应当与旧的治疗方法进行比较，疗效不明显的药物就很难上市了。

至于处方药实验研究所应当如何监管临床实验则值得仔细地研究了。它可能在无偏见的专家意见的基础上将实验区分优先次序。但是，要确保所有有科学价值的临床实验都能被执行，而且应当有种机制保证临床实验的反对意见能够顺畅地表达。这并不是一个完美的流程，可能有其他更好的法子，但是关键在于有一个独立的公共机构来监管临床实验，以保证这些实验被恰当地执行——既科学又合乎伦理。这项任务太重大了，不能交给私人合同研究组织，因为这些组织的客户是制药公司。

第 65 章 拯救制药业——让我们的钱花得更值(3)

由于模仿性创新药的实验会减少，因此实验总量会减少，从而使得全部由非营利学术机构来进行实验成为可能，就不再需要私人研究行业（明显存在利益冲突问题）。但是如果由学术中心来进行实验，这些中心及其研究人员应当与制药公司没有财务联系才行。获得财政资助的条件就是，这些学术机构不应当持有制药业的股份，并且其研究人员也不能与所研究药物的制造公司有任何财务关联。同样，处方药实验研究所的专家也不应当存在利益冲突的问题。

这些改革将会消除我在第六章中描述过的多数弊端。负面的研究结果不会再被压制，论文也不会成为扩大正面研究结果的操纵工具。所有的临床实验都在公共部门登记，研究结果也是公开的。

约束市场垄断权

品牌药的市场垄断期限太长了，而且很容易就能够获得延期。这是处方药价格高昂和大型制药公司利润巨大的一个主要原因。将通用名药的竞争延迟这么长时间在法律上也是说不通的。

似乎有些自相矛盾，我将要建议的关于约束市场垄断权的第一项改革，就是给制药公司更多的时间来完成临床实验。我建议，即使专利在临床测试开始之前就已经颁发了，也应当在药物上市的时候才启动专利的计时器。换句话说，公司可以出于防止竞争的考虑在新药临床实验之前就申请专利，但是只有到该药被FDA批准通过并上市时，才开始计算专利的起始日。这样可能就会有从药物上市后6年的专利期限，而不是从专利被批准之日起20年的时间。这样，临床实验就不会挤占销售时间，因此公司也就不需要那么着急地完成它，研究也能更仔细、更彻底地进行了（这里我假设尚未设立处方药实验研究所）。我也意识到，这样的改革很难实现，因为现在有一种专利法的国际间协调倾向。但是，就像我前面说过的，我只是描绘出一幅蓝图，并且这种变化一定是一种进步。

规定制药公司只要将药物进行儿童测试就能获得另外六个月的市场垄断权的法律应当被废止。这项法律简直就是贿赂的产物，它甚至根本达不到它所说的目的。制药公司根据这项法律将它们的畅销药进行儿童实验，不论那些药物是否适合儿童服用。它们只需要投入几百万美元甚至更少，就能够增加上千万美元的收入。但是，对那些不赚钱的药物，即使它们更可能被用于儿童，也不进行儿童实验。现在FDA有权要求制药公司对儿童药物进行儿童测试，但是该机构很少使用它的这项权力。它应当使用它的权力！想象一下如果FDA允许制药公司只在男性身上进行药物测试（而该药也可能被用于治疗女性）会产生什么样的骚乱吧。

《哈奇—维克斯曼法案》中的漏洞应当被堵住，这样市场垄断权就不会被一再延期。你可能还记得第十章中讲到，制药公司可以对一个专利已被批准的药物再申请很多额外的专利，并且可以通过控告通用名药公司侵犯了它的这些额外专利，来将通用名药的竞争不断地推延30个月。这种情况不应当发生。阻止它的办法很明显。首先，《哈奇—维克斯曼法案》的限制条件应当被执行。只有被列在FDA的橙皮书上的专利才可以作为这种控诉的根据，而这些专利应当被限定为与最初的药物和它被批准使用的用途直接相关的专利。FDA完全忽视了这些限制条件，而让制药公司将它们想列的所有额外专利都列示进来——不论该专利是多么琐碎、与最初药物多么不相关。就像联邦贸易委员会催促的那样，这种情况该结束了。FDA应当对列示在橙皮书中的专利负责。当然，如果专利法被严格执行了，只有那些真正有用、新颖和非显而易见的发现或发明被批准的话，也就不会有这么多的额外专利了。

仅仅由于品牌药公司控告，就延迟30个月再让通用名药公司进入市场，是毫无道理的。即使品牌药公司真的认为它的一个相关专利被侵犯了，它也可以在不会自动导致市场垄断权延期的情况下起诉通用名药公司。通用名药公司会很注意不去侵犯仍然有效的专利，因为它们需要对品牌药公司的销售损失负责。《哈奇—维克斯曼法案》还应当进行改革，以保证不能使品牌药公司和通用名药公司达成秘密协议来延迟通用名药进入市场的时间。现在第一个在诉讼之后获得批准的通用名药公司可以享有6个月的市场垄断权。这种市场垄断权的授予应当基于通用名药公司是否尽快地将药物上市。2003年的医疗保险处方药福利法案包含了一些对《哈奇—维克斯曼法案》的修改，但是执行效果如何尚不清楚。

将大型制药公司赶出医药教育市场

我们需要停止大型制药公司提供医药教育的现状。制药公司是销售药物的。让它们评价自己销售的产品是完全错误的。我并不是说制药公司提供给医生的所有信息都是虚假的。其中一些信息确实是有用和有价值的。但是来自公司的信息往往与夸张、偏见和错误信息混杂在一起，而且通常没有办法将它们区分开来。而与所有的教育一样，对医生关于处方药的教育应当是尽可能客观和严格的。然而，制药公司将大量金钱投入到医学院和教学医院中，支持了多数的后续医药教育，并且还赞助行业会议。只要医生需要教育，就会出现制药公司的身影。毫无疑问，它影响了教育内容。其结果就是医生不仅获得了带有偏见的信息，而且学习到的是药物驱动下的医疗方法。他们开始相信无论什么病都有一种药可以用并且新药（他们会有很多新药的免费试用品）总比旧药好。我们应当弄明白：制药公司不是教育的提供方，它们不应当是。不应当有任何法律、规定或指南是根据它们的想法制定的。

第 66 章 拯救制药业——让我们的钱花得更值(4)

医药行业应当负起教育其成员的责任。首先，应当由医学院来教育学生关于药物的知识，而不应当将这种教育留给制药业赞助的计划和教育材料去完成。许多一流的医学院都已经完全停止了药理学课程的开设，而这门课正是讲授药物生效和使用的基本原理的。第二，教学医院应当将制药公司的代表看作普通的销售人员，不能让他们随心所欲地到处闲逛、推销产品并给教育中的学生和医生提供礼物和美餐。第三，医药行业应当负起后续医药教育的职责。正如根本不应当有私人临床研究行业一样，也不应存在受雇于制药公司的私人医药教育行业。这可能意味着后续医药教育的资金不是那么充裕了，但是它可以在不损失质量的前提下做得更节约。最后，职业联盟应当自力更生。如果将它们与制药公司之间的联系切断，意味着会员费将会增加的话，那就让它增加吧。会议会更加恰当、严肃和有针对性，因而更有价值。但是如果医生想去夏威夷开会的话，那就让他自己付费吧。

许多医生可能会同意制药公司不应当影响医药教育的内容，但是认为制药公司可以在一定程度上支持教育活动。我不同意这种观点。该行业巨大的推广成本都加到了处方药的定价上。许多的销售增长可能来自于“教育”——还记得那失踪的350亿美元吗（参见第八章）？我相信公众可不愿意给医生这么巨额的补贴。如果来自制药业的教育资金真的可以不影响教育内容的话，那么它很快就会消失的。这些公司可不是什么慈善家。它们希望投资能够获得回报。由于人们对伪装成教育的推广的关注，一些公司开始进行独立的教育预算。但是不论名称是什么，它最终的目的还是相同的——为了销售药物。

制药公司有时认为直接面向顾客的广告也是有教育意义的，但是其作用抵不上公司赞助的夏威夷的医生会议。消费者根本不可能通过一个30秒钟的电视广告就评价出药物临床实验的好坏，其目的只是为了促使医生开方时采用最新、最贵的模仿性创新药。直接面向顾客的广告在美国应当被禁止，就像在其他发达国家那样。至少，也要更加严格地进行监管。大型制药公司和广告机构在广告上有重大的财务关联，它们肯定会坚决反对，因此任何这样的行动都需要议会的强制执行。为了公众健康和安全，FDA是有权对制药业的广告进行监管的。

打开黑箱

制药公司迫切地需要一些透明度。它们之所以能够对公众进行剥削，部分原因在于它的信息极度保密。制药公司对自己最关键的一些方面披露得很少。与其他行业不同，制药业依靠公众来获得很多帮助——包括得到国家卫生研究所资助的研究成果的权力、长期的市场垄断权以及众多的税收优惠。正是由于这些特殊的帮助和它的产品对公共健康的重要性，以及政府本身就是其产品的一个主要购买者，制药业更应当被视为一个公共组织。它的秘密应当被公开。

我们需要知道制药公司到底在研究开发上花费了多少，以及一旦药物申请了专利并进入临床实验的时候，研发人员又跑到哪里去了。我们应当知道在临床前阶段、临床阶段和市场研究阶段都花了多少钱。每一种药物的临床实验的费用应当被划分为不同的阶段，也包括第四阶段的研究。我们还需要知道制药公司在市场研究上花了多少钱，并且这部分钱的预算出自哪里。

“销售和管理费用”的大黑箱也必须打开。到底数百亿的资金用到了什么地方？有多少是给高管人员的报酬？有多少给了律师？有多少用于“教育”医生和公众？所有这些类别的内容都应当予以披露。这些费用抬高了药物的价格，公众有权力知道它们到底是些什么。

价格的制定也是制药业的一个巨大秘密。很难确定不同的购买者为处方药支付了什么样的价格。制药公司公布了它们的平均批发价格，这个价格本应当是它们对批发商的价格。但是在实践中，平均批发价格基本没有什么意义，有时候被看作“并不是需要支付的价格”。不同的消费者需要支付的价格很不相同，并且消费者支付的准确价格总是被折扣弄得模糊、不透明。那些支付的价格接近平均批发价格的消费者通常都是没有保险的人，而且各个药店的价格还有可能不同。关于制药公司的多数控诉都与抬高价格、欺诈医疗保险和公共医疗补助有关，有时还与给医生或药店经理回扣有关。就是通过秘密的、复杂的和多变的定价机制使得制药公司可以欺骗它们最大的消费者——政府——并且剥削那些没有还价能力的个人消费者。

制定合理和统一的价格

药物价格不仅要透明，而且要合理，并且尽可能对所有购买者都统一。现在这种让最没有支付能力的人支付最高价格的状况是不公平的。应当对价格进行某些管制。即使显著降低价格，制药业的利润仍然可能很高，尤其是如果它能减少推广支出的话。由于处方药最大的购买者是政府，它可以代表大家进行价格谈判和管制，就像其他发达国家的政府做的那样。对于那些过于贫穷没有能力自己支付所需药物的人，应当有补助金，但是价格应当统一。统一价格可以防止欺诈、回扣和价格欺骗所引起的混乱局面。而且如果药物价格在所有发达国家间（包括在美国内部）都差不多，那是好事，因为大型制药公司是跨国企业，巨大的价格差异会导致边境间的问题（就如我们现在看到的与加拿大的摩擦一样）。

第 67 章 拯救制药业——让我们的钱花得更值(5)

这并不是说其他发达国家应当将价格攀升至与美国相当［这正是FDA的前委员马克·麦克莱伦（Mark McClellan）建议的，很显然得到了布什政府的支持］。相反，基于对该行业利润和成本的全面了解，我们应当努力制定最合理的价格。该行业及其鼓吹者宣称美国人民支付的高价是为了弥补研究开发费用，但是它们忽视了大型制药公司在全球范围内都是盈利的，并且它们的总利润超出了它们的总研发费用。它们并不是如某些行业鼓吹者暗示的那样在勉强度日，实际上近几年它们比财富500强中的其他企业利润多出三倍到六倍。有人可能还会说美国人民应当支付高价以弥补推广成本，或者保证美国十大制药公司继续赚取它们的超额利润——总利润比2002年财富500强的其他企业加起来还要多。

不幸的是，随着2003年医疗保险改革法案的出台，公共政策恰恰朝着药物价格管制的反方向前进了。处方药福利计划明确禁止医疗保险系统用它的购买力来同制药公司还价。这个条款相当于给制药公司开出了一张数十亿美元的支票——由纳税人签发的（该行业在华盛顿拥有的庞大游说团看来不是吃白饭的）。在药物上的支出将很快超过该项福利带来的好处。更糟糕的是，分给制药公司、药物福利管理公司和私营保险公司的钱是从纳税人那里挤榨来的，最可能的方式就是减少医疗保险的其他服务，或者增加保险费用并要求更多的可扣除条款和共同支付事项。这项法案应当被废止，并用一个简单的措施来取代它。这个措施应该保证医疗保险的所有受益者的药物成本能够获得合理的补偿、政府可以与制药公司协商价格、制定科学合理的处方集。

医疗保险法案还规定，如果没有卫生与公共事务部的批准就不能从加拿大进口药物，有迹象表明这条规定可能会有所松动。没有理由认为从加拿大进口的药物就不如其他药物安全，它们甚至比在美国购买的药物更安全，因为美国最近出现了大量的假药案件。但是进口药物也只是一种暂时性的措施，还需要进行其他改革，使各国间的药物价格趋于统一。进口只治标，不治本。

最后的思考

处方药是现代医疗十分重要的一部分。美国人需要定价合理、疗效好的新药。然而，制药业却没能达到这个标准。它的夸夸其谈与行动之间存在巨大的差异。在追求利润的贪欲驱使下，它似乎最终走上了自我毁灭的道路。它现在的经营方式是不可持续的。联邦政府和医生都被大型制药公司给予的财富和权力收买了，但是迟早有一天这种情况会改变。医疗保险处方药福利计划可能会极大地推动该行业的发展，但是不可能持续太长时间。药物的购买者——政府、保险公司和个人——没有足够的金钱支撑该行业按照目前的模式继续增长。最终会触犯众怒。

考虑改革的时候，从制药业的职能角度出发思考问题是有益的。它什么工作完成得好，什么完成得不好，什么工作它根本就不应该做？该行业应当发现、开发、测试、生产、分销和推广药物。我们发现它在发现药物和早期开发上贡献极少，更多时候是靠国家卫生研究所、大学和美国及国外的小型公司的研究成果来过活。或许我们可以接受这个事实。但是，让我们继续将大型制药公司看作创新的源泉就毫无道理了。临床测试仍是该行业的责任，但是它不应当直接插手来做，最好是通过处方药实验研究所这样的机构来进行。制药业不应当在医药教育中出现。剩下的任务就是该行业能够很好地完成的了——如果它能够重新调整它的努力方向的话——开发有潜力的备选药物、生产、分销以及合理地推广。这将会使该行业回到现实中来，不再像现在这样自命不凡。

我们应该明白，我们知道的关于制药业的知识都是该行业通过强大的公共关系宣传制造的神话。本书中，我试图暴露出这些神话中的一些重要方面——宣称大型制药公司的价格反映了它的研究开发成本；它是创新的行业；以及它是美国自由市场体系的明星。我们已经知道，该行业在销售和管理上的花费比在研发上多得多;它并不是什么创新行业;它是靠政府帮助和规避竞争来生存的。如果你了解了这些，你就会对该行业诸如此类的威胁无动于衷了：“我们要什么你就得给什么，否则的话我们就停止生产那些神奇的药丸。”

最后，在本章中我提出了如何改革制药业的一些建议。这些建议并不是包罗万象的，而是针对那些我认为比较重要的问题的。这些建议都是为了能够带来价格更低、疗效更好的药物。大部分改革可以通过议会的立法来完成。那正是你能够发挥作用的地方。你在议会中的代表将不会离开制药业的手掌心，除非你逼迫他们这样做。2003年的医疗保险改革法案给了我们一个不好的证明，这分明就是在大型制药公司操纵之下制定和通过的。只有你要求你的代表们站起来反对制药业，他们才有可能这样做。我试图告诉你们事情的真相。是的，制药业是有很大的影响力，但是团结一致的人民的力量是攻无不克的。

第 68 章 后记

显然，制药业和医药行业都需要进行彻底的改革，议会和FDA应当铭记它们的使命是为公众服务的，而不是做制药公司的帮凶。同时，作为你个人又如何来保护自己的利益呢？下面是一些特别的建议。

1．当你的医生给你开一种新药时，问他或她下面的问题：

有什么证据表明这种药物比另一种药物或者其他可能的治疗方法有效呢？这些证据是否发表在某种同行评审的医学杂志上？或者你是否是根据制药公司代表提供的信息*方的呢？一定要得到正面的回答，并且如果有必要，就要得到杂志文章或医学书籍的参考目录。

说这种药物更有效，是不是仅仅由于服用的剂量更多？如果一种更便宜的药物也按照可比剂量服用的话，是不是可以同样有效？有时，最好的治疗方法其实就是加大旧药的剂量。请记住，没有什么理由认为新药一定比旧药有效，而且药物越旧，它在安全性方面的记录就越好。

服用药物的益处与我经受的副作用、支付的费用、以及与我服用的其他药物相互作用的风险相比，是否值得？每一种药物都有副作用，最好不通过服药来治疗那些能自我康复的、轻微的疾病。

是否有免费试用品？如果有，那么在我服用完了这些试用品之后，是否有可以替代它的通用名药或者某种更便宜的等效药物？免费试用品是一种虚假经济。它被用来诱使你和你的医生抓住最新最贵的药物不放。

你与制造这种药物的厂商是否有财务联系？例如，你是否为该公司做咨询？除了免费试用品之外，你是否还从制药公司收取了别的礼物？如果我服用这种药物并作为该制药公司研究的个例，你会不会得到报酬？你是否会腾出时间来接见制药公司的代表？如果其中任何一个问题的答案是肯定的，你就应当考虑换医生了。你需要确定你的医生在诊断时考虑的唯一内容是怎样对你的病情最有益。而且医生应当切断它们对制药公司慷慨施舍的依赖。

2．问问你在议会中的参议员和众议员们这些问题：

你是否从制药业得到过政治献金，如果有，数额是多少？很显然，该行业在华盛顿几乎一手遮天，你应当制止这种情况继续发生。

3．对直接面向顾客的处方药广告毫不理会。

这些广告就是为了销售药物，而不是教育消费者，而且它只会增加你支付的价格。

最后，请记住《华盛顿邮报》社论中的警告（本书中也引用了），去质疑那些大型制药公司收入的来源。我也想不出更好的建议了。今天，也许最著名的、最没有偏见的学术人员都被列在制药业的工资单上。如果确实如此，那么你对他们说的话就要多打几个问号了。

致谢

我首先要感谢的是长期共事的阿诺德·瑞尔曼［Arnold S.(Bud) Relman］博士。我们一起撰写了关于制药业的文章，题为《美国的其他药物问题——制药业永无止境的贪欲》。该文2002年12月16日发表在《新共和》（The New Republic）杂志上，并获得了2002年度杂志报道的乔治波克奖（George Polk Award）。本书在总体框架上参照了那篇文章。我们还合作撰写了一篇相关的文章《专利、利润和美国医药》，该文2002年春季发表在美国艺术与科学学会的杂志Daedalus上。我们还为《华盛顿邮报》写了一篇短文《为利润而开方》，于2001年6月20日发表。但是在我们合作之前，我们各自都写了关于制药业的不少文章。我们都是《新英格兰医学杂志》的编辑，任期从1977年直到2000年，所以能够清楚地看到整个制药业的概貌。我们在社论中警告过应当对该行业不断的增长和权力保持警惕。那么，毫不奇怪，阿诺德的影响会贯穿全书。此外，与往常一样，他还是本书的一位严格的编辑。

我还要深深感谢我的两个女儿，拉腊·戈伊泰因（Lara Goitein）和伊丽莎白·戈伊泰因（Elizabeth Goitein）。她们仔细阅读了本书，并且毫无保留地与我分享她们的经验，毫不客气地批评表述不清的地方，并用她们的爱心来鼓励我。史特菲·乌尔翰德勒（Steffie Woolhandler）博士、大卫·海梅尔斯坦（D*id Himmelstein）博士和约瑟夫·盖斯坦（Joseph Gerstein）博士也十分热心地通读了全书。他们的建议和修改非常宝贵，我对他们表示衷心的感谢。与公共公民健康研究团队的西德尼·乌尔夫（Sidney Wolfe）博士以及消费者技术计划的詹姆士·拉伍（James Love）的谈话使我受益匪浅。拉伍阅读了本书的部分章节，提出了很有帮助的意见。他们二人所在的组织都致力于告知美国公众制药业真相。

兰登书屋（Random House）在本书的写作过程中给予了我一贯的热情支持。我特别要感谢乔纳森·卡普（Jonathan Karp）、乔纳森·乔（Jonathan Jao）和阿米莉娅·塞尔科曼（Amelia Zalcman），谢谢他们给予我和本书的热切关注。最后，我要向我的经纪人艾丽丝·玛提奥（Alice Mautell）致敬。最好的经纪人也莫过于她这样了，而且她还是一个聪明、热心和风趣的朋友。

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Table of Contents

封面

关于本书

声明

第 1 章 序言：药物非比寻常(1)

第 2 章 序言：药物非比寻常(2)

第 3 章 序言：药物非比寻常(3)

第 4 章 2000亿美元的行业(1)

第 5 章 2000亿美元的行业(2)

第 6 章 2000亿美元的行业(3)

第 7 章 2000亿美元的行业(4)

第 8 章 2000亿美元的行业(5)

第 9 章 新药是这样诞生的(1)

第 10 章 新药是这样诞生的(2)

第 11 章 新药是这样诞生的(3)

第 12 章 新药是这样诞生的(4)

第 13 章 制药公司在新药研发上究竟花多少钱？(1)

第 14 章 制药公司在新药研发上究竟花多少钱？(2)

第 15 章 制药公司在新药研发上究竟花多少钱？(3)

第 16 章 制药公司在新药研发上究竟花多少钱？(4)

第 17 章 制药业还有创新的能力吗？(1)

第 18 章 制药业还有创新的能力吗？(2)

第 19 章 制药业还有创新的能力吗？(3)

第 20 章 制药业还有创新的能力吗？(4)

第 21 章 制药业还有创新的能力吗？(5)

第 22 章 制药业还有创新的能力吗？(6)

第 23 章 行业潜规则——药品仿制(1)

第 24 章 行业潜规则——药品仿制(2)

第 25 章 行业潜规则——药品仿制(3)

第 26 章 行业潜规则——药品仿制(4)

第 27 章 行业潜规则——药品仿制(5)

第 28 章 新药到底有多好？(1)

第 29 章 新药到底有多好？(2)

第 30 章 新药到底有多好？(3)

第 31 章 新药到底有多好？(4)

第 32 章 新药到底有多好？(5)

第 33 章 艰难的销售——拉拢、贿赂和回扣(1)

第 34 章 艰难的销售——拉拢、贿赂和回扣(2)

第 35 章 艰难的销售——拉拢、贿赂和回扣(3)

第 36 章 艰难的销售——拉拢、贿赂和回扣(4)

第 37 章 艰难的销售——拉拢、贿赂和回扣(5)

第 38 章 伪装成教育的推广(1)

第 39 章 伪装成教育的推广(2)

第 40 章 伪装成教育的推广(3)

第 41 章 伪装成教育的推广(4)

第 42 章 伪装成教育的推广(5)

第 43 章 伪装成研究的推广(1)

第 44 章 伪装成研究的推广(2)

第 45 章 伪装成研究的推广(3)

第 46 章 伪装成研究的推广(4)

第 47 章 药品专利——垄断的延伸(1)

第 48 章 药品专利——垄断的延伸(2)

第 49 章 药品专利——垄断的延伸(3)

第 50 章 药品专利——垄断的延伸(4)

第 51 章 药品专利——垄断的延伸(5)

第 52 章 制药公司强大的影响力(1)

第 53 章 制药公司强大的影响力(2)

第 54 章 制药公司强大的影响力(3)

第 55 章 制药公司强大的影响力(4)

第 56 章 制药公司强大的影响力(5)

第 57 章 制药公司强大的影响力(6)

第 58 章 狂欢结束了吗？(1)

第 59 章 狂欢结束了吗？(2)

第 60 章 狂欢结束了吗？(3)

第 61 章 狂欢结束了吗？(4)

第 62 章 狂欢结束了吗？(5)

第 63 章 拯救制药业——让我们的钱花得更值(1)

第 64 章 拯救制药业——让我们的钱花得更值(2)

第 65 章 拯救制药业——让我们的钱花得更值(3)

第 66 章 拯救制药业——让我们的钱花得更值(4)

第 67 章 拯救制药业——让我们的钱花得更值(5)

第 68 章 后记

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