《基因传+癌症传》（普利策奖穆克吉作品）

[美] 悉达多·穆克吉 著

中信出版社

目录

基因传

癌症传

版权页

献给生活的勇者普里亚巴拉·穆克吉（1906―1985）

缅怀早年优生学的受害者卡丽·巴克（1906―1983）

遗传规律的精准不仅颠覆了我们的世界观，同时也成为人类征服自然界的强大武器，而这种超凡的预见力令其他任何学科均相形见绌。

——威廉·贝特森（William Bateson）

究其根本，人类不过是携带基因的载体与表达功能的通路。基因是自然界万物生长的源泉，而我们就像是风驰电掣的赛马，在转瞬间前赴后继薪火相传。它们的组成与世间的善恶无关，同时也不会受到人情冷暖的影响。我们只是这些遗传物质最终的表现形式。因此如何提高遗传效率才是唯一需要考虑的问题。

——村上春树，《1Q84》

序言
骨肉同胞

你的身体里流淌着祖先的血脉。

——墨奈劳斯（Menelaus），
《奥德赛》（The Odyssey ）

你的生身父母，他们应负责任。尽管并非有意，但是事与愿违。他们把自身的缺憾全部赋予你。而你不甘寂寞，平添不少毛病。

——菲利普·拉金（Philip Larkin），
《这就是诗》（This Be The Verse ）

2012年冬季，我从德里起身前往加尔各答去探望堂兄莫尼（Moni）。在这次旅途中，父亲既是向导也是旅伴，可是我看到他始终一副愁眉不展且郁郁寡欢的样子，仿佛内心被痛苦笼罩。父亲共有兄弟五人，他在家中排行老小，而莫尼是大哥的儿子，也是父亲的第一个侄子。2004年，当时40岁的莫尼被诊断为精神分裂症，从那以后他就没有离开过精神病医院（父亲将其称为疯人院）。莫尼长期服用各种抗精神病药与镇静剂，因此他每天都需要在护工的照料下洗澡和进食。

父亲始终不肯接受莫尼患有精神分裂症的诊断。在过去这些年里，他锲而不舍地与那些为莫尼诊治的精神科医生多次交锋，希望能够让他们相信这个诊断是个巨大的错误，或许他只是期待莫尼破碎的心灵可以神奇自愈。父亲曾经两次来到这家位于加尔各答的精神病医院探视，其中有一次并未提前通知院方，他渴望看到一个脱胎换骨的莫尼正在铁栅栏门后平静地过着正常生活。

但是我与父亲都明白，他不远千里去探望莫尼不只是出于长辈的关爱。在父亲的家族里，莫尼并非唯一患有精神疾病的成员。父亲的四位兄长中有两位（不包含莫尼的父亲，而是莫尼的两位叔父）均存在不同类型的精神问题。由此看来，精神疾病已经在穆克吉家族中至少延续了两代，父亲之所以不愿接受莫尼患病的事实，至少有部分原因在于他已经意识到问题的严峻性，也许某些病灶就像有毒废物一样正潜伏在体内。

1946年，父亲的三哥拉杰什（Rajesh）在加尔各答英年早逝，年仅22岁。按照家人的描述，拉杰什冒着冬雨连续锻炼了两个晚上，后来被凶险的肺炎夺去了生命。其实肺炎只是他所患原发疾病的并发症。拉杰什曾经是五兄弟中的佼佼者，不仅天资聪慧而且仪表堂堂，深受父亲及其他家人的爱戴。

祖父去世的时间比拉杰什要早10年，他于1936年在一场涉及云母矿的争斗中死于非命，只留下祖母独自抚养五个年幼的儿子。虽然拉杰什并非家中长子，但是他义无反顾地担当起父亲的角色。当时他只是个12岁的男孩，可是表现得却像22岁的人一样成熟：艰苦的生活造就了坚强的意志，他已经摆脱了少不更事的彷徨，表现出成年人的成熟稳重。

根据父亲回忆，从1946年夏季开始，拉杰什的行为开始出现异常，仿佛他脑子里的某根电线发生了短路。拉杰什性格中最明显的变化是脾气秉性陷入反复无常：喜讯会使他欣喜若狂（只有通过剧烈的体育运动才能让情绪恢复平静状态），而噩耗会让他悲伤欲绝。尽管情绪在一定范围内波动属于正常现象，但是极端的情绪波动就需要引起警惕了。到了那年冬季，拉杰什极端的情绪波动不仅在发作频率上与日俱增，而且严重程度也愈演愈烈。这种阵发性的冲动会转化为愤怒与狂妄，其症状会随着间歇期的缩短而日益严重，当情绪趋于平静后，又会陷入极度的悲伤。拉杰什加入了某个神秘组织，这些成员会在家里举行降神会仪式（一种和死者沟通的方式）并占卜吉凶，拉杰什也会在夜间与朋友们去火葬场打坐冥想。我不知道他是否吸食毒品，而在20世纪40年代，位于加尔各答的唐人街大烟馆里充斥着缅甸鸦片与阿富汗大麻，当时的年轻人认为吸毒可以舒缓紧张的神经。父亲记得三哥就像变了一个人：他时而惊恐万状，时而横冲直撞，其情绪变化犹如过山车般跌宕起伏，某天早上可能突然勃然大怒，但过后又可能表现为欣喜若狂（从字面上解释，欣喜若狂这个词反映了某种无邪的情感，是内心喜悦的自然流露。可是它也明确标明了界限，警示我们要理智把握分寸。欣喜若狂是正常情绪波动的上限，如果出现更加极端的情况，那么就只剩下疯癫与狂躁）。

就在被肺炎击倒的前一周，拉杰什获知自己的考试成绩在学院中名列前茅，于是兴高采烈地跑到外面住了两个晚上，据说是去某个摔跤训练营参加体能训练。然而当他回家后就开始发高烧并出现了幻觉。

几年以后当我在医学院学习时，突然意识到拉杰什很可能正饱受急性躁狂期的折磨。他几近崩溃的精神症状非常符合教科书中描写的躁郁症（双相障碍）。

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1975年，父亲的四哥贾古（Jagu）来到德里与我们共同生活，那时候我正好年满5岁，当时他的精神也处于恍惚迷离的状态。四叔身材修长且瘦骨嶙峋，他蓬乱的头发已经久未修剪，冰冷的眼神多少有些令人生畏，看上去就像是西孟加拉邦版本的摇滚乐明星吉姆·莫里森（Jim Morrison）。贾古从小就是个问题儿童，这与20多岁才发病的拉杰什不同。他拙于社交且性格孤僻，既不能正常工作也无法生活自理，唯一可以依赖的人就是我的祖母。到了1975年，他的认知障碍逐渐加重：开始出现幻视、幻觉与幻听（脑子里总有个声音在指点他该做哪些事）。贾古前后虚构了数十起针对他的阴谋，例如屋外售卖香蕉的小贩正在偷偷记录他的行踪。他常常自言自语，特别痴迷于背诵自编的列车时刻表（乘卡尔卡邮车由西姆拉到豪拉，再从豪拉转乘斯里·贾甘纳许快车到普里）。尽管贾古的精神状态上下波动剧烈，但是他还是会在不经意间表现出温柔善良的一面。我曾经失手将家中珍藏的威尼斯花瓶打碎，而贾古连忙让我躲在他的被褥下面，然后才去告诉我的母亲他自己藏着“许多私房钱”，其金额足以赔偿“一千个”花瓶。其实贾古的表现是种病态的精神症状，这种慷慨仗义后面隐藏的是精神失常与虚构情节的事实。

贾古的情况与从未被正式确诊的拉杰什不同。20世纪70年代末期，贾古在德里被诊断为精神分裂症，但是接诊医生并未提出任何治疗方案。此后贾古就一直住在家里，他终日躲在祖母的房间里深居简出（像许多印度家庭一样，祖母会与我们共同生活）。祖母为了操持这个家已经是呕心沥血，可是她现在被迫要面对更为残酷的现实，在本该颐养天年的时候担当起照顾贾古的重任。差不多在10年之间，祖母与父亲彼此达成了某种默契，即由她来照料贾古的起居、饮食与衣着。当贾古在黑夜中被恐惧和幻想折磨得烦躁不安时，祖母会把他像孩子一样轻轻放倒在床上，并且用她那温暖的手掌抚摸贾古的额头。1985年，祖母溘然长逝，随后贾古突然不辞而别，无论谁去劝说也不肯回来。他在德里加入了某个宗教组织，避世绝俗直到1998年离世。

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父亲与祖母均认为印巴分治是导致贾古和拉杰什精神异常的罪魁祸首，原本国家间的政治悲剧最终演变为个体的精神创伤。他们明白印巴分治不仅是领土的分割，更是人们精神世界的瓦解；萨达特·哈桑·曼塔（Saadat Hasan Manto）是巴基斯坦著名剧作家，他的短篇小说《托巴特辛》（Toba Tek Singh ）被公认是反映印巴分治的巅峰之作，书中的男主角是一位徘徊在印巴边境的精神病患者，他每天都在清醒与疯癫的牢笼中挣扎。尽管贾古与拉杰什的表现截然不同，但是祖母坚持认为，席卷东孟加拉到加尔各答的动荡与剧变严重损害了他们的心智。

当拉杰什于1946年抵达加尔各答时，这座城市正在迅速失去理智的控制，人们的精神状态异常躁动，曾经的亲情被抛在脑后，就连相互的包容也已荡然无存。来自东孟加拉的男女老幼源源不断涌入加尔各答，他们已经提前预感到可怕的政治风暴即将来临，逃难的人们挤满了锡尔达车站附近的低矮住宅和廉租公寓。祖母也是众多穷苦百姓中的一员，她在距离火车站不远处的哈亚特汗街租下了一套三居室。虽然每个月的房租只有55卢比，按照目前的汇率计算大约相当于1美元，可是依然让整个家庭背上了沉重的负担。屋子的外面正对着一个垃圾堆，而几间卧室相互重叠在一起就像是打闹中纠缠在一起的小孩儿。所谓的房间非常狭小，只有那些破旧的窗户与屋顶通向外界，这些男孩就是在这里见证了一个新的国家与城市的诞生。暴乱的阴影笼罩了大街小巷。1946年8月，印度教徒与穆斯林之间爆发了严重的流血冲突（史称“加尔各答大屠杀”），5 000人惨死于骚乱，10万人流离失所。

拉杰什在那个夏季目睹了许多惨无人道的暴行。在拉尔巴扎，印度教徒把穆斯林从商店和办公室里拖出来，残忍地将他们当街开膛破肚，随后穆斯林也开始用同样的手段进行报复，他们在拉尔巴扎与哈里森路交界处的鱼市大开杀戒。暴乱平息之后，拉杰什的精神随即崩溃。尽管这座城市重新恢复了往日的喧嚣，但是却给拉杰什留下了永久的伤痕。大屠杀发生后，他就开始连续不断地出现幻觉和妄想。此后拉杰什的行为变得愈发诡异，晚上去体育馆的次数也明显增多。终于有一天，拉杰什的疾病全面暴发，他出现了躁狂发作的症状，同时体温也变得忽高忽低。

祖母认为，如果拉杰什的躁狂发作与水土不服有关，那么贾古的精神失常就是源自背井离乡。他的前辈们世世代代生活在巴里萨尔附近的德尔哥蒂村，而贾古的内心世界多少会眷恋与亲朋好友其乐融融的日子。他本可以像其他正常的孩子一样无忧无虑地享受生活，时而飞奔在田间地头，时而跳进水坑嬉戏玩耍。可是在加尔各答，贾古就像是被连根拔起的植物，在失去自然环境的滋养后成了枯枝败叶。他从学校辍学后总是站在卧室的某扇窗前，眼神茫然地凝视着外面的世界。贾古的逻辑思维开始出现错乱，就连语言交流也变得十分困难。当拉杰什的精神状态已经处于风雨飘摇的边缘时，贾古却默不作声地蜷缩在卧室的角落。拉杰什经常会在夜间四处游荡，而贾古则终日把自己关在房间里。

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假如根据上述经验就可以对精神疾病（拉杰什属于“城市型”，而贾古归于“乡村型”）进行分类，那么这种直观的方法倒是简单明了，但是当莫尼的精神状态也出现异常后，这种主观臆测就站不住脚了。很明显，莫尼不属于上述任何一种类型。他自幼就生活在加尔各答，一直过着衣食无忧的生活。然而令人不解的是，他精神失常的症状与贾古如出一辙。莫尼从青春期开始出现幻视与幻听。他喜欢一个人独处，也会夸大其词虚构事实，表现为定向障碍以及思维混乱，所有这些都让人不由自主地联想到叔父贾古。莫尼十几岁时曾来德里到我家串门。我们本来约好一起去看电影，可他却把自己锁在楼上的浴室里死活不肯出来，就这样僵持了快一个小时，直到奶奶出面他才同意开门。当她在浴室中找到莫尼时，他正蜷缩在角落努力把自己藏起来。

2004年，莫尼曾遭到一群流氓的殴打，据说起因是他在公园里随地小便（他对我说大脑里有个声音命令他“在这里撒尿，就在这里撒尿”）。几周之后，莫尼又犯下了一起令人瞠目的“重罪”，他居然与伤害他的某个流氓的妹妹调情（他再次强调这是大脑里的声音在下命令），而这种行为也成为他失去理性的证据。莫尼的父亲曾经试图干预，但是没有起到任何效果，就在此时，莫尼再次遭受毒打，导致嘴唇开裂与前额受伤，被紧急送往医院接受治疗。

尽管这种攻击只是流氓恶棍的肆意发泄（根据警方的笔录，这些施暴者后来坚称，他们只是想把“莫尼体内的恶魔驱赶出来”），可是莫尼大脑中发出的病态指令却“络绎不绝”。那年冬季，幻觉与幻听再次导致莫尼的精神崩溃，从此他再也没有离开过精神病医院。

莫尼曾经对我说，住院治疗并非完全自愿，与其说在这里接受精神康复训练，还不如说是在寻求身体庇护。尽管他接受抗精神病药物联合治疗后症状逐渐好转，但是显然未达到出院的标准。就在莫尼住院几个月之后，他的父亲抱恨而去。莫尼的母亲已于多年前故去，而姐姐作为唯一的亲人又住得很远，他觉得出院后无依无靠，于是莫尼决定留在医院。精神病医院在历史上曾经被称为“精神病收容所”，虽然这种叫法并未得到精神科医生的认同，但是用于描述莫尼凄惨的境遇却是格外精准：他失去了基本的生活保障，而这里是唯一能够提供庇护与安全的地方。他就是一只自愿囚禁在笼内的小鸟。

2012年，父亲带我去医院探望分别将近20年的堂兄莫尼。即使如此，我内心依然期待着一眼就能认出他。我在会客室看到的这个人与记忆中的堂兄完全不同，要不是照顾他的护工确认了身份，我还以为眼前只是个陌生人。莫尼的相貌要比实际年龄成熟许多。他的实际年龄只有48岁，可是看上去似乎要苍老10岁。治疗精神分裂症的药物影响了平衡功能，他走起路来摇摆不稳，像个学步的儿童。莫尼以前说话的时候总是激情饱满且语速很快，而现在却是左顾右盼且时断时续：他在发音的时候需要用力蹦出每个单词，似乎要把塞到嘴里的食物吐出来。莫尼对父亲与我的记忆几近空白。当我提起妹妹的名字时，他居然问我们两个是否结婚了。我们之间的谈话勉强维持着，好像我是一位突然到访的记者。

疾病带给莫尼最大的改变并不是精神的折磨，而是他那双空洞无神的眼睛。莫尼在孟加拉语里是“宝石”的意思，人们经常用这个词来形容事物超凡脱俗的美丽，也可以借此描绘双眸中闪烁的光芒。可是现在莫尼失去了最有价值的瑰宝。他的眼神变得黯淡无光，仿佛有人潜入他的眼睛，然后用画笔将它们涂成灰色。

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我从小就明白家人始终牵挂着莫尼、贾古以及拉杰什的健康。我曾经受到青春期焦虑症的困扰，在那漫长的6个月里，我不与父母交流并且拒交作业，甚至还把旧书都当成垃圾扔掉。父亲对这种状况的担心溢于言表，他愁容满面地带我去找当初给贾古确诊的那位医生。难道自己的儿子也精神失常了？祖母80岁以后记忆力开始走下坡路，她开始喊错我的名字，管我叫拉杰什瓦尔，其实那是拉杰什名字的口误。起初，祖母会因此憋得满脸通红，然后主动纠正错误的叫法。但是随着祖母的健康状况每况愈下，她似乎开始心甘情愿地犯错，享受着幻想的妙不可言。当初次遇到现在的妻子萨拉时，我就把堂兄与两位叔父的病情和盘托出，并且反反复复对她讲了四五遍。为了彼此坦诚相待，我必须把相关风险向未来生命的伴侣如实相告。

在那个阶段，家里人谈论的主要话题就围绕遗传、疾病、正常、家庭以及个性展开。就像大多数孟加拉人一样，我的父母矢口否认家族成员罹患遗传病的可能，但是即便如此，他们依然无法回避这段特殊历史中存在的疑点。莫尼、拉杰什与贾古：他们三个人被不同类型的精神病彻底拖垮。这不得不令人怀疑家族成员体内是否隐藏着疾病的遗传组分。难道莫尼遗传了某个基因或是某组基因，而这些影响两位叔父健康的基因使他也具有易感性？家族中的其他成员是否会受到精神病的影响？父亲也曾经历过至少两次心因性神游症，其诱因都与饮用大麻酸奶有关（大麻酸奶是一种用于宗教节日的饮品，先把大麻花苞捣碎，然后融化在精炼的奶油里搅拌至起泡）。那么心因性神游症是否与家族遗传病史有关呢？

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2009年，瑞士研究人员发布了一项大型国际研究结果，研究对象包含数千个家庭与数万名男女。通过分析那些两代人均罹患精神病的家庭，他们发现了躁郁症与精神分裂症之间在遗传上存在紧密联系。研究中描述的部分家庭与我的家族遇到的情况相似，其家族成员都会受到精神病交叉遗传的危害，即如果某位家族成员患有精神分裂症，而另一位成员患有躁郁症，那么他们的侄子或者侄女也会患有精神分裂症。2012年，又有几项纵深研究印证了最初的发现，同时进一步阐明了不同类型精神病与家族史之间的关系，并且深化了病原学、流行病学、触发器与诱发因素等方面的相关探索。

那是一个冬日的清晨，我在纽约地铁上读完了上述研究中的两篇报告，此时距我从加尔各答返回已经过去了好几个月。就在狭窄的车厢通道里，有一位戴着灰色裘皮帽子的父亲正在强迫儿子戴上同样的帽子。当我经过第59大街时，眼前走过一位推着婴儿车的母亲，车里的一对双胞胎正在咿呀学语，可是对于我来说只是吱哇乱叫。

该研究结果具有不可思议的心灵慰藉作用，它回答了某些困扰了父亲与祖母多年的疑问。但是这也激发了一连串的新问题：假如莫尼患有遗传病，那么为什么他的父亲和姐姐却得以幸免？什么是“触发”这种遗传倾向的诱因？贾古或莫尼的病症有多少由“先天”因素（例如基因造成的精神疾病遗传倾向）决定，又有多少受到“后天”因素（社会动荡、反目成仇以及心理创伤都是环境触发器）的影响呢？父亲是否也携带这种遗传易感性？我本人也是携带者吗？假如我了解这种遗传缺陷的危害又该怎么面对呢？是要对自己进行检查还是动员我的两个女儿也参与呢？我是否应该告诉她们检查结果呢？假如她们两人之中有一位是携带者，那么我又应该如何面对呢？

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家族精神病史在脑海中留下了烙印，我作为癌症生物学家所从事的工作也恰好聚焦在研究基因功能正常与否的领域。癌症发病机理也许是对传统遗传学理论的终极颠覆。某个基因组会疯狂地展开病理性自我复制，这种“热衷”于自我复制的基因组“机器”控制了细胞的生理机能，最终演变成为形态各异的顽疾。尽管我们在癌症研究上已经取得重大进展，可是人类至今尚无法有效治疗或者治愈这种疾病。

然而我在癌症研究过程中意识到，只有了解事物的正反两面才能深刻领悟其内在机制。那么在遗传物质被癌症破坏之前，正常基因编码是什么样子呢？正常基因组在此过程中又发挥了什么作用？它们是如何保持稳定，使我们具有可识别的相似性，又是怎样发生变异，使我们能够区分彼此呢？换句话说，稳定与变异、正常与异常是由什么来决定并被写入基因组的呢？

假如我们能够掌握定向改变人类基因编码的技术呢？如果这样的技术切实可行，那么谁有权力支配它们并且确保安全呢？谁将成为此类技术的主导者，而谁又会成为它的牺牲品？无论是谁获得与掌控了这种知识，我们的个人与公共生活都将不可避免地受到影响，谁又能保证我们对于社会、子女以及自身的想法不会发生改变呢？

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“基因”既是遗传物质的基本单位，也是一切生物信息的基础。本书讲述了基因这个科学史上最具挑战与危险的概念的起源、发展与未来。

我使用“危险”这个形容词来表述并非危言耸听。在整个20世纪中，“原子”“字节”以及“基因”这三项极具颠覆性的科学概念得到迅猛发展，并且成功引领人类社会进入三个不同的历史阶段。尽管这些概念在19世纪时就为人们所预见，但是直到20世纪它们才发出耀眼的光芒。这些概念在问世之初只是为了解决某个具体问题，可是它们后来却渗透到生活的方方面面，最终对文化、社会、政治以及语言产生了巨大影响。截至目前，这三项概念在结构上竟有惊人的相似之处，其框架均由最基本的组织单元构成：例如原子是物质的最小单元，字节（或比特）是数字信息的最小单元，而基因则是遗传与生物信息的最小单元。 [1]

为什么这些最小可分单元聚沙成塔的属性充满了独特的魅力？其实答案非常简单——由于物质、信息与生物均具有固定的内在结构，因此只要理解最小单元组成就可以把握整体情况。诗人华莱士·史蒂文斯（Wallace Stevens）曾经写道：“化零为整，化整为零。”他指的是语言表达中的整体与局部的关系：尽管句子本身的含义要比每个单词更为丰富多彩，但是你只有在理解每个单词的基础上才能读懂整句话的意思。而基因作为遗传物质的基本单元也会遵循这个道理。任何一个有机体的结构都要比组成它的基因复杂，但是你只有先了解这些基因才能领悟其玄妙之处。19世纪90年代，当荷兰生物学家雨果·德·弗里斯（Hugo de Vries）偶然接触到基因概念时，他敏锐地意识到人们对于自然界的认知将发生翻天覆地的变化。“数量相对较少的某些因子经过不计其数的排列组合后形成了整个有机世界……就像研究物理与化学需要回归到分子与原子层面一样，我们需要通过生物科学手段来了解基因在大千世界中发挥的作用。”

原子、字节以及基因概念问世后，人们对于它们各自相关的领域从科学性与技术性上都有了新的认识。如果不从原子层面探寻物质的类型，那么人们将无从解释物质的这些现象。例如为什么金子会发光？为什么氢气遇到氧气会燃烧？如果不了解数字信息的组成结构，那么人们亦无法理解计算机运算的复杂性。例如算法的本质是什么？数据保存与破坏的机理是什么？某位19世纪的科学家曾经这样写道：“直到人们发现物质构成的基本元素后，炼金术才能被称为化学。”基于同样的原因，我在本书中的观点也非常明确，人们只有在充分理解基因概念的基础上，才可能领悟有机体与细胞的生物学特性或演化规律，并且对人类病理、行为、性格、疾病、种族、身份或者命运做出判别。

但是新概念的应用也会带来潜在的风险。例如掌握原子科学是控制核反应的先决条件（人类却通过操控核反应制造出了原子弹）。随着我们对基因概念的了解不断加深，人类在尝试操纵有机体的技术和能力方面都有了长足进展。我们发现遗传密码的本来面貌竟然如此简单：人类的遗传信息仅通过一种分子并按照单一编码规律即可世代相传。著名遗传学家托马斯·摩尔根（Thomas Morgan）曾经这样写道：“遗传学的基本原理是如此简明扼要，我们相信可以实现改变自然的梦想。而人们以往对于遗传规律的神秘感不过是一种错觉罢了。”

目前人们对于基因的理解已经日臻完善，并且由此摆脱了实验室阶段的束缚，我们开始有目的地在人类细胞中进行研究与干预工作。染色体是细胞中携带遗传物质的载体，其外形好似细长的纤维，上面携带成千上万个以链状结构相连的基因。 [2] 人类共有46条染色体，其中23条来自父亲，另外23条来自母亲。基因组指的是某个有机体携带的全套遗传信息（可以把基因组当作一部收录所有基因的百科全书，其中涵盖了注释、说明与参考文献）。人类基因组大约包括21 000至23 000个基因，它们在人体生长发育、细胞修复以及功能维持方面起着决定作用。鉴于基因技术在过去20年间得到迅猛发展，因而我们能够从时间与空间上破解部分基因发挥上述复杂功能的机制。不仅如此，我们偶尔也会通过定向改造基因来影响它们的功能，最终使身体状态、生理机能甚至人类本身发生改变。

这种从理论到实践的飞跃使遗传学在科学界产生了巨大的反响。起初我们在研究基因时只是想了解它们在影响人类特征、性别或者性格时起到的作用。但是当我们开始设法通过改造基因来影响人类特征、性别或者行为的时候，其意义已经截然不同了。前者的意义可能只局限于心理学与神经学进展，而充满挑战与风险的后者才应该万众瞩目。

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当我集中精力于本书创作时，人类正在学习如何改变有机体中由基因组决定的遗传特征。我想表达的意思是：仅仅在过去的4年间（2012―2016），我们已经发明出按照既定目标永久改变人类基因组的技术（尽管这些“基因工程”技术的安全性与可靠性还有待慎重评估）。与此同时，通过分析个体基因组来预测人们未来命运的能力也得到大幅度提升（虽然通过这些技术预测出的结果的真实性尚需验证）。尽管人类已经“读取”了基因组的秘密，但是就在三四年前，我们还纠结于如何批量“复制”基因组的问题。

即便是平民百姓也能够意识到这种变革的力量，而我们正紧跟基因时代的脚步义无反顾地向前飞奔。一旦人类认识到个体基因组编码的命运本质（哪怕我们的预测水平还具有不确定性），并且掌握了定向改变这些可能的技术（哪怕这些技术还处在低效与烦琐阶段），那么我们的未来将发生天翻地覆的变化。英国著名小说家乔治·奥威尔（George Orwell）曾经写到，在评论家眼中，每个人都将显得一无是处。但愿现在的疑虑只是杞人忧天：当我们具备理解与操纵人类基因组的能力时，传统意义上的“人类”概念也许将发生改变。

原子理论是现代物理学的重大发现，我们朝思暮想试图去驾驭这种控制物质与能量的本领。基因理论则是现代生物学的重要基础，我们努力找寻这种主宰灵魂与肉体的方法。在基因理论形成的过程中，“充满了人们对于青春永恒的执着追求，其中也不乏命运多舛的梦想神话，同时还有创造完美人类的壮志豪情”。而这部作品主要记述了人们在基因发展史上攻坚克难的故事。

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本书内容的编排按照时间顺序与故事情节展开，因此我们也可以把它当作一部反映基因发展史的传记。该故事起源于孟德尔（Mendel）种植豌豆的花园。1864年，他在摩拉维亚一座不起眼的修道院里发现了“遗传因子”，可惜这项具有划时代意义的成果旋即被人们遗忘（“基因”一词直到几十年后才问世）。孟德尔定律与达尔文进化论有部分内容不谋而合。基因概念的横空出世使得英美两国的改革派喜出望外，他们希望通过操纵遗传规律来加速人类进化与解放。20世纪40年代，纳粹德国为了实现上述目标已经达到疯狂的极限，他们利用某些残忍的人体实验来验证优生学理论，其中包括监禁、绝育、安乐死以及灭绝人性的屠杀。

第二次世界大战（以下简称“二战”）结束后科学技术的迅猛发展促成了生物学领域的革命。研究证实DNA（脱氧核糖核酸）就是遗传信息的载体。如果我们使用专业术语来表述基因的“作用”，那么基因就是通过编码化学信息来合成蛋白质，从而控制生物的性状并且行使生物学功能。詹姆斯·沃森（James Watson）、弗朗西斯·克里克（Francis Crick）、莫里斯·威尔金斯（Maurice Wilkins）与罗莎琳德·富兰克林（Rosalind Franklin）都是杰出的科学家，他们共同努力的结果揭示了DNA三维结构的奥秘，并且提出了具有标志性意义的“DNA双螺旋结构”学说。随后科学家们乘胜追击，迅速破解了遗传密码的规律。

20世纪70年代，有两项对遗传学起到重要影响的技术问世，这就是我们耳熟能详的基因测序与基因克隆，它们分别代表着基因的“读取”与“复制”（“基因克隆”包括所有用于从生物体中提取基因，然后经过一系列体外操作后获得杂交基因，并且这些杂交基因可以在活细胞内大量复制的技术）。20世纪80年代，人类遗传学家开始使用这些技术比对并鉴别疾病相关基因，例如亨廷顿病与囊性纤维化。开展此类基因鉴定工作意味着遗传病管理进入了新纪元，而这些技术能够让父母对胎儿进行筛查，如果胎儿携带危害健康的突变基因，那么父母可以选择终止妊娠（对于许多为胎儿检测唐氏综合征、囊性纤维化或者泰伊—萨克斯二氏病基因的父母，以及那些接受BRCA1 或BRCA2 基因检测的女性而言，他们实际上已经成为基因诊断、管理与优化领域的受益者）。本书讲述的故事并非遥远的梦想，人类征服基因的时代已经到来。

我们在许多人类肿瘤中发现了多种类型的基因突变，这也为深入了解此类疾病的遗传学改变奠定了基础。同时人类基因组计划的实施将该领域推至自然科学的巅峰，并且在堪称典范的国际合作中顺利完成了全部人类基因的比对与测序工作。2001年，人类基因组草图正式公布。根据基因组计划的发展方向，我们将从基因层面来理解人类遗传过程中变异与“正常”的行为。

与此同时，基因还涉及某些敏感内容，例如民族关系、种族歧视以及智力差异，当然这也可能成为政治与文化领域中引起广泛争议的焦点话题。除此之外，基因也颠覆了我们对于性别、身份以及选择的理解，从而直接影响每个人的切身利益。 [3]

本书用叙事的手法讲述了基因概念的历史演绎，而我也借此来追忆家族变迁的世事沧桑。遗传病给家人带来的苦痛令人不堪回首。叔父拉杰什与贾古早已逝去，堂兄莫尼被收留在加尔各答的精神病医院里。我曾经在年轻时努力求学，成为医生之后又开始进行文学创作，现在也体会到了身为父亲的责任，但是作为穆克吉家族的一员，他们的生死安危却始终牵动着我的心。其实在长大成人后，我几乎每天都在担心遗传病是否会对自身以及家庭造成不良影响。

祖母是我生命中的榜样。她不仅没有屈服于遗传病的淫威，并且还意志坚强地挺身而出呵护自己脆弱的儿孙。尽管祖母无法逆转严酷的现实，但是她依靠强大的恢复力渡过了难关，这是一种保留在人性深处的恩典，而我们作为她的后代肩负传承的使命。谨以此书敬献给慈爱的祖母。

[1] 这里提到的字节是一个比较复杂的概念，不仅是指人们熟悉的计算机存储容量单位，而且还具有更为普遍与神秘的意义，自然界中所有事物的信息都可以看作独立单元累加的结果，其基本状态也就包含了“开”和“关”两种模式。如果想要详细了解字节的概念以及它对自然科学与哲学的影响，那么请参考詹姆斯·格雷克（James Gleick）的作品《信息简史》（Information:A History, a Theory, a Flood）。该理论曾于20世纪90年代得到著名物理学家约翰·惠勒（John Wheeler）的力挺：“我们可以通过回答是或否这种二元选择来解释粒子、力场，甚至时空连续的功能、意义以及存在。总而言之，该理论认为所有的物质都起源于信息论。”字节与比特只是人们发明的符号，而在数字化信息理论的背后却是精妙的自然法则。——作者注（下文如无特别说明，均为作者注）

[2] 对于某些细菌体而言，其染色体呈环状结构。

[3] 目前某些话题引起了人们的关注，其中就包括转基因生物（GMOs）、基因专利的未来、基因用于新药研发或生物合成以及利用基因技术创造新物种，由于另有专著对此进行阐述，因此本书并不涉及这些内容。

第一部分

“遗传科学昙花一现”
遗传物质重见天日（1865─1935）

高深莫测的遗传学是等待开发的知识宝藏，它是跨越生物学与人类学的边缘学科，目前我们在实践领域还处于柏拉图时代的懵懂阶段，简而言之，尽管人们非常看重化学、物理等技术与工业学科，但是无论它们是否已经得到应用，其重要性都无法与遗传学相提并论。

——赫伯特·乔治·威尔斯（Herbert G. Wells），
《制造人类》（Mankind in the Making ）

杰克：没错，可是你自己说过，重感冒不会遗传。

亚吉能：我知道以前不会，但是现在我敢肯定与遗传有关。而科学总会让人类社会不断进步。

——奥斯卡·王尔德（Oscar Wilde），
《不可儿戏》（The Importance of Being Earnest ）

第一章
围墙花园

学生时代固有的缺点在于被动灌输和缺乏主见。我认为应该让他们接受艰苦的训练，并且养成严于律己的习惯。只有这样，他们才能在学习过程中找到努力的方向。

——吉尔伯特·基思·切斯特顿（G. K. Chesterton），
《优生学与其他罪恶》（Eugenics and Other Evils ）

问地上的植物，它们将教会你。

——《圣经·约伯记》（Job ）12:8

圣托马斯修道院原来是一处供女性修行的场所。奥古斯丁派修士从中世纪开始就在此居住，当然他们更怀恋在布尔诺（捷克语称为Brno，德语称为Brünn）养尊处优的日子。这座由岩石打造的修道院宽敞明亮，矗立于城市中心的山顶上，周围环境优美且让人心旷神怡。布尔诺在400年前成为摩拉维亚的经济文化中心，四处遍布广袤的农田与碧绿的草地。但是到了1783年，修士们却失去了神圣罗马帝国皇帝约瑟夫二世（Emperor JosephⅡ）的宠爱。皇帝也许觉得占用市中心的房子简直是太便宜他们了，于是直接颁布法令将修士们扫地出门。修士们全部被赶到布尔诺老城区的山脚下，而令他们倍感羞辱的是，这些狭小的陋室原本是为女性准备的宿舍。墙壁上的灰浆散发着动物身上的异味，荒芜的院落里长满了杂草与荆棘。阴森冰冷的圣托马斯修道院始建于14世纪，人们很容易联想到那时的肉铺或者监狱，所幸这里有一处别有洞天的长方形花园，修士们可以在绿树的树荫下沿着石阶铺就的小路散步与冥想。

修士们很快就适应了这里的环境并且开始改造升级。他们在二楼重建了与自修室相通的图书馆，里面不仅配齐了松木书桌与台灯，还有近万本数量不断增长的藏书，其中包括自然史、地理学以及天文学的最新进展（幸运的是，奥古斯丁派认为宗教与大多数科学之间并不存在冲突，他们实际上将科学看作维护世界神圣秩序的另外一种圣约）。他们先是在地下建了一处酒窖，然后又在上面盖了一座普通的拱顶餐厅。修士们就住在二楼的单间里，尽管居住面积都非常有限，但还是摆放了一些必备的木质家具。

1843年10月，修道院来了一位西里西亚小伙子，大家了解到他的父母都在家乡务农。他看上去个头不高且体形偏胖，不苟言笑的脸上戴着一副近视眼镜。小伙子自称对信仰不感兴趣，可是对知识却充满了渴望，他的动手能力非常强并且是位天生的园艺家。修道院为他提供了栖身之地和读书学习的场所。1847年8月6日，他被任命为神父。他原来的教名是约翰（Johann），但是修士们将它改为格雷戈尔·约翰·孟德尔（Gregor Johann Mendel）。

对于这位涉世不深的年轻神父来说，他很快就适应了修道院平淡无奇的日子。1845年，孟德尔在布尔诺神学院参加了神学、历史与自然科学课程的学习，而上述内容都是修道院教育的一部分。1848年，欧洲爆发了声势浩大的革命，这场血雨腥风迅速席卷了法国、丹麦、德国以及奥地利，极大动摇了当时的社会、政治与宗教秩序，仿佛平地一声惊雷唤醒了孟德尔。年轻时代的孟德尔乏善可陈，没有人会想到他能在日后成为举世闻名的科学家。孟德尔为人温和恭顺，做事循规蹈矩且单调乏味，这些性格特点令他在这群默守清规戒律的修道士中并未显得与众不同。他挑战权威的方式就是偶尔会拒绝戴着修士的帽子进入课堂。当孟德尔遭到修道院院长的训诫后，他还是会礼貌地遵守规定。

从1848年夏季开始，孟德尔开始在布尔诺做教区神父。但是据大家反映，他的表现极其糟糕。修道院院长在描述这种情况时认为“他完全被无法克服的胆怯所束缚”，孟德尔的捷克语（多数教区居民使用的语言）说得结结巴巴，他作为神父根本无法调动教区居民的积极性，而那些穷困潦倒的场景还会给他敏感的性格带来负面冲击。为了摆脱这种窘境，孟德尔在当年晚些时候想出了一个好主意：他申请去茨纳伊姆高中教授数学、自然科学与基础希腊语。尽管一波三折，但是在修道院的帮助下，孟德尔最终还是如愿以偿。当得知他并非教师科班出身后，校方要求他必须通过自然科学方面的资格考试才能教授高中课程。

1850年暮春，孟德尔满怀期望地先在布尔诺参加了笔试。由于在地质学（某位阅卷人对于孟德尔的评语是“论述问题单调乏味并且晦涩难懂”）方面的成绩很不理想，因此他没能如愿以偿。同年7月20日，就在奥地利被灼人热浪席卷的时候，他从布尔诺动身前往维也纳参加口试。8月16日，考官针对自然科学领域对孟德尔进行了提问。然而，生物学知识匮乏又成了他的致命短板。当考官要求孟德尔对哺乳动物进行描述和分类时，他在匆忙之间自编了一套漏洞百出的分类系统，不仅忘记了位于最上层的“界”，而且还杜撰出某些莫名其妙的分类，并且把毫不相关的袋鼠和海狸以及猪和大象相提并论。某位考官在评语中写道：“申请人似乎对专业术语一窍不通，他毫不顾忌系统命名法的规则，只会用德语口语称呼那些动物的名字。”这一次，孟德尔又是铩羽而归。

同年8月，孟德尔带着自己的考试结果返回了布尔诺。考官的结论十分明确：如果孟德尔还想从事教学工作，那么他必须要恶补自然科学知识，但是通过在修道院图书馆或者围墙花园内的自学远远不能满足这种需求。于是孟德尔向维也纳大学提出攻读自然科学学位的申请。在修道院的推荐与帮助下，孟德尔继续深造的梦想得以实现。

1851年冬季，孟德尔登上开往维也纳的列车开始了大学生活。从此，他开始系统地学习生物学知识，并且为日后的工作奠定了坚实基础。

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从布尔诺到维也纳的夜车行驶在荒芜的大地上，途经的农田与葡萄园都被严寒笼罩，而那些运河就像淡蓝色的静脉一样四处蔓延，即便是偶尔闪现的农舍也迅即淹没在无尽的黑暗里。塔亚河横穿欧洲中部，由于处于半冰封的状态，因此流速明显放缓；此外远处多瑙河上的小岛不断映入眼帘。尽管这段旅程只有90英里 [1] ，但是孟德尔在路上却花了4个小时。当他于清晨抵达目的地时，仿佛自睡梦中跨入一个全新的世界。

维也纳是欧洲的科学技术中心。孟德尔住在茵瓦丽德大街的破旧公寓里，几英里以外就是这位年轻人在布尔诺梦寐以求的大学校园，他即将在这里接受自然科学知识的洗礼。当时的物理课由奥地利著名科学家克里斯蒂安·多普勒（Christian Doppler）教授主讲，孟德尔将他视为学术上的良师和崇拜的偶像。虽然多普勒看上去骨瘦如柴，但是对待工作却一丝不苟。1842年，多普勒39岁，他运用数学推理指出声波（或光波）的频率并非一成不变，它们会因观察者的位置与速度变化而此消彼长。当波源向观察者接近时声波将被压缩，此时表现为音调变高，而当波源远离观察者时，音调将出现下降。质疑者曾经嘲笑：来自同一光源的光线怎么可能因观察者变化而表现为不同颜色呢？1845年，多普勒邀请了一支乐队在火车上进行小号演奏，他叮嘱这些乐手在火车加速中要保持音调平稳。那些在月台上的听众简直不敢相信自己的耳朵，乐队演奏音调随着火车进站变高，而当火车离去时音调逐渐下降。

尽管上述现象有悖于普通观察者或者听众的直觉，但是多普勒坚信声光的传播必定符合某种自然规律。实际上，如果仔细观察周围的事物，那么你会发现，世界上所有纷繁复杂的现象都是自然规律高度集成的结果。只有在个别情况下，我们才可以仅凭直觉与感知来了解这些自然规律。当然在通常情况下，我们仍然需要通过人工实验来说明某个复杂问题，例如多普勒邀请乐队在火车上演奏就是一个典型案例，而这些方法对于理解与说明某些规律十分重要。

多普勒进行的实验与演示既让孟德尔感到着迷又令他陷入困惑。对于孟德尔来说，生物学才是他主修的专业，但是这门学科看起来就像一个杂草丛生的花园，从组织结构上没有任何规律可循。表面上看，它涵盖的内容五花八门，其范围甚至远远超出我们的想象。当时分类学在生物学理论中居于统治地位，这种巧妙的设计将所有生物按照界、门、纲、目、科、属和种来进行分类。18世纪中期，瑞典植物学家卡尔·林奈（Carl Linnaeus）创建的生物命名法为分类学奠定了基础，那时它还只是用于形态描述而并非机制研究。换言之，虽然这种系统对地球上的生物进行了分类，但是并未归纳出分类学的逻辑规律。生物学家可能要问，为什么要将生物按照这种方式分类？物种保持稳定的原因是什么？为什么大象不会变成猪而袋鼠也不会变成海狸？遗传学的机制是什么？为什么遗传性状可以保持不变？

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自古以来，“相似性”始终是科学家与哲学家关注的话题。古希腊学者毕达哥拉斯（Pythagoras）既是科学家也是神学家，他大约在公元前530年生活在克罗同（Croton）。毕达哥拉斯注意到父母与子女之间具有相似性，于是率先提出解释这种现象的理论并且得到了人们的广泛认可。毕达哥拉斯理论的核心观点认为，男性精液是携带遗传信息（“相似性”）的主要物质。而精液通过在体内四处流动并且吸收来自身体各部分（眼睛、皮肤以及骨骼分别决定了颜色、质地以及身高等属性）的神秘蒸汽来获取遗传信息。对于男性来说，精液就像是储存身体各部压缩信息的流动图书馆。

众所周知，这些携带自我信息的精液会在性交过程中进入女性体内。当精液进入子宫后，就会在母体的滋养下发育为胎儿。毕达哥拉斯认为，男女在人类繁衍（就像在生产劳动中的角色差异）过程中的分工各不相同。其中父亲提供了胎儿形成的必要信息，而母亲子宫提供的营养可以使这些数据转化为胎儿。该理论后来被称为“精源论”，它强调了精子在决定胎儿各种特征中的核心作用。

公元前458年，古希腊剧作家埃斯库罗斯（Aeschylus）在根据上述荒谬逻辑创作的戏剧中记述了著名的弑母法律辩护案，而此时距毕达哥拉斯去世已经过去数十载。埃斯库罗斯的戏剧《复仇女神》（Eumenides ）的主要剧情就是对阿尔戈斯王子俄瑞斯忒斯谋杀母亲克吕泰墨斯特拉进行审判。在大多数文明社会中，弑母被认为是一种道德极度沦丧的行为。但是在《复仇女神》中，阿波罗选择在谋杀案审判中作为俄瑞斯忒斯的辩护人，并且在法庭上提出了一个令人震惊的独家论点：他指出俄瑞斯忒斯与母亲之间并无血缘关系。阿波罗认为孕妇只不过是外表光鲜的人类孵化器，而胎盘中的营养物质将通过脐带向胎儿运输。由于男性精液中携带着“相似性”，因此所有人类真正的祖先是父亲。“孕育胎儿的女性并不是真正的祖先，”阿波罗对同情俄瑞斯忒斯的陪审团说道，“母亲只是起到了哺育生命的作用，而男性才是孩子的祖先。克吕泰墨斯特拉与俄瑞斯忒斯并无血缘关系，只是他生命旅途中的过客而已。”

尽管上述遗传理论明显不合情理（它认为男性为后代贡献了全部“天性”，而女性只是通过子宫为胎儿提供早期“营养”），但是这些似乎都不能影响毕达哥拉斯的追随者；事实上，他们还为此沾沾自喜。毕达哥拉斯学派长期致力于研究神秘的三角形几何学。毕达哥拉斯曾经分析过三角形定理（源自印度或者巴比伦几何学家），人们可以根据直角三角形两条直角边的长度计算出斜边的长度。从此以后他的名字就与该定理密不可分（被称为“毕达哥拉斯定理”），之后他的学生们进一步证实，这种神秘的数学规律会以“和谐”的方式潜伏在各个角落。毕达哥拉斯学派在观察世界的时候也离不开三角形，他们认为遗传规律是三角形理论和谐作用的结果。如果将父母看作生物三角形的两条直角边，那么孩子就是这个直角三角形的斜边。在已知其他两条边长度的基础上，我们根据数学公式就可以推算出三角形中第三条边的长度，由此也不难理解，父母双方对于孩子的生长发育均有贡献：天性来自父亲，营养来自母亲。

公元前380年，古希腊哲学家柏拉图承认他对于上述隐喻十分着迷，而此时距离毕达哥拉斯去世已经过了一个世纪。《理想国》（The Republic ）是柏拉图重要的对话体作品之一，其中有一章节非常引人入胜，部分内容就引自毕达哥拉斯的理论。柏拉图认为，如果根据父母的特征可以推算出孩子的天性，那么至少从理论上来说，我们可以对该公式进行人为干预：只有对父母进行精挑细选才能塑造完美的后代。这种遗传“定理”就存在于自然界中，需要人们逐渐去认识发掘。如果能够揭开遗传的奥秘并且按照规定的组合繁衍生息，那么任何社会均可以保证其子孙千秋万代，而这让我们想起了数字命理优生学。柏拉图总结道：“由于你的监护人违背了生育法则，未让新娘与新郎在适宜的时间结合，因此他们的孩子不可能出类拔萃并且一帆风顺。”理想国的守卫者以及统治阶级的精英已经破译了“生育法则”，他们确信这种“幸运”组合在将来会有利于社会和谐。政治乌托邦的物质基础必定来自遗传乌托邦。

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然而古希腊哲学家亚里士多德则并不同意毕达哥拉斯的遗传学理论，他通过细致入微的分析对上述观点进行了系统反驳。虽然亚里士多德并不是女性运动的拥护者，但是他坚信证据是支撑理论的基础。亚里士多德根据来自生物界的实验数据剖析了“精源论”的优劣之处，并且以精练的语言创作出不朽名著《动物志》（Generation of Animals ）。如果说柏拉图的作品《理想国》是政治哲学的理论基础，那么《动物志》就是人类遗传学的奠基之作。

亚里士多德拒绝接受遗传信息只存在于男性精液或精子的观点。他敏锐地指出孩子可以遗传来自母亲或祖母的特征（就像他们可以遗传来自父亲和祖父的特征一样），并且这些特征还可以表现为隔代遗传，它们会悄然无息地在某一代消失而在下一代出现。亚里士多德在书中写道：“畸形的（父母）会生下畸形的（子女），例如瘸子的后代还是瘸子，瞎子的后代亦是瞎子，总体来说，他们的体貌特征与正常人截然不同，可能伴有各种先天的征兆，例如肿块与瘢痕。其中某些特征甚至在三（代）中遗传，例如，父亲手臂上的胎记未必在儿子身上显现，然而孙子可能会在同一部位出现颜色相同的胎记，只不过看上去不太清楚罢了……某位西西里岛女性与来自埃塞俄比亚的男性结为连理；虽然他们的女儿长得一点都不像父亲，但是她的（孙）女却具备埃塞俄比亚人的特征。”如果孙子出生时看不出任何与父母相似的特征，但是鼻形或者肤色与祖母相像，那么按照毕达哥拉斯纯父系遗传的理论根本无法解释。

亚里士多德质疑毕达哥拉斯的“移动图书馆”说法，他不相信精液通过在体内流动就可以收集遗传信息，并且从身体各部位获得秘密“指令”。“男性精液产生于某些体貌特征（胡子或者灰发）显现之前。”亚里士多德在作品中写道，可是他们会把这些特征遗传给后代。有时候，遗传信息所传递的特征并不都体现在身体结构上，走路、说话、眼神甚至于思考的样子都可能成为比较的对象。亚里士多德认为，这些以非物质形态存在的特征无法转化为精液。最后，他找到了最显而易见的证据来反驳毕达哥拉斯的观点：该理论无法对女性解剖结构的形成做出解释。亚里士多德不禁问道，当我们在父亲体内的任何地方都无法找到女性器官时，精子到底“接受”了何种指令才能发育出女儿的“生殖器官”？毕达哥拉斯的理论貌似解释了人类繁衍的所有问题，但是他没有意识到生殖系统才是最为关键的核心。

随后亚里士多德提出了替代理论：或许女性与男性具有相似的功能，她们将以女性“精液”的形式向胎儿提供遗传物质。或许男女双方在胎儿形成过程中彼此均贡献了物质基础。以此类推，亚里士多德认为男性贡献的物质符合“运动定律”（principle of movement）。“运动”在这里并非字面上的解释，而是指令或者信息的意思，相当于现代表述中的代码。在性交过程中进行的物质交换还隐藏着更为神秘莫测的事件。实际上，遗传物质的传递过程并不复杂，精液就是男性遗传信息的载体。如同建筑平面图或者木质手工艺品一样，男性精液中也携带着繁衍后代的指令。亚里士多德写道：“加工木材的过程不会混入任何与木匠有关的物质，但是木匠却可以通过巧手将木材精雕细刻……如果按照这种方式理解，那么精液只是自然界选择的一种工具。”

相比之下，女性“精液”为胎儿贡献了物理原材料，就像木匠用的木料或者建筑用的灰浆，它们作为生命的要素支撑起人体。亚里士多德认为女性提供的原料实际上是经血，而男性的精液可以让经血塑形成为胎儿（尽管现在看来这种说法匪夷所思，但是当时亚里士多德却是经过了深思熟虑：由于怀孕后就会出现停经，因此亚里士多德猜测胎儿源自经血）。

亚里士多德将男女对胎儿的贡献分为“信息”与“材料”的观点并不正确，但是他在不经意中发现了遗传规律的基本事实。就像亚里士多德意识到的那样，传递信息才是遗传物质的核心功能。信息从开始就参与了生物体的孕育过程，并且最终实现了信息转化成为物质的过程。当生物体发育成熟后，其体内会再次生成男性或者女性精液，此时材料又将转化为信息。其实，“毕达哥拉斯三角”承载的信息非常有限，而遗传规律更像是沿着某个圆圈或者循环在发挥作用：形式可以承载信息，信息可转化为形式。两千多年以后，生物学家马克斯·德尔布鲁克（Max Delbrück）曾经调侃，鉴于亚里士多德在发现DNA过程中的贡献，他应该被追授诺贝尔奖。

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但是如果遗传物质是以信息的形式传递的，那么信息是如何被编码的呢？代码（code）这个词在拉丁语中是指植物的茎基（caudex），而古代书吏会在木髓里刻上需要记录的内容。然而遗传密码是什么？转录的对象与机制是什么？遗传物质在不同个体之间如何进行打包与转运？是谁对遗传信息代码进行了加密，又是谁翻译了上述信息并且孕育了后代？

其实解决此类复杂问题的方法非常简单，那就是把所有代表遗传信息的代码进行分类整理。该理论认为，“缩微人”已经存在于精子中，其外形就像一个体型微小但五脏俱全的胎儿，仿佛努力地收缩并蜷曲在某个极小的包裹内，等待时机然后逐渐发育成婴儿。有关这种理论的各种版本不断出现在中世纪的神话与民间传说中。16世纪20年代，瑞士裔德国炼金术士帕拉塞尔苏斯（Paracelsus）根据缩微人理论认为，如果将人类精子用马粪加热，并且按照正常妊娠时间在泥土里埋上40周，那么尽管可能出现某些畸形，但是“它们”最终可以长大成人。而怀孕不过是父亲精子中的缩微人（小人儿）转移到母亲子宫的结果，随后缩微人将在子宫内发育形成胎儿。上述理论并不涉及遗传信息密码，缩微人只是当时人们异想天开的产物。

预成论（preformation）观点中无限递归的特性让人们浮想联翩。既然小人儿会逐渐发育成熟并繁衍后代，那么其体内必定预先就存在缩微人，这种体型微小的人体就像不计其数的俄罗斯套娃，而人类作为亚当的子孙也逐渐从远古走向未来。对于中世纪的基督徒来说，这种人类繁衍的轨迹为原罪理论提供了非常具有说服力的证据。根据预成论的观点，我们每个人都是亚当的后代，正如一位神学家描述的那样，新生命的形成正赶上亚当犯罪的关键时刻。作为亚当的后代，我们在出生前数千年就已负罪在身。这种原罪与生俱来，其原因并非祖先曾经在遥远的伊甸园里受到引诱，而是我们每个人都源自亚当的血脉，他偷吃禁果导致人类需要在尘世间承受各种苦难。

预成论观点中第二处引人注目的地方是不涉及解密问题。即便早期的生物学家也可以理解将人体信息进行某种形式编码（毕达哥拉斯学说认为渗透作用是关键）的加密过程，但是他们对于将密码解密转换成人体这一相反过程却百思不得其解。那么精子与卵子结合后形成像人类这种复杂整体的机制是什么呢？缩微人理论回避了这一敏感问题。如果按照预成论的观点理解，那么人体生长发育实际相当于充气娃娃扩张膨胀，并且在解密人体信息过程中无须钥匙或密码，因此人类起源在预成论的解释下变得易如反掌。

预成论描绘的前景生动逼真令人无法抗拒，显微镜的发明也未能撼动缩微人理论的地位。1694年，荷兰物理学家与显微镜专家尼古拉斯·哈特苏克（Nicolaas Hartsoeker）根据主观臆测勾勒出一幅缩微人画像，他仿佛看到这个形状类似于胎儿的小家伙蜷曲着身子趴在精子的头部。1699年，另有一位荷兰显微镜学家声称在人类精液中发现了大量漂浮的缩微人。就像任何拟人化幻想（在月球上发现人脸图案）一样，当时人们的想象力借助显微镜的作用被无限放大：缩微人图片风靡于17世纪，人们把精子尾部看作柔顺的发束，而把精子头部当成微小的头颅。到了17世纪末期，预成论被公认为解释人类与动物遗传问题最权威的理论。就像参天大树来自枝条扦插，芸芸众生则源自缩微复刻。“从本质上来说，这种方式不能被称为繁殖，”荷兰科学家简·施旺麦丹（Jan Swammerdam）于1669年写道，“这只不过是传代培养。”

※※※

但是并非所有人都接受缩微人遍布人体内部的理论。预成论观点面临的主要挑战在于，人们认为胚胎发育过程中会形成全新的部分。人类繁殖与预成论中描述的缩小和膨胀毫无关系。胚胎会从精子与卵子中获得特殊指令并逐渐发育，而四肢、躯干、大脑、眼睛、面部，甚至脾气或者性格等遗传特征将在新生命中得到体现。生命起源……始于创造。

无论是胚胎还是最终的人体，它们到底从精子与卵子中获得了何种动力或者指令呢？1768年，柏林胚胎学家卡斯帕·沃尔夫（Caspar Wolff）试图从研究基本原理入手找到答案，他将其称为原动力体（vis essentialis corporis），意思就是逐渐引导受精卵发育成熟并长大成人。与亚里士多德相同，沃尔夫也认为胚胎中存在某种经过加密的信息（密码），其中包含着引导胚胎从头发育的指令，而这个过程用缩微人理论根本无法解释。除了用拉丁文创造了一个模棱两可的概念之外，沃尔夫再没有做出其他贡献。他认为这些指令应该存在于受精卵内部，原动力（vis essentialis）就像一只无形的手将其塑造成人。

※※※

在18世纪的大部分时间里，预成论与“无形的手”是生物学家、哲学家、基督教学者以及胚胎学家之间激烈辩论的焦点，而作为旁观者对此没留下什么印象也情有可原。实际上，这些都是经不起推敲的陈词滥调。19世纪某位生物学家曾直截了当地说道：“当今这些矛盾的观点在很久以前就存在。”实际上，预成论基本上是毕达哥拉斯理论的重述，其核心还是精子携带着制造新生命的全部信息。而“无形的手”则是亚里士多德思想的华丽转型，它强调遗传是以信息创造物质的形式进行的（“无形的手”携带着指令塑造出胚胎）。

在此期间，支持与反对两种理论的声音此起彼伏。从客观角度来说，亚里士多德和毕达哥拉斯的理论既包含有正确的内容也有错误的地方。但是在19世纪早期，整个遗传学与胚胎发育领域似乎都陷入了僵局。当时世界上涌现出许多伟大的生物学思想家，尽管他们一直试图解开遗传学的秘密，但是除了那两位生活在两千年前的古希腊学者提出的神秘观点之外，人们在这个领域没有取得任何实质性进展。

[1] 英里：英制长度单位，1英里约为1.6千米。——编者注

第二章
“谜中之谜”

他们想告诉我们一切均是未知，

直到某种念头偶然间跃入脑海。

答案就在丛林中的白化病猴子，

但即便如此人们仍在摸索前进，

直到某一天达尔文悄然而至……

——罗伯特·弗罗斯特（Robert Frost），
《不期而遇》（Accidentally on Purpose ）

1831年冬季，当时孟德尔还只是个在西里西亚读书的学生，而查理·达尔文（Charles Darwin）作为一位年轻的牧师已经准备开始进行环球探险，此次行程的起点位于英格兰西南岸的普利茅斯湾，他从这里登上了载有十门火炮的皇家海军舰艇“小猎犬号”（HMS Beagle，也译作“贝格尔号”）。年仅22岁的达尔文出身显赫，他的父亲和祖父都是著名的医生。达尔文拥有像父亲一样英俊的脸庞，同时从母亲那里继承了白皙的皮肤，此外还有达尔文家族世代相传的浓密眉毛。达尔文曾经在爱丁堡大学医学院求学，但是最终未能如愿以偿，原因在于他无法忍受“那些被捆住手脚的孩子在血光飞溅的手术室里绝望地哀号”，随后达尔文来到剑桥大学基督学院学习神学。然而达尔文的兴趣并不只局限于神学。在悉尼街一家烟草店的阁楼里，达尔文整天忙于收集昆虫，研究植物学、地质学、几何学以及物理学，并且对上帝和神在创造生命过程中起到的作用进行了激烈的思辨。实际上，达尔文对于神学或者哲学并不感兴趣，他很快就被精彩纷呈的自然史所吸引，同时渴望能够系统地应用科学原理来探究大千世界。达尔文曾经师从约翰·亨斯洛（John Henslow），而亨斯洛不仅是著名的植物学家与地质学家，也是一位令人尊敬的牧师，此外还创建了剑桥植物园并任园长，在这座规模宏大的室外自然史博物馆里，达尔文首次学会了对动物和植物标本进行采集、鉴定与分类。

对于学生时代的达尔文来说，有两本书对于他的想象力产生了重要影响。第一本书是1802年出版的《自然神学》（Natural Theology ），其作者是达尔斯顿教区的前任牧师威廉·佩利（William Paley），他的作品让达尔文内心产生了强烈的共鸣。佩利在书中写到，假设某个人在穿越荒野时刚好发现地上有一块手表，他把手表捡了起来然后把它打开，表的内部结构由制作精细的齿轮与发条组成，从而控制该机械设备准确报时。那么认为这块手表只能由钟表匠制造岂不是很符合逻辑？佩利据此推断，同样的逻辑也适用于自然界。生物体与人类器官具有同样精细的结构，例如“头部转动的支点、髋臼中的韧带”，而所有事实都指向同一个答案：只有上帝才是创造世间万物的主宰。

第二本书是1830年出版的《试论自然哲学研究》（A Preliminary Discourse on the Study of Natural Philosophy ），其作者是天文学家约翰·赫歇尔爵士（Sir John Herschel），他在作品中提出了一个完全不同的观点。赫歇尔认为，自然界乍看起来似乎非常复杂，但是科学可以将看似复杂的现象简化为原因和结果：运动是力作用于物体的结果，温度是能量转移的过程，声音是空气振动的反映。赫歇尔坚信无论是化学还是最终的生物学现象都可归结为这样的因果机制。

赫歇尔对生物有机体的起源非常感兴趣，他系统地将这个问题分成两个基本部分。第一个问题是从非生命中创造生命的秘密，就像《圣经》中提到的世界从无到有。然而，他并不敢去挑战神创论的权威地位。他在书中写道：“对于生命起源进行追本溯源与冥思苦想并不是自然哲学家的分内之事。”器官与有机体的行为可能服从物理和化学定律，然而永远不要指望通过它们来了解创造生命的奇迹。就像上帝在伊甸园为亚当提供了舒适的环境，但是却给他附加了很多限制条件。

赫歇尔认为第二个问题比较容易回答：是什么力量让自然界的生命如此丰富多彩？例如在动物界，某个新物种产生于其他物种的机制是什么？人类学家在研究语言的时候发现，旧语言经过单词转换后可以升级为新语言。梵文和拉丁文单词演变自古代印欧语系，英语和佛兰芒语在起源上也是同宗同源。地质学家认为目前地球的形态（岩石、峡谷和山脉）是由过去的元素演化而来。赫歇尔写道：“岁月留下破旧的遗迹，而就在这些不可磨灭的证据中包含着……诠释大千世界的浅显道理。”这是一种深刻的洞察力：科学家可以通过发掘“破旧的遗迹”来温故知新。赫歇尔并未破解物种起源之谜，但是他找到了问题所在，并因此将其称为“谜中之谜”。

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达尔文在剑桥求学期间非常迷恋自然史研究，可是这门学科并不能解决赫歇尔提出的“谜中之谜”。对于那些敏而好学的希腊人来说，他们在研究生命奥秘的同时也开始探寻自然界的起源。但是，中世纪的基督徒很快发现，沿着这条线索进行下去会对自身的信仰产生威胁。上帝创造了“自然”，而为了与基督教教义保持一致，博物学家必须按照《圣经》中《创世记》的内容来讲述自然变迁。

那时，描述自然观在社会上十分流行，例如对动植物进行鉴定、命名以及分类：人们在描述自然界的奇迹时，实际上是在颂扬万能的上帝创造出了千姿百态的生物。但是，机械自然观却因为怀疑神创论的基本理论而受到威胁：坚持该观点的学者会去追问神创造动物的方式与时间，并且还要了解其作用机制或者动力源泉，因此这种近乎异端的学说简直就是挑战神创论的权威。当然这也并不意外，在18世纪末期，自然史这门学科主要被那些所谓的神职博物学家把持，其中就包括教区牧师、本堂牧师、修道院院长、教会执事以及修士，他们在花园里对各种动植物进行繁育，然后通过收集它们的标本向神创论天造地设的奇迹致敬，但是总体来说，他们都刻意回避讨论有关神创论基础的话题。教堂为这些科学家提供了某种庇护的天堂，而这种做法也有效地抑制了他们的好奇心。由于教会对背离正统神学研究的禁令极其苛刻，因此这些神职博物学家根本不敢质疑神创论，这样神学就可以完全掌控人们的思想活动，其结果就是在该领域经常出现令人匪夷所思的怪事。即便是当时蓬勃发展的分类学（对动植物种属进行分类）也不例外，其中探索生物起源属于被禁止的领域。最终自然史也沦落为只研究自然而无历史的学科。

正是这种静止自然观令达尔文感到进退维谷。博物学家本可以根据因果关系来描述自然界的状态，就像物理学家可以描述球体在空中运动的轨迹。达尔文这位旷世奇才的与众不同之处在于，他对自然的理解不仅限于事物的表象，而是从过程、进展以及历史的角度进行思考。当然，这也是他与孟德尔共同具备的品质。他们都曾担任神职并且热衷园艺，同时也是勇于探秘自然的先锋。达尔文与孟德尔发现了同一个具有划时代意义的问题：“自然”到底来自何方？孟德尔的问题源自微观：单个有机体如何才能将信息传递给下一代？达尔文的问题则来自宏观：有机体如何让它们的特征信息世代相传？最后，这两位巨匠的努力殊途同归，从而诞生了现代生物学上最重要的理论，并且对于人类遗传学进行了最为深入的阐述。

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1831年8月，此时距达尔文从剑桥大学毕业已经过了两个月，他收到了导师约翰·亨斯洛发来的信件。奔赴南美洲进行探险“测量”的任务已经得到批准，而探险队需要一位可以帮助采集标本的“绅士科学家” [1] 。虽然相对科学家而言，达尔文显得更为“绅士”（从未在主流科学杂志上发表过论文），但是他认为自己就是不二人选。当达尔文即将随同“小猎犬号”出发的时候，他并不是什么“功成名就的博物学家”，而是一位初出茅庐的新手，可是“足以胜任采集、观察以及筛选有价值标本的任务”。

1831年12月27日，“小猎犬号”载着73名水手冒着风浪向南方的特纳利夫岛（Tenerife）航行。到了次年1月初，“小猎犬号”开始向佛得角（Cape Verde）进发。这艘船比达尔文想象的要小，而他一路上总要提防肆虐的海风。由于强大的海流非常急，因此他经常处于剧烈的颠簸中。达尔文感到十分孤独，同时晕船带来的呕吐会导致脱水，他只能靠葡萄干和面包勉强度日。从那个月开始，他把写日记当成一种乐趣。达尔文的吊床就在那张被海水浸湿的测量图上方，他平时蜷缩在里面全神贯注于随身携带的那几本书，其中就包括弥尔顿（Milton）的作品《失乐园》（Paradise Lost ，似乎非常适合他的处境），以及查尔斯·赖尔（Charles Lyell）在1830年至1833年间发表的《地质学原理》（Principles of Geology ）。

赖尔的工作给达尔文留下了深刻的印象。赖尔认为（在他那个时代具有颠覆意义）复杂地质（例如岩石和峡谷）的形成与岁月变迁有关，而与上帝之手毫无关系，这只是个缓慢的自然过程（例如侵蚀、沉淀与沉积）。赖尔认为自然界经历过的洪水袭击数不胜数，并非只有《圣经》中记载的那一次大洪水暴发；上帝为塑造地球进行的雕琢不计其数，不是一蹴而就那么简单。对达尔文来说，赖尔的核心思想是，地球在某种作用平缓的自然力量驱动下不断被塑造和重塑，而其中就蕴含着雕刻自然的智慧。1832年2月，在“呕吐和不适”的陪伴下，达尔文随船驶入了南半球。这里的洋流的方向和风向都变了，展现在达尔文面前的是一个崭新的海洋世界。

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就像达尔文的导师所预料的那样，他在标本采集和观察的过程中表现得非常优秀。“小猎犬号”沿着南美洲东部海岸行驶，途经蒙得维的亚（Montevideo）、布兰卡港（Bahia Blanca）以及德塞阿多港（Port Desire），达尔文则在靠岸期间忙着穿梭于海湾、雨林与峭壁之间。他把采集到的骨骼、植物、皮毛、岩石以及贝壳等许多标本搬到船上，就连船长都开始抱怨眼前的“这堆垃圾”。这里不仅可以采集到各种活体标本，而且还存在大量来自远古的化石；如果把它们按照各自的属性排列成行，那么这些标本就可以成为比较解剖学博物馆的藏品。1832年9月，当达尔文在蓬塔阿尔塔（Punta Alta）附近的灰色悬崖和低洼泥滩中探险时，他发现了一处令人惊奇的天然墓地，这里埋藏着大量已经灭绝的哺乳动物骨骼化石。达尔文就像个疯狂的牙医，从岩石里撬下一块下颌骨的化石，然后他在一周之后再次回到这里，又从石英中找到一个巨大的头骨。这个头骨属于某只大地懒，相当于体形巨大的树懒。

就在那个月，达尔文在卵石与岩石中又发现了更多散落的骨骼。当年11月，他花了18便士从一位乌拉圭农民手里购买了一块巨大的头骨化石，而这种名为犀牛样箭齿兽的哺乳动物也早已灭绝，它硕大的牙齿外形与松鼠类似，并且曾经自由地在平原生活。达尔文在日记中写道：“我太幸运了，遇到了许多体型巨大的哺乳动物，而且还有些是新发现的物种。”这里有跟小猪相仿的豚鼠、水缸大小的犰狳以及许多巨型树懒，他从当地分别采集了碎片、骨质甲以及骨骼标本，并将它们装箱运回英格兰。

“小猎犬号”绕过火地岛（位于南美洲最南端，其轮廓就像是突出的下颌）之后驶入了南美洲西海岸。1835年，船只离开利马沿着秘鲁海岸航行，目的地是厄瓜多尔西部的加拉帕戈斯群岛（Galápagos），而这些颜色焦黑的火山岛就孤独地散落在大洋深处。船长写道，整个群岛“由黑色的火山岩堆砌而成，到处都是死气沉沉的气息和满目疮痍的景象，几乎找不到适合船舶停靠的地方”。加拉帕戈斯群岛堪称伊甸园的地狱版：在这片与世隔绝的世界里，到处都是龟裂的大地，那些凝结的熔岩上面遍布“长相丑陋的鬣蜥”、海龟和鸟类的粪便。“小猎犬号”在群岛之间小心翼翼地穿行，大约一共途经了18座岛屿，其间达尔文还经常冒着危险登上小岛，攀爬于那些由熔岩形成的浮石之间，饶有兴趣地收集各种鸟类、植物和蜥蜴标本。“小猎犬号”上的船员以海龟肉为食，可是达尔文注意到每座岛屿上的海龟看上去都各不相同。达尔文连续奋战5周采集了大量标本，其中就包括雀类、嘲鸫、乌鸫、蜡嘴雀、鹪鹩、信天翁和鬣蜥的尸体以及部分海生和陆生植物。对此船长只是愁眉苦脸地摇了摇头。

10月20日，达尔文回到船上向塔西提岛进发。当他重返“小猎犬号”的船舱后，他开始系统地分析采集到的鸟类尸体，其中嘲鸫的差异令他感到惊奇。达尔文发现嘲鸫有两到三个变种，但是每种亚类的区别都非常明显，而且它们只会出现在某个特定的岛屿。于是他写下了此生中最重要的一句科学论断：“每个变种在各自的岛屿上均保持稳定。”那么其他动物（例如海龟）是否也具有相同的情况呢？是否每座岛屿都具有独特类型的海龟？他本来打算按照上述思路对海龟进行分析，可惜为时已晚，他和船员已经把物证当作午餐吃掉了。

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当达尔文结束了5年的海上生涯回到英格兰时，他已经成为一名崭露头角的博物学家。他将那些从南美洲带回的大量化石标本拆包，然后进行整理、分类并妥善保存；单是围绕这些藏品就可以新建一座博物馆了。约翰·古尔德（John Gould）是一位动物标本制作师和鸟类画家，由他负责对这些鸟类进行分类。赖尔在其任职期间也曾将达尔文的标本展示给地质协会。理查德·欧文（Richard Owen）是一位来自皇家外科学院的古生物学家，他就像盘踞在英格兰博物学家头上的贵族猎鹰，开始对达尔文采集的化石骨骼进行验证与分类。

正当欧文、古尔德、赖尔忙着对这批来自南美洲的宝藏进行命名和分类时，达尔文却开始转而思考其他问题。他不是只专注技艺的工匠，而是研精苦思的学者，更是探秘未知世界的领路人。对他来说，完成这些分类和命名并不意味着工作结束。达尔文的天才之处表现在能够洞察标本背后的规律，他并不拘泥于死板的生物分类法，而是把注意力放眼于浩瀚的生物界。孟德尔曾经在维也纳参加教师资格考试的时候感到十分困惑，为什么地球上的生物要按照传统方式进行分类？其实早在1836年，达尔文也遇到了相同的问题。

就在那年，有两项重要发现浮出水面。第一项发现是，欧文与赖尔在研究化石期间注意到标本具有某种潜在的规律。在那些已经灭绝的巨型动物骨骼发现地，仍然有某些“体型硕大”的动物出没。例如小型犰狳经常活跃的灌木丛就位于巨型犰狳曾经游荡的山谷，小型树懒的栖息地也正是巨型树懒觅食的地方。达尔文从土壤中发掘出来的巨大股骨来自巨型羊驼，而其小型版本则是南美洲特有的物种。

第二项奇怪的发现则来自古尔德。1837年早春，古尔德告诉达尔文，那些来自南美洲的鹪鹩、莺、乌鸫以及蜡嘴雀之间没有什么不同。达尔文在对它们进行分类时出现了误判：他以为这些雀类分属于13种彼此不同的门类。由于它们的嘴巴、爪子和翅膀形态各异，因此只有受过专业训练的人员才能区分出差异。细颈莺鹪鹩与脖子短粗且嘴巴尖尖的乌鸫在解剖学上有近缘关系，它们是来自同一物种的变异体。莺雀以水果和昆虫为食（具长笛样的喙）。地雀是以种子为食的土地掠夺者（具胡桃钳样的喙）。此外居住在每座岛屿上的嘲鸫亦有三种不同的亚类。在加拉帕戈斯群岛，到处都是各种各样的雀类。似乎每个地方都有自己独特的物种，而眼前这些小鸟就是每座岛屿的条形码。

那么达尔文是如何将这项发现进行整合的呢？其实，他在脑海中已经勾勒出解决方案的雏形，虽然这个想法非常简单，但是却具有颠覆性的力量，以至于没有哪位生物学家敢涉足：如果全部雀类均源自同一种原始祖先呢？如果现在的小型犰狳是远古巨型犰狳的后代呢？根据之前赖尔的观点，目前的地貌是大自然力量作用几百万年的结果。1796年，法国物理学家皮埃尔—西蒙·拉普拉斯（Pierre-Simon Laplace）提出，即使是现在的太阳系也是经过数百万年的冷却和压缩才最终形成的（拿破仑曾经询问拉普拉斯，为什么在他的理论中完全看不到上帝的影子，拉普拉斯则面不改色地答道：“陛下，我不需要那种假设。”）。如果现在各种动物的形态也是大自然力量千百万年作用的结果呢？

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1837年7月，达尔文顶着炎炎夏日继续在马尔伯勒街进行研究，而他也开始使用新的笔记本（所谓的笔记本B），并且提出了动物如何随时间发生改变的问题。达尔文笔记的内容比较隐晦，有些只是不经意间萌发的想法。在其中的某页上，他画了一幅插图来表达萦绕在心头的想法：并非所有物种都是以神创论为中心产生的，也许它们起源的路径就像发自“树木”的嫩枝或者汇入河流的小溪，而这些有机体的祖先经过多次分化与再分化后会形成繁枝细节，然后才演化为具有现代形态的后代。就像语言、地貌以及逐渐冷却的宇宙一样，动植物可能在繁衍过程中也经历了这种循序渐进的变化。

达尔文清楚地意识到，这幅图完全否定了神创论的观点。在基督教物种形成的概念中，上帝具有至高无上的核心地位，他创造的宇宙万物中就包括这些动物。但是在达尔文的笔下，根本不存在所谓的中心。加拉帕戈斯群岛上的13种雀类与神念创造无关，它们源自共同的祖先并且历经了不断分化的“自然繁衍”过程。其实现代羊驼亦有类似的进化方式，而它们的祖先也曾是体型硕大的动物。达尔文不假思索地在笔记本上方写下了“我认为”这几个字，似乎将其作为生物学与神学思想分道扬镳的暗号。

但是如果这个过程与上帝没有关系，那么又是何种力量在推动物种起源呢？又是什么动力能让这13种雀类的变异体在物种形成的险途中脱颖而出呢？1838年春季，达尔文开始启用崭新的栗色封面笔记本，也就是所谓的笔记本C，他将对于此种推动力本质的更多思考记述在其中。

达尔文在什鲁斯伯里与赫里福德农场度过了儿童时代，其实他苦苦寻觅的部分答案就在眼前，但是却在远涉重洋8 000千米后才重新发现这种现象。而这就是我们所说的变异，即动物有时会产生与亲本类型特征不同的后代。长期以来，农民们一直在利用这种现象对动物进行繁育和杂交，并且通过多次传代从发生自然变异的后代中进行选择。在英格兰，农场饲养员把繁育新品种与变异体当成一门高深的学问。所有人都知道赫里福德短角牛与克莱文长角牛外表差距悬殊。作为一名充满好奇心的博物学家，当达尔文从遥远的加拉帕戈斯群岛回到英格兰时，他出乎意料地发现每个地区都拥有自己的奶牛品种。不过达尔文与那些饲养员都明白，动物的繁育过程绝非偶然事件。虽然这些奶牛来源于共同的原始祖先，但是人们却可以通过选择育种创造出新的品种。

达尔文知道，将物种变异与人工选择进行巧妙地组合将产生惊人的效果。鸽子可以看起来像公鸡或孔雀，而狗可以有短毛、长毛、杂色、花斑、弓形腿、无毛、直立尾、凶狠、温顺、胆小、谨慎以及好斗等性状。但是，最终改变奶牛、狗与鸽子性状的力量还是掌握在人类手中。无论是那些生活在遥远火山群岛上的各种雀类，还是出没在南美洲平原脱胎于巨型祖先的小型犰狳，所有这些现象都让达尔文百思不得其解，到底是什么样的力量在掌控着全局？

达尔文深知自己正在滑向已知世界的危险边缘，而正是南美之行让他走上了这条不归路。其实他也可以简单地将那只无形的手归结为上帝。但是就在1838年10月，达尔文从另外一位神职人员的著作中找到了答案，其内容与神学毫无干系。著作的作者就是托马斯·马尔萨斯（Thomas Malthus）牧师。

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托马斯·马尔萨斯平时是萨里郡奥克伍德教堂的助理牧师，可是到了夜晚，他就成了一名隐秘的经济学家。其实他真正热衷的是研究人口与增长问题。1798年，马尔萨斯以笔名发表了《人口论》（An Essay on the Principle of Population ）这篇颇具煽动性的文章，他认为人口增长与有限资源之间的矛盾无法调和。马尔萨斯据此推断，随着人口不断增长，生活资料将逐渐耗尽，个体之间的竞争将变得更加激烈。人口本身的扩张倾向必然会与有限的资源发生严重对抗，自然界将无法满足人类日益增长的需求。随后人类社会将面临世界末日的考验，“各种流行病和瘟疫肆意泛滥，数以万计的生命会因此终结”，最后“食物将在人口之间”重新分配。那些侥幸逃过“自然选择”的人会再次面对这种残酷的循环，就像希腊神话中绝望的西西弗斯（Sisyphus），而人类也将在饥荒的胁迫下四处流浪。

在马尔萨斯的文章中，达尔文终于找到了他梦寐以求的答案。而这种为生存而进行的斗争就是塑造之手。死亡不仅是自然界的指挥官，同时也是残忍的刽子手。达尔文写道：“我突然想到，在这种环境下（自然选择），有利变异将被保留而无利变异将被清除。其结果就是形成某个新的物种。” [2]

现在达尔文的主要理论框架已经粗具规模。动物在繁殖过程中会产生不同于亲代的变异。 [3] 而某个物种内的个体总是在稀缺资源领域展开竞争。当这些资源成为关键瓶颈时，例如在发生饥荒后，某个能更好适应环境的变异体将被“自然选择”。最能够适应环境的个体，也就意味着最“适合”生存（“适者生存”这句话源自马尔萨斯主义经济学家赫伯特·斯宾塞）。然后这些幸存者将会产生更多类似的后代，并且推动物种内部发生进化。

达尔文仿佛目睹了发生在蓬塔阿尔塔盐滩与加拉帕戈斯群岛上的演变过程，似乎只要快进播放就可以了解这部反映历史变迁的电影。岛上成群的雀类在数量暴增之前以水果为食，当咆哮的季风或炎热的夏季来临，整座岛屿就会陷入无尽的凄凉，同时水果的产量也会急剧下降。在茫茫的鸟群中，产生了某种雀类的变异体，它外形奇特的喙可以撬开种子。当饥荒蔓延至整个雀类世界时，蜡嘴雀的变异体却可以食用硬粒种存活下去，并且经过不断繁殖形成数量庞大的新型雀类物种，并且数量日益增多。随着新马尔萨斯极限（疾病、饥荒、寄生虫）的出现，新型雀类物种占据了主导地位，此时种群的结构再次发生改变。现在蜡嘴雀成为主流，而原来的雀类则逐渐灭绝。自然界的进化过程就在这种艰难险阻中缓慢前行。

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1839年冬季，达尔文已经完成了理论框架的概述。在接下来的几年中，他对自己提出的观点字斟句酌，并且就像整理化石标本一样反复梳理这些“危险的事实”，但是他从未考虑对外正式发表该理论。1844年，达尔文将论文中的关键部分精练成一篇255页厚的文章，然后寄给他的朋友供私人阅读。其实他并不在意把文章打印出来让别人参阅。达尔文将精力集中在研究藤壶、撰写地质学论文、解剖海洋生物以及家庭生活上。心爱的长女安妮因感染疾病不幸去世令达尔文悲痛欲绝。与此同时，克里米亚半岛爆发的一场残酷战争令交战双方两败俱伤。许多男性应召入伍奔赴前线，同时整个欧洲的经济状况也进入了萧条期。似乎马尔萨斯的理论与为生存而战的现实已经在真实世界中得到应验。

1855年夏季，此时距达尔文首次阅读马尔萨斯的文章，并且明确物种形成的观点已经过去了15年，有一位名为阿尔弗雷德·拉塞尔·华莱士（Alfred Russel Wallace）的年轻博物学家在《自然史年鉴与杂志》（Annals and Magazine of Natural History ）发表了一篇与达尔文未发表理论极其接近的文章。华莱士与达尔文的社会背景和意识形态方面相去甚远。达尔文是令人尊敬的牧师与“绅士”生物学家，他很快就成为英格兰最负盛名的博物学家，而华莱士则与之完全不同，他出生于蒙茅斯郡的中产阶级家庭。华莱士也曾拜读过马尔萨斯的《人口论》，但并不是在他自己书房的扶手椅上，而是在莱斯特免费图书馆的公共长椅上（马尔萨斯的作品在英国知识界颇为流行）。华莱士与达尔文一样也曾经不远万里追寻梦想，他曾赴巴西收集标本和化石，并且在此过程中接受了思想的洗礼。

1854年，华莱士经历了一次海难，虽然在经济上损失不大，但是全部标本均无法找回。最后华莱士狼狈不堪地逃离亚马孙盆地辗转来到了另一处火山岛，这里就是位于东南亚边缘的马来群岛。华莱士在此也像达尔文一样有了重要收获，他发现不同河道内近缘物种之间的差异令人吃惊。1857年冬季，华莱士开始构思这些岛屿上推动突变产生机制的理论基础。次年春季，他躺在床上忍受着高热与幻觉的折磨，并且坚持完成了该理论遗漏的最后一部分。华莱士重新回顾了马尔萨斯的文章。“答案显而易见……适者生存……只要通过这种方式，动物机体的任意部分都可以根据需要发生改变。”甚至于他的思想语言（变异、突变、生存与选择）都与达尔文的著述存在惊人的相似。尽管加拉帕戈斯与马来群岛相距遥远，但是这两位背景迥异的科学家最终却殊途同归。

1858年6月，华莱士将自己概括的自然选择理论初稿寄给了达尔文。达尔文对华莱士理论与自身观点的相似性感到震惊，而他在惊慌失措之余匆忙带着自己的手稿找到好友赖尔。赖尔巧妙地建议达尔文将两篇论文同时提交给即将于夏季召开的林奈学会会议，这样可以让达尔文与华莱士共同分享此项发现带来的荣誉。1858年7月1日，达尔文与华莱士的论文在伦敦被广泛传阅和公开讨论。但是听众对于他们二人的研究均不感兴趣。次年5月，林奈学会主席在总结的时候顺便说到，去年没有任何重要发现。

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达尔文原本打算将所有发现整理完成后一并发表，可是他现在只能在仓促之间完成这部具有重要意义的著作。1859年，他在与出版商约翰·默里（John Murray）联系的时候显得犹豫不决：“我衷心希望这本书能够在您的大力支持下旗开得胜。”1859年11月24日，就在那个寒冷的周四清晨，查理·达尔文的《物种起源》（On the Origin of Species by Means of Natural Selection ）一书正式在英格兰出版发行，当时的售价为15先令。该书首次印刷了1 250本。正如达尔文所述，“所有图书”出乎意料地“在上架第一天即告售罄”。

紧接着各种令人鼓舞的评论铺天盖地而来。即便是《物种起源》的早期读者也会注意到该书将会产生深远的影响。“如果达尔文先生的推论成立，那么这将成为彻底推翻自然史基本原则的革命，”某位评论家曾经写道，“我们认为，对于社会公众而言，他的工作是长久以来最重要的贡献。”

达尔文的理论在受到热捧的同时也招致了多方的批判。或许达尔文颇有先见之明，他谨慎地表达了该理论对于人类进化的意义：《物种起源》通篇只有一行叙述涉及人类祖先，“人类的起源与历史终将得以阐明”，这也许是那个时代谦卑的科学表述。达尔文的友敌理查德·欧文是一位化石分类学家，他很快便发现了达尔文理论中的哲学意义。欧文指出，如果物种祖先起源符合达尔文理论，那么人类进化将是不争的事实。然而欧文对于“人类可能来自类人猿”的说法深恶痛绝并且不屑一顾。欧文写到，达尔文在生物学领域提出的新理论极富想象力，但是尚无充分的实验数据来支持该理论；这不能算是成果，他只是披上了“智慧的伪装”。欧文抱怨道（引述达尔文的原话）：“人类的想象必将填补无知的空白。”

[1] 绅士科学家（gentleman scientist）源自后文艺复兴时代的欧洲，是指财务上独立且以从事科学研究为个人爱好的科学家。——编者注

[2] 达尔文在此遗漏了关键的一步。变异与自然选择为解释物种进化机制提供了有力的支撑，但是它们本身无法解释物种的形成。对于某个新物种而言，生物体不可能依靠自身繁殖下去。此类情况常见于动物之间存在物理屏障或者其他形式的永久隔离，并且最终因为生殖不亲和性而无法产生后代。我们将在随后章节中对此观点进行讨论。

[3] 达尔文不确定这些变异体产生的原因，这也是我们将在随后章节中进行讨论的问题。

第三章
“空中楼阁”

现在我想知道，达尔文先生是否不辞辛苦考虑过消耗掉所有原始库存泛子的时间……在我看来，如果他略微简单思索一下，就肯定不会再梦想什么“泛生论”了。

——亚历山大·威尔福德·霍尔
（Alexander Wilford Hall），1880年

达尔文在科学领域勇于探索的精神在于，他并不排斥类人猿是人类祖先的观点。但是由于达尔文需要证实自身理论内在逻辑的完整性，因此他在科学诚信上感到强烈的紧迫感。而遗传学是其中一个亟须完善的“巨大空白”。

达尔文意识到，遗传学理论并不从属于进化论，它的重要性无可替代。对于加拉帕戈斯群岛上某种经过自然选择的蜡嘴雀变异体来说，两种看似矛盾的现象实际上都是必不可少的环节。首先，“正常”短喙雀必须能偶尔产生蜡嘴样变异体，也可以将它们称为异类（达尔文认为此类现象就是“突变”，这个形象的描述令人联想到自然界风云变幻的多样性。达尔文觉得，推动进化的关键在于大自然的幽默感，而并非源自其内在的使命感）。其次，一旦变异体产生，蜡嘴雀必须能将相同的性状传递给它的后代，并且在传代的时候维持变异稳定。假设上述两点中有任何一点无法满足，例如繁殖或者遗传过程中无法产生变异体或者传递变异性状，那么大自然将深陷泥潭而无法自拔，并且最终导致进化链条中断。如果达尔文的理论成立，那么遗传机制必须具备以下特征：恒定性与变化性、稳定性与变异性。

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达尔文对于这种具有相互制约特征的遗传机制展开了长时间的思考。在达尔文活跃的那个时代，18世纪法国生物学家让—巴蒂斯特·拉马克（Jean-Baptiste Lamarck）提出的遗传学机制是最为人们普遍接受的理论。根据拉马克的观点，遗传性状从亲代传递给子代的方式与消息或故事散播的方式相同，即这些过程都是通过传授来完成的。拉马克认为动物通过强化或弱化某些特定性状以适应周围环境，“这种影响与其作用时间成正比”。被迫以硬粒种为食的雀类通过“强化”其喙以适应环境。随着时代变迁，这种雀类就成为具有坚硬钳状喙的新物种。此类性状将通过遗传传给雀类的子代，而在其亲代预先适应硬粒种的基础上，它们的喙也会变得坚硬。按照相似的逻辑，羚羊为了觅食必须伸长脖子才能够到高处的树叶。根据拉马克提出的“用进废退”观点，这些羚羊的颈部会尽量伸展并拉长，而且它们的子代也将保持长颈的性状，因此产生了长颈鹿（请注意拉马克理论与毕达哥拉斯遗传理论的相似之处，前者认为机体向精子提供指令，后者认为精子从所有器官收集信息）。

拉马克理论的魅力在于它描述了一个令人信服的进化过程：所有的动物都在逐渐适应环境，然后它们会沿着进化的阶梯缓慢趋向完善。进化与适应彼此相互融合成为一个连续的整体：适应环境是进化的基础。该理论并非靠直觉产生，它的内容既适合神创论，同时也非常符合生物学家的研究现状。尽管神创论认为所有动物最初均由上帝创造，但是它们在错综复杂的自然界中仍有逐渐完善的机会，神圣的存在之链依然在发挥着作用。总而言之，上述观点的作用甚至变得更为突出：人类作为所有哺乳动物中最完美的代表位于适应性长链的末端，具有顺应环境以及直立行走的特点。

拉马克理论认为，羚羊的祖先在某种循序渐进的自然力（饥荒）的作用下产生了长颈变异体，但是达尔文认为长颈鹿的祖先并非那些伸长脖子且戴着颈部支架的羚羊。他坚持用遗传机制来解释问题：最早出现的长颈羚羊来自何方？

达尔文试图归纳出某个可以与进化论匹配的遗传理论。由于他在实验领域并不具备天赋，因此在这里遇到了关键的技术瓶颈。正如我们所见，孟德尔不仅是一位天生的园艺师，并且他还扮演着植物育种、种子计数以及性状分离的角色；而达尔文则是花园的挖掘者，他肩负着植物分类、标本整理以及分类学家的使命。孟德尔的聪慧表现在实验方面，他会在豌豆中仔细选择亚系进行异花授粉，然后以此来检验假说的真实性。达尔文的才华则表现在自然史范畴，他通过观察自然界的变迁来重塑历史。孟德尔修士是探索实践的榜样，而达尔文牧师则是整合理论的楷模。

但事实证明，观察自然与改造自然是完全不同的概念。从表面上看，自然界中缺乏支持基因存在的证据；而实际上，人们还被迫通过错综复杂的实验来解释遗传过程中离散微粒的作用。由于达尔文无法通过实验手段证验遗传理论，因此他只能从纯理论角度进行推断。达尔文为了弄清楚这个概念花了近两年的时间，他在获得充足的论据之前精神已经濒临崩溃。达尔文认为生物体细胞会产生名为泛子（gemmules）的微粒，而这些含有遗传信息的泛子就存在于亲代体内。当动物或者植物达到生殖年龄时，泛子中的信息将传递至生殖细胞（精子与卵子）。因此，关于机体“状态”的信息将在受精时从亲代传递到子代。如果按照毕达哥拉斯的理论，那么在达尔文的泛子模型中，每个生物体都应该以缩微形式携带构建器官和结构的信息。然而在达尔文收集的动物标本中，遗传信息都是以离散状态存在的。似乎生物体的构建由议会投票决定。手掌分泌的泛子携带着形成新手的指令，而来自耳朵的泛子则传递着产生新耳的密码。

那么如何把这些泛子中来自父母的指令应用到胎儿发育呢？达尔文在此延续了既往的传统观点：来自男女双方的指令在胚胎中相遇的过程非常简单，就像是不同的涂料或者颜料相互混合在一起。大多数生物学家对于此类混合遗传的概念耳熟能详，其实这就是亚里士多德关于男女特征混合理论的重述。看起来达尔文再次将两个完全不同的生物学理论整合在了一起，他借鉴了毕达哥拉斯的缩微人（泛子）理论和亚里士多德的信息与混合的概念，然后再将它们融合在一起打造成全新的遗传理论。

达尔文将该理论命名为泛生论，意思就是“源自万物”（因为所有器官均贡献泛子）。1867年，在《物种起源》发表约10年后，达尔文开始着手完成一部名为《动物和植物在家养下的变异》（The Variation of Animals and Plants Under Domestication ）的新手稿，他在文中对于该遗传观点进行了系统地阐述。就连达尔文自己也承认：“虽然这个假说还不尽如人意，但是对我而言已经如释重负。”他在给好友阿萨·格雷（Asa Gray）的信中写道：“尽管泛生论将被视为一个疯狂的梦想，可是我坚信其中蕴含着伟大的真理。”

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达尔文提到的“如释重负”并未持续很久，他很快就会从“疯狂的梦想”中惊醒。那年夏季，当《动物和植物在家养下的变异》被编撰成书时，《北英评论》（North British Review ）发表了一篇对于达尔文早期作品《物种起源》的述评，字里行间充满了对泛生论的质疑，而这也是达尔文此生中遇到的最为严峻的挑战。

该文作者的本意并不是要对达尔文的工作进行批评：他名叫弗利明·詹金（Fleeming Jenkin），是一名来自爱丁堡的数学工程师与发明家，其作品极少涉及生物学内容。詹金聪慧过人但是态度生硬，兴趣爱好非常广泛，涉及语言、电子、机械、数学、物理、化学以及经济等学科。詹金潜心研读过许多名家的作品，包括狄更斯、大仲马、奥斯丁、艾略特、牛顿、马尔萨斯以及拉马克。当时詹金只是偶然看到达尔文的著作，他不仅仔细通读了全文，而且还对其中的暗示进行了论证，很快他就在争论中发现了该理论的致命缺陷。

詹金质疑达尔文的核心问题是：如果遗传性状在传代中彼此之间始终遵循“混合”理论，那么怎样才能阻止变异被杂交迅速稀释呢？詹金写道：“（变异）的数量会被迅速超越，而这种性状将在几代之后彻底消失。”为了举例说明，詹金虚构了某个故事，其内容多少带有那个时代的种族歧视色彩：“如果某位白人因海难流落到一个黑人居住的岛屿……我们这位落难的英雄可能成为国王，他会为了生存杀死很多黑人，并且将妻妾成群，子孙满堂。”

但是如果男女双方基因发生相互混合，那么至少从遗传的角度而言，詹金所描述的“白人”将注定遭受厄运。这位白人与黑人妻子的孩子大概会继承他1/2的遗传信息，他的孙子将继承1/4，他的重孙将继承1/8，他孙子的孙子将继承1/16，然后依次类推直到被彻底稀释，而他的遗传物质用不了几代就会消失殆尽。根据达尔文的理论，即使“白人基因”是最优越（“适合”）的遗传物质，可是在经过不断混合后仍将导致其原有性状出现衰退。最终，虽然白人国王比同代人具有更多的后代，并且他的基因也符合适者生存的要求，但是这位孤家寡人的性状很快就会淡出人们的视线。

詹金所述故事的具体情节并不高雅，当然他也有可能是故意舞文弄墨，但是其中的观点不言而喻。如果变异在遗传过程中无法维系，或者说不能让改变的性状“固定”下来，那么所有这些性状最终会在混合作用下消失得无影无踪。除非他们能保证将其性状传给子代，否则无法打破这个怪圈。普洛斯彼罗（Prospero）是莎士比亚戏剧《暴风雨》（The Tempest ）中的男主角，他在与世隔绝的荒岛上征服了怪物卡利班（作者认为怪物是男主角创造出来的），并且放心大胆地让其四处游荡。其实混合遗传就是卡利班自然繁衍的无形枷锁：即使他找到了伴侣，或者准确地说，当卡利班进行交配时，他的遗传特征将迅速消失在正常性状的海洋里。混合的效果与无限稀释相同，而且在这种稀释面前，任何进化信息都将荡然无存。画家有时会把画笔在水中蘸一下稀释颜料，此时水的颜色也会开始变成蓝色或者黄色。但是随着水中稀释的颜料增多，最后它必将变成浑浊的灰色。以后无论再加入何种颜料，它仍将保持凝重的灰色。如果动物界也适用于相同的遗传法则，那么是何种力量保留了变异生物体的独特性状呢？詹金或许会问，为什么达尔文雀没有都逐渐变成灰色呢？ [1]

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达尔文被詹金的推理深深吸引。他写道：“弗利明·詹金斯（原文如此）给我制造了巨大的麻烦，但是他的观点要比任何其他论文或评论都更具建设意义。”没有人在詹金无可辩驳的逻辑面前还表示质疑，而达尔文为了挽救岌岌可危的进化论，迫切需要一个能够自圆其说的遗传理论。

但是遗传学需要具备何种特征才能解决达尔文的问题呢？如果达尔文的进化论确实成立，那么遗传机制必须拥有某种内在能力，从而保证遗传信息不被稀释或者分散，即便遗传物质发生混合也不会影响其性状。那么必然存在某种信息原子，它具有相互独立、不可溶解以及永久不灭的特点，并且这种微粒可以从父母传递到孩子体内。

那么是否有证据表明遗传物质具有这种稳定性呢？达尔文仔细阅读了自己收藏的大量书籍，他可能从某处被引用的参考文献中得到了启示。这篇晦涩难懂的文章原著者来自布尔诺，是一位鲜为人知的植物学家。该文于1866年发表于某本不知名的杂志，标题为“植物杂交实验”，让人看上去感觉简单明了，这篇由德文撰写的文章中遍布着达尔文最不屑的数学量表。即使如此，达尔文还是认真阅读了这篇文章。在19世纪70年代，他居然熟读了一部有关植物杂交的作品。达尔文在第50、51、53和54页上留下了大量注释，但是不知为什么他跳过了第52页，而该页详细讨论了豌豆杂交的细节。

如果达尔文确实阅读了这篇文章，尤其是在他撰写《动物和植物在家养下的变异》与构思泛生论之时阅读，那么该研究将为理解进化论提供最为关键的意见。他不仅将会为其中蕴含的道理所俘虏，而且还会被这种精巧的设计折服，更会为它强大的说服力所吸引。达尔文敏锐的洞察力将会迅速发现它对于理解进化论的重要意义。他或许兴致盎然地注意到了那位作者也是一位神职人员，他们都曾经历了从神学到生物学的伟大征程，并且在不知不觉中叩开了遗传世界的大门，而这位作者就是奥古斯丁派修士格雷戈尔·约翰·孟德尔。

[1] 地理隔离可能会揭示某些“灰色雀类”形成的问题，这样特定变异体之间进行杂交就会受到限制。但是这依然不能解释单个岛屿上所有雀类无法逐渐获得相似性状的原因。

第四章
他爱之花

我们只想剖析物质与其影响力的本质，因此形而上学的观点在此不受欢迎。

——布尔诺自然科学协会声明，
孟德尔的论文曾于1865年在这里首次宣读。

少数因子经过无数排列组合后构成了纷繁复杂的有机世界……这些因子才是遗传科学应该去研究的单元。就像分子与原子决定了物理与化学变化的规律，如果要诠释生命世界的现象，那么也需要洞悉这些单元的奥秘。

——雨果·德·弗里斯

1856年春季，达尔文已经开始撰写他那篇有关进化论的著作，而格雷戈尔·孟德尔也决定回到维也纳重新参加教师资格考试（1850年那次考试没有通过）。不过他这次稍稍多了一些自信。在此之前，孟德尔用了两年时间在维也纳认真学习了物理学、化学、地理学、植物学和动物学。1853年，他回到修道院并在布尔诺现代中学做代课教师。作为学校的管理人员，修士们对于考试成绩和资格证书非常看重，而这意味着孟德尔还得去参加教师资格考试。于是他再次提出了考试申请。

不幸的是，孟德尔的第二次尝试又沦为一场灾难。也许是心理焦虑的缘故，他在考试之前就病倒了。孟德尔强忍着头痛，心烦意乱地来到维也纳，在为期三天的考试中，他首场便与植物学考官发生了争吵。没有人知道具体的原因是什么，但可能与物种形成、变异以及遗传等内容有关。孟德尔甚至都没有完成考试。他回到布尔诺后，心甘情愿地继续做代课教师。从此以后，他就再没动过考取教师资格的念头。

※※※

同年夏末，尽管孟德尔尚未走出考试失败的阴影，但是他还是抓紧时间种下一批豌豆。这已经不是孟德尔初次种植豌豆了，他在过去3年中一直在玻璃温室里培育豌豆。他从附近的农场收集了34个品系的豌豆进行培育，希望能够筛选出纯种豌豆品系。而每株纯种豌豆都能产生与母本完全相同的子代，其中豌豆花的颜色或者种子的质地均没有任何差异。 [1] “如果不出意外，那么这些植株将世代不变。”孟德尔后来写道。功夫不负有心人，他终于集齐了启动实验所需的基础材料。

孟德尔发现纯种豌豆植株所具有的不同性状可以遗传并发生变异。当同株豌豆进行纯育时，高茎株的子代全为高茎，矮茎株的子代则全为矮茎。有些品系只能产生圆粒种子，而另外一些只能得到皱粒种子。未成熟的豆荚表现为绿色或者黄色，而成熟的豆荚表现为平滑或者皱缩。他据此列举出七项反映纯育的性状：

1.种子形状（圆粒与皱粒）

2.种子颜色（黄色与绿色）

3.豌豆花颜色（白色与紫色）

4.豌豆花位置（茎顶与叶腋）

5.豆荚颜色（绿色与黄色）

6.豆荚形状（饱满与皱缩）

7.植株高度（高茎与矮茎）

孟德尔注意到，每种性状至少会出现两种变异体。就像某个单词会有两种拼法或者某款夹克具有两种颜色（尽管在自然界中可能存在更多变异类型，例如分别开着白色、紫色、淡紫色和黄色花朵的植株，但是孟德尔在实验中只选取了相同性状的两种变异体）。后来生物学家将控制这些变异体的序列命名为“等位基因”（alleles），该词根在希腊语中是“其他”（allos）的意思，在此指的是某种性状的两种不同亚型。紫色与白色分别由两个控制颜色的等位基因支配，而高茎与矮茎则是由两个影响高度的等位基因操纵。

培养纯育植株只是孟德尔实验的开始。为了揭开生物遗传的奥秘，他深知繁育杂合体的重要性，而只有应用“杂种”（德国植物学家常用该词描述实验杂合体）才能揭开纯合的面纱。孟德尔与后人的不同之处在于，他当时就十分清楚自己从事的研究意义深远，正如孟德尔在书中记述的那样，他提出的问题对于阐明“有机体进化历史”的作用至关重要。在短短的两年之内，孟德尔就出人意料地构建出一套完整的实验模型，并且可以满足他研究某些重要遗传特性的需求。简而言之，孟德尔提出的问题如下：如果将高茎植株与矮茎植株进行杂交，那么子代中是否会出现中等高度的植株？控制植株高矮的两个等位基因是否会相互融合？

构建杂合体是件枯燥无味的差事。豌豆是典型的自花传粉植物，花药与雄蕊在位于花瓣根部龙骨状的联合部位发育成熟，而花药中的花粉会直接散播在自身的雌蕊柱头上。异花传粉则与之完全不同。为了构建杂合体，孟德尔首先需要通过“去雄”来摘除豌豆花的雄蕊，然后再把橙色的花粉人工传授给其他花朵。虽然他经常独自一人忙得连腰都直不起来，但却总是攥着笔刷与镊子重复着去雄与授粉的工作。孟德尔平时会把遮阳帽挂在竖琴上，因此只要他一去花园就会传来清澈的琴弦拨动声，而这也成为陪伴他的特有旋律。

我们很难知道修道院中其他修士对孟德尔的实验了解多少，以及他们关心此项实验的程度有多深。19世纪50年代早期，孟德尔开始在实验中尝试新的挑战，他将白色与灰色的小鼠作为实验对象，然后悄悄地在自己的房间里培育杂交小鼠。修道院院长对待孟德尔的奇思妙想非常宽容大度，但是这次也忍不住出面进行干预：即便对于奥古斯丁教会来说，某位修士通过诱使小鼠交配的方法来研究遗传学还是有伤风化的。于是孟德尔再次将实验对象换成植物，并且将实验室挪至居室以外的温室。修道院院长对此默许，底线就是不把小鼠作为实验对象，至于如何研究豌豆则不受影响。

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1857年夏末，修道院花园里的第一批杂交豌豆开花了，这里简直就是紫色与白色的花海。孟德尔将豌豆花的颜色记录在案，随后当藤蔓上挂满豆荚时，他会剥开豆荚检查种子的性状。他设计了新的杂交方案：高茎植株与矮茎植株杂交，黄色种子植株与绿色种子植株杂交，圆粒种子植株与皱粒种子植株杂交。此时孟德尔又突发灵感，他将某些杂合体相互杂交，进而构建出“杂合体的杂合体”。整个实验按照上述模式进行了8年。此时这些植株已经从温室被转移到修道院的一片长方形空场（20英尺 [2] ×100英尺），这里土壤肥沃且紧邻餐厅，正好能从孟德尔的房间里看到全景。当轻风吹开窗户外面的遮阳棚时，整个房间仿佛化身为一台巨大的显微镜。孟德尔的笔记本上满是各种表格与潦草的记录，其中包含着成千上万次杂交的数据。他的手指也因长时间剥豆荚而开始感到麻木。

哲学家路德维希·维特根斯坦（Ludwig Wittgenstein）写道：“一个微不足道的想法，就足以占据某个人的一生。”确实，一眼看去孟德尔的人生充满了繁杂琐碎的念头。他整天周而复始地沉浸在播种、授粉、开花、采摘、剥壳与计数的工作里。尽管整个过程极度枯燥乏味，但是孟德尔却深信天下大事必作于细。18世纪兴起的科学革命遍及欧洲大地，这场变革最深刻的意义在于，人类意识到自然法则具有同一性与普适性。众所周知，牛顿根据苹果从树上坠落的事实发现了万有引力，而其本质与控制天体环绕轨道运行的驱动力毫无二致。如果遗传规律也存在某种通用的自然法则，那么我们就可以从豌豆生长发育的过程来了解人类繁衍生息的奥秘。或许孟德尔进行豌豆研究的场地十分有限，但是狭小的面积并不能干扰他投身科学的雄心壮志。

孟德尔写道：“实验开始阶段进展缓慢。不过早期确实需要有些耐心，当我同时进行几项实验之后，结果也就愈发清晰起来。”当孟德尔开展了多项平行杂交实验后，他收集实验数据的速度也越来越快。孟德尔逐渐从这些数据里辨别出豌豆的生长模式，其中就包括植株稳定性、性状比例以及数值规律。经过不懈的努力，他现在终于敲开了遗传学领域的大门。

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第一种模式理解起来比较简单。在子一代杂合体中，单个可遗传性状（高茎植株与矮茎植株、绿色种子与黄色种子）完全不会发生融合。高茎植株与矮茎植株杂交产生的子代全部为高茎。圆粒种子植株与皱粒种子植株杂交产生的子代全部表现为圆粒。而在豌豆中，所有七种性状均遵循该模式。孟德尔写道，“杂交性状”无中间形态，只能“遵循某种亲本类型”。孟德尔将具有压倒性优势的性状称为显性性状（dominant），而将在子一代中消失的性状称为隐性性状（recessive）。即使孟德尔此时终止实验，他对于遗传学理论的贡献也具有划时代意义。某种性状同时存在显性与隐形基因的事实与19世纪流行的混合遗传理论相悖：孟德尔培育的杂合体并不具有介于两种性状之间的中间形态。如果子一代杂合体中携带显性基因，那么隐性基因控制的性状就会消失不见。

可是隐性基因控制的性状去哪里了呢？难道是被显性等位基因吞噬或是清除了吗？孟德尔在第二阶段实验中又进行了深入研究。他将高茎与矮茎植株的子一代杂合体进行杂交，构建出子二代杂合体。由于高茎是显性性状，因此本轮实验中所有亲代均为高茎植株（未见到隐性性状植株）。但是当杂交工作完成以后，孟德尔发现其结果远远超出预期。他在某些子二代杂合体中发现了完整的矮茎植株，而矮茎作为隐性性状曾经消失了整整一代。除此之外，其余六种性状经过实验论证后也表现为相同的模式。白花性状在子一代杂合体中消失了，而在某些子二代中却再度出现。孟德尔意识到，“杂合”生物体是一种由等位基因组成的复合物，其中包括可见的显性等位基因与潜伏的隐性等位基因（孟德尔在描述这些变异体时原本使用的是“形状”一词，直到20世纪遗传学家才提出等位基因的概念）。

孟德尔仔细研究了每项杂交实验的结果，他根据豌豆植株不同子代数目之间的比例关系，初步构建出一个可以解释各种性状遗传模式的模型 [3] 。在孟德尔构建的模型中，每种性状由某些独立且不可分割的信息微粒决定。这些信息微粒可以产生两种变异体，或者说代表了两种等位基因：矮茎与高茎（茎高）或白色与紫色（花色），而其他性状也可以依此类推。在豌豆中，每一植株均可从亲代获取一份基因拷贝。而在人体中，精子与卵子将分别从父亲与母亲体内获得一个等位基因。当杂合体形成后，尽管只有显性基因控制的性状可以表达，但是所有控制其他性状的信息仍将保持完整。

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1857年至1864年之间，孟德尔曾经剥开过不计其数的豆荚，他执着地将每种杂合体的杂交结果数据制成表格（“黄色种子，绿色子叶，白色花瓣”），并且最终发现所有结果都惊人的一致。就在修道院花园中这一小块空场上，孟德尔获得了数量众多且可供分析使用的数据，其中包括2.8万株植物、4万朵鲜花以及近40万颗种子。孟德尔随后写道：“进行这种超大强度的体力劳动确实需要一些勇气。”然而“勇气”一词已经不能概括孟德尔的品质，他在工作中展现出的慈爱更令其超凡脱俗。

平时很少有人会用“慈爱”这个词来形容科学或者科学家。慈爱（tenderness）、照料（tending）以及张力（tension）这三个词具有相同的词根，其中“照料”指农民或园丁打理农作物的行为，“张力”可以形容豌豆藤蔓向阳光伸展或者紧紧缠绕在乔木上的样子。孟德尔在此项研究中首先是一位辛勤耕耘的园丁。他的天赋并没有受到传统生物学知识的束缚（幸好他两次都没通过教师资格考试）。孟德尔将园艺知识与精准观察的优势结合在一起，在辛勤进行异花授粉之余还仔细绘制记录子叶颜色的表格，很快他就发现了传统遗传学观点不能解释的现象。

孟德尔的研究结果指出，遗传是将不连续的亲代信息传递给子代的过程。其中精子携带一份信息（一个等位基因），卵子携带另一份信息（另一个等位基因），因此生物体可从每一位亲代获得一个等位基因。当该生物体产生精子或者卵子时，等位基因将会再次发生分离，分别进入精子或者卵子，而两个等位基因只有在子代中才能合二为一。当两个等位基因同时存在时，其中一个基因可能会“支配”另外一个基因。当显性等位基因存在时，隐性等位基因就像消失了一样，但是如果植株同时获得两个隐性等位基因，那么隐性等位基因控制的性状将再次出现。在整个过程中，单个等位基因携带的信息不可分割，信息微粒将保持完整。

孟德尔想起了多普勒进行的声波实验：噪声背后隐藏着乐音，看似杂乱无章的背后却暗含着深奥的规律，只有通过精心设计的人工实验，并利用携带简单性状的纯育品系创造杂合体，才能揭示潜在的遗传模式。在自然界中，生物体表现出的变异性状浩如烟海（高茎、矮茎、皱粒、圆粒、绿色、黄色、棕色），而这些携带遗传信息的微粒在悄然无息中世代相传。生物体的性状均由某种独立单位决定，它们具有与众不同的特征以及永不磨灭的属性。尽管孟德尔没有为这个遗传单位命名，但是他实际上发现了基因最基本的特征。 [4]

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1865年2月8日，孟德尔参加了一场平淡无奇的学术活动，并将论文分成两部分进行了展示：他在布尔诺自然科学协会面对一群农民、植物学家和生物学家发表了演讲（又过了一个月，也就是3月8日，才轮到宣读论文的第二部分），而此时距达尔文和华莱士在伦敦林奈学会登台演讲已经过了7年。遗憾的是，历史上对于该事件的记录寥寥无几。孟德尔发表演讲的房间很小，大约只能容纳40人。论文中包含许多表格以及指代性状与变异体的晦涩符号，即便是统计学家在现场也未必能理解。在当时的生物学家眼里，他简直就是一派胡言。植物学家通常只研究形态学而非“数字命理学”。面对成千上万的杂合体标本，孟德尔需要计算出种子与豌豆花中变异体的情况，而此类方法必然使同时代的植物学家感到困惑不解，毕达哥拉斯时代之后，还没有人使用数字来诠释自然界中隐藏着的神秘“和谐”。就在孟德尔的演讲刚结束不久，旋即有一位植物学教授起身与他探讨达尔文的物种起源与进化论。当时在场的听众都没有觉察到这两个话题之间存在何种关联。孟德尔此前的笔记表明，他曾试图寻找二者之间的关系。即使孟德尔意识到“遗传单位”与进化之间具有潜在联系，但是他并未在此做出详细说明。

孟德尔的论文发表在年度《布尔诺自然科学协会学报》上。孟德尔平日里就少言寡语，而他在写作时更是简明扼要：仅用44页纸就提炼出将近10年的研究成果。他的文章副本被送至数十个研究机构，其中包括英格兰皇家学会、林奈学会以及位于华盛顿的史密森尼学会等知名机构。孟德尔自己又要求印制了40份单行本，然后将它们寄给许多科学家。他很可能也给达尔文寄去了一份，不过并没有资料表明达尔文阅读过这篇文章。

然而就像某位遗传学家记述的那样，接下来却发生了“生物学史上最为怪异的沉默事件之一”。1866年至1900年间，孟德尔的文章仅被引用了4次，几乎从科学文献的领域中消失。1890年至1900年间，尽管在美国与欧洲政策制定者的眼里，关于人类遗传及其操纵的问题和顾虑已成为重点议题，但是孟德尔的名字与他的成果依然不为世界所知。缺乏权威性的协会出版的期刊自然没什么名气，没有人会注意到那篇长达几十页的文章，自此现代生物学的立足之本就这样被长期埋没。当时只有植物育种家对此表现出了兴趣，他们绝大多数来自布尔诺这座日渐式微的中欧城镇。

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1866年元旦前夜，孟德尔致信慕尼黑的瑞士植物生理学家卡尔·冯·内格里（Carl von Nägeli），同时附上了有关豌豆杂交实验的简介。内格里在两个月后做了回复，口吻虽然客气但是反应冷淡，其中流露出的怠慢足以释放出疏远的信号。作为当时颇有名气的植物学家，内格里显然对于孟德尔以及他从事的工作不屑一顾。内格里从骨子里就看不起业余科学家，他在孟德尔寄来的第一封信上随手写下了评语，言辞之中莫名其妙地充满了贬低之意：“这些只是经验之谈……根本无法证明其合理性。”似乎孟德尔根据实验结果得出的定律还不如那些靠“推理”获得的结论。

孟德尔对此并不在意，他继续虚心向内格里请教。在当时的学术权威中，孟德尔最希望能够得到内格里的认可，他在写给内格里的信件中表现出满腔热忱与极度渴望。“我知道这些数据不会轻易为当代科学所接受，”孟德尔写道，“况且这一孤立实验更增加了被接受的难度。”内格里始终保持谨慎与不屑的态度，他给孟德尔的回复基本上是敷衍了事。内格里认为，虽然孟德尔通过豌豆杂交获取了实验数据，但是他据此得出这个具有颠覆意义的自然法则的可能性简直是天方夜谭。如果孟德尔忠实于宗教信仰，那么他就应该潜心修行；而内格里才是科学殿堂的守护者。

彼时内格里正在研究一种名为橙黄山柳菊的植物，他还催促孟德尔使用山柳菊重复杂交实验结果。其实选择山柳菊作为实验对象是一个灾难性错误。孟德尔在选择豌豆进行实验时经过了慎重考虑：豌豆通过有性繁殖可以获得清晰可辨的变异性状，并且只需稍加注意即可实现异花授粉。可是当时孟德尔与内格里都不知道，山柳菊是无性繁殖植物（也就是没有花粉与卵细胞）。它们不可能进行异花授粉，并且几乎不产生杂合体。由此可以预见，将山柳菊作为实验对象根本无法得到预期的结果。孟德尔曾经试图理解山柳菊杂合体（实际上杂合体并不存在）的秘密，但是他无法用在豌豆实验中观察到的模式进行解释。1867年至1871年间，孟德尔在工作中投入了更多精力，他在花园里另一块空场上种植了上千株山柳菊，然后使用相同的镊子和笔刷分别进行去雄与授粉。在写给内格里的信中，孟德尔表现出对实验结果与日俱增的无奈。内格里很少回复孟德尔，而就在有限的几封信里也充满了自以为是。内格里认为孟德尔的异想天开只会走向极端，他不想被这个来自布尔诺靠自学成才的修士打扰。

1873年11月，孟德尔给内格里写了最后一封信。他自责地告诉内格里自己已经无法完成实验。升任布尔诺修道院院长后，由于行政职责所限，他已经不能再继续进行任何与植物有关的研究。孟德尔这样写道：“我没有其他选择，只能放弃那些心爱的植物……不知何时再续。”此后这项未竟的科学研究被搁置到一边。随着修道院的财务状况日渐好转，他需要花费时间来协调各种人事关系。孟德尔整天忙于处理各种账单与信笺，而他的科学天才也逐渐淹没在琐碎的行政工作里。

孟德尔在豌豆杂交领域只完成了一篇具有里程碑意义的论文。到了19世纪80年代，孟德尔的健康每况愈下，除了钟爱的园艺之外，他被迫开始限制自己的日常活动。1884年1月6日，孟德尔因肾功能衰竭在布尔诺辞世，临终时双脚由于积液而肿胀。当地报纸刊登了一则讣告，但并未提及他在遗传学研究领域的贡献。或许修道院内一位年轻的修士对孟德尔的描述更为贴切：“他平易近人、好善乐施并且心地善良……他热爱那些美丽的花朵。”

[1] 孟德尔在研究期间得到了布尔诺周边长期热衷于杂交实验的农民的帮助。此外，修道院院长西里尔·纳普（Cyril Knapp）对此也非常感兴趣。

[2] 英尺：英制长度单位，1英尺≈ 0.3米。——编者注

[3] 某些统计学家在验证孟德尔的原始数据后指责他数据造假。孟德尔得到的各项性状比例与数字不仅精确，而且在其他人看来堪称完美。似乎他的实验从未受到统计学误差或者外界因素的影响。出现这种情况可能的原因是，他根据早期实验结果构建了某种假说，然后利用后期实验验证假说的正确性，当得到预期的数值和比例时，他便停止继续计数和制表。尽管这种方法存在瑕疵，但在当时也并不少见，这或多或少反映出孟德尔的科学态度还不够成熟。

[4] 孟德尔知道他正在试图揭示控制遗传的普遍规律吗？还是就像某些历史学家所说的那样，他只是想搞清楚豌豆杂交的本质？我们也许可以从孟德尔的文章中找到答案。毋庸置疑，当时孟德尔根本不知道什么是“基因”，但是用他自己的话来说，该实验的目的就是“为了发现豌豆杂合体与祖代之间的关系”，此外还可以了解有机生命在发育过程中的整体改变情况。事实上，孟德尔甚至在文中使用了“遗传”这个词的变体。然而读者却很难判定他是否已经知道这项研究的长远意义：他正在试图揭示遗传的物质基础与规律。

第五章
“名叫孟德尔”

物种起源是一种自然现象。

——让—巴蒂斯特·拉马克

物种起源是一个需要探究的对象。

——查理·达尔文

物种起源是一个需要实验研究的对象。

——雨果·德·弗里斯

1878年夏季，时年30岁的荷兰植物学家雨果·德·弗里斯赶赴英格兰拜访达尔文。与其说这是一次科学性拜访，倒不如称之为“朝圣”。那时达尔文正在位于多尔金的姐姐家中度假，德·弗里斯则一路紧跟不舍特地来探望他。虽然旅途让德·弗里斯感到疲惫，但是内心却怀着紧张和激动，他的眼神宛如拉斯普京一样犀利，而浓密的胡须则堪比达尔文本人，这让德·弗里斯看上去就像他所崇拜的偶像年轻时的模样。此外，德·弗里斯在性格上还具备达尔文般的刚毅。这次会面应该是相聚甚欢，当他们促膝长谈两个小时后，年迈的达尔文才提出要稍稍休息一下。德·弗里斯在离开英格兰后思想上发生了巨变。经过这次简短的会谈，达尔文为德·弗里斯奔涌的思潮安装了一扇闸门，并且永久改变了它流动的方向。回到阿姆斯特丹后，德·弗里斯立即停止手头一切关于植物卷须的工作，然后全身心地投入到探秘遗传机制的事业中。

到了19世纪末期，遗传问题仍被赋予近乎神秘的美丽光环，它对生物学家来说就像费马大定理。费马（Fermat）是一位性格古怪的法国数学家，他曾经潦草地写道，虽然已经为自己提出的定理找到了“完美的证据”，但是却由于纸张“边距空白有限”而未能记录下来。达尔文的做法与费马如出一辙，他也漫不经心地宣称自己发现了遗传规律的解决方案，但是却从未发表相关内容。1868年，达尔文在日记中写道：“如果时间与健康状况允许的话，我将在另一本书中讨论自然状态下有机生物的变异。”

达尔文十分清楚其中隐含的利害关系。遗传学说对于进化论至关重要：达尔文明白，如果没有能够形成变异的途径，并且使变异在传代过程中保持稳定，那么生物将无法进化出新的特性。然而10年过去了，达尔文承诺的“论有机生物变异”起源的著作依然未见发表。达尔文于1882年去世，而此时距德·弗里斯来拜访已过去了4年。随后新生代生物学家不断涌现，他们继续追随达尔文的足迹苦苦寻觅这一消失理论的线索。

德·弗里斯也曾认真研读过达尔文的著述，他将目光锁定在泛生论上，该理论认为精子与卵子将以某种方式收集并且核对体内的“信息微粒”。这种在细胞中收集然后在精子中装配信息的方式看似简单，可是要把它作为构建生物体的指南却过于牵强附会；仿佛精子只需要接收电报里的信息就可以撰写人类之书。

与此同时，反对泛生论和泛子的实验证据也在不断增多。奥古斯特·魏斯曼（August Weismann）是一位勇于挑战权威的德国胚胎学家，他于1883年完成了一项直接抨击达尔文遗传泛子学说的实验。魏斯曼通过手术将前后五代小鼠的尾巴切除，随后让这些小鼠进行繁殖并观察它们的后代是否生来无尾。然而结果显示小鼠后代之间具有相同且顽固的一致性，每一代小鼠出生时尾巴都完好无损。如果泛子存在的话，那么接受切除手术的小鼠的后代应该没有尾巴。魏斯曼在实验中总共切除了901条鼠尾，而这些实验小鼠的尾巴没有任何异常，它们的尾巴与初代小鼠相比甚至一点都没有缩短，根本不可能将“印记遗传”（或者至少是“尾巴遗传”）抹除。尽管这项实验非常残酷，但是它证实了达尔文与拉马克理论的谬误之处。

魏斯曼提出一个激进的观点：或许遗传信息只存在于精子和卵子中，并不存在某种直接机制将后天获得的性状传递至精子或卵子。无论长颈鹿的祖先多么热衷于伸长脖颈，它们都不能将该信息转化为遗传物质。魏斯曼将遗传物质称为“种质”，他提出生物体只能通过种质产生后代。实际上，所有进化都可以被理解成种质在代际垂直传播：例如鸡蛋就是鸡传递遗传信息的唯一途径。

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可是种质到底是由什么物质组成的呢？这个问题让德·弗里斯陷入了沉思。难道它会像涂料一样被混合与稀释吗？难道种质中各种离散信息会以打包的形式存在，然后再构建成为完整的信息？那时候德·弗里斯还不了解孟德尔论文的内容。但是德·弗里斯与孟德尔也有相通之处：他选择了阿姆斯特丹周边的乡村地区作为实验地点，然后开始搜集和整理各种特殊的植物变异体，其研究对象不仅局限于豌豆，还包括大量千奇百怪的植物标本，其中就包括扭曲的茎秆与分叉的叶子、带有斑点的花朵、毛茸茸的花药以及蝙蝠状种子。当德·弗里斯把这些变异植株与正常植株进行繁育后，他发现了与孟德尔相同的结果，也就是说这些变异体的性状不会融合，它们会以一种离散且独立的形式通过代际传递保留下来。每种植物似乎都具有许多性状，其中就包括花瓣颜色、叶子形状以及种子质地等等，而每种性状似乎都由某条独立且离散的信息片段编码，它们可以在植物体内代代相传。

与孟德尔相比，德·弗里斯明显缺乏那种敏锐的洞察力：1865年，孟德尔在文章中大胆运用数学推理阐明了豌豆杂交实验。在德·弗里斯的植物杂交实验中，他只是模糊意识到变异体的性状（例如茎秆尺寸）是由不可分割的信息微粒编码的。可是编码一个变异体性状需要多少信息微粒呢？到底是一个、一百个，还是一千个？

到了19世纪80年代，德·弗里斯还是不了解孟德尔从事的工作，但是他也逐渐采用定量描述的方法来解释自己的植物实验结果。1897年，德·弗里斯完成了《遗传性畸变》（Hereditary Monstrosities ）一文，在这篇具有里程碑意义的论文中，他对实验数据进行了系统分析，并且推断每种性状是由单一信息微粒决定的。每个杂合体都继承了两个这样的信息微粒，其中一个来自精子，而另一个来自卵子。然后信息微粒又通过精子和卵子完整地传递给下一代。信息微粒既不会混合，也不会出现信息丢失。尽管德·弗里斯全面否定了达尔文的泛生论，可是为了向导师致以最后的敬意，他给这些信息微粒起名为“泛生子”。

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1900年春季，当德·弗里斯依然深陷于植物杂交研究的泥潭时，某位朋友给他寄来一份从自己图书馆里找到的旧论文副本。德·弗里斯的朋友写道：“我知道你正在做杂交实验，因此随信附上这份发表于1865年的论文单行本，这篇文章的原著者名叫孟德尔……希望能对你有所帮助。”

我们不难想象当时的情景，那是阿姆斯特丹昏暗的3月清晨，德·弗里斯打开了装有论文单行本的信封，他的目光快速扫向文章的第一段。德·弗里斯迅即找到了一种似曾相识的感觉，仿佛一股让人无法躲避的寒流贯穿他的脊髓：这个“名叫孟德尔的人”无疑比德·弗里斯领先了30年。在孟德尔的论文中，德·弗里斯不仅找到了解决自身问题的答案，而且其内容还可以完美诠释他的实验结果，但是这也对他的原创性构成了挑战。看来达尔文和华莱士的陈年旧事在德·弗里斯身上再次重演：他曾经希望自己才是发现遗传规律的第一人，可是到头来却早已被别人捷足先登。1900年3月，德·弗里斯在恐慌之余赶紧发表了相关论文，并且在内容上刻意回避孟德尔之前取得的任何成果。也许全世界都忘记了这个“名叫孟德尔的人”以及他在布尔诺完成的豌豆杂交工作。德·弗里斯后来写道：“尽管谦虚是一种美德，但是骄傲的人会走得更远。”

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除了德·弗里斯以外，还有其他学者也重新发现了孟德尔在遗传结构（具有独立性且不可分割）领域做出的贡献。就在德·弗里斯发表那篇具有里程碑意义的成果（有关植物变异体）当年，蒂宾根大学的植物学家卡尔·科伦斯（Carl Correns）公布了一项关于豌豆和玉米杂交的研究的数据，其结果能够与孟德尔的豌豆杂交实验完全吻合。具有讽刺意味的是，科伦斯在慕尼黑求学期间曾经是内格里的学生。但是将孟德尔视为门外汉的内格里却没有告诉科伦斯，他曾收到过一个“名叫孟德尔的人”寄来的大量有关豌豆杂交研究的信件。

科伦斯在慕尼黑和蒂宾根的实验园距离布尔诺修道院大约400英里。他不辞辛苦地将高茎植株和矮茎植株杂交，然后让杂合体和杂合体再次杂交，可是他完全不知道自己只是在有条不紊地重复孟德尔的工作。当科伦斯完成实验并着手准备撰写论文时，他回到图书馆认真查阅那些科研前辈之前发表的文献。无意之间，他发现了孟德尔早年发表于《布尔诺自然科学协会学报》的论文。

此外在维也纳，也就是1856年孟德尔植物学考试受挫的地方，另一位年轻的植物学家埃里希·冯·切尔马克—赛谢涅格（Erich von Tschermak-Seysenegg）也再次发现了“孟德尔定律”。冯·切尔马克在哈雷与根特等地做研究生时就从事豌豆杂交研究，他也观察到遗传性状就像信息微粒那样，以独立并且离散的形式在杂合体之间进行代际传递。作为三位科学家中最年轻的一位，冯·切尔马克已获知德·弗里斯和科伦斯同期开展植物杂交研究的消息，并且还了解到其数据可以充分支持自己的实验结果，而他在查阅文献时也发现了孟德尔的论文。当冯·切尔马克看到孟德尔作品的那一瞬间，他也体会到了那种似曾相识感所带来的恐惧。他后来怀着嫉妒和沮丧的心情写道：“我当时还以为自己发现了新大陆。”

研究成果被重新发现一次可以反映科学家的先见之明，而被重新发现三次则着实是对原创者的一种鄙夷不屑。1900年，有3篇独立发表的论文在3个月内相继问世，而所有研究成果均指向孟德尔的豌豆杂交实验，当然这也暴露了某些生物学家目光短浅的事实，正是他们将孟德尔的成果尘封长达40年。虽然德·弗里斯故意在首篇论文中忽略了孟德尔，但是他最终还是被迫承认了孟德尔的贡献。1900年春季，就在德·弗里斯的论文发表后不久，卡尔·科伦斯暗示德·弗里斯蓄意盗用孟德尔的成果，并且将这种行为视为科学剽窃（德·弗里斯甚至在文中引用了“孟德尔的用词”，科伦斯则冷嘲热讽地将其形容为“不谋而合”）。最终德·弗里斯做出了妥协。他在后续发表的分析植物杂合体的文章中对孟德尔的贡献大加赞赏，并且承认自己只是“扩展”了孟德尔的早期工作。

然而德·弗里斯进行的实验在某些方面的确要优于孟德尔的研究。平心而论，孟德尔是发现遗传单位的先驱，但是德·弗里斯在遗传与进化领域的造诣也有目共睹，因此他不解的问题必定也会让孟德尔感到困惑：早期变异体来自何方？为什么豌豆会有高茎和矮茎，或者紫花和白花的区别？

其实答案就在进行杂交实验的花园内。在某次去乡村考察植物的过程中，德·弗里斯意外地发现了一大片茂盛的野生月见草，该物种的学名源自博物学家拉马克（具有讽刺意义的是，他很快就会发现这件事的真相）：拉马克月见草（Oenothera lamarckiana ）。德·弗里斯在这片土地上收获与种植的种子不下5万粒。在接下来的几年里，生命力旺盛的月见草大量繁殖，德·弗里斯从中发现了800株野生新型变异体，其中包括巨大叶片、多毛茎秆或是畸形花朵。根据达尔文进化论第一阶段的发生机制，自然界会本能地产生某些罕见的畸形。达尔文曾将这些变异体称为“巨变”，意指变化无常的大千世界。但是德·弗里斯选择了一个更为严谨的词语：他将这种情况称为“突变”（mutants），源自拉丁语“改变”一词。 [1]

德·弗里斯很快便意识到自己的观察结果具有重要意义：这些突变体恰好是达尔文之谜中缺失的部分。实际上，如果我们将自发突变体的产生机制（例如大叶月见草）与自然选择相结合，那么达尔文所说的永动机就可以自行运转了。突变是自然界中变异体产生的根源：长颈羚羊、短喙雀与大叶植物均可自发生成于数目庞大的普通种群（该理论与拉马克的观点相反，这些突变体源自随机选择而并非刻意制造）。这些变异体的特征在于其遗传性，它们在精子与卵子内以离散指令形式存在。当动物在自然界中物竞天择的时候，只有那些最能适应环境的变异体，或者说最适合的突变才能世代延续下去。它们的后代在继承这些突变的同时会形成新的物种，并且由此推动物种进化。自然选择不是作用于生物体，而是影响其遗传单位。德·弗里斯意识到，鸡只是鸡蛋自我更新过程中的产物。

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德·弗里斯用了20年才成为孟德尔遗传学说的支持者，但是英国生物学家威廉·贝特森只用了一个小时就彻底转变了观念。 [2] 1900年5月的一个晚上，贝特森从剑桥搭乘夜班火车赶往伦敦，准备在皇家园艺协会就遗传学领域的话题发表演讲。当火车还在黑暗的沼泽地带缓慢前进的时候，贝特森读到一篇德·弗里斯发表的论文副本，他立刻就为孟德尔遗传单位的离散概念所折服。而这也成为决定贝特森命运的旅途：就在他抵达位于文森特广场的协会办公室时，他的思绪还在不停地高速运转。贝特森在演讲时这样说道：“我们面对的是一项具有重大意义的新原理，但是现在尚不能对其日后发展做出预测。”同年8月，贝特森在给他的朋友弗朗西斯·高尔顿（Francis Galton）的信中写道：“写这封信的目的是想请你帮我查阅一下孟德（原文为Mendl）的论文，在我看来（他的论文）是迄今为止遗传学领域中最出类拔萃的研究之一，令人不可思议的是它竟然会被人们遗忘。”

贝特森从此把传播孟德尔定律视为己任，并且确保这位先驱将不再被人们忽视。贝特森首先在剑桥独立证实了孟德尔植物杂交实验的结果。贝特森与德·弗里斯在伦敦进行了会面，他对于德·弗里斯严谨的工作态度和科学精神印象深刻（当然他不拘小节的风格另当别论。德·弗里斯拒绝在晚餐前沐浴，贝特森抱怨说“他的亚麻外套臭气熏天。我敢说他一周才换一次衬衫”）。贝特森结合自身研究结果对孟德尔的实验数据进行了再次确认，然后他开始想方设法去改变人们对孟德尔的认识。贝特森人送外号“孟德尔斗牛犬”，而这种犬的外形和气质均与他相似。贝特森的足迹遍布了德国、法国、意大利和美国，并且他在出席所有与遗传学有关的活动中均会强调孟德尔的发现。贝特森意识到自己正在见证，或者更贴切地说，他是在推动生物学界产生深刻变革。贝特森写道，破译遗传法则将改变“人类的世界观和改造自然的能力”，其作用要远大于“自然科学领域里任何可以预见的进展”。

贝特森在剑桥期间身边聚集了一批青年学生，他们对于遗传学这门新兴学科非常渴望。而他也意识到自己需要给这门新兴学科起个合适的名字。根据字面意思，“泛遗传学”（Pangenetics）看似是个理所当然的选择，正好可以与德·弗里斯的“泛生子”（Pangene）理论一脉相承，但是“泛遗传学”容易让人与达尔文错误的遗传学理论相混淆。贝特森写道：“没有一个常用词能够恰当解释其含义，（然而）我们非常迫切地需要找到这样一个称谓。”

1905年，就在人们苦思冥想之际，贝特森自己创造出了一个新名词。他将其称为遗传学（Genetics），也就是研究遗传与变异规律的学科，其词根来自希腊语“诞生”（genno）。

贝特森敏锐地觉察到，这门新兴学科具有潜在的社会和政治影响力。1905年，他非常有先见之明地写道：“当遗传学的启蒙教育逐渐完成，遗传规律也得以……广为知晓，那时会发生什么呢？……有一点可以确定，人类将会对遗传过程进行干预。这也许不会发生在英格兰，但是可能会在某些准备挣脱历史枷锁，并且渴求‘国家效率’的地区中发生……人类对于干预遗传产生的远期后果一无所知，可是这并不会推迟开展相关实验的时间。”

贝特森与此前的任何其他科学家的不同之处在于，他发现遗传信息的不连续性对人类遗传学的未来有着举足轻重的作用。如果基因确实是独立的信息微粒，那么我们就有可能实现定向选择、纯化以及操纵这些微粒。我们可以对优良基因进行选择或者扩增，并将不良基因从基因库中清除出去。从理论上讲，科学家能够改变“个体组成”以及国家组成，甚至在人类身份上留下永久印记。

“人们会自然而然地服从权力的意志。”贝特森悲观地写道，“不久之后遗传学将会为人类社会变革提供强大的推动力，也许就在不远将来的某个国家，这种力量会被用来控制某个民族的组成。然而实现这种控制对某个民族，或者说对人类究竟是福是祸就另当别论了。”由此可见，贝特森早在基因概念普及之前就已经有了先见之明。

[1] 德·弗里斯所指的“突变体”可能源自回交，而并非是自发出现的变异体。

[2] 贝特森在火车旅行中“皈依”孟德尔理论的故事遭到某些历史学家的质疑。尽管该故事频繁出现在贝特森的传记里，但是可能只是他的学生为了文学效果所进行的艺术加工。

第六章
优生学

改良环境和教育功在当下，而改良的血统则利在千秋。

——赫伯特·瓦尔特（Herbert Walter），
《遗传学》（Genetics ）

大多数优生学家的语言表达方式都很委婉。我的意思是只有一针见血的表述才能让他们从长篇大论的陶醉中惊醒。此外，他们完全不具备换位思考的能力……如果对他们说“……我们应……确保前几代人的寿命增长处于合理范围内，尤其要注意女性人群的数据分析”，他们只会置若罔闻……而如果说“这种放任相当于谋杀”，他们才会幡然悔悟。

——吉尔伯特·基斯·切斯特顿，
《优生学与其他罪恶》

1883年，也就是达尔文辞世的第二年，他的表弟弗朗西斯·高尔顿出版了《人类才能及其发展的研究》（Inquiries into Human Faculty and Its Development ）一书。在这部颇有争议的著作中，高尔顿为优化人种制订了一个战略计划。高尔顿的想法非常简单：他打算模仿自然选择的机制。既然自然界可以通过生存和选择来对动物种群产生显著影响，那么高尔顿设想通过人工干预也可以加速人类进步的过程。高尔顿曾经认为，只要通过“非自然选择”手段选择出最强壮、最聪明以及“最适合”的人类，然后让他们繁殖后代，那么就可以在短短的几十年里赶上自然界亿万年的脚步。

高尔顿需要为这个宏图大略起个名字。他这样写道：“我们迫切需要一个简洁的称谓来诠释这门学科。这门学科能够让优质种族或血统得以延续，并且以较大的优势快速压制劣质的种族或血统。”对高尔顿来说，优生学（Eugenics）这个词的内涵恰如其分，“我曾提出采用‘大力繁殖学’（viriculture），不过似乎优生学更为简洁……”优生学的词根源自希腊语，其中前缀eu的意思是“优秀”，而genesis的意思是“优秀的种族通过遗传获得卓越的品质”。高尔顿从来不会否认自己的天赋，他对于自己创造的新词十分满意：“请与我共同见证人类优生学的未来，此项研究不久将会具有重要的实用价值，我认为现在应该分秒必争……抓紧时间完成个人与家族史的采集。”

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高尔顿出生于1822年冬季，他与格雷戈尔·孟德尔同龄，而比他的表哥达尔文小13岁。在这两位现代生物学巨匠潜移默化的影响下，高尔顿敏锐地觉察到当时遗传学研究的滞后。高尔顿非常渴望出人头地，这种躁动令他备感焦虑。他的父亲是伯明翰一位富有的银行家，而母亲则是博学诗人与医生伊拉斯谟斯·达尔文的女儿，伊拉斯谟斯同时还是查理·达尔文的祖父。作为一名神童，高尔顿2岁便开始学习阅读，5岁就可以流利地使用希腊语和拉丁语，8岁就会解二次方程。虽然高尔顿与达尔文一样也收集甲壳虫，但是他缺乏表哥那种忍受枯燥工作的意志力，因此最终放弃了标本收集转向更富挑战性的领域。高尔顿曾经就读于医学院，但是后来又考入剑桥专注于数学。1843年，他本来打算参加数学荣誉考试，却因神经衰弱不得不回家休养。

1844年夏季，达尔文正着手撰写他第一篇关于进化论的文章，此时高尔顿正好离开英格兰前往埃及和苏丹，而这也是他的首次非洲之旅。19世纪30年代，尽管达尔文在南非遭遇“原住民”的经历令他更加确信人类拥有共同的祖先，可是高尔顿的观察角度却与众不同：“我所见过的这些蛮族部落为日后研究提供了丰富的素材。”

1859年，高尔顿拜读了达尔文的名著《物种起源》。更准确地说，高尔顿如饥似渴地“吞下”了这本书：他仿佛在电闪雷鸣中猛然醒悟，内心的激荡更是溢于言表，其中不乏嫉妒、骄傲与钦佩。高尔顿热情洋溢地致信达尔文，告诉表哥他“正在驶向知识王国的彼岸”。

高尔顿感觉在这个“知识王国”中最想去探寻的内容就是遗传学。与弗利明·詹金一样，高尔顿很快也意识到他的表哥发现了正确的原理，但是却得出了错误的结论：遗传定律对于理解达尔文的理论至关重要。遗传与进化相当于阴阳互补。上述两种理论天生就形影不离，它们不仅相互依存而且还需要共同完善。如果“表哥达尔文”解决了谜题的一半，那么另一半就注定交给“表弟高尔顿”来攻克。

19世纪60年代中期，高尔顿开始研究遗传学。达尔文的“泛子”理论认为，细胞释放的遗传指令漂浮于血液中，它们就像携带着无数信息的玻璃瓶在海上游荡，这也暗示通过输血可以传递泛子来改变生物遗传。基于上述理论，高尔顿尝试给兔子输注其他同类的血液来传递泛子。为了深入了解遗传指令的基本原理，他还研究过包括豌豆在内的其他植物。但是高尔顿在实验方面毫无建树，他缺乏像孟德尔那样的直觉。不仅兔子死于休克，就连花园里的藤蔓也几近枯萎。高尔顿重新调整了思路，他标新立异地将人类作为研究对象。虽然模式生物未能成功揭示遗传的机制，但是高尔顿推断测量人类变异和遗传性状或许能够揭开这个秘密。事实证明，这个决定成为通向成功的重要标志：这是一条自上而下的研究路径，他首先从那些最为复杂多变的性状（例如智力、性格、体能与身高）入手。从此之后，高尔顿在遗传学领域进行的研究势不可当。

高尔顿并非首位将测量人类变异用于遗传学研究的科学家。在19世纪30年代至40年代，比利时科学家阿道夫·凯特勒（Adolphe Quetelet，由天文学家转为生物学家）开始系统地测量人类的特征，并且使用统计学方法对这些数据进行分析。凯特勒采用的方法兼顾了严谨与全面的原则。他写道：“人类的出生、成长与死亡都遵循某种迄今尚未被阐明的法则。”凯特勒列表统计了5 738名士兵胸廓的宽度和高度，结果证实他们的胸廓大小呈正态分布，其形状看起来既光滑顺畅又具有连续性。实际上，无论凯特勒的研究对象如何变换，他总是会注意到这里有某种共同的模式在反复出现：人类的特征甚至是行为均呈钟形曲线分布。

高尔顿受到凯特勒实验方法的启发，随后在测量人类特征差异方面投入了更多精力。然而那些复杂人类特征（例如智力、学术素养与美貌）的变异体也会遵循同样的模式吗？高尔顿明白市面上没有任何设备能够测量上述特征，但是这些问题根本难不倒他（高尔顿写道：“科学计数是攻坚克难的良方。”）高尔顿通过了剑桥大学的数学荣誉考试（聪明才智的象征），然而具有讽刺意味的是，这正是他当年挂科的那门课。根据最佳逼近研究显示，即便是考试能力也遵循钟形曲线分布。在往返于英格兰和苏格兰之间的时候，高尔顿曾经对于女性的“容貌”进行了统计分析，他会偷偷地将遇到的女性按照“迷人”“中等”以及“反感”进行排名，然后用藏在口袋里的细针在卡片上打孔计数。由于高尔顿的观察能力（兼具审视、评估、计数以及统计功能）强大，因此所有观察对象的人类特征均无法逃脱他的眼神：“视觉与听觉敏锐度、色觉、视觉判断力、呼吸力度、反应时间、挤压强度与拉力、击打力度、臂展、身高……体重。”

现在高尔顿的工作重点也从测量转变为机制研究。人类变异性状是通过遗传获得的吗？其具体方式是什么？他在选取研究对象时再次避开简单生物，希望能够直接进行人类研究。高尔顿出身名门，他的外祖父是伊拉斯谟斯，表哥是达尔文，这不恰好证明了天才遗传自家族血脉吗？为了收集更多的证据，高尔顿开始重新整理名人家谱。例如，他分析了生活在1453年至1853年间的605位名人，然后发现其中有102位具有亲属关系：这意味着每六位成功人士中就有一位与其他人存在亲属关系。高尔顿预计，如果某位成功人士喜得贵子，那么这个孩子日后崭露头角的概率为1/12。相比之下，这个概率在随机选择的普通人中是1/3 000。高尔顿认为英雄本色可以遗传，贵族得以世袭的基础在于智慧而不是爵位。

高尔顿认为，成功人士的后代“为了保持优势已经提前布局”，因此他们成功的概率明显增高。他创造了“先天与后天”（nature versus nurture）这句名言并借此区分遗传与环境的影响。然而高尔顿对阶级和地位占据主导的解释并不满意，他无法忍受自己的“聪明才智”只是特权与机遇的附庸。天赋应该由基因编码。高尔顿确信成功模式取决于遗传因素，并且坚决回击任何其他观点的挑战。

高尔顿将大部分数据整理发表在《遗传的天才》（Hereditary Genius ）一书中。然而人们对这部内容颠三倒四的作品反应冷淡，就连达尔文读过之后都对其产生了疑虑，他明褒实贬地对表弟说：“从某种意义上来说，你已经让对手的观点发生改变，但是我始终坚持以下观点，除了傻瓜之外，人与人之间在智力方面的差异有限，区别仅在对工作的热忱和努力程度上。”高尔顿虚心接受了批评，从此以后再未进行过家谱研究。

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高尔顿必定意识到了谱系项目的固有缺陷，因此他迅速重整旗鼓并且启动了另一项重要的实证研究。19世纪80年代中期，他开始给普通百姓邮寄“调查表”，请他们核对家谱后列表汇总各项数据，并将父母、祖父母及子女的身高、体重、眼睛颜色、智力及艺术才能的详细测量结果寄给他（高尔顿继承的家族财富此时发挥了作用，他会为提供合格调查表的人支付一笔可观的报酬）。高尔顿为了揭开神秘的“遗传法则”努力了数十年，而这些内容真实的数据即将让他的梦想实现。

高尔顿使用的大部分研究数据相对直观，当然有时也会出现意料之外的事情。总体而言，如果父母双方均身材高大，那么孩子的个头也不会矮。高个头男性与普通个头女性所生的子女，其身高无疑要超过正常人群的中位数，但是他们同样符合正态分布，其中有的人要比父母高，而有的人则比父母矮 [1] 。如果这些数据背后隐藏着遗传基本规律，那么它的核心内容应该是：人类性状呈连续曲线形式分布，并且连续变异会继续产生连续变异。

但是会不会有某种法则（某种潜在模式）掌控着变异的起源？19世纪80年代末期，高尔顿将全部观察结果进行统计分类，然后大胆地将它们整合到他已经成熟的遗传假说中。他提出，每种人类性状（例如身高、体重、智力以及容貌）都是祖先遗传的保守模式产生的复合变量。总体来说，孩子的父母分别为其提供了一半的遗传物质，祖父母分别提供1/4的遗传物质，而曾祖父母则分别提供1/8的遗传物质，然后我们可以以此类推，溯源至最遥远的祖先。所有祖先对该性状贡献的总和可以表示为：1/2+1/4+1/8……而最终结果恰好为1。高尔顿将其称为“祖先遗传法则”。其实这是预成论中缩微人（借用了毕达哥拉斯和柏拉图的理论）概念的数学表达方式，只不过是在分子分母的包装下华丽转变为一个时尚的法则。

高尔顿意识到，只有精准预测现实中存在的遗传模式，这种法则才可以登上科学的巅峰。1897年，他找到了理想的测试对象。高尔顿在痴迷于研究英格兰纯种狗的过程中发现了一份珍贵的手稿：在这份由埃弗里特·米莱爵士（Sir Everett Millais）于1896年颁布的《巴吉度猎犬俱乐部守则》（Basset Hound Club Rules ）中，详细记载了多代巴吉度猎犬的毛色特征。让高尔顿喜出望外的是，他发现自己总结的法则能够精准预测每一代巴吉度猎犬的毛色。至此他终于揭开了遗传密码的神秘面纱。

虽然该方案令人满意，但是好景不长。在1901年至1905年间，高尔顿与学术上的宿敌威廉·贝特森（剑桥大学的遗传学家）发生了严重的分歧，而贝特森是孟德尔理论最坚定的拥护者。贝特森性格固执且气势逼人，他对于高尔顿的方程根本不屑一顾，就连那副八字胡都会令人感到避之不及。贝特森对此断言，巴吉度猎犬的数据可能存在异常或者错误的情况。美丽的梦想总是要面对残酷的现实，无论高尔顿的无穷级数看起来多么靓丽，贝特森的实验结果都无可辩驳地指向一个事实：遗传指令由独立的信息单位携带，而不是以1/2或者1/4的形式从遥不可及的祖先那里继承。尽管孟德尔的科学精神与德·弗里斯的不拘小节形成了鲜明对比，但是都不会影响他们做出正确的判断。人类的遗传物质组成非常简单：其中一半来自母亲，另一半则来自父亲。父母双方分别贡献一套遗传指令，解码后就能繁衍后代。

面对贝特森咄咄逼人的攻势，高尔顿也开始做出正式回应。瓦尔特·韦尔登（Walter Weldon）与阿瑟·达比希尔（Arthur Darbishire）是两位著名的生物学家，卡尔·皮尔逊（Karl Pearson）则是一位杰出的数学家，他们共同加入了维护“祖先遗传法则”的阵营，双方的辩论迅速沦为殊死搏斗。韦尔登在剑桥大学曾是贝特森的老师，但是现在却成了势不两立的劲敌。他认为贝特森的实验“完全没有说服力”，并拒绝承认德·弗里斯的研究成果。与此同时，皮尔逊创办了一本名为“生物统计学”（Biometrika ,名字源于高尔顿生物测量的概念）的科学杂志。他希望这本杂志能够成为宣传高尔顿理论的阵地。

1902年，达比希尔在小鼠身上开展了一系列实验，他希望能够一劳永逸地证明孟德尔假说的谬误。他繁育了成千上万只小鼠，期望证明高尔顿理论的正确。然而当达比希尔分析了第一代杂合体以及杂合体的杂交后代之后，他发现这些小鼠的遗传模式让人一目了然：由于不可分割的性状在代际垂直传递，因此实验数据只能由孟德尔学派的遗传理论解释。达比希尔起初拒绝接受这一结果，但是他感到不能否认这些数据的真实性，因此最终还是认可了孟德尔的理论。

1905年春季，韦尔登在前往罗马度假的时候还带着贝特森和达比希尔的研究数据。他按捺不住心中的怒火，感觉自己像个“小职员”一样坐在那里分析数据，并希望这些数据能够支持高尔顿的理论。同年夏季，韦尔登返回英格兰，他希望利用自己的分析颠覆贝特森和达比希尔的研究，然而不幸的是，他因罹患肺炎在家中突然病故，当时年仅46岁。贝特森为他的良师益友写了一篇感人的讣告，他回忆道：“我人生中最重要的觉醒应该归功于韦尔登，但这只是我个人灵魂深处私下的感恩。”

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其实贝特森的“觉醒”一点都不低调。在1900年至1910年这十年间，随着孟德尔“遗传单位”的证据日渐增多，生物学家不得不面对这一新理论的冲击。这种变革也产生了深远的影响。亚里士多德曾经将遗传定义为信息流，而这条河承载着遗传密码从卵子进入胚胎。2000多年以后，孟德尔在无意中发现了遗传信息的基本结构，也可以说是组成密码的字母表。如果说亚里士多德描述了遗传信息在代与代之间流通的趋势，那么孟德尔则发现了流通中使用的货币。

但是贝特森意识到，他的观点迫切需要得到另外一项更为重要的理论的支撑。生物信息流转并不局限于遗传过程，它实际上遍布生物体内的每个角落。遗传性状的传递仅是信息流运动的一个例子而已，但是如果你穿越想象的空间来仔细端详，那么就不难理解信息在整个生命世界中流转的轨迹。胚胎伸展身体、植物追逐阳光以及蜜蜂结伴起舞分属于不同的生物行为，而我们要想了解其原理就需要对加密的遗传指令进行解码。孟德尔是否也曾无意中发现了这些密码的基本结构？难道是遗传信息单位在指导每一步的进程吗？贝特森提出：“我们每个人在审视自己研究成果的时候都可以看到孟德尔理论的影子。面对眼前这片不为人知的新大陆，我们似乎刚刚踏上探索的征程……鉴于遗传学实验研究具有举足轻重的意义，因此它绝不会成为任何学科的分支。”

我们在定义“新大陆”的时候需要使用全新的术语，现在是给孟德尔的“遗传单位”命名的时候了。原子一词具有现代意义始于1808年，当时它以科技词语的形式出现在约翰·道尔顿（John Dalton）的论文中。大约过了一个世纪后，也就是1909年夏季，植物学家威廉·约翰森（Wilhelm Johannsen）为遗传单位创造了一个特殊的名词。起初他考虑使用德·弗里斯的“泛生子”一词，并以此向前辈达尔文表示敬意。但是事实上达尔文对此概念的解释并不正确，而“泛生子”一词很容易引起人们误解。于是约翰森将“泛生子”（pangene）的拼写缩短，创造出“基因”（gene）一词。（贝特森本想把基因称作“gen”，希望能够避免出现发音错误，但是这一切都为时已晚。当时欧洲国家在使用英语的过程中比较随意，由于约翰森创造的新词正好符合时代潮流，因此就这样阴错阳差地保留了下来。）

就像道尔顿和原子的关系一样，无论贝特森还是约翰森根本不理解什么是基因。他们两人对于基因的物质形态、物理与化学结构、体内或者细胞内位置，甚至作用机制等问题一无所知。基因的概念非常抽象，它当时只是被用来标记某种功能。基因是遗传信息的载体，其定义则取决于基因的功能。约翰森写道：“语言不只是我们的仆人，它也可能逆袭成为主人。当有关遗传机制的新旧概念层出不穷时，我们需要创造一个适用于任何场合的新术语。因此，我提议使用‘基因’一词。‘基因’这个名词言简意赅，现代孟德尔学派的研究人员证实……用它来表示‘遗传单位’恰如其分。”约翰森对此评论道：“‘基因’这个词与任何假说都毫无关联，它反映了一个显而易见的事实……即生物体的许多特性……将通过某种独树一帜的方式来进行表达。”

但是在科学界，某个词语就可能代表一个假说。在自然语言中，词语只是概念的转述；然而在科技语言中，词语的含义绝不会这么简单，其中的内涵可能包括机制、结局以及预测。某个科技名词的问世足以引发成千上万个疑问，而“基因”概念的横空出世也引起了广泛的争议。基因的物理和化学本质是什么？生物体的全套遗传指令（基因型）如何转化为实际的物质表现（表型）？基因如何传递？它们位于何处？它们的调控机制是什么？如果基因是决定某个特定性状的离散微粒，而诸如身高、肤色等性状却以连续曲线的形式出现，那么基因的这种属性与人类性状如何保持一致呢？基因在生命起源中的作用是什么？

1914年，某位植物学家这样写道：“遗传学作为一门新兴学科，很难判断……它的边界在哪里。与所有探索性工作一样，如果我们在科研工作中发现了开启某个全新领域大门的钥匙，那么这意味着激动人心的时代已经到来。”

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弗朗西斯·高尔顿平时就隐居在位于拉特兰门的住所里，可是令人不解的是，他完全不为“激动人心的时代”感到振奋。当生物学家开始争先恐后地接受孟德尔定律，并且忙于为各自的成果自圆其说的时候，高尔顿则表现出无动于衷的样子。高尔顿对于遗传单位的属性并不感兴趣，他关心的问题在于遗传过程是否可控，即操纵人类遗传是否能够造福人类。

历史学家丹尼尔·凯夫利斯（Daniel Kevles）写道：“工业革命技术成为人类征服自然的手段，而（高尔顿）正身处这个变革的时代。”虽然高尔顿没能发现基因，但是他为基因技术的应用开辟了道路。高尔顿希望通过人工选择遗传性状与定向繁育后代来改良人种，并且将这门新兴学科起名为优生学。对于高尔顿来说，优生学只是遗传学的一种应用形式，就像农业是植物学的应用形式一样。高尔顿写道：“自然选择具有盲目、缓慢与残忍的特点，而人工干预的方式可能更为长远、迅速与温和。当人类拥有上述能力时，他便有义务朝这个方向努力。”早在1869年，高尔顿就在《遗传的天才》这部书中提出了优生学的概念，这比孟德尔定律重新发现的时间提前了30年，可惜他没有在此领域继续探索，转为集中精力从事遗传机制的研究。但是当祖先遗传假说被贝特森和德·弗里斯逐渐颠覆后，高尔顿迅速跻身规范研究的倡导者行列。他可能对遗传学的生物基础存在误解，但是他对于人类遗传学的应用前景充满信心。某位高尔顿的追随者曾经写下这样的话，其中暗含着针对贝特森、摩根与德·弗里斯的贬低：“优生学不是显微镜能解答的问题，它所研究的……力量能够带领社会群体走向辉煌。”

1904年春季，高尔顿在伦敦经济学院的一场公开演讲中提出了优生学概念。那是个典型的布鲁姆斯伯里 [2] 成员聚会的傍晚。城市的精英们各个衣着考究从四面八方云集会场：其中乔治·萧伯纳（George Bernard Shaw）、赫伯特·乔治·威尔斯、社会改革家艾利丝·德赖斯代尔—维克里（Alice Drysdale-Vickery）、语言哲学家韦尔比夫人（Lady Welby）、社会学家本杰明·基德（Benjamin Kidd）以及精神病学家亨利·莫兹利（Henry Maudsley）均提前到场。而皮尔逊、韦尔登与贝特森则姗姗来迟，他们彼此之间没有任何好感，就连座位也相距甚远。

高尔顿的演讲持续了约10分钟。他提出，应该把优生学“当成某种新型宗教引入国民意识中”。优生学的理论基础源自达尔文，他们将达尔文自然选择理论的逻辑移植到人类社会。“所有生物都应该遵守以下原则：身体健康会胜过体弱多病，精力充沛会胜过虚弱无力，主动适应环境会胜过被动接受生活。简而言之，同类竞争必然会出现优胜劣汰，这种规律适用于任何生物。人类亦在其中。”

优生学的目标是加速选择主动适应与身体健康的对象，同时淘汰那些被动接受与体弱多病的同类。为了实现这个理想，高尔顿建议要选择性繁育身强体壮的后代。他还提出，假设该理论能够被社会认可，那么传统意义上的婚姻将被颠覆：“如果社会禁止那些不能满足优生学要求的婚姻……那么以后就没必要结婚了。”就像高尔顿设想的那样，社会应该记录那些卓越家族中的优秀性状，并且将它们整理成为人类血统档案。高尔顿将其称为“宝典”，而只有从这部“宝典”中挑选出的男女才能繁育出最优秀的后代，从某种意义说这种方式与繁育巴吉度猎犬和赛马没什么区别。

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虽然高尔顿的演讲简明扼要，但是在座的人群却已经变得躁动不安。精神病学家亨利·莫兹利首先发难，他公开质疑高尔顿有关遗传的假设。莫兹利长期从事家族精神病领域的研究，他认为遗传模式比高尔顿所提出的要复杂得多。例如父亲正常可是儿子却患有精神分裂症。此外即便是那些普通家庭也会养育出神童。威廉·莎士比亚的家乡位于英格兰中部，他的父亲是一位默默无闻的手套生产商，而且“他的父母与周围的邻里没有什么不同”，没有人想到莎士比亚后来会成为英国历史上最伟大的文学家。莫兹利强调：“莎士比亚有兄弟四人，其中只有他成为旷世奇才，而其他兄弟均表现平平。”我们可以从历史名人里找出许多带有“缺陷”的案例：牛顿曾是一个体弱多病的小孩，约翰·加尔文患有严重的哮喘，达尔文曾经被严重的腹泻与抑郁症摧残。就连提出“适者生存”概念的哲学家赫伯特·斯宾塞（Herbert Spencer）也因为身患多种疾病常年卧床不起，真正实现了为自己的生存而奋斗。

但是就当莫兹利建议需要谨慎对待时，有人则希望加快推进速度。赫伯特·乔治·威尔斯是英国著名小说家，他对优生学的概念并不陌生。1895年，威尔斯的成名作《时间机器》（The Time Machine ）问世，他根据想象设计出一种未来人类，他们将天真和善良作为理想性状进行保留，然后通过近亲繁殖的手段来传宗接代，最终退化成为一群缺乏兴趣或者激情并且弱不禁风的幼稚人种。威尔斯非常赞同高尔顿的观点，他也认为应该将操纵遗传作为创建“适者社会”的手段。但是他同时表示，通过婚姻进行选择性近亲繁殖可能适得其反，这样也许会产生更多体弱多病与反应迟钝的后代。而唯一的解决方案就是毫不留情地对弱者进行选择性清除。“改良人类血统的重点在于将失败者绝育，而不是从繁育成功的人群中进行选择。”

根据会议日程，贝特森是当天最后一个演讲者，尽管他的观点令人悲观，但是却非常科学公正。高尔顿提出要根据身体和心理的性状（表型）来择优进行繁育，但是贝特森认为，真正的遗传信息并不存在于这些性状中，而是隐藏在决定性状的基因组合里（基因型）。那些让高尔顿锲而不舍探索的身体和心理特征，例如身高、体重、容貌与智力，只不过是潜伏其后的基因特征的外在体现。优生学的真正用途在于操纵基因，而不是凭空想象去选择性状。高尔顿看不起那些使用“显微镜”的实验遗传学家，可是他低估了这种工具的强大功能，只有由表及里才能了解遗传规律的内在机制。贝特森警告说，很快人们就会发现，遗传规律将“遵循一种极其简单的精准法则”。如果优生学家熟知这些法则并且掌握了破解手段（实现了柏拉图的梦想），那么他将获得前所未有的能力：优生学家就可以通过操纵基因驾驭未来。

虽然高尔顿的演讲并没能取得预想中的满场喝彩（他后来还抱怨说那些观众简直“生活在40年前”），但他显然涉及了当时颇为敏感的领域。与维多利亚时代众多精英一样，高尔顿和他的朋友们都在为人种退化而忧心忡忡（在整个17世纪与18世纪中，英国在殖民地的统治中不断遭受当地原住民的反抗，高尔顿自己就曾在探险中遇到过这些“蛮族”，于是他更加坚定地认为，只有杜绝异族通婚才能保持和维护白种人的血统纯正）。1867年，英国颁布的《第二次议会改革法案》将选举权赋予工人阶级中的男性。到了1906年，即便是统治阶级认为固若金汤的议会也开始受到冲击，在选举中有29个席位落入工党手中，而这个结果在英国上层社会引起广泛焦虑。高尔顿相信一旦赋予工人阶级政治权利，就会激发他们自身基因的能量：他们的子孙后代将迅速遍及天下，从而占据人类基因库的主导地位，并且会把整个国家拖向平庸的深渊。普通百姓会逐渐退化，同时“庸人”将会变得更加无所事事。

1860年，乔治·艾略特（George Eliot）在《弗洛斯河上的磨坊》（The Mill on the Floss ）一书中写道：“那个看似惹人喜爱的女人会不停地为你生出愚蠢的男孩，而她直到世界末日来临才会停止。”在高尔顿看来，如果放任“傻子”不断繁衍后代，那么将会对整个国家造成严重的遗传威胁。托马斯·霍布斯（Thomas Hobbes）曾担忧人类会堕入一种“贫困、污秽、野蛮、短暂”的自然状态，高尔顿则担心未来国家会被拥有劣质血统的人掌控：也许他们只是一群身材矮小的跳梁小丑。他对日益增长的人口表示担忧，如果任其自行发展下去，那么势必产生大量无知的劣等人群［他将其称为“劣生学”（kakogenics），意为“源自劣等基因”］。

尽管高尔顿身边的拥护者对此坚信不已，但是他们并不敢高声谈论这个敏感的话题，实际上威尔斯只不过是说出了他们的心声，即只有满足以下条件时优生学才能起效：增加优质人口选择性繁育（所谓的积极优生学），对劣质人口开展选择性绝育（消极优生学）。1911年，高尔顿的同事哈维洛克·艾利斯（Havelock Ellis）为了满足自己对消极优生学的狂热，不惜蓄意歪曲孟德尔（孤独的园丁）的理论：“伟大的生命之园与我们常见的公共花园别无二致。我们反对那些为了满足自身幼稚或者变态欲望而毁坏花草树木的行为，这样会让所有人生活在自由和欢乐中……我们致力于培养秩序意识，在秉承慈爱的同时不忘使命，必须把影响种族发展的因素彻底清除……实际在这些问题上，那位孤独的园丁就是我们的榜样与向导。”

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就在高尔顿生命的最后几年，他仍为消极优生学的观点所困扰，并且始终不肯妥协。高尔顿认为“将失败者绝育”的方法隐含着众多道德风险，通过这种手段来清除人类遗传花园中的杂草令他感到惴惴不安。然而直到最后，他将优生学打造成“国教”的渴望还是战胜了对消极优生学的隐忧。1909年，高尔顿创办了一本名为《优生学综述》（Eugenics Review ）的杂志，其内容涉及选择性繁育和选择性绝育。1911年，他创作了一部内容怪异的小说《不能说在哪里》（Kantsay where ），在书中描写的未来乌托邦中，大约有一半居民因被标记为“不宜”而被严格限制生育。高尔顿将小说的副本送给侄女，但是她觉得内容荒诞不经，因此把大部分书稿付之一炬。

1912年7月24日，第一届国际优生学大会在伦敦塞西尔酒店（Cecil Hotel）开幕，而此时距高尔顿去世正好一年。会议地点选择在此具有象征意义。塞西尔酒店拥有近800间客房，从这里可以直接俯瞰泰晤士河全景。尽管它不是欧洲最奢华的酒店，但是其建筑规模无人匹敌，此处也是经常举办外交和国事活动的场所。参加这场盛会的各界知名政要与学者来自12个国家：其中包括温斯顿·丘吉尔（Winston Churchill）、贝尔福勋爵（Lord Balfour）、伦敦市市长、首席法官、亚历山大·格拉汉姆·贝尔（Alexander Graham Bell）、哈佛大学校长查尔斯·埃里奥特（Charles Eliot）、牛津大学医学教授威廉·奥斯勒（William Osler）、胚胎学家奥古斯特·魏斯曼。本次大会主席由达尔文之子伦纳德·达尔文（Leonard Darwin）担任，卡尔·皮尔逊负责协助伦纳德完成会务组织。酒店的大堂由大理石装饰而成，与会者抬头就可以看到美丽的穹顶，而那幅高尔顿家族的合影格外引人注目。会议演讲嘉宾的题目涉及多个领域，例如操纵遗传与儿童平均身高增加、癫痫的遗传机制、酗酒者性爱模式以及犯罪的遗传本质。

在全部大会发言中，有两个报告的内容让人不寒而栗。德国学者在第一个报告中用狂热且精准的语言展示了“种族卫生”理论，而这对于即将到来的黑暗年代也是个不祥的预兆。阿尔弗雷德·普洛兹（Alfred Ploetz）既是医生也是科学家，同时他还是种族卫生理论的狂热支持者，他在会议上充满激情地宣布，德国正在启动种族清洗计划。随后美国同行所做的第二个报告则更加有过之而无不及。如果把德国开展的优生运动比喻成家庭小作坊，那么在美国进行的运动就是由国家推动的工业化大生产。动物学家查尔斯·达文波特（Charles Davenport）被誉为美国优生运动之父，他出身贵族家庭并且曾经在哈佛大学获得博士学位。1910年，他建立了专注于优生学的研究中心与实验室，也就是人们常说的优生学档案办公室。1911年，达文波特的著作《遗传与优生学的关系》（Heredity in Relation to Eugenics ）被奉为此项运动的“《圣经》”，同时它也在全国范围内被广泛用作大学院校的遗传学教科书。

虽然达文波特没有参加1912年的优生学大会，但是他的门生布利克·范·瓦根伦（Bleecker Van Wagenen，美国饲养者协会年轻的主席）却在会上发表了一场激动人心的演讲。凡·瓦根伦的报告全是美国研究人员获得的实践经验，而当时欧洲的同行还在理论和思辨的泥淖中苦苦挣扎。他踌躇满志地讲述着美国国内为清除“缺陷品种”而开展的具体工作。例如，美国已经在为不宜繁育后代的人群建立隔离中心（“聚居区”）。此外，已经成立了某些委员会来评估准备进行绝育的人群，其中包括癫痫患者、罪犯、聋哑人、低能者、眼疾患者、骨骼畸形者、侏儒、精神分裂症患者、躁郁症患者以及精神失常者。

凡·瓦根伦提出：“占总人口数近1/10的人……都具有劣等血统，他们完全不应该成为模范公民的父母……有8个州的联邦政府通过立法或授权相关组织来对这些人进行绝育。在宾夕法尼亚州、堪萨斯州、爱达荷州、弗吉尼亚州……已经有许多人接受了绝育……无论是私立医院还是公立机构都积极投身这项运动，外科医生已经完成了成千上万例绝育手术。通常来说，开展此类手术纯粹是出于治疗疾病的考虑，但是目前还没有获得关于这些手术远期效果的可靠记录。”

1912年，加利福尼亚州立医院院长乐观地得出结论：“我们尽己所能对出院患者开展随访，并且会不定期地收到他们的反馈，迄今没有发现任何不良反应。”

[1] 实际上，如果父亲的身高异常高大，那么他们儿子的平均身高会倾向略低于父亲的平均身高，并且会更接近于人群的平均身高，似乎有某种无形的力量始终让极端特征向平均水平靠拢。此种被称为“均值回归”的现象将在测量科学和变异概念方面产生巨大影响，而这也是高尔顿对统计学的最大贡献。

[2] 布鲁姆斯伯里：Bloomsbury，英国20世纪初的知识分子小团体。——编者注

第七章
“三代智障已经足够”

如果我们允许身体羸弱与肢体畸形的人群生存繁衍生息，那么我们未来将面对遗传的衰败；如果我们可以拯救或者帮助他们，但是却任由他们死去或者受难，那么我们必定将面对道德的谴责。

——狄奥多西·多布然斯基（Theodosius Dobzhansky），
《遗传与人性》（Heredity and the Nature of Man ）

畸形的父母会产生畸形的后代，例如瘸子的孩子是瘸子，瞎子的孩子是瞎子，总体而言，他们身上的特征经常有悖自然规律，并且带有肿块与瘢痕这样的先天印记。其中某些特性甚至能传承三（代）。

——亚里士多德，《动物志》

1920年春季，艾米特·艾达琳·巴克（Emmett Adaline Buck，以下简称艾玛）被带到弗吉尼亚州立癫痫与智障收容所（位于弗吉尼亚州林奇堡）。她的丈夫弗兰克·巴克（Frank Buck）是一名制锡工人，不是抛家弃子就是死于一场事故，总之他留下艾玛独自一人抚养幼女卡丽·巴克（Carrie Buck）。

艾玛与卡丽在肮脏破败的环境里勉强度日，平时则依靠施舍、食物捐助和打零工来维持可怜巴巴的生活。有人谣传艾玛卖淫并且感染了梅毒，还指责她一到周末就会把挣来的钱都花在喝酒上。那年3月，艾玛在镇上的街道被抓，不清楚罪名是流浪还是卖淫，随后她被带到一位市政法官面前。1920年4月1日，两位医生对艾玛进行了一次草率的心理测试，然后就将她归为“弱智”。随后艾玛被遣送至林奇堡的收容所。

在1924年，“弱智”包括三种不同的类型：白痴、痴愚和愚笨。在上述三者间，白痴是最容易区分的类型，美国人口调查局将其定义为“智力水平低于35月龄儿童的智能障碍者”，不过愚笨和痴愚的界限就没那么明确了。理论上将二者定义为程度略轻的认知障碍，但是在实际生活中，由于这两个名词的语义较为模糊，因此很容易就把各色人等均纳入进来，其中某些人根本没有任何精神疾病：例如妓女、孤儿、抑郁症患者、流浪者、轻微犯罪犯人、精神分裂症患者、失独症患者、女权主义者、叛逆的青少年。总而言之，只要行为、意愿、选择或者外表超出人们接受的准则，那么他们就会被划入这个可怕的怪圈。

弱智的女性均被关押在弗吉尼亚州立收容所，这样可以确保她们不会再继续生育，从而使人口素质免受痴愚或者白痴的污染。“收容所”这个词一语道破了真相：这个地方绝不是用来救死扶伤的医院或者避难所。实际上，从其规划伊始，这里就注定成为与世隔绝的禁区。收容所位于蓝岭山脉的迎风坡面，占地面积超过200英亩（1英亩约等于4 047平方米），这里距离詹姆斯河泥泞的河岸大约有1英里，收容所拥有独立的邮局、发电站、贮煤室以及一条用于卸载货物的支线铁路轨道。没有公共交通工具能够进出收容所。这里就是精神病患者的加州旅馆——只要进来就别想再出去。

当艾玛来到这里时，她被迫赤身裸体接受冲洗，而换下的衣服也被扔掉，随后有人用水银为她灌洗生殖器进行消毒。另有一位精神科医生再次对她进行了智力评估，并且确认了之前做出的“重度痴愚”

诊断。艾玛从此被关入收容所，并在高墙内度过余生。

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1920年以前，卡丽·巴克的母亲还没有被遣送到林奇堡，虽然卡丽生活在贫困之中，但是童年时光也还算正常。1918年的一份学校成绩单显示，时年12岁的卡丽“礼仪和功课”被评为“优秀”。卡丽身材瘦长，浑身散发着男孩子气，平时喜欢打打闹闹。她是个爱笑的姑娘，个头明显比同龄的女孩子要高，额头留着一圈浓密的刘海。她在学校里喜欢给男孩子写纸条，也经常去附近的池塘钓青蛙和鲑鱼。但是自从艾玛离开后，卡丽的生活开始变得支离破碎。卡丽被安置在寄养家庭，可是后来被养父母的侄子强奸，很快大家就发现她怀孕了。

卡丽的养父母迅速采取行动以防家丑外扬，他们把卡丽带到市政法官面前，而就是这个人将她的母亲遣送到了林奇堡。他们的计划是把卡丽也判定为弱智，于是就有人说卡丽表现出各种异常情况，其中包括“出现幻觉且脾气暴躁”、情绪冲动、精神错乱甚至荒淫无耻。那位法官是卡丽养父母的朋友，他果不其然认可了对卡丽做出的“弱智”诊断：原因就在于有其母必有其女。1924年1月23日，距离艾玛出现在同一法庭不到4年的时间，卡丽也被遣送至收容所。

1924年3月28日，就在卡丽等待被移送至林奇堡期间，她的女儿薇薇安·伊莱恩（Vivian Elaine）呱呱坠地。依据弗吉尼亚州的规定，卡丽的女儿也将被安置在寄养家庭。1924年6月4日，卡丽来到弗吉尼亚州立收容所。有关卡丽的报告中写道：“没有证据支持精神病的诊断，她不仅能读能写，而且基本生活自理。”她的实践知识和技能均与常人无异。然而，尽管所有证据都指向相反的结论，但是卡丽仍被视为“中度痴愚”并关押在此。

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1924年8月，就在卡丽·巴克来到林奇堡几个月后，她在阿尔伯特·普里迪医生的要求下被带到收容所委员会。

阿尔伯特·普里迪医生来自弗吉尼亚小镇基斯维尔（Keysville），他于1910年开始担任收容所的负责人。但是卡丽和艾玛·巴克并不知道他当时正投身于一场激烈的政治运动中。普里迪最得意的项目就是对弱智者进行“优生绝育”。普里迪在收容所里享有库尔兹（约瑟夫·康拉德作品《黑暗之心》的主人公）似的超凡能量。他坚信将“智障者”关押在收容所内只是防止他们传播“劣质遗传”的权宜之计。一旦放虎归山，他们将再次开始繁育后代，从而污染并败坏人类基因库。因此绝育是一项行之有效的终极解决方案。

现在普里迪需要政府从立法程序上进行明确，授权他可以按照优生学标准为女性进行绝育；只需要完成一例测试就能为日后成千上万的案例建立标准。当普里迪提出这个想法后，他发现法律和政治领袖大多对他的想法表示赞同。在普里迪的努力下，1924年3月29日，弗吉尼亚州批准在州内实施优生绝育，前提是被实施绝育者已由“精神卫生机构委员会”进行筛查。9月10日，同样是在普里迪的推动下，弗吉尼亚州立收容所委员会在一次例会中审议了巴克的案例。在本次质询中，卡丽·巴克全程就被问了一个问题：“你对于即将实施的手术还有什么要说的吗？”而她只回复了两句话：“没有了，先生。我的人种决定了一切。”无论她指的那些“人种”是谁，他们都没有站出来为巴克辩解。至此委员会批准了普里迪为巴克进行绝育手术的申请。

但是普里迪对于州法院和联邦法院的态度还是心存忌惮，担心他实现优生绝育的理想会遭到质疑。在普里迪的鼓动下，巴克的案例紧接着被递交至弗吉尼亚州法院。普里迪认为，如果法院确认这一行动的合法性，那么就意味着他将得到完整授权，接下来他便可以继续在收容所开展优生工作，甚至可以推广至其他地方的收容所。1924年10月，“巴克诉普里迪案”在阿默斯特县巡回法院提起诉讼。

1925年11月17日，卡丽·巴克第一次出现在林奇堡法院受审。她发现普里迪特意安排了十几位证人出庭。第一位证人是来自夏洛茨维尔的社区护士，她指证艾玛和卡丽都容易冲动，“主观上缺乏社会责任感，并且……弱智”。当证人被问及卡丽行为异常的证据时，她说曾发现卡丽“给男孩子写纸条”。此外还有其他四位女性证人出庭检举艾玛和卡丽。不过这时普里迪最重要的证人还未登场。卡丽和艾玛根本没有想到，普里迪已经安排了一位红十字会的社工前去打探卡丽女儿的情况。薇薇安与养父母生活在一起，当时她只有8个月大。普里迪推断，如果薇薇安也表现为弱智，那么他的案子就可以胜诉了。因为她们祖孙三代（艾玛、卡丽与薇薇安）的表现就是确凿无疑的铁证。

然而这份证词来得却并没有普里迪计划中那么顺利。那位社工完全偏离了预先排练的剧本，她一开始就承认判断中可能存在偏见：

“也许对她母亲的了解会让我产生偏见。”

“你对这个孩子有什么印象？”检察官问道。

社工再次表现出犹豫不决。“对于如此年幼的孩子，很难对她以后的可能进行评判，但是在我看来她不完全是一个正常的婴儿……”

“你认为这个孩子不是一个正常的婴儿吗？”

“有时看上去不太正常，但是仅此而已，我也说不清楚。”

在那一瞬间，似乎美国优生绝育行动的未来就掌握在这位社工手中，而她对这个连玩具都没有的任性女婴的模糊印象将决定这一切。

包括午餐休息时间在内，整个庭审共持续了5个小时。陪审团很快就做出了裁决。法庭支持普里迪对卡丽·巴克实施绝育的决定。判决书写道：“这项行动符合正当法律程序的要求。本案并非刑事审判。尽管有人可能会对此提出异议，但是不能认为该判决侵犯了被告人的权利。”

巴克的律师随即对判决提出上诉。该案被提交至弗吉尼亚州最高法院，而法庭再次支持了普里迪对巴克实施绝育的请求。1927年初春，巴克案件上诉至美国最高法院。此时普里迪已经去世，新任收容所负责人叫作约翰·贝尔（John Bell），现在由他作为继任者出现在被告席上。

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1927年春季，在最高法院尚未开庭之时，“巴克诉贝尔案”就已引起社会广泛争议。很明显，该案的焦点从一开始就不在巴克和贝尔身上。当时恰逢美国历史上移民浪潮的尾声，整个国家都在寻找历史与传承的归宿。1890年至1924年间，大约有1 000万移民涌入纽约、旧金山和芝加哥，其中包括犹太人、意大利、爱尔兰及波兰人，他们遍布于各个角落并且塞满了穷巷陋室，人们可以在集市耳闻目睹到各种语言、习俗和食物（截至1927年，新移民约占纽约和芝加哥总人口的40%以上）。19世纪80年代，英国社会产生的阶级焦虑助推了优生学发展，而进入20世纪20年代后，美国社会凸显的“人种焦虑”也催生出优生学运动。 [1] 尽管高尔顿也许看不起人数众多的社会平民，但是他们毫无疑问还是英国社会的重要组成部分。相比之下，美国的社会结构受到大量外国移民的冲击，他们的基因像口音一样变幻莫测，这点跟天外来客没什么两样。

诸如普里迪这样的优生学家们已经担心了很久，唯恐汹涌而至的移民潮会加速“种族自杀”。他们认为长此以往，“劣等”人口数量会远远超过“优等”人口，而“劣质”基因也会毁掉“优质”基因。就像孟德尔证实的那样，基因携带的信息本身不可分割，但是遗传病一旦播散就面临无法收拾的窘境［麦迪逊·格兰特写道：“（任何种族）与犹太人生出的杂种还是犹太人。”］。某位优生学家曾经这样描述，唯一能够“阻断缺陷种质”传播的方法就是切除产生种质的器官，例如对卡丽·巴克这种具有遗传缺陷的人进行强制性绝育。为了保护国家不受“种族退化的威胁”，需要在全社会范围内开展这种根治手术。1926年，贝特森深恶痛疾地写道：“乌鸦们哇哇乱叫着要在（英格兰）搞优生改革。”可是美国的同类已经捷足先登了。

尽管“种族自杀”和“种族退化”与种族和遗传净化的理论基础大同小异，但是它们之间的解决方案却截然不同。在20世纪初期最受欢迎的小说中，埃德加·赖斯·巴勒斯（Edgar Rice Burroughs）的《人猿泰山》（Tarzan of the Apes ）能让数以百万计的美国人废寝忘食。该书讲述了一位19世纪英伦贵族的传奇爱情故事：主人公还身在襁褓的时候就成了孤儿，后来被非洲猿猴抚养长大。他的身上不仅保留了双亲的肤色、举止和体型，还继承了他们的正直、盎格鲁—撒克逊人的价值观，甚至会使用正规餐具的本能。泰山体现了先天战胜后天的终极胜利，“他笔直而完美的身材，覆以最强壮的古罗马角斗士才会拥有的肌肉”。对于那些穿着法兰绒西服的白人而言，如果被丛林猿猴抚养长大的泰山尚可保持与他们相同的完整性，那么毫无疑问的是，人们在任何情况下均能保持种族的纯净。

在此背景下，美国最高法院几乎没花什么时间就完成了对“巴克诉贝尔案”的判决。1927年5月2日，距离卡丽·巴克21岁生日还有不到几个星期时间，最高法院颁布了终审判决。结果是8票赞成，1票反对，多数获胜。最高法院大法官小奥利弗·温德尔·霍姆斯（Oliver Wendell Holmes Jr.）认为：“与其坐等这些弱智者的后代犯罪并接受极刑，或者是任由他们因为饥饿而死，倒不如阻止那些劣等人生育后代，而这种做法在世界范围内均可益国利民。目前推行强制接种疫苗取得的成效足以说明切除输卵管的重要性。”

霍姆斯的父亲是一位著名医生、人道主义者和历史学家，他本人则因质疑社会中出现的教条主义而声名远扬，此后他也成为支持美国司法与政治适度原则的领军人物。当时霍姆斯显然对巴克母女以及卡丽的女儿感到厌倦，他曾经写道：“三代智障已经足够。”

※※※

1927年10月19日，卡丽·巴克被施以输卵管结扎术而完成了绝育。那天早晨大约9点钟，她被移送至州立收容所的医务室。10点整，在吗啡和阿托品的镇静作用生效后，她躺在平车上被推进了手术室。有位护士给她注射了麻醉剂，随后卡丽就睡了过去。现场共有两位医生和两位护士，尽管对于这种常规手术来说显得不同寻常，但是这毕竟是个特殊的病例。收容所的负责人约翰·贝尔采用腹部正中切口作为手术入路。他对卡丽的双侧输卵管进行了部分切除，然后将断端结扎缝合，切口用苯酚烧灼后用酒精消毒。手术过程顺利，没有出现并发症。

至此，卡丽的遗传链条已经中断。贝尔写道，“第一例依据绝育法实施的手术”已经按计划完成，患者出院时健康状况良好。而彼时，卡丽·巴克正静静地躺在房间里等待身体康复。

※※※

从孟德尔开始进行豌豆实验，再到卡丽·巴克被法院强制执行绝育手术，这中间只经历了短短的62年。就在这稍纵即逝的60多年间，基因已经从一种植物学实验中的抽象概念演变为操纵社会发展的强大工具。就像1927年在最高法院进行辩论的“巴克诉贝尔案”一样，遗传学和优生学领域也是鱼龙混杂，可是其影响力已经渗透到美国社会、政治和个人生活中。1927年，印第安纳州通过了一项早期法律的修正案，决定为“惯犯、白痴、弱智和强奸犯”实施绝育。而其他州随后也制定了更为苛刻的法律措施，对那些被认定为劣等人的男女进行绝育并收容监禁。

正当这场由国家倡导的绝育工程遍及全美时，一项开展个性化遗传选择的草根运动也开始蓬勃兴起。20世纪20年代，农业博览会经常会吸引数以百万计的美国人前去参观，人们在那里除了能看到刷牙示范真人秀、吃到爆米花和乘坐干草车出游，还能观赏到“健康婴儿大赛”，这项赛事的参赛选手通常是1～2岁的幼儿，他们被自豪地摆放在桌子或是架子上进行展览，仿佛一群待价而沽的幼畜，并且任由那些穿着白大褂的内科医生、精神科医生、口腔科医生和护士进行检查，这些项目包括眼睛和牙齿、皮肤感觉、身高、体重、头围和性格，然后人们将根据上述特征选出最健康和最优秀的个体。其中被评为“健康婴儿”的孩子将会在博览会期间四处展示。他们的照片将以特写的形式醒目地刊登在海报、报纸和杂志上，从而积极响应在全国范围内兴起的优生运动。动物学家达文波特毕业于哈佛大学（以建立优生学档案办公室而闻名），他制定了一份标准化评价表来判定孩子的优劣。达文波特告诉裁判们在评估孩子前先要检查他们的父母：“如果孩子的父母正常，那么在开始检查之前，你可以先把50%的分数打给孩子。”当然也可能出现“2岁获奖而10岁就出现癫痫发作”的情况。博览会里经常会设有“孟德尔展位”，人们可以用木偶来演示遗传原理和法则。

哈利·黑兹尔登（Harry Haiselden）是另一位痴迷于优生学的医生，他于1927年拍摄了一部名为“你适合结婚吗？”（Are You Fit to Marry? ）的影片，该片在全美放映期间几乎座无虚席。这部作品翻拍自早期影片《黑鹳》（The Black Stork ）。片中有一位由黑兹尔登亲自扮演的医生，由于他致力于“清洗”整个国家的缺陷儿童，因此拒绝为残疾婴儿实施挽救生命的手术。在影片的结尾处，某个女人因为担心怀上智障的孩子而噩梦缠身。她从梦中惊醒后决定和未婚夫去进行婚前检测，以确保他们二人的遗传基因相互兼容（直到20世纪20年代末期，婚前遗传检测才被美国公众全面接受，而评估家族史需要了解以下内容：智障、癫痫、耳聋、骨骼疾病、矮小症以及失明）。黑兹尔登自鸣得意地想把他出演的电影作为“约会之夜”的保留节目进行宣传：虽然其中包含了爱情、浪漫、悬疑和幽默的题材，但是也在一定程度上反映了残害生灵的事实。

当美国的优生运动（监禁、绝育、谋杀）风起云涌时，欧洲的优生学家就剩下“羡慕嫉妒恨”了。到1936年，距离“巴克诉贝尔案”结束还不足10年，“遗传清洗”就像可怕的瘟疫席卷欧洲大陆，而基因与遗传理论也在这场血雨腥风中展现出势不可挡的力量。

[1] 毫无疑问，奴隶制作为历史遗产也是驱动美国优生运动的一个重要因素。美国白人优生学家长期以来就对非洲奴隶的“劣质基因”心存忌惮，担心他们与白人通婚后会污染原本纯洁的基因库。直到19世纪60年代，政府颁布了禁止种族间通婚的法律，这才让许多人从这种恐惧中平复下来。相比之下，那些白人移民反而不易识别和区分，因此自20世纪20年代起，“种族污染”和异族通婚再次引发了人们的焦虑。

第二部分

“化零为整，化整为零”
揭秘遗传机制（1930─1970）

就像我所表述的一样，

“语言不是单词的堆砌。

化零为整，化整为零。

必须用眼眸来感知世界的变化。”

——华莱士·史蒂文斯，
《归途》（On the Road Home ）

第一章
“身份”

天性与特征将陪伴终生。

——西班牙谚语

音容笑貌源自传承：

时移世变依然如旧，

特征痕迹始终保留，

任凭时光悄然离去，

也无所谓斗转星移，

一切终将无法忘记。

——托马斯·哈迪（Thomas Hardy），
《遗传》（Heredity ）

在我们去探望莫尼的前一天，父亲带我重温了加尔各答这座城市。我们从锡亚尔达（Sealdah）火车站附近出发，而这里就是1946年祖母带着5个孩子下车的地方，当时他们拖着4个沉重的箱子从巴里萨尔（Barisal）赶来。我们沿着他们曾经的路线，从火车站边上沿着普拉富拉·钱德拉（Prafulla Chandra）路一直向前，途中还路过了喧闹潮湿的市场，左侧的露天货摊摆放着水产和蔬菜，而右侧就是长满了水葫芦的池塘，路到尽头后再向左转，前面就是市区了。

市区的道路突然变窄，人群也越来越密集。在街道两旁，面积较大的公寓都被打成了隔断出租，而这种模式与某种快速进行的生物过程十分相似，一间隔成两间，两间变成四间，四间再分为八间，就连原本广阔的天空也被密布的网格状建筑挤占。到处都是做饭时发出的叮当声，同时空气中还弥漫着煤烟的味道。哈亚特汗街的路口处有一家药店，我们拐进这条巷子走向父亲与家人曾经租住过的房子。那个垃圾堆居然还在那里，它已经成为野狗繁衍生息的家园。正门的背后是一处面积不大的庭院。我们看到一位家庭主妇正在楼下的厨房里准备用镰刀劈开一只椰子。

“你是比布蒂的女儿吗？”我父亲出人意料地用孟加拉语问道。比布蒂·穆霍帕蒂亚（Bibhuti Mukhopadhyay）曾是这栋房子的主人，我的祖母从他手里租下了房子。虽然比布蒂已经不在人世，但是父亲经常会想起他的一双儿女。

眼前的这位家庭主妇警觉地盯着父亲。当时他已经跨过门槛并迈上了走廊，距离厨房只有几英尺远。“请问比布蒂家还住在这吗？”在没有做任何自我介绍的前提下，父亲就直接表达了来意。我注意到父亲的口音发生了微妙的变化，他话语中的辅音变成了柔和的嘶嘶声，西孟加拉语中的齿音“chh”则弱化为东部口音中的齿擦音“ss”。在加尔各答，我明白每种口音都是对外界的某种试探。孟加拉人的发音（元辅音）方式就像执行测量任务的无人机，可以用来识别听众的身份，体察彼此之间的同情心，并且确认他们的忠诚度。

“是的，我是他兄弟的儿媳妇。”这位家庭主妇谨慎地回答道，“自从比布蒂的儿子去世后我们就一直住在这里。”

我很难描述接下来发生的事情，而只有经历过那段惨痛历史的人们才能体会这种感觉。他们在瞬间就变得熟悉起来。尽管她并不认识眼前这位陌生的男人，但是她已经理解了父亲的来意：他就是那个归家的男孩。无论是在加尔各答，还是在柏林、白沙瓦、德里或者达卡，每天都会有这样的人出现，他们不知道会从哪个街角冒出来，然后就悄无声息地走进屋子，习以为常地迈过门槛走入他们的过去。

她的态度明显温和起来。“你们曾经住在这里吗？家里是不是有很多男孩？”她在问起这些事情的时候显得稀松平常，好像对于本次不期而遇早已心中有数。

她的儿子看上去12岁左右，手里拿着课本正从楼上的窗户向外张望。而我还记得那扇窗户。贾古曾经连续多日站在那里，眼睛凝望着楼下的庭院。

“没事。”她边说边对儿子摆摆手。男孩随即从窗边消失。她向我父亲说道：“如果你愿意的话可以上楼到处看看，但是请记得把鞋子放在楼梯边上。”

我脱掉运动鞋踩在地板上，瞬间就感到灵魂与大地融为一体，仿佛自己一直就住在这里。

父亲带着我在房子里四处看了看。这里比我想象中的环境还要狭小，房间不仅光线昏暗而且还落满了灰尘，当然依靠回忆复原的景象多少会有些失真。记忆可以让往事变得历历在目，而现实则令人不堪回首。我们爬上狭窄的楼梯来到楼上并排的两间卧室。包括拉杰什、纳库尔、贾古和我父亲在内的四兄弟曾经共同住在一间屋子里，而父亲的大哥拉坦（莫尼的父亲）曾经与祖母住在隔壁的房间，但是当贾古逐渐失去理智，祖母便让拉坦和其他兄弟们住在一起，然后把贾古换了进来。从此贾古再也没有离开过她的房间。

我们登上了房顶的露台，此时眼前的天空也终于开阔起来。黄昏在稍纵即逝间便笼罩了大地，你甚至来不及欣赏地平线上那一抹落日的余晖。父亲凝望着火车站发出的灯光，远处传来的火车汽笛声好似鸟儿在哀鸣。他知道我正在撰写一部关于遗传方面的作品。

“基因。”他皱着眉头说道。

“孟加拉语里有这个词吗？”我问道。

他开始在记忆的词典里努力搜寻。尽管在孟加拉语里没有完全匹配的单词，但是他或许能找到一个意思相近的代用词。

“身份。”他想到了这个词。我从来没听他用过这个单词。这个单词包含有“不可分割”或“难以理解”的意思，但是在平时也可以用来表示“身份”。我对他的选择感到诧异，这个词具有不同凡响的意味。而孟德尔或贝特森研究的遗传物质也具有相似的特征：不可分割、难以理解、形影不离以及身份独立。

我询问父亲对于莫尼、拉杰什与贾古病情的看法。

“多重身份。”他说。

这种身份缺陷是一种遗传病，更是自身无法摆脱的瑕疵，而这个词能够诠释所有的玄机。父亲只能被迫接受这种残酷的现实。

※※※

20世纪20年代末期，在所有涉及基因与身份的讨论中，很难找到支持基因存在的证据。如果某位科学家被问到基因的成分是什么，它如何实现自身功能，或者它究竟在细胞内位于何处，那么答案可能很难令人满意。尽管遗传学已经在法律与社会生活中发挥着巨大的作用，但是基因本身仍然是个虚无缥缈的对象，就像是潜伏在生物世界的孤魂野鬼。

揭秘遗传学黑匣子的工作多少带有误打误撞的成分，而人们曾对这位科学家以及他所从事的研究并不看好。1907年，威廉·贝特森到访美国继续宣传孟德尔的发现，他在纽约停留期间与细胞生物学家托马斯·亨特·摩尔根进行了会面。贝特森当时对他没有什么特别的印象。“摩尔根就是个蠢货，”他在给妻子的信中这样写道，“他考虑问题思维奔逸，平时表现非常活跃，很容易与别人发生争吵。”

托马斯·摩尔根是哥伦比亚大学的一位动物学教授，其性格具有争强好胜、勇往直前、锲而不舍以及异想天开的特点，而他在科研工作中也会以苦行僧的执着来攻坚克难。原先摩尔根最感兴趣的领域是胚胎学。起初，摩尔根甚至对于遗传单位是否存在，以及如何存储或者在何处存储等问题均不感兴趣。他主要关注发育问题，也就是单个细胞成长为生物体的机制。

摩尔根原来也反对孟德尔的遗传理论，他认为复杂的胚胎学信息不可能以离散单位形式存在于细胞中（因此贝特森认为他是个“蠢货”）。然而最终，摩尔根还是被贝特森的证据说服了，贝特森作为“孟德尔斗牛犬”很难对付，他总是凭借图表数据让对手甘拜下风。尽管摩尔根接受了基因的存在，但是他仍旧困惑于基因的物质形式。阿瑟·科恩伯格（Arthur Kornberg）曾经这样说过：“细胞生物学家凭借观察，遗传学家仰仗统计，生化学家依靠提纯。”实际上，在显微镜的帮助下，细胞生物学家们已经习惯于在细胞水平观察可见结构执行的可识别功能。但是迄今为止，基因只是在统计学意义上“可见”。摩尔根非常希望能够揭示遗传学的物理基础。他写道：“我们对于遗传学的兴趣并不局限于当初的数学公式，而是想要了解它在细胞、卵子以及精子中的作用。”

但是细胞内的基因到底藏身于何处呢？在直觉的感召下，生物学家一直认为研究基因的最佳对象就是胚胎。19世纪90年代，德国胚胎学家西奥多·波弗利（Theodor Boveri）正在那不勒斯以海胆为研究对象，他认为基因就存在于细胞核内的染色体上，而这种可以被苯胺染成蓝色的细丝平时呈卷曲的螺旋状［染色体这个词由波弗利的同事威廉·冯·瓦尔代尔—哈茨（Wilhelm von Waldeyer-Hartz）创造］。

波弗利的假说在另外两位科学家的努力下获得了验证。沃尔特·萨顿（Walter Sutton）是一位来自堪萨斯草原的农家男孩，他从小就喜欢收集蝗虫，后来在纽约成了这个领域的专家。1902年夏季，萨顿希望从蝗虫的精子和卵子（细胞核内均含有体形巨大的染色体）中找到突破口，而他当时也假定基因就位于染色体上。内蒂·史蒂文斯（Nettie Stevens）是波弗利的学生，他当时对性别决定很感兴趣。1905年，史蒂文斯以常见的黄粉虫细胞作为研究对象，并证实“雄性”黄粉虫是由Y染色体这种特殊的因子决定，同时Y染色体只存在于雄性胚胎中，并且绝不会出现在雌性胚胎中（在显微镜下，Y染色体与其他染色体的形态十分类似，其中都包含有染成亮蓝色的折叠DNA结构，但是与X染色体相比要显得短粗）。当史蒂文斯完成性别携带基因的定位后，他大胆地提出染色体就是基因的载体。

※※※

托马斯·摩尔根十分推崇波弗利、萨顿以及史蒂文斯的工作，不过他仍然希望对基因的形态进行具体描述。波弗利已经发现染色体是基因的物理存在形式，但是基因与染色体结构之间更深层次的关系尚不清楚。基因在染色体上如何排列？它们是像珍珠项链一样分布在染色体丝上吗？是否每个基因在染色体上都有固定的“位置”？基因会发生重叠吗？基因之间到底是依赖物理连接还是化学连接呢？

摩尔根以果蝇这种模式生物作为实验对象着手开始研究。1905年前后，他开始饲养果蝇（某些摩尔根的同事后来声称，他的首批实验对象实际上来自马萨诸塞州伍兹霍尔的一家杂货店，当时在一堆熟透的水果上面趴着一群果蝇。而另外一些同事则认为他的第一批实验对象来自纽约的同行）。摩尔根的实验室位于哥伦比亚大学某幢建筑的三层，他花了一年时间在装满腐烂水果的牛奶瓶里饲养了上千只蛆虫。 [1] 实验室里挂满了成捆熟透的香蕉，而水果发酵的味道着实令人无法忍受，每当摩尔根挪动位置的时候，就会有成群的果蝇从桌子下面钻出来，它们就像厚重的黑色头纱一样扑面而来。于是学生们便将他的实验室称为“蝇室”。摩尔根的实验室面积和形状都与孟德尔的花园类似，而这里很快也将成为遗传学历史上同样具有标志性意义的场所。

与孟德尔的研究方法类似，摩尔根也是从鉴定遗传性状开始入手的，他通过肉眼可见的变异体来追踪果蝇的代际变化。20世纪初期，摩尔根就拜访过雨果·德·弗里斯在阿姆斯特丹的花园，并且对于德·弗里斯繁育的植物突变体非常感兴趣。那么果蝇也会发生突变吗？摩尔根在显微镜下观察了数以千计的果蝇，然后他开始为几十种果蝇突变体进行分类。摩尔根注意到，在常见的红眼果蝇里自发出现了一只罕见的白眼果蝇。此外其他果蝇突变体的性状还包括叉毛、黑体、弯腿、卷翅、腹节以及无眼，简直就是万圣节的僵尸大游行。

摩尔根在纽约的实验室吸引了来自四面八方的学生，而他们每个人都有自己的脾气秉性：来自中西部的阿尔弗雷德·斯特提万特（Alfred Sturtevant）做事积极主动且精益求精；卡尔文·布里奇斯（Calvin Bridges）是个聪明绝顶但好大喜功的年轻人，他经常沉浸在男欢女爱的幻想里；固执己见的赫尔曼·穆勒（Hermann Muller）每天就想着博得摩尔根的关注。摩尔根显然更青睐布里奇斯，虽然他只是一名刷瓶子的本科生，但是却在几百只红眼果蝇里挑出了白眼果蝇变异体，从而为摩尔根的许多关键实验奠定了基础。此外，摩尔根对斯特提万特的严谨态度和职业操守也非常赞赏。而穆勒则是最不受宠的学生：摩尔根感觉他不仅心浮气躁，而且还少言寡语，同时和实验室的其他同事也格格不入。果不其然，这三位年轻学者在成名后爆发了激烈的争执，陷入了相互妒忌与诋毁的怪圈，最终在遗传学发展史上留下了不光彩的一页。但是就当时而言，他们在果蝇的嗡嗡声中还能维持表面的和平，并且全身心投入到基因与染色体的实验中。摩尔根与学生们将正常果蝇与突变体进行杂交，也就是用红眼果蝇与白眼果蝇进行交配，然后可以追踪多代果蝇的遗传性状。最终突变体再次证明了它们对于这些实验举足轻重的意义：只有异常值才能阐释正常遗传的本质。

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如果想要理解摩尔根发现的重要性，那么我们还得重温孟德尔的研究。在孟德尔的实验中，每个基因都像自由球员一样是独立存在的个体。例如，花色与种子质地或者茎秆高度没有任何关系。由于每种特征都是独立遗传，因此理论上全部性状可以自由组合。而每次杂交的结果就是一场完美的“遗传赌博”：如果将高茎紫花植株与矮茎白花植株进行杂交，那么你最终将会得到各种类型的杂合体，除了上述两种亲本植株以外，还有高茎白花植株和矮茎紫花植株。

但是摩尔根研究的果蝇基因却经常发生变化。在1910年至1912年间，摩尔根与他的学生们对于上千种果蝇突变体进行了杂交实验，并且最终得到了数以万计的果蝇。每次杂交结果都被详细记录在案：这些性状包括白眼、黑体、刚毛以及短翅。摩尔根据此绘制了几十本图表，他在检查这些杂交结果时发现了一种惊人的模式：某些基因看起来就像彼此相互“连接”在一起。例如，控制产生白眼的基因与Y染色体密不可分：无论摩尔根采取何种方法进行杂交，白眼性状都与该染色体如影随形。与之相似的是，黑体基因与产生某种特定形状翅膀的基因紧密相关。

对于摩尔根来说，这种遗传连锁只能说明一个问题，那就是基因彼此之间存在物理连接。在果蝇中，由于黑体基因与小翅基因均位于相同的染色体上，因此它们绝对不会（或者极少会）表现为独立遗传。如果把两颗串珠穿在同一条细绳上，那么无论怎样摆弄手中的绳子，它们都不会分开。虽然这种规则也适用于相同染色体上的两个基因，但是想要把控制叉毛与体色的基因分开绝非易事。这种不可分割的特征具有某种物质基础：如果把染色体比作一条“细绳”，那么基因就是穿在上面的串珠。

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摩尔根的发现是对孟德尔定律的重要修正。基因并不会单独旅行，相反，它们总是结伴而出。染色体分布在细胞核内，它储存着各种被压缩的信息包。但是这项发现具有更重要的意义：从概念上讲，摩尔根不仅将基因连接在一起，他还将两门学科（细胞生物学与遗传学）结合起来。基因不再是一个“纯理论单位”，它是居住在某个特定部位的有形物质，并且以某种特殊的形式存在于细胞中。“现在我们可以将它们（基因）定位于染色体，”摩尔根解释道，“那么我们将基因作为物质单位是否合理？难道它们是比分子更复杂的化学物质吗？”

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基因连锁定律确立后又催生出第二项与第三项发现的问世。现在让我们再回顾一下基因连锁的意义：摩尔根通过实验证实，相同染色体上存在物理连接的基因将一起遗传。如果产生蓝眼睛的B 基因与产生金发的Bl 基因连锁，那么金发的孩子肯定也会遗传蓝眼睛（尽管这个案例源自假设，但是可以用来说明真实的遗传规律）。

但是基因连锁定律也存在例外：在极其偶然的情况下，某个基因可以从其伙伴基因上解除连锁，并且从父本染色体交换到母本染色体，于是就会出现非常罕见的蓝眼睛与黑头发的后代，或者与之相反，出现黑眼睛与金头发的后代。摩尔根将这种现象称之为“基因互换”。最终我们会发现，基因交换将掀起一场生物化学领域的革命，并且为遗传信息混合、配对以及交换夯实了理论基础。这种现象不仅发生在姐妹染色体之间，而且还遍及不同的生物体与不同物种之间。

除此之外，“基因互换”还促成了另一项重要的发现。由于某些基因之间的连接十分紧密，以至于它们从不发生互换。摩尔根的学生认为，这些基因在染色体上的物理位置可能最为接近。而其他位置相距较远的连锁基因则更容易解离。但是无论如何连锁基因都不会出现在完全不同的染色体上。简而言之，遗传连锁的紧密程度反映了染色体上基因物理位置的远近：通过观测两种遗传性状（例如，金发与蓝眼）连锁或者解离的时间，就可以判断控制这些性状的基因在染色体上的距离。

1911年冬季的某个夜晚，当时在摩尔根实验室工作的斯特提万特还只是个20岁的大学生，他下班后把研究果蝇基因连锁的相关实验数据带回了宿舍，并且开始通宵达旦地构思首张果蝇遗传图谱，完全把学校布置的数学作业忘在脑后。斯特提万特推断，如果A 基因与B 基因之间连接紧密，但是A 基因与C 基因的连接比较松散，那么它们在染色体上的位置应该按照以下顺序排列，而且三者之间的距离将符合一定的比例：

A. B..........C.

如果产生缺刻翅的等位基因N 与控制短刚毛的等位基因SB 倾向于共同遗传，那么N 和SB 这两个基因必定位于相同的染色体，而不连锁的眼色基因则必定位于不同的染色体。在天将破晓时，斯特提万特终于绘制出世界上首张果蝇染色体线性遗传图谱（包含有6个基因）。

斯特提万特绘制的这张早期遗传图谱意义非凡，它成为20世纪90年代蓬勃兴起的庞大人类基因组计划的序曲。由于通过连锁定律可以确定基因在染色体上的相对位置，因此斯特提万特同样为将来克隆复杂家族性疾病（例如乳腺癌、精神分裂症、阿尔茨海默病等）基因奠定了基础。而他只用了短短的12个小时就在纽约的学生宿舍里勾勒出了人类基因组计划的雏形。

※※※

在1905年至1925年间，哥伦比亚大学的蝇室始终是遗传学研究的中心，同时也成为催生新兴学科的发源地。日新月异的科学理念就像原子裂变一样迅速播散开来。基因连锁、基因互换、线性遗传图谱以及基因距离等概念以惊人的速度相继问世，而遗传学也从此进入了跨越式发展的新里程。随后的几十年里，许多曾经在蝇室工作过的学者都成为诺贝尔奖的获得者：其中就包括摩尔根、他的学生以及他学生的学生，甚至就连这些高足的学生也因各自的贡献而频频获奖。

但是除了基因连锁与遗传图谱以外，即便是摩尔根本人有段时间也很难想象或描述出基因的物质形态：在“染色体”与“遗传图谱”中携带信息的化学物质是什么呢？如果科学家能够将抽象的事实融会贯通，那么这将是对他们能力的最好证明。从1865年到1915年间，也就是在孟德尔的论文发表50年后，生物学家仍然只能通过基因的特性来描述它们：例如，基因决定性状、基因发生突变后产生的其他性状、基因之间存在的化学或者物理连接。遗传学家仿佛只能透过朦胧的面纱来揣测一切，他们开始构思基因的空间结构与内在联系：染色体丝、线状结构、遗传图谱、杂交、虚线或实线，其中染色体携带有编码与压缩后的信息。但是没有人实际见过基因或了解它的物理本质。遗传学研究的中心问题似乎只能通过间接证据得到印证，而这种尴尬的局面着实令人着急。

※※※

如果说海胆、黄粉虫与果蝇都距离人类世界太过遥远，或者认为孟德尔与摩尔根的重大发现还缺乏具体说服力，那么在1917年多事之春爆发的革命则另当别论。那年3月，摩尔根正在位于纽约的蝇室撰写关于基因连锁的文章，而风起云涌的起义则席卷了整个俄国，最终推翻了沙皇专制并建立起布尔什维克政权。

从表面来看，俄国革命似乎与基因没什么关系。第一次世界大战（以下简称“一战”）让民众饱受饥寒交迫的折磨，他们内心的不满更是到达了极点。沙皇是个软弱无能的君主。当时军队出现哗变，工人经常上街游行，通货膨胀也愈演愈烈。1917年3月，沙皇尼古拉二世被迫退位。但是在这段历史中，基因与连锁遗传无疑也起到了强大的推动作用。俄国沙皇皇后亚历山德拉是英国维多利亚女王的外孙女，当然她也继承了皇室家族的特征：除了像方尖碑般挺立的鼻子和闪着珐琅光泽的皮肤以外，她还携带着导致B型血友病的基因，而这种致命的出血性疾病在维多利亚女王的后代中屡见不鲜。

血友病是单一基因突变造成的凝血蛋白功能异常引发的疾病。如果缺少这种蛋白，那么血液将无法凝固，即便是轻微的划伤或者创伤都会演变为致命的出血危机。血友病（hemophilia）的名称来自希腊语“血液”（haimo）和“喜欢或者热爱”（philia），这种冷酷的称谓也反映了此类疾病的悲惨结局：血友病患者非常容易出血。

就像果蝇中的白眼变异体一样，血友病也是一种“性连锁遗传病”。女性作为携带者可以将基因传给后代，但是只有男性才会发病。对于这种影响血液凝固的疾病来说，血友病基因突变可能在维多利亚女王出生时就已经发生。利奥波德（Leopold）亲王是女王的第八个孩子，他遗传了这个基因并于30岁时因脑出血去世。维多利亚女王同样把该基因传给了二女儿爱丽丝公主，然后爱丽丝又将其传给自己的女儿，也就是日后的俄国沙皇皇后亚历山德拉。

亚历山德拉皇后并不知道自己是血友病基因携带者，她于1904年夏季生下了沙皇的长子阿列克谢（Alexei）。众人对于阿列克谢童年的病史知之甚少，但是他的侍从们一定注意到了异常之处：年幼的王子很容易受伤，他在流鼻血的时候几乎无法控制。尽管阿列克谢的真实病情秘而不宣，但是他从小就是个面色苍白且体弱多病的男孩。阿列克谢经常会出现自发出血，而意外跌倒、皮肤划伤，甚至骑马时的颠簸都可能导致危险发生。

随着阿列克谢的年龄增长，出血造成的后果逐渐危及生命，但是亚历山德拉皇后对此束手无策，只能依赖巧舌如簧的俄国神秘主义者格里高利·拉斯普京（Grigory Rasputin），她对于这位修道士能够治好皇储的承诺深信不疑。尽管拉斯普京宣称他通过使用各种草药、药膏以及祷告使阿列克谢活了下来，但是大多数俄国人都认为他只是个投机取巧的骗子（据传他与皇后有染）。拉斯普京可以随意进出皇宫内院，他对于亚历山德拉皇后的影响力与日俱增，而这也被视为封建君主制土崩瓦解的象征。

当时俄国的经济、政治与社会均濒临崩溃的边缘，广大民众走上彼得格勒的街道加入了革命队伍，这种局面要比阿列克谢的血友病或是拉斯普京的阴谋诡计严峻得多。历史不可能屈尊于医学传记，但是也没有谁能置身事外。俄国革命或许与基因无关，可是却与遗传有很大关系。阿列克谢王子罹患遗传病的事实与其显赫的政治地位大相径庭，这种尴尬的现实令俄国的君主政权备受质疑。阿列克谢病情的隐喻作用不可忽视，他作为帝国的象征却只能靠巫医与祷告来苟且度日。历史上法国人曾经对于贪吃蛋糕的玛丽王后感到厌烦，而俄国人也受够了靠吃草药来抵抗神秘疾病的羸弱王子。

1916年12月30日，拉斯普京先是遭到投毒和枪击，紧接着又被追砍和重击，最后才被他的对手溺死在水中。尽管此类暗杀手段惨无人道，但是这种暴力也反映了拉斯普京的宿敌发自内心的仇恨。1918年初夏，俄国皇室被迫迁居至叶卡捷琳堡并遭到软禁。同年7月17日夜晚，距阿列克谢王子14岁生日还有一个月时，由布尔什维克指使的行刑队闯入沙皇住处并将全体皇室成员处决。阿列克谢的头部被射中两枪。根据推测，皇室成员的尸体被分散就近掩埋，但是阿列克谢的遗体却下落不明。

2007年，在阿列克谢遇害住所附近的篝火场地，某位考古学家挖掘出两具被部分烧焦的尸体。其中一具遗骸属于某位13岁的男孩。骨骼基因检测结果证实，这就是阿列克谢王子的遗体。如果能够对于阿列克谢的遗骸进行全基因测序，那么调查者可能会发现导致B型血友病的罪犯基因，而这个突变基因在欧洲大陆整整传递了四代，并且神出鬼没地与20世纪发生的重要政治变革紧密联系在一起。

[1] 其中部分工作于伍兹霍尔完成，而摩尔根每到夏季会把实验室搬到那里。

第二章
真相与和解

都在改变，彻底改变：并诞生出极致的美丽。

——威廉·巴特勒·叶芝（William Butler Yeats），
《1916年复活节》（Easter, 1916 ）

基因曾经是生物学范畴“之外”的概念。我的意思是，如果你在思考哪些是发生在19世纪末期生物领域的重大问题，那么遗传学的排名恐怕并不会靠前。研究生物体的科学家显然更关注其他领域，例如胚胎学、细胞生物学、物种起源与进化。那么细胞如何发挥功能？胚胎如何发育成生物体？物种来自何方？又是什么造就了千变万化的自然界呢？

但是人们在试图回答这些问题时却都受阻于相同的节点，其中的共性就是缺乏信息的连接。任何细胞与生物体都需要信息来执行自身的生理功能，可是这些信息源自何方？某个胚胎需要接收消息才能变为成熟的个体，那么又是什么物质来传递此类消息呢？或者就事论事，某个物种成员如何“知道”它应该属于哪个物种呢？

其实基因的无穷魅力就在于此，只需要对它进行单次扫描就可以找到问题的答案。细胞执行代谢功能的信息源自何方？当然是来自细胞的基因。那么胚胎中的加密信息呢？当然还是由基因来编码。当某个生物体开始繁殖的时候，基因发出的指令在胚胎构建、细胞功能、新陈代谢、交配仪式与复制物种时起到关键作用，并且所有这些重要信息均将以某种相同的模式来进行。遗传学不是生物学领域的次要问题，它一定会跻身于学科排名的前列。当我们用世俗的眼光审视遗传学时，通常想到的是某种独特或者另类的特征在薪火相传：例如父亲鼻子的特殊形状或者家族成员对于某种罕见病的易感性。但是遗传学需要破解的问题更为基础：无论鼻子性状如何变化，这种在早期阶段控制生物体形成鼻子的指令的本质是什么？

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将基因作为解决这些生物学核心问题答案的认识姗姗来迟，而这种滞后导致了一种奇怪的现象：作为事后出现的学科，遗传学将被迫与生物学其他主要领域的观点和解。如果基因是代表生物信息的通用货币，那么它将不仅局限于诠释遗传规律，而且还可以用来解释生物界的主要特征。首先，基因需要解释变异现象：众所周知，人眼的形态不只六种，甚至可以出现60亿种连续的突变体，那么这些离散的遗传单位对此如何解释呢？其次，基因需要解释进化过程：随着时间延长，生物体的特征和形态均会发生巨大改变，那么这些遗传单位又该如何作答呢？第三，基因需要解释发育问题：这些指令由独立单位组成，那么它们该如何编码才能让胚胎发育成熟呢？

现在我们可以从基因的角度来描述上述三项和解，并且据此来阐明自然界的历史、现在与未来。其中进化描述了自然界的历史：即生命从何而来。变异描述了自然界的现在：为什么生物体会是现在的样子。而胚胎发育则是为了把握未来：单个细胞怎样才能创造出继承其衣钵的生物。

从1920年到1940年，遗传学研究在这20年间得到了迅猛发展，由遗传学家、解剖学家、细胞生物学家、统计学家和数学家组成的科学联盟已经解决了前两个问题（变异与进化）。然而第三个问题（胚胎发育）则需要更多领域的专家学者齐心协力才能攻克。具有讽刺意义的是，尽管胚胎学催生出现代遗传学，但是基因与物种起源之间的和解才是备受瞩目的科学问题。

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罗纳德·费希尔（Ronald Fisher）是一位年轻的数学家。1909年，他来到剑桥大学凯斯学院深造。费希尔先天患有导致视力进行性下降的遗传性眼疾，十几岁的时候就已经几近失明。由于费希尔在学习数学过程中基本不依靠纸笔，因此在落笔写下公式之前，他已经掌握了在头脑中将数学问题视觉化的能力。尽管费希尔在中学期间就是个与众不同的数学天才，但是糟糕的视力却成为他在剑桥学习的累赘。指导老师对于他在数学方面的读写能力失望至极，而费希尔也在受尽羞辱之后转投医学领域，但是却没有通过考试（就像达尔文、孟德尔以及高尔顿的经历一样，他们在获得非凡成就的过程中总要经历失败，这似乎也是此类故事不变的主题）。1914年，就在“一战”于欧洲爆发时，他正在伦敦从事统计分析工作。

费希尔白天为保险公司审核统计信息。而夜幕降临时，当整个世界几乎从视野里消失后，他就开始从事生物学理论研究。但是这个令费希尔着迷的科学问题同样需要解决基因的形态与功能问题。到了1910年，生物学领域的顶级学者还认为，染色体上携带信息的离散颗粒就是遗传信息的携带者。然而生物界中所能看见的一切都拥有近乎完美的连续性：凯特勒、高尔顿等19世纪的生物统计学家证实，例如身高、体重，甚至智商等人类性状都符合平缓连续的正态分布曲线。即便是生物体的发育（最明显的信息链遗传）似乎也要经历平缓连续的阶段，而不会出现离散爆发的生长模式，正如毛虫化茧成蝶的演变也不会表现为时断时续。如果将雀类喙的尺寸绘制成图，那么这些点同样可以构成连续曲线。那么“信息颗粒”（遗传学像素）如何以可见的方式来反映生物界的平缓变化呢？

费希尔意识到，构建严谨的遗传性状数学模型或许能够解决这个矛盾。他明白，由于孟德尔选择了高度离散的特征并采用纯种植物进行杂交，所以才能在实验中发现基因具有不连续性。单基因只能产生两种状态，也就是高或矮以及是或否，但是如果现实世界中的各种性状（身高或肤色）是由多基因共同调控呢？假设身高由5个基因决定，或者说鼻子形状受到7个基因控制，那么我们又该如何解释呢？

费希尔发现，构建某个多基因（5个或7个）调控单一性状的数学模型并不复杂。如果该模型只涉及3个基因，那么总共应该有6个等位基因或者基因变异体，其中3个来自母亲，而另外3个来自父亲。经过简单的组合数学运算后，这6个基因变异体可以产生27种不同的组合。费希尔发现，如果每种组合都可以对高度产生独特影响，那么根据结果绘制的曲线就会非常平缓。

如果某个性状受到5个基因调控，那么经过排列产生的组合数量将会更多，而这些排列组合导致的身高变化就会趋于连续。如果再把环境因素考虑在内，例如营养对于身高的影响或者日光照射对于肤色的作用，那么费希尔就可以对更为罕见的组合及其影响展开想象的空间，并且最终绘制出完美的平缓曲线。假设使用7张彩色玻璃纸分别对应彩虹的7种基本颜色，然后将它们并排摆放且两两叠加，那么我们可以通过这种手段来展现几乎所有的色彩。而每张玻璃纸所代表的颜色“信息”依旧保持离散。这些颜色并没有真正彼此融合，只是其相互叠加的效果创造出视觉上连续的颜色光谱。

1918年，费希尔将他的分析结果发表在《孟德尔遗传假设下的亲缘相关性》（The Correlation between Relatives on the Supposition ofMendelian Inheritance ）一文中。尽管文章标题看上去含混不清，但是其传递的信息简明扼要：如果你将控制某个性状的3个到5个变异基因的效果混合起来，那么所得到的表型连续性将趋于完美。他在文中写道，“人类变异的确切数量”可以由孟德尔遗传学的扩展理论来解释。对于单基因的独立影响而言，费希尔认为就像是点彩派绘画中的某个点。如果你将画面放大到足够倍数，那么展现在眼前的就是许多独立且离散的点。但是在浩瀚的自然界中，我们观察与体验到的性状却是无数散点组成的集合：似乎这幅天衣无缝的画作由密集的像素构成。

※※※

第二项和解关乎遗传与进化，其解决方法不仅需要构建数学模型，而且更取决于实验数据的结果。达尔文认为只有通过自然选择才能完成物种进化，但是在开始进行自然选择之前，总得有些自然存在的东西以供选择。对于自然界中的生物种群来说，它们必须具备足够数量的自然变异体才能区分出胜负。我们以某个岛屿上的雀类种群为例，只有喙的尺寸具有充足的本质多样性后，当旱季来临时才可能对其中具有最坚硬或者最长喙的雀类进行选择。假设这种多样性并不存在，即所有的雀类都具有相同的喙，那么自然选择根本无法发挥作用。全部雀类将会一次性灭绝。物种进化至此将戛然而止。

但是在野生状态下发生自然变异的动力是什么呢？雨果·德·弗里斯曾经推测突变是发生变异的原因：基因型发生改变导致表型出现变化，然后再通过自然选择被筛选出来。但是德·弗里斯的猜测要早于基因分子定义提出的时间。那么实验证据能否说明可识别的突变造成了现实中的基因变异？突变是源自瞬间和自发，还是说那些千奇百怪的自然遗传变异早就存在于野生种群中呢？基因在面临自然选择时发生了什么变化呢？

狄奥多西·多布然斯基是一位移民美国的乌克兰裔生物学家。20世纪30年代，他开始对野生种群中的遗传变异区间进行研究。多布然斯基在哥伦比亚大学的蝇室学习期间曾经与托马斯·摩尔根共事。他知道只有到野外进行实验，才能准确描述野生种群的基因变化。于是多布然斯基带着捕虫网、苍蝇笼和烂水果出发去采集野生果蝇，他一开始只在加州理工学院的实验室周边物色实验对象，然后辗转来到加州的圣哈辛托山（Mount San Jacinto）与内华达山（Sierra Nevada）附近，其最终的足迹遍及全美的森林和山脉。那些整天待在实验室里的同事都认为他彻底疯了，以为多布然斯基只身一人去了加拉帕戈斯群岛。

多布然斯基采集野生果蝇变异体的行动至关重要。例如，在一种名为拟暗果蝇（Drosophila pseudoobscura ）的野生型里，他发现了影响复合性状（其中包括寿命长短、眼睛结构、刚毛形态与翅膀尺寸等）的多基因变异体。而最引人注目的发现是，在同一区域采集的果蝇中，相同基因竟然会产生两种结构完全不同的表型。多布然斯基将这种基因变异体称为“生理小种”。根据基因在染色体上的排序，多布然斯基利用摩尔根的定位技术绘制了三个基因（A、B、C）的图谱。多布然斯基发现，这三个基因在某些果蝇中按照A—B—C的顺序沿着第五条染色体分布。而在另一些果蝇中，这个顺序被完全颠倒成了C—B—A。这种由某条染色体倒位造成的果蝇生理小种之间的差异是说明遗传变异最生动的案例，但是任何遗传学家都没有在自然种群中见到过此类现象。

然而故事还远没有结束。1943年9月，多布然斯基尝试利用某项独立实验来诠释变异、选择与进化的关系，或者说他打算在纸箱内重建加拉帕戈斯群岛的自然生态。他首先准备好了两个经过密封处理但是可以通风的纸箱，然后将“ABC”与“CBA”两种果蝇品系按照1∶1的比例混合后注入。其中一个纸箱暴露于低温环境，另外一个含有相同混合品系果蝇的纸箱则被置于室温环境。果蝇在这种封闭空间内历经多代繁殖，而多布然斯基负责打理它们的饮食与卫生。虽然纸箱中果蝇种群数量在生死轮回中起起落落，但是其血统和家族却在这种颠荡起伏中得以延续。当多布然斯基在4个月后开始采集样本时，他发现这两个纸箱中的果蝇种群发生了巨变。在暴露于低温环境的纸箱里，ABC品系果蝇的数量几乎增长了一倍，同时CBA品系的数量出现下降。而在置于室温环境的纸箱里，这两种品系却呈完全相反的比例。

多布然斯基的实验囊括了与进化相关的所有关键要素。他从某个基因结构发生自然变异的种群入手，然后将温度作为自然选择的推动力。只有那些“最适合”的生物体，也就是那些能够适应低温或者高温环境的个体才能生存下来。随着新品系果蝇的出生、选择与繁殖，原有的基因频率发生了变化，从而产生具有全新遗传构成的种群。

※※※

为了使用规范的术语来解释遗传学、自然选择以及进化之间的交互作用，多布然斯基重新启用了基因型与表型这两个重要的词汇。基因型是指某个生物体的基因组成，它可以指某个基因、基因结构甚至整个基因组。与之相反，表型则指的是生物体的自然或者生物属性与特征，例如眼睛的颜色、翅膀的形状或是对冷热条件的耐受力。

基因决定自然特征是孟德尔发现的重要真理，而现在多布然斯基不仅可以重述以上事实，他还将其理论扩展到涉及多个基因与多种特征的领域：

基因型决定表型

但是上述公式需要添加两项重要的修正才算完善。首先，多布然斯基注意到，基因型并不是表型的唯一决定因素。显而易见，自然环境与社会背景将对其物理属性造成影响。拳击选手的鼻子形状肯定不只是遗传的产物，其决定因素还包括他选择的职业性质以及鼻软骨遭受攻击的次数。如果多布然斯基突发奇想把某个纸箱中全部果蝇的翅膀剪掉，那么他在不改变基因的情况下同样会影响果蝇的表型（翅膀的性状）。换句话说：

基因型+环境=表型

其次，有些基因可能会被外部触发器或随机因素激活。例如，果蝇中决定残翅大小的某个基因就取决于温度：你不能只根据果蝇基因或环境因素来预测其翅膀的形状，你需要将这两种因素结合起来通盘考虑。对于此类基因而言，基因型与环境都不是表型的预测指标，这是基因、环境与概率交互作用的结果。

在人类中，BRCA1 基因突变会增加罹患乳腺癌的风险，但并不是所有携带BRCA1 突变基因的女性都会得乳腺癌。这些触发依赖型与概率依赖型基因被认为具有部分或不完全的“外显率”，也就是说，即便这个基因可以被遗传，它也未必能够表现出实际属性。或者说，某个基因可能具有多种“表现度”，即使基因可以被遗传下来，它实际表达的属性也因人而异。某位携带BRCA1 突变基因的女性可能在30岁时罹患恶性程度很高（侵袭性强且易发生远处转移）的乳腺癌。此外某位携带相同突变基因的女性可能罹患的肿瘤恶性程度很低，而另一位女性有可能根本不会罹患乳腺癌。

我们至今仍然不知道是什么原因导致这三位女性的结果出现差异，但是应该与年龄、暴露、其他基因以及运气等综合因素有关。BRCA1 基因突变并不能对于最终结果做出准确预测。

因此最终的修正公式应该按照如下表述：

基因型+环境+触发器+概率=表型

尽管上述公式看似简洁，但是却具有权威性，它不仅抓住了遗传、概率、环境、变异与进化之间交互作用的本质，而且还反映了决定生物体形态与命运的演变过程。在自然界里，基因型变异就存在于野生种群中。这些变异与不同的环境、触发器以及概率发生交互作用，然后决定了某个生物体的属性（某只果蝇对于温度耐受力的强弱）。如果面临高强度的选择压，例如温度升高或是食物锐减，那么只有那些最适合的表型才能得以保全。某只果蝇经过这种选择性生存后会繁殖更多的幼虫，而继承了亲代部分基因型的幼虫能够更好地适应这种选择压。值得注意的是，选择过程会对自然属性或生物属性产生影响，其结果是控制属性的基因被动地保留了下来。鼻子畸形可能只是某场落败拳赛的结果，也就是说，这可能和基因没有什么关系，但是如果仅根据鼻子对称性来判断比赛的结果，那么长着畸形鼻子的拳手就会被直接淘汰。即便从长远考虑这位拳手具备许多其他优势基因，例如关节韧性灵活或是能够忍受剧痛，然而由于这该死的鼻子拖累，那么所有这些基因也都会在竞争中走向灭绝。

简而言之，表型的背后就是基因型，它就像是一匹拉着马车的马。自然选择是日久岁深的谜题，它在找寻适应度的时候却阴错阳差地发现基因就具备这个功能。通过表型的筛选，能够产生适应度的基因逐渐在种群中壮大起来，从而让生物体愈发适应它们所处的环境。虽然自然环境令生物体在进化的道路上举步维艰，但是它们却造就了世间完美的绝配。因此这才是推动生命发生进化的引擎。

※※※

多布然斯基实验最终取得的辉煌解决了物种起源问题，而这也是达尔文曾潜心研究多年的“谜中之谜”。“纸箱中的加拉帕戈斯群岛”实验阐释了杂交生物种群（果蝇）随时间进化的机理。 [1] 但是多布然斯基知道，即便让基因型变异的野生种群继续杂交下去，也永远不会形成新物种：毕竟，物种的基本定义就是不能进行种间杂交。

不过为了创造某个全新物种，必须采取某些措施来限制杂种繁殖。多布然斯基很想了解地理隔离是否也是影响因素。假设某个携带基因变异的生物种群可以进行杂种繁殖，可是突然间，这个种群因为某次地质裂缝的出现而被一分为二，或者某座岛屿上的鸟群被风暴席卷至另外一座相距遥远的岛屿，并且再也无法飞回原来栖息的地方。按照达尔文的理论，这两个种群将会分别独立完成进化，直到这两个地点中的某个基因变异体被选择出来，最后形成了生殖隔离。即便新鸟类物种能够飞回原来的岛屿（例如乘船），那么它们也不能与失联已久的远方亲戚进行交配了：由于上述两种鸟类的后代已经具有遗传不亲和性，因此这些错乱的遗传信息将禁止它们存活或是进行繁殖。地理隔离会引起遗传隔离，并最终导致生殖隔离。

此类物种形成机制并非源自主观臆测，多布然斯基可以通过实验来验证这个观点。他将两种地理位置相距遥远的果蝇混合后放入同一个笼子里，果蝇在此进行交配并且产下子代，但是幼虫成年后却无法生育。通过对进化过程进行连锁分析，遗传学家甚至可以查明导致子代不育基因的实际分布。其实这就是达尔文逻辑中缺失的联系：最终由遗传隔离导致生殖隔离，并且推动新物种起源。

到了20世纪30年代末期，多布然斯基开始意识到，他对于基因、变异和自然选择的理解已经远远超出了生物学的范畴。1917年，席卷俄国全境的革命试图抹去所有个体差异而优先发展集体属性。与之相反，另一种穷凶极恶的种族主义正在欧洲迅速蔓延，竭尽所能夸大个体差异甚至将其妖魔化。多布然斯基指出，这两种危机的理论基础均源自生物学领域。其中涉及个体的定义是什么？变异如何塑造我们的个性？评判物种“优越”的标准是什么？

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如果上述事件发生在20世纪40年代，那么多布然斯基就可以直接驳斥这些观点了：他最终肯定会对纳粹优生学、苏联农业集体化以及欧洲种族主义做出严厉的科学批判。但是他在野生种群、变异与自然选择方面的研究成果已经为这些问题提供了重要的理论基础。

首先，遗传变异在自然界中很显然是种常态而不是例外。美国与欧洲的优生学家坚持利用人为选择来促进人类向“优越”发展，可是在自然条件下并不存在什么单纯的“优越”。不同种群的基因型大相径庭，而这些多种多样的遗传类型可以在野生条件下共同存在甚至重叠分布。自然界并不像人类优生学家想象的那样急于将遗传变异均质化。实际上，多布然斯基发现自然变异是生物体的某种重要储备，这种财富甚至比生物体自身的责任还重要。如果没有变异发生就不会存在丰富的遗传多样性，那么生物体可能终将彻底失去进化能力。

其次，突变只是变异的别名。多布然斯基在野生果蝇种群中发现，无论是ABC还是CBA品系果蝇，没有哪种基因型具有先天的优越性，它们都得依赖“环境”与“基因—环境”交互作用才能生存。某人产生的“突变”对于另一个人来说就是“遗传变异”。我们可以在某个寒冷的冬夜选出某种果蝇，而在某个炎热的夏日选出另外一种完全不同的果蝇。无论是从道德还是从生物学角度出发，变异都没有优越性可言，因此每种变异只是多少去适应某种特定的环境而已。

最后，生物体的物理或精神属性与遗传之间的关系要远比预期的复杂。高尔顿等优生学家曾希望筛选出复杂的人类表型（智力、身高、容貌以及品德），并据此作为某种生物捷径来富集与智力、身高、容貌和品德相关的基因。但是某种表型并非由单个基因按照一对一的方式来决定。而筛选表型的机制很难保证遗传选择的正确性。如果基因、环境、触发器与概率能够最终决定某个生物体的特征，同时优生学家在没有分清这些因素关联效应的前提下，就贸然打算借助传宗接代来改善智力或容貌，那么他们注定将一败涂地。

对于被滥用的遗传学与人类优生学而言，多布然斯基的每项发现都是针锋相对的反击。基因、表型、选择与进化等概念可以通过相对浅显的理论联系在一起，但是这些道理很容易为人误解或者蓄意歪曲。“追求简洁，保持理性。”英国数学家与哲学家怀特海（Alfred North Whitehead）曾这样告诫自己的学生。多布然斯基已经发现了这种简洁，但是他同时也对遗传逻辑过于简单化提出了强烈的道德警告。可惜他的观点都被湮没在教科书与学术论文中，就连那些集权国家的政治力量也没有重视这些远见卓识，而它们即将在操纵人类遗传的领域中兴风作浪。

[1] 尽管生殖不亲和性与物种形成的研究早于筛选试验，但是多布然斯基与其学生们在20世纪40年代到50年代对于上述两个领域均进行了深入探索。

第三章
转化

如果你把“学术生活”看作逃避现实的一种方式，那么就不要研究生物学。人类可以通过这门学科来接近生命的奥秘。

——赫尔曼·穆勒

我们确实不相信……遗传学家居然能在显微镜下看到基因……某些具有自我复制能力的特殊物质不可能构成遗传学的基础。

——特罗菲姆·李森科（Trofim Lysenko）

遗传学与进化论和解后被称作现代综合论，或者更广义地被称为广义综合论。 [1] 即便遗传学家们已经理解了遗传、进化和自然选择之间的复杂关系，基因的物质本质仍是个未解之谜。基因一直被视为“遗传颗粒”，但是却无法从物理或者化学角度对于“颗粒”携带的信息进行描述。摩尔根将基因视为“细绳上的串珠”，其实连他自己也不清楚这种描述代表的确切物质形式。这些“串珠”由什么构成？而“细绳”的本质又是什么呢？

从某种程度上来说，由于生物学家对基因的化学结构一无所知，因此人们曾经认为基因的物质组成根本无法鉴别。在生物界中，基因通常按照垂直的方式进行遗传，也就是说，从父母到孩子，或者从母细胞到子细胞。然而变异垂直传播使得孟德尔与摩尔根能够通过分析遗传模式来研究基因的作用（例如，亲本果蝇可以将白眼性状传递给子代）。但是研究垂直转化的难题在于，基因从不会离开活的生物体与细胞。当某个细胞分裂时，它的遗传物质会在细胞内解离并且重新分配到子代细胞。在这个过程中，基因始终保持着生物学上的可见性，但是在细胞这个黑箱的遮盖下，我们很难理解基因的化学结构。

遗传物质很难从某个生物体传递到另一个生物体，在此并非指在亲代与子代间进行传递，而是指在两个完全不相关的陌生个体间传递。人们将这种水平基因交换称为转化。其实这个词释放出的信号足以令我们惊讶不已：人类已经习惯通过生殖来传递遗传信息，但是在转化过程中，某种生物体可以变成另外一种生物体，就像化身为月桂树的女神达芙妮（更准确地说，基因改变将使某种生物体的属性转化成另一种生物体的属性；如果从遗传学的角度来理解这个希腊神话，那么树枝生长基因必定通过某种方式进入了达芙妮的基因组，并且具备从人类皮肤下长出树皮、树干、木质部和韧皮部的能力）。

转化现象几乎不会发生在哺乳动物中。但是细菌这种苟活在生物世界边缘的物种却能够进行水平基因交换（为了便于理解这个抽象概念，我们可以假设有两位朋友在夜晚外出散步，他们其中一位是蓝眼睛而另外一位是棕眼睛，可是他们返回后却发现由于基因临时交换而导致眼睛颜色互换）。基因交换的瞬间确实非常奇特美妙。在两个生物体发生转化的瞬间，基因只是作为某种纯粹的化学物质而短暂存在。于是有一位化学家想要通过这个难得的机会来捕捉基因的化学本质。

※※※

转化现象由英国细菌学家弗雷德里克·格里菲斯（Frederick Griffith）发现。在20世纪20年代早期，格里菲斯作为英国卫生部的医疗官开始研究一种名为肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae ）或肺炎球菌（pneumococcus）的细菌。1918年爆发的西班牙流感横扫整个欧洲大陆，在世界范围内导致了2 000万人死亡，而这也是人类历史上最严重的自然灾害之一。肺炎球菌经常会导致患者出现继发性肺炎，由于这种疾病传播迅速且容易致命，因此医生们将其列为“死亡疾病之首”。流感患者并发肺炎球菌性肺炎令传染病疫情雪上加霜，这引起了英国卫生部的高度重视，于是后者征召了许多科研团队来研究这种细菌并开发抗病疫苗。

格里菲斯准备从研究细菌本身来破解这个难题：为什么肺炎球菌对动物来说如此致命？在德国同行的工作基础上，他发现这种细菌可分为两种菌株。其中“光滑型”肺炎球菌的细胞表面包被着光滑的多糖荚膜，并且能够凭借灵巧的身手逃脱免疫系统的攻击。而“粗糙型”肺炎球菌则缺少这种多糖荚膜，它们很容易受到免疫系统的攻击。注射了光滑型肺炎球菌的小鼠很快就死于肺炎，与之相反，接种粗糙型肺炎球菌的小鼠不仅免疫功能得到增强，而且还能够长期存活。

格里菲斯在不经意间完成的实验却成为推动分子生物学发展的革命。首先，他通过高温处理杀死具有毒性的光滑型肺炎球菌，然后将灭活的细菌注射到小鼠体内。结果与他预想的相同，这种细菌的残余物并不能对小鼠发挥作用：由于它们失去了活性，因此不会引起感染。但是当格里菲斯将有毒菌株的死菌与无毒菌株的活菌混合后，接种小鼠却很快死于肺炎。格里菲斯对这些小鼠进行解剖时发现，其体内的粗糙型肺炎球菌已经发生了变化：它们只是与死菌碎片发生了接触，就获得了光滑荚膜这种毒性决定因子。而这种曾经无害的细菌不知何故就“转化”成了有毒的细菌。

经过高温灭活的细菌碎片相当于微生物体内化学物质组成的温汤，那么它们是如何仅凭接触就将某种遗传性状传递给另外一种活菌的呢？格里菲斯对此百思不得其解。起初，他猜测活菌由于吞噬了死菌才导致荚膜出现改变，这就像在巫术仪式中进行的那样，以为吃掉猛士的心脏就能够拥有勇气或者活力。但是当转化完成之后细菌还可以将这种新获得的荚膜维持数代，而在此期间任何食物来源都应消耗殆尽。

那么最简单的解释就是，遗传信息是以某种化学形式在两种菌株之间进行传递的。在“转化”过程中，控制毒性的基因（也就是能产生光滑荚膜而不是粗糙荚膜的基因）以某种方式脱离了原来的菌株并且进入化学温汤中，然后又从温汤中进入活菌并且整合到其基因组内。换句话说，基因可以不借助任何生殖方式而在两个生物体之间传递。它们是携带信息的自主单位（即物质单位）。如果细胞之间需要进行窃窃私语的话，那么它们不用借助那些优雅的胚芽或芽球来传递信息。遗传信息不仅可以通过某种分子进行传递，同时这种物质还将在细胞外以某种化学形态存在，并且能够在细胞、生物体以及亲代与子代之间传递信息。

只要格里菲斯公布这个惊人的发现，那么整个生物界都将为之欢呼雀跃。在20世纪20年代，科学家们刚刚开始运用化学知识来理解生命的奥秘。生物学逐渐向化学靠拢。生物化学家认为细胞就像是装满化学物质的烧杯，细胞膜将这些混合物紧紧包裹，它们之间发生反应后创造出“生命”现象。格里菲斯证实，生物体之间存在某种可以携带遗传指令的化学物质，而这种“基因分子”足以引起学术界的强烈共鸣，并且将重建创造生命的化学理论。

然而格里菲斯只是位谦虚谨慎且天生腼腆的科学家，“他是个身材矮小的男人……平时几乎听不清他讲话时的声音”，因此他的发现很难得到广泛认可或者吸引更多关注。乔治·萧伯纳曾说过，“英国人做每件事都很讲原则”，而格里菲斯的处世哲学就是谨言慎行。他在伦敦期间独自一人住在实验室附近的普通公寓里，但是有时也会回到布莱顿（Brighton）那栋白色现代风格的自建乡间别墅。虽然基因可能会在生物体之间移动，但是永远不要想去强迫格里菲斯离开实验室去做讲座。为了骗他去做学术报告，他的朋友曾经把他强行塞进出租车，然后支付了到达目的地的单程车费。

1928年1月，格里菲斯在迟疑了几个月后（“上帝都不着急，为什么我要着急？”），终于在《卫生学杂志》（Journal of Hygiene ）上发表了自己的实验数据，而这本名不见经传的学术期刊简直让孟德尔都汗颜。论文以一种深感内疚的语气写成，格里菲斯似乎为撼动遗传学基础表现出了诚挚的歉意。他在文中提到，研究转化现象纯粹是出于对微生物领域的好奇，但是却未明确提及发现了潜在的遗传学化学物质基础这件事。在20世纪30年代，这篇意义非凡的生物化学论文中最重要的结论就此埋没下去，即便是后人也只能对格里菲斯成果的境遇发出一声叹息。

※※※

尽管弗雷德里克·格里菲斯的实验充分证实了“基因就是一种化学物质”，但是其他科学家对于这种理念依然抱有疑虑。1920年，托马斯·摩尔根曾经的学生赫尔曼·穆勒从纽约搬到得克萨斯，他在这里继续从事果蝇遗传学的研究。穆勒的实验设计与摩尔根一样，他也希望通过突变体来解释遗传现象。虽然果蝇是遗传学家们的基础研究对象，但是在自然界中产生的突变体实在是凤毛麟角。摩尔根与他的学生们在纽约奋斗了30多年，花了九牛二虎之力才在大量的果蝇种群里发现了白眼与黑体突变。穆勒已经对寻找突变体感到厌烦，他很想知道如果将果蝇暴露在高温、强光或者高能的条件下，那么是否能够加速突变体的产生。

穆勒的想法从理论上看似简单，但是从实操上来说却非常棘手。穆勒起初尝试将果蝇暴露于X射线下，没想到它们全部在研究过程中死亡。他在失望之余降低了射线剂量并且再次进行尝试，结果发现这样可以导致果蝇绝育。穆勒并没有得到什么突变体，他用于实验的大批果蝇不是死亡就是不育。1926年冬季，他突发奇想将某批果蝇用更低剂量的射线照射。穆勒让这些经X射线照射过的雌雄果蝇进行交配，随后他开始观察奶瓶中果蝇幼虫的变化。

然而即便是外行也会被穆勒的实验结果震撼：在这些新生果蝇中出现了各种各样的突变体，其数量从几十只到上百只不等。当时已经是夜深人静，唯一见证这条爆炸性新闻的人就是独自在楼下工作的一位植物学家。每当穆勒发现一种新型突变体时，他都会向窗外大喊：“我又发现了一种。”摩尔根和他的学生们在纽约花了将近30年的时间才收集到大约50种果蝇突变体，那位植物学家悻悻地写道，穆勒只用了一个晚上就完成了前人半数的工作。

穆勒因其在上述领域中的发现而享誉世界。辐射效果对果蝇突变率的影响表现为以下两点。首先，基因由物质组成。毕竟辐射也只是能量而已。弗雷德里克·格里菲斯已经证实基因可以在生物体之间移动，穆勒则在实验中用能量改变了基因。无论基因到底是什么，它应该具有可以移动与传递的特点，并且将在能量诱导下发生改变，当然这些特性通常都与化学物质有关。

相对于基因的化学组成来说，我们更容易了解整个基因组的延展性变化，同时科学家们对于X射线易如反掌改变基因的能力感到十分惊诧。即便是坚持自然突变理论的达尔文也会认为如此之高的突变率不可思议。在达尔文的理论中，某个生物体发生改变的速率相对固定，当自然选择的速率被放大时能够加速进化，而抑制自然选择的速率可以减缓进化。穆勒的实验证实了遗传可以被轻而易举地操纵：突变速率本身就瞬息万变。“自然界中没有永恒的现状。”穆勒不久后写道，“一切都处于调整或再调整的过程中，否则生物界最终将会走向灭亡。”如果将改变突变速率与筛选变异体相结合，穆勒认为他或许能够推动进化周期进入飞速发展的轨道，甚至在实验室里创造出全新的物种和亚种，而自己就是这些果蝇的上帝。

与此同时穆勒也意识到，他的实验对于人类优生学发展具有重大意义。假如使用这种微小剂量的辐射就可以改变果蝇基因，那么距离改变人类基因的时代还会远吗？他写道，假如我们能够“人工诱导”遗传变异，那么遗传学将不再是“命运之神摆布人类”的特权。

与许多同时代的科学家和社会科学家一样，穆勒自20世纪20年代起就被优生学深深吸引。当穆勒还在哥伦比亚大学攻读本科学位时，就曾创建生物学学会来探索和支持“积极优生学”。但到了20年代末期，穆勒见证了优生学在美国走向危险的边缘，因此也不得不重新审视自己的热情所在。当时美国优生学档案办公室主要致力于种族净化，并把清除移民、“异端”与“缺陷”作为工作重点，而这种露骨的邪恶行径也令他备受打击。那些所谓的优生运动倡导者达文波特、普里迪和贝尔不过是披着伪科学外衣的卑鄙小人。

就在穆勒憧憬着优生学的未来与改变人类基因组可能性的同时，他也在思索高尔顿及其合作者是否在基本概念上犯了错误。与高尔顿和皮尔森相同，穆勒也想要通过遗传学来减轻人类的痛苦。但是与高尔顿的不同之处在于，穆勒开始意识到，只有当社会处于完全平等的状态下时，积极优生学才能真正发挥作用。优生学不可能超越社会平等而实现。社会平等才是开展优生学的先决条件。如果没有社会平等作为保障，那么优生学将不可避免地误入歧途，尽管流浪、贫困、异端、酗酒以及智障等问题只是社会不公的体现，但是它们还是会被当成遗传病来看待。类似卡丽·巴克这样的女性并不是遗传性智障，她们出身贫寒、目不识丁、身患疾病且无力抗争，可还是被扣上遗传缺陷的帽子沦为社会的牺牲品。高尔顿学说认为优生学最终将产生彻底的平等（将弱者转化为强者），然而穆勒却完全否认了这种臆测。他认为，如果不把平等作为前提条件，那么优生学就会沦为强者控制弱者的一种工具。

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当赫尔曼·穆勒在得克萨斯开展的科研工作如日中天之时，他的个人生活却一落千丈。穆勒的婚姻出现了危机并以离婚告终。作为曾经在哥伦比亚大学蝇室共事的合作伙伴，他与斯特提万特和布里奇斯的竞争令彼此势同水火，而他和摩尔根的泛泛之交也演变成冰冷的敌意。

此外穆勒也因为政治倾向而不胜其扰。他在纽约加入了几个社会主义团体，负责报纸编辑和学生招募，同时还跟小说家与社会活动家西奥多·德莱赛（Theodore Dreiser）过从甚密。在得克萨斯期间，这位遗传领域的学术之星开始秘密编辑一份名为《火花》（The Spark ）［模仿列宁创建的《火星报》（Iskra ）］的社会主义报纸，对非洲裔美国人公民权、女性投票权、移民受教育权以及工人集体保险等进行了呼吁，虽然按照当时的标准并不算激进，但是这却足以令他的同事与行政当局恼羞成怒。美国联邦调查局针对他的活动展开了调查，报纸则把他称作危险分子、“共产党员”“赤色狂人”“苏维埃支持者”以及怪胎。

穆勒被孤立后十分苦恼，精神状态逐渐变得更加偏执与抑郁，他在某个清晨悄然离开实验室，就连教室里也找不到他的影子。几个小时之后，由研究生组成的搜索队终于在奥斯汀郊外的树林里找到了穆勒。他茫然地在雨中摸索前行，被淋湿的衣服满是皱褶，脸上溅上了污泥，而且小腿还被意外划伤。穆勒之前服下了大量巴比妥类药物想要自杀，没想到只是在树下睡了一觉就没事了。第二天早上，他又惴惴不安地返回了课堂。

尽管穆勒企图自杀的举动没有成功，但这却是他身体每况愈下的先兆。无论是肮脏的科学与丑陋的政治，还是整个自私的社会，穆勒对于美国已经感到厌倦。他想要逃到某个能让科学与社会主义融合发展的地方去，只有完全平等的社会才能够从根本上对基因进行干预。他知道在德国首都柏林，以自由民主为目标的社会主义正雄心勃勃地卸下历史的包袱，在20世纪30年代的欧洲创建崭新的共和国。马克·吐温曾写道，这里是世界上“最年轻的城市”，来自四面八方的科学家、作家、哲学家与知识分子齐聚一堂，他们在努力缔造自由的未来社会。穆勒认为，如果想要发挥遗传学这门现代科学的全部潜能，那么最合适的地方恐怕非柏林莫属。

1932年冬季，穆勒整理好自己的行李，同时还带上了几百只果蝇、上万个玻璃试管、上千个玻璃瓶、一台显微镜与两辆自行车，此外还有一辆1932年产的福特汽车，而他此行的目的地就是位于柏林的凯泽·威廉研究所（Kaiser Wilhelm Institute）。穆勒做梦都没有想到，尽管这座城市见证了遗传学的蓬勃发展，但是也亲历了人类历史上血雨腥风的一幕。

[1] 休厄尔·赖特（Sewall Wright）、霍尔丹（J. B. S. Haldane）以及其他生物学家也对广义综合论做出了贡献。由于本书内容所限，因此不能将全部贡献者名单逐一列出。

第四章
没有生存价值的生命

患有身体与心理疾病的人不应将这份灾难传给后代。人民政府需要对抚养义务尽最大职责。然而总有一天，该行动将在资产阶级时代中展现出其伟大意义，即便是最辉煌的战争也不能与之媲美。

——希特勒关于T4行动的命令

他想成为上帝……想要创造一个新的种族。

——奥斯威辛集中营囚犯对约瑟夫·门格勒（Josef Mengele）
暴行的评论

遗传病患者活到60岁平均要花费5万德国马克。

——纳粹时期德国生物学课本中对高中生的警告

生物学家弗里茨·楞次（Fritz Lenz）曾说过，纳粹主义不过是某种“应用生物学”。 [1]

1933年春季，当赫尔曼·穆勒开始在柏林的凯泽·威廉研究所工作时，他目睹了纳粹将“应用生物学”付诸行动。同年1月，纳粹党领袖阿道夫·希特勒被任命为德国总理。3月，德国议会通过了授权法案，赋予希特勒前所未有之权力，从而使他可以不经议会批准就制定法律。狂热的纳粹准军事部队为了庆祝胜利，手持火把在柏林街头举行了规模盛大的游行。

按照纳粹主义的理解，“应用生物学”实际上是应用遗传学，它的目的就是让“种族卫生”成为可能。纳粹主义并非是这个术语的始作俑者：德国物理学家与生物学家阿尔弗雷德·普罗兹（Alfred Ploetz）早在1895年就创造了这个词语（1912年，他曾于在伦敦召开的国际优生学大会上发表了慷慨激昂的演讲）。按照普罗兹的描述，“种族卫生”就是对种族进行遗传净化，就像个人卫生指的是对自己的身体进行清洗一样。个人卫生通常要清除身体的碎屑与排泄物，而种族卫生则要消除遗传物质的残余，并且创造出更健康与更纯净的种族。 [2] 1914年，遗传学家海恩里希·波尔（Heinrich Poll，普罗兹的同事）写道：“就像生物体残忍地牺牲退化细胞，或者外科医生冷酷地切除病变器官一样，这都是为了顾全大局才采取的不得已措施：对于亲属群体或者国家机关等高级有机体来说，不必为干预人身自由感到过度焦虑，种族卫生的目的就是预防遗传病性状携带者将有害基因代代相传。”

普罗兹与波尔将高尔顿、普里迪和达文波特等英美两国优生学家视为这门新兴“学科”的先驱。他们认为，弗吉尼亚州立癫痫与智障收容所就是一项理想的遗传净化实验。在20世纪20年代早期的美国，像卡丽·巴克这样的女性在经过鉴定后会被遣送至优生集中营，而德国的优生学家非常渴望凭借自身的努力来获得国家支持，他们可以通过该项目对具有“遗传缺陷”的人们进行监禁、绝育或是根除。德国大学通常会提供几个“种族生物学”和种族卫生学的教授职位，就连医学院也会常规教授种族科学。“种族科学”的理论策源地就在凯泽·威廉研究所的人类学及人类遗传与优生中心，这里距离穆勒在柏林的新实验室仅有咫尺之遥。

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希特勒曾经在慕尼黑领导“啤酒店暴动”（Beer Hall Putsch），而他也因发动这场失败的政变遭到监禁。20世纪20年代希特勒于监狱服刑期间接触到了普罗兹的观点与种族科学的内容并为之一振。与普罗兹一样，希特勒也相信遗传缺陷将会缓慢毒害整个民族，同时阻碍这个泱泱大国的复兴。当纳粹党于20世纪30年代掌权后，希特勒看到了将这种想法付诸实践的机会。他马上行动起来：1933年，在授权法案通过不到5个月之后，纳粹政府就通过了《遗传病后裔防治法》（Prevention of Genetically Diseased Offspring ），也就是通常说的“绝育法”。这项法律的主要内容明显照搬自美国的优生计划，而纳粹政府为了取得更大的效果对其内容进行了扩充。该法律强制规定：“任何遗传病患者都将接受外科手术绝育。”早期制定的“遗传病”列表包括智力缺陷、精神分裂症、癫痫、抑郁症、失明、失聪以及严重畸形。如果需要对某人进行绝育，那么需要向优生法院提交国家认可的申请。“一旦法院同意执行绝育”，流程就开始启动，“即使违背本人意愿，手术也必须执行……而在其他方法均无效的情况下，可以采取强制手段实施”。

为了争取民众对绝育法的支持，纳粹政府借助各种法律禁令来协助推广，并且最终将这种手段发挥到极致。《遗产》（Das Erbe ）与《遗传病》（Erbkrank ）是种族政策办公室拍摄的电影，其主要目的是展示“缺陷”与“不健康”导致的疾病。这两部影片分别于1935年与1936年上映，而德国各地的影院均一票难求。在电影《遗传病》中，一位饱受精神病折磨的女性在不停地摆弄自己的手指和头发，另有一位畸形儿童无助地躺在床上，还有一位肢体短缩的女性只能像牲畜一样“四脚”着地。与上述两部电影中的可怕画面相比，雅利安人的完美身体简直就是电影史上的颂歌：《奥林匹亚》（Olympia ）是莱尼·里芬斯塔尔（Leni Riefenstahl）拍摄的一部电影，该片赞美了那些朝气蓬勃的年轻德国运动员，他们通过健美操展示肌肉线条，简直就是完美遗传的化身。心怀厌恶的观众们面无表情地盯着这些“缺陷”，同时对那些超人般的运动员充满了嫉妒与渴望。

就在国家机器大肆造势鼓吹并强迫人们被动接受优生绝育的同时，纳粹政府也在法律的掩护下不断逼近种族净化的底线。1933年11月，一项新颁布的法律允许国家可以对“危险罪犯”（包括持不同政见者、作家和记者）进行强制绝育。1935年10月，为了防止遗传混合，纳粹政府在颁布的《德意志血统及荣誉保护法》（即“纽伦堡法案”）中，禁止犹太人与德意志血统的公民通婚或者与雅利安后代发生性关系。此外还有一部法律禁止犹太人在自己家里雇佣“德国女佣”，恐怕没有比这更离奇的例证来说明身体净化与种族净化之间的关系了。

实现规模庞大的绝育与收容计划，需要建立与之相应的庞大行政机构作为支撑。截至1934年，每个月都会有近5 000名成年人被绝育，而200个遗传健康法庭（或者叫遗传法庭）不得不超负荷运转，对涉及绝育的上诉进行裁定。在大西洋彼岸，美国的优生学家不仅对此举称赞有加，同时也在感叹自身有效手段的匮乏。洛斯罗普·斯托达德（Lothrop Stoddard）是查尔斯·达文波特的另一位门徒，他曾经于20世纪30年代末期在德国访问了某个遗传法庭，并为绝育手术的疗效写下了赞美之词。在斯托达德来访期间，他见到的被告包括一位女性躁郁症患者、一位聋哑女孩、一位智障女孩以及一位“猿人模样”男人，这位男士不仅娶了犹太女人为妻，还明显是个同性恋，而这在当时简直就是十恶不赦。从斯托达德的记叙中可以看出，当时人们仍不清楚出现这些症状的遗传本质是什么。尽管如此，全部被告还是很快就被判决接受绝育了。

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绝育在悄然无息中彻底变成了杀人机器。早在1935年，希特勒就曾私下仔细考虑过将基因净化工作从绝育升级至安乐死，就净化基因库这项工程而言，还有什么比从肉体上消灭他们更快捷的方式吗？但是希特勒也很在意公众的反应。到了20世纪30年代末期，德国民众对绝育计划的漠然态度反而助长了纳粹政府的嚣张。1939年，机会终于来了。那年夏季，理查德·克雷奇马尔（Richard Kretschmar）和莉娜·克雷奇马尔（Lina Kretschmar）向希特勒请愿，希望对他们的孩子格哈德（Gerhard）实施安乐死。格哈德只有11个月大，他生来就失明且伴有肢体残疾。格哈德的父母是狂热的纳粹分子，他们为了表达效忠德意志的决心，希望将自己的孩子从国家遗传基因库中清除。

希特勒认为这是个千载难逢的时机，他批准了对格哈德·克雷奇马尔实施安乐死的请求，然后将该项计划迅速扩展应用到其他儿童身上。在私人医生卡尔·勃兰特（Karl Brandt）的协助下，希特勒颁布了《严重遗传性与先天性疾病科学登记制度》，并以此为契机大规模开展安乐死计划，以便在全国范围内彻底清除遗传“缺陷”。为了赋予这种灭绝措施合法的身份，纳粹政府开始委婉地将受害者描述成“没有生存价值的生命”（lebensunwertes Leben）。这个离奇短语反映出纳粹优生学逻辑正变得愈加恐怖：对遗传缺陷携带者实施绝育已不足以让未来的国家得到净化，必须把他们从现有的体制内彻底清除。这就是遗传学上的最终解决方案。

这场屠杀在开始阶段以3岁以下的“缺陷”儿童为目标，但是到了1939年9月，目标人群已经悄然扩展到青少年范围。随后，少年犯也被划入了名单。据统计，其中被殃及的犹太儿童比例非常突出，他们被迫接受国家医生进行的体检，并且被随意贴上“遗传病”标签，受害者经常因为某些微不足道的借口就遭到清除。截至1939年10月，该计划的清除对象已经延伸到成年人。执行安乐死计划的官方总部位于柏林动物园街4号（No.4 Tiergartenstrasse）的一座精美别墅，而该计划根据其街道地址最终被命名为“T4行动”（Aktion T4）。

此后德国各地相继建立起灭绝中心。其中有两家机构表现非常突出，一家是位于哈达马尔（Hadamar）山上的城堡式医院，另一家是勃兰登堡州福利院（Brandenburg State Welfare Institute）。后者这座砖石结构建筑很像兵营，所有的窗户都开在墙体侧面。这些建筑的地下空间被改造成密闭的毒气室，不计其数的受害者就在这里被一氧化碳夺去了生命。为了加深公众的感性认识，纳粹政府还为T4行动披上了科学与医学研究的外衣。在披着白大褂的党卫军军官的押送下，安乐死计划的受害者乘坐装有铁窗的大巴被送往灭绝中心。紧邻毒气室的房间里临时搭建起混凝土解剖台，其四周环绕着用来收集液体的深槽，医生们就在这里解剖受害者的尸体，然后将他们的组织器官与大脑保存起来，作为日后的遗传学研究标本。显而易见的是，这些“没有生存价值的生命”对于科学进步具有不可估量的价值。

为了让受害者家属确信他们的父母或者孩子已经得到合理诊疗，患者往往会先被送往临时搭建的收容所，然后再被秘密转移到哈达马尔或者勃兰登堡进行灭绝。在安乐死结束后，纳粹政府会签发数以千计伪造的死亡证明，上面标有各种不同的死因，其中某些理由显得非常荒谬。1939年，玛丽·劳（Mary Rau）的母亲因患有精神病性抑郁症被实施安乐死。可是她的家人却被告知，患者死于“嘴唇上的肉赘”。截至1941年，T4行动已经屠杀了将近25万的成人与儿童。此外，在1933年到1943年间，大约有40万人根据绝育法接受了强制绝育手术。

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汉娜·阿伦特（Hannah Arendt）是一位颇具影响力文化批评家，她曾记录下纳粹政府的倒行逆施，并且在战后提出了著名的哲学概念“平庸之恶”（banality of evil），借此反映纳粹统治时期麻木不仁的德国文化。但是当时人们对于邪恶的轻信已经司空见惯。纳粹政府认为“犹太特性”或者“吉卜赛特性”由染色体携带并通过遗传来延续，因此实施遗传净化需要完全颠覆原来的信仰，然而人们却不假思索地把盲从作为文化信条。事实上，许多科学精英（包括遗传学家、医学科研人员、心理学家、人类学家以及语言学家）都很乐于为完善优生学计划的理论基础出谋划策。奥特马尔·冯·维斯彻尔（Otmar von Verschuer）是柏林凯泽·威廉研究所的一位教授，他在《犹太种族生物学》（The Racial Biology of Jews ）一书中认为，神经症与癔症是犹太人的内在遗传特征。维斯彻尔注意到，犹太人的自杀率在1849年到1907年间增长了7倍，而他异想天开，认为造成上述情况的原因与欧洲国家系统性迫害犹太人无关，这只是他们神经官能症过度反应的表现：“只有具备神经错乱与神经过敏倾向的人才会以这种方式应对外部条件变化。”1936年，深受希特勒青睐的慕尼黑大学为一位年轻的医学研究人员授予博士学位，其论文内容与人类下颚的“种族形态学”研究有关，他试图证明下颚的解剖学结构由种族与遗传决定。这位崭露头角的“人类遗传学家”名叫约瑟夫·门格勒，并且很快就成为纳粹“科研精英”中臭名昭著的代表，由于他对囚犯进行人体实验，因此也被称为“死亡天使”。

最终，纳粹政府净化“遗传病”的计划演变为一场更大灾难的序曲。这场人类历史上最恐怖的浩劫与之前的灭绝（针对失聪、失明、失语、跛足、残疾以及智障人员）行动不可同日而语。在大屠杀期间，有600万犹太人、20万吉卜赛人、几百万苏联和波兰公民还有不计其数的同性恋者、知识分子、作家、艺术家以及持不同政见者在集中营与毒气室中惨遭杀害。此类令人发指的暴行与早期的灭绝计划本质上一脉相承，纳粹主义正是在野蛮优生学的“幼儿园”里学会了这些卑鄙伎俩。“种族灭绝”（genocide）这个单词的词根与基因“gene”同源，我们有充分的理由说明：纳粹主义盗用了基因与遗传学的名义为延续其罪恶进行宣传与辩解，同时还驾轻就熟地将遗传歧视整合到种族灭绝的行动中。从肉体上消灭精神病与残疾人（“他们的思维或行为不能和我们保持一致”）的行为只是大规模屠杀犹太人之前的热身运动。基因就这样史无前例地在悄无声息中与身份混为一谈，然后这些带有缺陷的身份被纳粹主义利用，并且成为他们实施种族灭绝的借口。马丁·尼莫拉（Martin Neimöller）是德国著名神学家，他在那篇广为流传的忏悔书中总结了纳粹主义暴行的演变过程：

起初他们追杀共产主义者，我没有说话——

因为我不是共产主义者；

后来他们追杀工会会员，我没有说话——

因为我不是工会会员；

接着他们追杀犹太人，我没有说话——

因为我不是犹太人；

最后他们奔我而来——那时已经没有人能为我说话了。

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20世纪30年代，就在纳粹政府不断歪曲遗传学事实来支撑国家主导的绝育和灭绝行动时，另一个强大的欧洲国家正在以完全相反的方式蓄意践踏遗传学与基因理论来维护其政治纲领。20世纪30年代，纳粹政府将遗传学视为种族净化的工具，而那时苏联的左翼科学家与知识分子提出遗传并非与生俱来，资产阶级为了强调个人差异的固定性，于是就创造出了基因这个海市蜃楼，而事实上，特征、身份、选择或是命运都无法消除。即使国家需要净化，也不该采用遗传选择的方式，政府应当对全体人民进行再教育并且抹去从前的自我。需要净化的是大脑而不是基因。

与纳粹主义相同，苏维埃主义也需要“科学”的巩固与支撑。1928年，农业研究人员特罗菲姆·李森科表情凝重地宣称，他在动植物中发现了“粉碎”并改变遗传影响的方法，而某位记者曾经形容他“令人作呕”。李森科的实验地点位于遥远的西伯利亚农场，据传他将小麦植株反复暴露在极寒和干旱的条件下，从而使植株获得了对逆境的遗传抗性（李森科的主张后来被证实要么是弄虚作假，要么就是当时的科学实验滥竽充数）。通过对小麦植株采取“休克疗法”，李森科认为他可以让植株在春季开花，在夏季结穗。

然而这种“休克疗法”显然与遗传学事实背道而驰。将小麦置于寒冷或干旱的条件下不可能使基因产生永久且可遗传的变异，这就好比连续切除鼠尾也无法创造出无尾老鼠，或者无论怎样牵引羚羊颈部也不能将其变成长颈鹿。为了改变实验植株的性状，李森科也在想方设法获得抗冻基因变异体（摩尔根和穆勒），然后采用自然选择或人工选择来分离突变植株（根据达尔文的理论），最后再将突变植株进行杂交使突变固定下来（孟德尔和德·弗里斯）。但是李森科让自己与苏联领导人都相信，他只需要改变暴露条件就可以对植株进行“再培养”，从而改变它们的固有特征。他完全否定了基因的概念。他认为，基因是“由遗传学家创造出来”支持“腐朽资产阶级”科学的产物。“遗传基础跟某些具有自我复制能力的特殊物质没有关系。”通过适应环境直接导致遗传发生改变只是对于拉马克陈旧理论的复述，然而直到几十年以后，遗传学家才指出了拉马克学说的概念性错误。

李森科的理论立即受到苏联政府的热烈欢迎。在这个当时挣扎在饥荒边缘的国家中，他提出了能够显著增加农业产量的新方法：通过对小麦和水稻进行“再培养”后，农作物就可以在包括严冬和酷暑的任何条件下生长。也许是受到这项举足轻重理论的启发，斯大林和他的同僚们发现，使用休克疗法“粉碎”基因进行“再培养”同样可以应用在意识形态领域。当李森科通过再培养植物来减轻它们对土壤和气候的依赖时，苏联的党务工作者也在对持不同政见者进行再教育，试图改变他们对错误意识和物质商品根深蒂固的依赖。纳粹政府相信遗传物质绝对不会改变（“犹太人就是犹太人”），并且使用优生学来改变他们国家的人口结构。苏联政府则相信遗传物质绝对可以重置（“任何人都可以成为其他人”），并且希望通过清除所有差异来实现激进的集体利益。

1940年，李森科在击败了竞争对手后出任苏联植物遗传育种研究所所长，然后在苏联生物界建立起极权主义的领地。在当时的苏联，任何对李森科理论持有学术异议的人（尤其是孟德尔遗传学或达尔文进化学说的支持者）都将被视为非法。这些科学家将被发配至集中营接受李森科思想（与小麦一样，将持有异议的教授们置于“休克疗法”下或许能说服他们改变想法）的“再教育”。尼科莱·瓦维洛夫（Nicolai Vavilov）是一位著名的孟德尔学派遗传学家。1940年8月，他因为宣传“资产阶级”生物学言论被捕，并被送往臭名昭著的萨拉托夫监狱（“瓦维洛夫竟然敢认为基因不容易受到影响”）。当瓦维洛夫与其他遗传学家在监狱中遭受折磨时，李森科的支持者又在否定遗传学科学性的道路上展开了新一轮进攻。1943年1月，骨瘦如柴的瓦维洛夫在奄奄一息之际才被送到监狱医院。“我现在不过是一堆行尸走肉。”瓦维洛夫对看守这样描述，而他在几个星期之后就含恨去世。纳粹主义与李森科主义的理论基础源自两种截然相反的遗传概念，但是这两种理论之间也具有惊人的相似性。尽管纳粹理论的残暴性无人企及，但是纳粹主义与李森科主义实质上是一丘之貉：它们都采用了某种遗传学理论来构建人类身份的概念，而这些歪理邪说最后都沦为满足政治意图的工具。这两种遗传学理论可谓是大相径庭，其中纳粹政府坚信身份具有固定性，而苏联政府认为身份具有强大的可塑性。由于基因与遗传的概念一直处于国家地位和政治进程的核心，因此纳粹政府坚持遗传无法改变的理念，苏联政府笃信遗传可以被彻底清除。在这两种意识形态里，遭到蓄意歪曲的科学被用来支持国家主导的“净化”机制。通过偷换基因与遗传学概念，整个系统的权力与地位得到了证实与巩固。到了20世纪中叶，无论基因学说被接受与否，它已经成为某种潜在的政治与文化工具，并且跻身历史上最危险的思想之一。

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垃圾科学支撑起极权主义，而极权主义又制造出垃圾科学。那么纳粹遗传学家在遗传学领域做出过何种贡献吗？

在这些数量众多的科学垃圾里，有两项贡献显得格外突出。首先体现在方法论上：尽管纳粹科学家的手段野蛮残酷，但是他们事实上提高了“双胞胎研究”的水平。弗朗西斯·高尔顿自19世纪90年代起就开始从事双胞胎的研究工作。高尔顿创造了“先天与后天”这句名言，并且非常好奇科学家如何区别两者之间的作用。对于某些特殊性状而言，例如身高或者智力，我们如何判定它们是来自先天还是后天呢？人们该如何分清遗传与环境之间的关系呢？

高尔顿认为借助某种自然实验可以回答上述问题。他推断，既然双胞胎的遗传物质完全相同，并且任何相似之处都得益于基因的作用，那么所有差异就是来自环境的结果。在双胞胎研究中，通过比较与对比他们的相同与不同之处，遗传学家就能确定先天与后天因素对重要性状的精准贡献。

虽然高尔顿考虑问题的方向完全正确，但是这种推理却存在一个重要的缺陷：他没有把基因完全相同的同卵双胞胎与基因不同的异卵双胞胎进行区分（同卵双胞胎源自单个受精卵分裂，因此双胞胎具有完全相同的基因组；异卵双胞胎则源自两个同时受精的卵细胞，双胞胎的基因组并不相同）。由于这种概念上的混淆，因此早期双胞胎研究经常失败。赫尔曼·沃纳·西门子（Hermann Werner Siemens）既是德国优生学家也是纳粹主义的支持者，他于1924年提出了双胞胎实验的解决方案，为了实现高尔顿的设想，必须对同卵双胞胎与异卵双胞胎进行严格的区分。 [3]

作为一名训练有素的皮肤科专家，西门子曾经在求学期间得到普罗兹的指点，而且他还是种族卫生概念早期的坚定支持者。西门子继承了普罗兹的观点，他意识到只有首先构建遗传模型才能为遗传净化找到理论依据：如果能证明盲人的失明可以遗传，那么就可以合法对其实施绝育。由于血友病的性状一目了然，因此根本不需要进行双胞胎实验就可以证明其遗传性。但是对于更为复杂的性状来说，例如智力或心理疾病，构建遗传学模型的任务也变得错综复杂起来。为了减少遗传因素与环境因素的影响，西门子提出应该将异卵双胞胎与同卵双胞胎进行比较。遗传学研究中的关键实验必须保持一致性（concordance）。所谓“一致性”是指双胞胎共同拥有某个性状的比例。如果双胞胎的眼睛颜色100%相同，那么他们之间的一致性为1；如果只有50%相同，那么一致性就是0.5。一致性是测量基因影响性状程度的便捷手段。如果同卵双胞胎对精神分裂症具有高度一致性，而出生与生长环境相同的异卵双胞胎一致性却很低，那么这种疾病的根源必定与遗传有关。

对于纳粹遗传学家来说，这些早期研究为后来进行的极端实验奠定了基础。约瑟夫·门格勒对此类实验表现出浓厚的兴趣，他已经不满足于人类学家和内科医生的角色，现在摇身一变成了披着白衣的党卫军军官，并且时常出没于位于奥斯威辛和比克瑙的集中营。门格勒在遗传学和医学研究中表现出病态般的狂热，他后来擢升为奥斯威辛集中营的总医官，并且在此对双胞胎进行了惨绝人寰的实验。1943年到1945年，共有1 000多对双胞胎成为门格勒的牺牲品。 [4] 门格勒在导师奥特马尔·冯·维斯彻尔的怂恿下，通过盘查那些刚被送到集中营的囚犯来搜罗可供研究的双胞胎，他大声喊叫的声音让所有人都感到不寒而栗：“双胞胎出列”（Zwillinge heraus）或者“双胞胎站出来”（Zwillinge heraustreten）。

当双胞胎们离开集中营后，身上将被文上特殊的记号，并且分别居住在不同的街区里，然后供门格勒及其助手任意摆布（具有讽刺意义的是，双胞胎作为实验对象反而要比那些非孪生儿童更容易生存下来）。门格勒乐此不疲地测量他们身上的各个部位，以此来比较遗传因素对于生长发育的影响。“身体上的每寸肌肤都被测量和比较过，”某对双胞胎中的一员回忆道，“我们经常光着身子坐在一起。”其他一些双胞胎被毒气杀害后，他们的内脏会被取出用于比较大小。另有某些双胞胎被心脏内注射氯仿的手段处死。还有些接受了血型不符的输血、截肢或者在无麻醉条件下进行了手术。此外他们通过使双胞胎感染斑疹伤寒来检验遗传变异对细菌感染的应答。在某项骇人听闻的实验中，门格勒将受试双胞胎的身体缝合起来，然后观察融合的脊柱是否可以矫正其中一人的驼背畸形。但是由于手术部位出现坏疽，这对双胞胎很快就死于并发症。

除了上述那些荒谬的人体实验，门格勒的研究质量基本上就是敷衍了事。他在对成百上千的受害者进行实验后，手头却只有一本表皮破旧且内容泛泛的笔记本，其中没有留下任何有价值的研究结果。这些内容凌乱的笔记被保存于奥斯威辛纪念馆，某位研究人员在仔细阅读其内容后总结道：“没有科学家会重视（这些）内容。”事实上，无论双胞胎实验在德国取得了怎样的早期成果，门格勒的卑鄙行径都彻底毁掉了此类研究，人们对于该领域的仇恨刻骨铭心，而整个世界需要耗费几十年的时间才能重新面对这个话题。

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纳粹对遗传学的第二项贡献绝对出乎意料。到了20世纪30年代中期，随着希特勒在德国走向政治巅峰，大批科学家在面临纳粹统治的威胁时选择离开这个国家。20世纪20年代早期，德国曾在科学领域占据主导地位：它曾是原子物理学、量子力学、核化学、生理学与生物化学的发源地。从1901年到1932年，在100位获得诺贝尔物理学、化学以及医学奖的学者中，来自德国的科学家就有33位（此外英国有18位，美国只有6位）。1933年，当赫尔曼·穆勒抵达柏林时，这座城市已经汇聚了世界上最优秀的科学家。爱因斯坦曾在凯泽·威廉物理研究所的黑板上写下过公式，化学家奥托·哈恩（Otto Hahn）通过核裂变来了解亚原子粒子的成分，生物化学家汉斯·克雷布斯（Hans Krebs）则将细胞进行裂解后鉴定了其化学组成。

然而纳粹主义的蔓延为德国科学的发展带来了一股寒流。1933年4月，犹太学者被粗暴剥夺在国立大学的教授职位。危机到来，成千上万的犹太科学家被迫移居国外。1933年，爱因斯坦借参加学术会议的机会巧妙地离开了德国。克雷布斯、生物化学家欧内斯特·钱恩（Ernest Chain）以及生理学家威廉·费尔德伯格（Wilhelm Feldberg）也于同年逃离德国。物理学家马克斯·佩鲁茨（Max Perutz）于1937年前往剑桥大学。而对于埃尔温·薛定谔（Erwin Schrödinger）与核化学家马克斯·德尔布吕克这些非犹太人来说，他们也同样如履薄冰。许多科学家出于对纳粹政权的厌恶选择辞职并移居国外。由于对这个虚伪的乌托邦失望至极，因此赫尔曼·穆勒离开柏林来到苏联，继续追求科学与社会主义的统一。（然而并非所有科学家对纳粹掌权都会予以消极应对，事实上还有许多人采取了听之任之的态度。“希特勒或许摧毁了德国科学的长期繁荣，”乔治·奥威尔在1945年写道，“但是依然有某些极具天赋的德国学者在合成汽油、喷气式飞机、远程火箭以及原子弹领域发挥着重要作用。”）

纳粹德国的损失恰好促进了遗传学的发展。这些离开德国的科学家不仅自由来往于世界各地，同时还促进了不同学科之间的交流。当他们在异国他乡找到落脚点后，还是会继续聚焦在新课题的研究上。例如原子物理学家对于生物学领域非常感兴趣，而这正是科学探索尚未涉及的前沿地带。由于物质构成的基本单位已经不再是秘密，因此他们希望能够借此破解组成生命的物质单元。原子物理的核心就是执着地去寻找无法再简化的颗粒，然后再找到适合的通用机制并进行系统阐述，而其理念在不久以后将渗透到生物学领域，并推动这个学科迎接新方法与新问题的挑战。这种理念产生的深远影响需要用几十年的时间来感受：当物理学家与化学家的工作重点逐渐转移到生物学领域后，他们开始尝试通过分子、力学、结构、行为和反应等化学与物理术语来理解生物体。随着时间的推移，这些到新大陆定居的流亡者将重新绘制生物学的版图。

其中基因是最为引人注目的概念。基因由什么物质组成？它们如何发挥作用？摩尔根的研究已经明确指出基因在染色体上的位置，并且认为它们的关系就像排列在细绳上的串珠。而格里菲斯与穆勒的实验发现，某种化学物质可以在生物体间发生移动，同时还很容易被X射线改变。

如果仅根据假设的理论基础来描述“基因分子”，那么生物学家或许对此并不感兴趣，但是物理学家怎么会拒绝在这个既新奇又冒险的领域尝试一番呢？1943年，量子理论学家埃尔温·薛定谔在都柏林表示，他想要大胆地尝试使用基础理论来描述基因的分子属性［本次讲座的内容后来收录于他的著作《生命是什么？》（What Is Life? ）中］。薛定谔假设基因必定由某种特殊的化学物质组成，同时这种分子还具有自相矛盾的地方。它应该符合现有的化学规律，否则复制或者传递过程都无法实现，但是它在许多地方又不符合上述规律，否则无法解释遗传特征纷繁复杂的多样性。这种分子物质既能够携带大量信息，又可以在细胞内保持结构紧凑。

薛定谔设想出一种具有多种化学键的化学物质，它能够沿着“染色体丝”的长度伸展。也许正是这些化学键的序列组成了密码本，而“各式内容都可以被压缩成（某种）微型密码”。或许细绳上串珠的顺序就携带着神秘的生命密码。

这种传递信息的物质既有相似之处又保持各不相同，尽管组成顺序简单但是代表种类繁多。薛定谔试图想象出某种能够反映遗传学分歧与矛盾特征的化学物质，而这种分子可以让亚里士多德都感到心满意足。在薛定谔的脑海里，他仿佛已经预见到遗传物质DNA（脱氧核糖核酸）。

[1] 也有人认为这句话出自希特勒的副手鲁道夫·赫斯（Rudolf Hess）。

[2] 普罗兹于20世纪30年代加入纳粹党。

[3] 20世纪20年代，美国心理学家柯蒂斯·梅里曼（Curtis Merriman）与德国眼科医生沃尔特·雅布伦斯基（Walter Jablonski）也进行了类似的双胞胎研究。

[4] 确切数字难以统计。《门格勒：完整的故事》（Mengele:The Complete Story）这本书详细介绍了门格勒进行的双胞胎实验，该书由吉拉德·波斯纳（Gerald L. Posner）与约翰·韦尔（John Ware）合著。

第五章
“愚蠢的分子”

永远不要低估愚蠢的力量。

——罗伯特·海因莱因（Robert Heinlein）

1933年，当奥斯瓦尔德·埃弗里（Oswald Avery）55岁时，他才听说了弗雷德里克·格里菲斯进行的肺炎球菌转化实验。埃弗里的外表令他看起来比实际年龄更苍老一些。他的身形瘦小枯干，锃光瓦亮的脑门下面架着一副眼镜，说起话来声音就像小鸟一样细声细气，而柔弱的四肢看上去仿佛冬天里的树杈。埃弗里在位于纽约的洛克菲勒大学担任教授，他在这里耗费了毕生精力来研究细菌，尤其是前面提到的肺炎球菌。他确信格里菲斯在实验中必定犯了某些严重的错误。化学碎片怎么可能携带遗传信息在细胞间进行传递呢？

就像音乐家、数学家以及优秀运动员一样，早年成名的科学家往往容易智穷才尽。他们失去的不是创造力，而是持之以恒的毅力：科学研究是一种比拼耐力的“运动”。为了获得某项具有指导意义的结果，可能需要进行成百上千次失败的实验，其实这就是自然与人类之间的斗争。尽管埃弗里已经是一位出色的微生物学家，但是他却从未想过去探索未知的基因与染色体领域。埃弗里的学生们总是亲切地称呼他为“费斯”（“教授”一词的简称），可是功成名就并不是引领时代潮流的资本。格里菲斯的实验似乎让遗传学登上了通往未知领域的快车，然而埃弗里就是不肯迎合这股潮流。

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如果说“费斯”是一位半路出家的遗传学家，那么DNA就是深藏不露的“基因分子”。格里菲斯的实验引起了科学家们对基因分子本质的广泛推测。到了20世纪40年代早期，生物化学家已经能够通过裂解细胞来了解其中的化学成分，并且在生物体中鉴定不同的分子物质，但是携带遗传密码的分子仍旧是个未解之谜。

人们已知染色质（承载基因的生物结构）由蛋白质与核酸这两种化学物质组成。虽然没有人知道或者了解染色质的化学结构，但是对于这两种“紧密结合”的化学成分而言，生物学家较为熟悉的蛋白质似乎具有更为丰富多彩的功能，当然它也更容易被认为是基因的携带者。蛋白质在细胞内参与执行许多重要任务。与此同时，细胞需要依赖化学反应才能生存下去，例如，在呼吸作用中，糖类与氧在经过化学结合后产生二氧化碳和能量。然而这些化学反应并不会随时随地发生（如果出现此类情况，那么我们的身体就会不时散发出糖类烧焦的味道）。蛋白质可以诱导调控细胞中此类基础化学反应，它们可以让化学反应加速或者减缓，并且使其节奏与生物体新陈代谢相匹配。生命或许就是化学反应的过程，但是它必定是某种特殊环境下的产物。生物体并不依赖于那些司空见惯的反应，只有某些独一无二的过程才能主宰其命运。反应过多将会持续消耗人体能量，而反应过少则会让我们走向衰竭死亡。蛋白质可以完成这一近乎不可能的任务，并且使我们在混乱的化学反应（熵）中得以生存，就像人们钟爱的滑雪运动总是追求险中求胜。

除此之外，蛋白质还是组成发丝、指甲、软骨以及支持与固定细胞基质的基本构件。当蛋白质构象发生改变后，它们还可以形成受体、激素以及信号分子，并借此打通细胞彼此之间的联络。几乎每项细胞功能（代谢、呼吸、分裂、自卫、废物排泄、分泌、信号传导、生长甚至是细胞死亡）都需要蛋白质参与执行。它们简直就是生化世界里辛勤的小蜜蜂。

与蛋白质相比，核酸是生化世界里的黑马。1869年，就在孟德尔的文章在布尔诺自然科学协会宣读4年之后，瑞士生物化学家弗里德里希·米舍（Friedrich Miescher）在细胞中发现了这种新型生化分子。米舍与大多数生物化学同行一样，也在尝试裂解细胞并分离出其释放的化学成分。在众多组分里，他被某种未知的化学物质所深深吸引。米舍通过拧干外科敷料来收集人体脓液，然后将白细胞进行离心得到了结构致密的螺旋状分子链。此外，他在鲑鱼精子中也发现了相同的白色螺旋状化学物质。由于这种分子存在于细胞核中，因此他将其命名为核素（nuclein）。鉴于该物质呈酸性，所以它后来被改称为核酸（nucleic acids），但是其细胞功能却始终藏而不露。

到了20世纪20年代早期，生物化学家对于核酸的结构有了进一步了解。核酸由DNA与RNA（核糖核酸）这对分子“表兄弟”组成。二者的长链中包含有四种碱基，它们沿着细绳般的分子链或者骨架排列。四种碱基向骨架外侧凸起，就像是藤蔓上钻出的绿叶。在DNA中，这四片“叶子”（或者碱基）分别是腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（G）、胞嘧啶（C）和胸腺嘧啶（T）。而在RNA中，胸腺嘧啶被替换成了尿嘧啶（U），所以其组成为A、C、G、U四种碱基。 [1] 然而除了这些基本细节以外，人们对于DNA与RNA的结构和功能一无所知。

生物化学家菲伯斯·莱文（Phoebus Levene）是埃弗里在洛克菲勒大学的同事，他认为DNA的化学组成有点滑稽，四种碱基沿长链分布意味着它是一种极其“平庸”的结构。莱文推测，DNA应该是由结构单一的聚合物长链组成的。根据莱文的设想，四种碱基将以某种固定的顺序重复出现：就像AGCT—AGCT—AGCT—AGCT一样令人感到乏味。这种序列好似某种化学物质的传送带，它具有重复、节律、稳定与简朴的特点，相当于生物化学界中经久耐用的尼龙。因此莱文将其称作“愚蠢的分子”。

即便只是走马观花地看一眼莱文提出的DNA结构，学者们也足以认定它不能作为遗传信息的携带者。愚蠢的分子不可能携带精准的消息。而DNA千篇一律的结构与薛定谔想象中的化学物质截然不同，它枯燥乏味的分子结构不仅毫无特色，甚至有过之而无不及。相比之下，蛋白质具有灵活多样的特点，它可以像变色龙一样改变构象，并且执行各种各样的功能，因此将其作为基因携带者显然更具有吸引力。如果染色质像摩尔根指出的那样呈串珠样排列，那么蛋白质应该是其中的活性组分（蛋白质好似串珠，而DNA就像细绳）。正如某位生化学家所言，染色体上的核酸只是“分子结构的支持物”，也可以说是凸显基因地位的分子骨架。蛋白质才是真正携带遗传信息的物质，而DNA不过是核酸间隙的填充物罢了。

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1940年春季，埃弗里对于格里菲斯实验中的关键结果进行了确认。他从有毒菌株（光滑型肺炎球菌）中分离出未经提纯的细胞碎片，然后与无毒菌株（粗糙型肺炎球菌）混合后注入小鼠体内。这些无毒菌株随即转化为具有光滑荚膜的有毒菌株并导致小鼠死亡。于是“转化因子”的作用得到了验证。与格里菲斯相同，埃弗里在观察中也发现，一旦粗糙型菌株被转化为光滑型菌株，那么其毒性就会世代相传。换句话说，遗传信息必定会以某种纯化学形式在两个生物体之间进行传递，从而使粗糙型菌株可以转化为光滑型菌株变异体。

但是这种化学物质到底是什么呢？出于微生物学家的职业敏感，埃弗里对实验进行了调整，他不仅为细菌生长提供了不同的培养基，还在其中添加了牛心汤，同时清除了污染的糖类，最终让它们在培养皿上形成集落。作为埃弗里的左膀右臂，科林·麦克劳德（Colin MacLeod）与麦克林恩·麦卡蒂（Maclyn McCarty）在加入后协助他一同完成了研究工作。众所周知，实验前期的技术准备非常重要。到了8月初，他们三人已经可以在烧瓶中实现转化反应，并且提纯出高浓度的“转化因子”。1940年10月，他们开始从浓缩的细菌碎片中进行筛选，然后煞费苦心地分离每种化学成分，并且检验每种组分传递遗传信息的能力。

他们采用了多种方法来验证转化因子的化学成分，其中包括：清除死菌中残留的所有荚膜碎片，使用乙醇来溶解上述物质中的脂质成分，将实验材料浸入氯仿以去除其中的蛋白质，应用各种酶来消化蛋白质，将实验温度提高到65摄氏度（这个温度足以令绝大多数蛋白质发生变性）后再加入酸性试剂使蛋白质凝固，然而所有这些手段都无法影响转化因子的效果。虽然这些用心良苦的实验让他们精疲力竭，但是结果与预期相去甚远。无论其化学成分究竟是什么，转化因子的组成应该与糖类、脂质或者蛋白质无关。

那么转化因子到底是何方神圣呢？它能够经受冻融的考验，乙醇可以促进其发生沉淀。它在溶液中表现为白色的“纤维状物质……这种物质缠绕在玻璃棒上好似线轴上的细丝。”如果埃弗里用舌头品尝过这种纤维状物质，那么他也许能体会到一种轻微的酸涩，此外还有糖的余味与盐的金属感，就像某位作家描述的那样，这种味道仿佛来自“原初之海”。他们发现RNA消化酶并不能影响转化因子的活性，而只有采用DNA降解酶来消化上述物质才能消除转化作用。

DNA？难道DNA就是遗传信息的携带者？这个“愚蠢的分子”能够携带生物界最复杂的信息吗？埃弗里、麦克劳德与麦卡蒂又进行了一系列实验，他们分别用紫外线、化学分析以及化学电泳的方法来检测转化因子。无论他们采取何种方法，实验结果都非常明确：这种具有转化功能的物质就是DNA。“谁又能想到会是它呢？”1943年，埃弗里在给他哥哥的信中不无感慨地写道，“如果我们的结果确定无疑，当然这还有待证明，那么核酸的重要性就不仅反映在结构上，而是体现在这种活性物质的功能上……其诱导细胞发生的改变可以预见并且得到遗传（埃弗里在信中用下划线标记）。”

埃弗里想要在实验结果发表前进行再次确认：“草率公布研究结论具有很大风险，如果后期论文被撤回将令人十分尴尬。”但是他对于此项具有里程碑意义的实验结果充满了信心：“这个问题中蕴含着启示……而这也是遗传学家们长期以来的梦想。”后来某位研究人员曾这样描述，埃弗里发现了“基因的物质实体”，也就是解决了“基因到底源自何方”的问题。

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1944年，奥斯瓦尔德·埃弗里关于DNA研究的论文正式发表。与此同时，纳粹在德国进行的灭绝行动已经达到了丧心病狂的极限。每个月都会有成千上万被放逐的犹太人乘坐火车抵达集中营。同时受害者的人数也在不断增长：仅在1944年，就有将近50万名成年男女与儿童被送往奥斯威辛集中营。而附属营地、毒气室与火葬场也在紧锣密鼓地建造，许多万人坑中都堆满了死难者的遗体。就在那一年，大约有45万人被毒气杀害。截至1945年，共有90万名犹太人、7.4万名波兰人、2.1万名吉卜赛人（罗姆人）以及1.5万名政治犯在奥斯威辛集中营惨遭杀害。

1945年初，由于苏联红军穿越冻土地带逼近了奥斯威辛与比克瑙，因此纳粹政府企图将近6万名囚犯从集中营及其附属营地疏散。疲惫不堪的囚犯饱受严重营养不良的折磨，许多人都在冰天雪地的跋涉中不幸死去。1945年1月27日清晨，苏联红军攻入集中营，解救了仍然在押的7 000名囚犯，而这个数字与那些遇难者相比简直是所剩无几。到了此时，暴虐无道的种族仇恨早已凌驾于优生学和遗传学概念之上，同时遗传净化这个借口也逐渐被融入种族净化的过程。但是即便如此，纳粹遗传学的印记依然非常清晰，就像一道永远无法抹去的伤痕。那天早上，满脸困惑的囚犯步履蹒跚地走出集中营，其中就包括一家侏儒和数对双胞胎，而他们是门格勒遗传实验中屈指可数的几位幸存者。

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或许这是纳粹对于遗传学发展做出的最后一点贡献：它为优生学盖上了奇耻大辱的烙印。纳粹优生学暴行成为一部现实版的反面教材，而人们也开始对某些教唆势力重新进行了全面审视。在世界范围内，各个国家的优生学计划悄然终止。1939年，美国优生学档案办公室的运营资金开始明显减少，到了1945年之后则大幅下降。对于那些最狂热的支持者来说，他们似乎对曾经蛊惑德国优生学家的事实集体失忆，并且最终灰溜溜地放弃了这场轰轰烈烈的优生运动。

[1] DNA与RNA的长链“骨架”由糖基与磷酸组成。由于RNA中的糖基是核糖，因此RNA被称为核糖核酸。而DNA中的糖基是结构上略有区别的脱氧核糖，因此DNA被称为脱氧核糖核酸。

第六章
DNA双螺旋

成功的科学家必将意识到，他们与报纸报道或其母亲描述的形象大相径庭，他们中有许多人不仅狭隘沉闷，而且愚不可及。

——詹姆斯·沃森

科学家的作用要远逊于分子的魅力。

——弗朗西斯·克里克

如果以体育竞技为尊，那么科学将走向毁灭。

——本华·曼德博（Benoit Mandelbrot）

奥斯瓦尔德·埃弗里的实验实现了另外一种“转化”。在所有生物分子中，DNA曾经只是个无足轻重的角色，然而现在终于轮到它闪亮登场。尽管某些科学家开始还对“基因由DNA组成”的观点持反对态度，但是埃弗里的实验证据让他们无法反驳（虽然埃弗里曾获得三次诺贝尔奖提名，但是由于艾纳·哈马斯登这位极具影响力的瑞典化学家拒不相信DNA能携带遗传信息，因此埃弗里终生都没能获得诺贝尔奖）。20世纪50年代，随着其他实验室的研究结果相继问世 [1] ，就连最顽固的怀疑论者也不得不转为DNA的信徒。生物分子的角色就此发生转变：以染色质侍女身份存在的DNA突然间化身为王后。

莫里斯·威尔金斯是一位年轻的新西兰物理学家，他是早期皈依DNA信仰的科学家之一。作为乡村医生的儿子，威尔金斯曾于20世纪30年代在剑桥大学攻读物理学。其实还有一位重量级的科学家也来自遥远的新西兰，他就是颠覆20世纪物理学的欧内斯特·卢瑟福（Ernest Rutherford）。1895年，这位年轻人在奖学金的资助下进入剑桥大学，他从此踏上了揭开原子物理学奥秘的道路。卢瑟福在实验研究中展现出无与伦比的才华，他根据结果推导出放射性的特点，搭建出一个令人信服的原子概念模型，然后还将原子拆分成亚原子粒子，并且开辟出亚原子物理学这个新领域。1919年，卢瑟福成为第一位实现中世纪关于化学嬗变梦想的科学家：他使用放射性α粒子轰击氮原子并将其转化为氧原子。卢瑟福证实化学元素并不是构成物质的基本单位。就像作为物质基本单位的原子也是由电子、质子与中子等更基本的物质单位组成。

威尔金斯追随卢瑟福的方向开始研究原子物理学与放射线。20世纪40年代，威尔金斯搬到伯克利居住，他曾经短期参与过曼哈顿计划，并与其他科学家共同分离纯化同位素。但是在返回英格兰以后，威尔金斯与许多顺应潮流的物理学家一样，在逐渐远离物理学的同时向生物学靠拢。他也被埃尔温·薛定谔的《生命是什么？》深深打动。威尔金斯推断，基因作为遗传的基本单位必然是由亚单位组成，而DNA的结构则可以解释这些亚单位的功能。现在这位物理学家就面临着解决生物学领域最具诱惑问题的良机。1946年，威尔金斯被任命为伦敦国王学院新成立的生物物理系主任助理。

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生物物理学是学科发展进入新时代的标志，而这个奇特的称谓由生物学与物理学组成。19世纪学术界的观点认为，活细胞不过是相互关联的化学反应的产物，并由此诞生了生物化学（融合了生物学与化学）这门重要的学科。化学家保罗·埃利希（Paul Ehrlich）曾经说过：“生命……就是个化学反应过程。”他将细胞裂解后释放的“活化学物质”按照组别与功能分类。其中糖源提供能量，脂肪储存能量。由于蛋白质不仅能够进行化学反应，同时还可以调控生化过程的节奏，因此起到生物界交换机的作用。

但是蛋白质是如何调控生理反应的呢？例如血液中氧气的载体血红蛋白，它所执行的是一项貌似简单但是却至关重要的生理反应。血红蛋白在含氧量较高的环境里会与氧分子结合，而当其运动到含氧量较低的环境后会释放氧分子。这种属性能够让血红蛋白将氧气从肺部转运至心脏和大脑。但是血红蛋白需要具备什么特点才能让它成为高效的分子摆渡车呢？

其实答案就在血红蛋白的分子结构里。血红蛋白A是目前研究最为广泛的分子，它的分子构象好似长着四片叶子的幸运草。其中两片“叶子”由α—珠蛋白构成，而另外两片叶子由β—珠蛋白构成 [2] 。叶子之间两两重叠，其中心部位是一种名为血红素的含铁物质，它可以与血液中的氧分子结合，整个过程有点类似于可控的氧化反应。一旦氧分子与血红素结合完毕，围绕氧分子血红蛋白的四片叶子就会像搭扣一样收紧。当血红蛋白释放氧分子时，这种搭扣装置将会自然放松。此外，某个血红蛋白释放氧分子会引起其他同伴的协同效应，就像从儿童拼图游戏中移走了关键部位的零片。然后幸运草的四片叶子在扭动中打开，血红蛋白可以再次与氧分子结合。通过控制铁离子和氧分子的结合与释放（血液的周期性氧化与还原），血红蛋白可以为机体组织提供充足的氧气。与单纯溶解在血浆中的氧含量相比，血红蛋白可以让血液的携氧量提高70倍。脊椎动物的身体构造依赖于这种属性：如果血红蛋白向较远部位供氧的能力遭到破坏，那么我们将变成身材矮小的冷血动物。也许我们醒来后会发现自己蜕变为昆虫。

血红蛋白的结构造就了其独特的功能。分子的物理结构决定其化学性质，化学性质决定其生理功能，而生理功能最终决定其生物活性。生物体复杂的功能可以按照以下逻辑来理解：物理结构决定化学反应，化学反应决定生理功能。对于薛定谔提出的“生命是什么”，生物化学家可能会这样回答：“生命由化学物质组成。”而生物物理学家还会补充道：“如果化学物质不以分子形式存在，那么生命又会是什么？”

生理学是形态与功能的精妙匹配，其具体过程发生于分子作用过程中，而对于生理学的描述则可以追溯到亚里士多德时代。在亚里士多德眼中，生物体不过是由某些精致原件组装的机器。生物学从中世纪开始逐渐摆脱了传统理论的影响，当时的学术界认为神奇法力与魔幻之水是决定生命的要素，而生物学家则使用天外救星（deus ex machina）来解释生物体的神秘功能（对于神的存在进行辩护）。生物物理学家打算在生物学研究中重启教条的机械论描述。他们认为应该根据物理学概念来解释生理活动，例如力、运动、行为、动力、引擎、杠杆、滑轮以及搭扣。牛顿发现的万有引力定律同样适用于苹果树的生长。人们没有必要援引神奇法力或者杜撰魔幻之水来解释生命现象。生物学的基础是物理学。天外救星其实就近在眼前。

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在伦敦国王学院期间，威尔金斯的主攻方向就是破解DNA的三维结构。他推断，如果DNA确实是基因的载体，那么其结构理应体现基因的特征。严酷的进化过程使长颈鹿的颈部拉长，并且让血红蛋白的四臂搭扣结构趋于完美，根据同样的原理，DNA的构象也应该与其功能相匹配。而这种携带基因的分子必定与众不同。

为了破译DNA结构，威尔金斯决定采用某些源自剑桥大学的生物物理学手段，其中就包括晶体学与X射线衍射技术。为了对晶体学有个初步了解，我们可以在脑海中试着想象出一个微小的立方体。尽管上述立方体既“看不见”也摸不到，但是它却具备影子这种所有物质实体的共性。假设我们记录下光线从不同角度照射在立方体上留下的影子，那么立方体正对光源时投射出的阴影为正方形，斜对光源时形成的阴影为钻石状，而再次移动光源时阴影将变成梯形。虽然这项工作耗时费力，就像要从上百方的剪影中还原出某张面部的轮廓，但是该方法的确行之有效：只要通过逐个拼接就可以把二维图像变为三维立体结构。

X射线衍射技术的原理与之类似，当X射线投射到晶体上发生散射时就会留下“影子”，而为了洞悉分子世界的内在结构并产生散射现象，我们就需要X射线这种具有强大穿透力的光源。但是这项技术还存在一个小问题：分子在不停运动中难以捕捉成像。在液态或者气态条件下，随机运动的分子就像尘埃颗粒一样令人眼花缭乱。当光线照射到数以百万计的移动立方体上时，我们看到的只是某个处于运动状态的模糊影子，仿佛是由无数分子组成的电视静态图。而有一种方法可以巧妙地解决该问题，那就是让分子从液态转化为晶态，然后原子就会固定在某个位置。既然发现了影子成像的规律，那么这些晶格就可以产生有序可读的剪影。物理学家通过X射线照射晶体就能破译其三维空间结构。莱纳斯·鲍林（Linus Pauling）和罗伯特·科里（Robert Corey）是加州理工学院的两位物理化学家，他们曾经用这项技术测定了几种蛋白质片段的结构，而鲍林也凭借该成果于1954年获得了诺贝尔奖。

当然威尔金斯也希望能借助这项技术来测定DNA的结构。使用X射线照射DNA的过程简单明了并且无须专业知识。他在化学系里找了一台X射线衍射仪，然后将其安置在堤岸侧翼一间具备放射防护的实验室里，其位置正好低于旁边泰晤士河的水平面。威尔金斯已经备齐了实验所需的全部关键材料。他现在面临的主要挑战是如何让DNA静止不动。

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20世纪50年代早期，正当威尔金斯紧锣密鼓地开展工作时，一位不速之客的到来打破了这种平静。1950年冬季，作为伦敦国王学院生物物理系主任，J. T.兰达尔（J. T. Randall）新招募了一位从事晶体学研究的年轻科学家。兰达尔出身于贵族家庭，他个头不高但是为人绅士且衣着考究，平时热衷于板球运动，然而他在下属面前却有着拿破仑般的权威。这位新人名叫罗莎琳德·富兰克林，她刚刚在巴黎完成了煤晶体方面的研究。1951年1月，富兰克林来到伦敦拜访兰达尔。

那时威尔金斯恰好在外面跟未婚妻度假，而他后来定会为此事追悔莫及。当兰达尔向富兰克林推荐威尔金斯的项目时，我们不清楚他能否预料到这两位学者将会在日后水火不容。他告诉富兰克林：“威尔金斯已经发现这些（DNA）纤维具有非常完美的结构。”或许富兰克林会考虑通过这些纤维的衍射照片来推导出DNA的结构？不管怎样，兰达尔给她提供了DNA样本。

当威尔金斯度假归来后，他希望富兰克林到他的团队担任初级助理，毕竟DNA三维结构是威尔金斯倾注了全部心血的项目。但是富兰克林无意给任何人做助手。作为一位英国著名银行家的女儿，黑眼睛的富兰克林长着一头乌黑的秀发，而她咄咄逼人的目光就像X射线一样扫过台下听众。富兰克林是实验室里的奇葩，她居然能够在当时由男性主导的世界里树立起自己的学术地位。威尔金斯后来写道，富兰克林有一个“教条且固执的父亲”，在她的家庭环境中，父亲与兄弟们并不喜欢这个聪慧的女孩。她不会给任何人当助手，更不用说莫里斯·威尔金斯了。富兰克林不喜欢威尔金斯温和的做派，她认为威尔金斯的“中产阶级”价值观无可救药。而威尔金斯破译DNA结构的项目更是与她自己的研究方向直接冲突。正如富兰克林的一位朋友后来所言，她与威尔金斯“相见两厌”。

起初威尔金斯与富兰克林的合作也曾有过“蜜月期”，他们偶尔会一起到斯特兰德皇宫酒店（Strand Palace Hotel）喝咖啡，但是这种关系很快就化为冰冷的敌意。由于他们在理论水平上旗鼓相当，因此相互之间都表现出傲慢不逊的态度；几个月后，他们便几乎不再说话。（威尔金斯后来写道：“她经常大声吼叫，所幸没有真正伤到我。”）某天清晨，两人分别与各自的朋友外出，可是他们却在康河上划船的时候不期而遇。富兰克林驾船沿河冲向威尔金斯，眼看两船越来越近险些撞在一起。“她现在就想把我淹死！”威尔金斯佯作惊恐地大喊。他在自嘲中流露出内心的紧张，而这种玩笑即将成为尴尬的现实。

富兰克林真正想要对抗的是当时盛行的男权主义。她对于男人们平日里在酒吧推杯换盏已经习以为常，但是无法忍受学院的公共休息室禁止女士入内，只能看着那些男性同事悠然自得地谈古论今。富兰克林发现周围许多男同事都“令人厌恶”。她不仅要面对性别歧视的压力，还要忍受含沙射影的讥讽：她不愿意把精力浪费在斤斤计较或者察言观色上。富兰克林更喜欢把时间用在科学研究（寻找自然界各种晶体中那些看不见的结构）上。兰达尔的观点在当时显得标新立异，他并不反对雇佣女性科学家，而在伦敦国王学院，还有几位女性同道与富兰克林携手共进。实际上女性早已成为科技领域的开拓者：包括工作严谨且不失热情的居里夫人（Marie Curie），其典型的装束就是那身炭黑色的长裙，她用干裂的双手从数吨残渣中提取出元素镭，并且两次成为诺贝尔奖获得者；还有来自牛津大学的多萝西·霍奇金（Dorothy Hodgkin），她是一位端庄且优雅的生物化学家，后来因测定青霉素的晶体结构而获得诺贝尔奖（某家报纸形容她是一位“和蔼可亲的家庭主妇”）。但是富兰克林与她们完全不同：她既不是和蔼的家庭主妇，也不会穿着羊毛长袍在铁锅里搅拌，她既不是慈眉善目的圣母马利亚，也不是面目狰狞的魔法女巫。

DNA图像中模糊的静态画面让富兰克林感到十分困惑。威尔金斯从某家瑞士实验室获得了一些高纯度DNA，然后把它们拉伸成均匀细长的纤维。他将这些DNA纤维缠绕在弯曲的回形针上，并且希望通过X射线衍射得到图像。可是结果证实这种材料很难成像，只会在胶片上留下分散且模糊的圆点。是什么原因让高纯度的分子也难以成像呢？富兰克林百思不得其解。但没过多久，她就在不经意中发现了答案。DNA在纯态时以两种形式存在。在潮湿状态下，DNA会表现为B型晶体结构；在干燥状态下，DNA将转换为A型晶体结构。当样品池湿度降低时，DNA分子体积会发生舒缩，仿佛可以透过这种呼吸换气看到生命的节律。由于DNA两种结构之间的转换对于实验结果产生了部分干扰，因此这也是威尔金斯一直在努力克服的障碍。

富兰克林设计了一个精巧的装置，可以通过电解食盐水产生氢气泡来调节样品池的湿度。随着样品池内湿度增加，这些纤维似乎永久性地处于松弛状态。她终于获得了成功。在接下来的几周内，富兰克林拍摄了许多前所未有的高清晰照片，后来被晶体学家J. D.贝尔纳（J. D. Bernal）称为“有史以来最迷人的X射线照片”。

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1951年春季，莫里斯·威尔金斯在那不勒斯动物所参加了一场学术会议，而波弗利与摩尔根曾在这里的实验室研究过海胆。尽管来自海洋的寒流还会不时横扫城市的街道，但是也无法挡住天气逐渐变暖的步伐。在那天早上的听众中，有一位威尔金斯从来没有听说过的生物学家，这位叫作詹姆斯·沃森的年轻人神采奕奕且能言善道，他的衬衫下摆露在外面，破旧的裤子可以看到膝盖，袜子只提到脚踝处……可是他本人却像只公鸡一样骄傲地昂着头。威尔金斯关于DNA结构的演讲枯燥乏味。他在最后一张幻灯展示了某张DNA早期X射线衍射照片。在结束这段长篇大论之前，他将这张幻灯片投射到屏幕上，却没有引起现场听众的热情反响，就连威尔金斯本人也并未对这张模糊的照片表露出多大兴趣。由于他无法解决样品质量与样品池干燥度的问题，因此得到的DNA衍射照片总是一片模糊。然而沃森却当即为之心动。威尔金斯的结论明确无误：从理论上讲，DNA可以结晶成为某种易于发生X射线衍射的形式。沃森后来写道：“在聆听莫里斯的演讲之前，我曾经担心基因的结构可能无章可循。”但是这张衍射照片却迅速打消了他之前的顾虑：“我突然间就对基因的化学组成产生了极大兴趣。”沃森试图与威尔金斯就这张衍射照片交换看法，但是“威尔金斯表现出了英国人的傲慢，他从不和陌生人交谈”，因此沃森只能失望而去。

沃森“并不了解什么是X射线衍射技术”，但是他对某些生物学问题的重要性具有敏锐的洞察力。沃森在芝加哥大学接受过鸟类学专业培训，他曾想尽一切办法躲开那些化学或物理课。然而最终，他还是在归巢本能的引导下进入了DNA研究领域。沃森也非常崇拜薛定谔的名著《生命是什么？》。当时沃森正在哥本哈根从事核酸化学领域的研究，而他后来将其描述为“失败透顶”，可是威尔金斯的DNA衍射照片却令他为之一振。“虽然我无法诠释其中的含义，但是这并不影响它对我的吸引。与那些碌碌无为的学者相比，功成名就当然更令人心动。”

沃森急忙赶回哥本哈根并要求转到位于剑桥的马克斯·佩鲁茨实验室（佩鲁茨是奥地利生物物理学家，他于20世纪30年代逃离纳粹德国后移居英国）。那张具有预见性的模糊阴影萦绕在沃森的脑海中挥之不去，而当时佩鲁茨从事的分子结构研究与威尔金斯的DNA项目十分接近。于是沃森下定决心要解开DNA的结构之谜，仿佛他要从“罗塞塔石碑中获取万物生长的奥秘”。沃森后来说道：“对于遗传学家而言，DNA是唯一值得去攻克的难关。”那时，他年仅23岁。

沃森为了拍摄DNA衍射照片搬到了剑桥。就在来到剑桥的那一天，他再次遇到了志同道合的伙伴。这位名叫弗朗西斯·克里克的学者恰巧也在佩鲁茨实验室工作。他们之间的默契无关儿女情长，两个人更多的交集是思想上的共鸣。沃森与克里克都具有桀骜不驯的个性，他们可以在言谈话语中碰撞出火花，而且同样怀着超越现实的雄心壮志。 [3] 克里克后来这样写道：“我们那时候年少轻狂且无所顾忌，头脑中经常闪过急于求成的念头。”

克里克当时35岁，尽管他比沃森年长整整12岁，但是却依然没有拿到博士学位（部分原因在于克里克曾在战争时期参加过海军）。克里克并不是传统意义上的“学者”，当然他也不是什么“庸才”。作为曾经的物理学高才生，性格开朗的克里克嗓音稳如洪钟，他在战时会帮助同事做好掩护并且备好珍贵的阿莫西林。克里克同样拜读过薛定谔的《生命是什么？》，而“这本小册子引发的一场革命”彻底震撼了生物学领域。

虽然英国人平时比较挑剔，但是如果有人在早班火车上坐在你身旁，不请自来就替你完成填字游戏，那么这种行为将更让人反感。克里克的才华就像他的声音一样与众不同，虽然从不对别人的项目指手画脚，但是他总是正确的那一方。20世纪40年代末期，物理系毕业的克里克在研究生期间转投生物学领域，他在此期间自学了许多关于晶体学的数学理论，而那些复杂的嵌套方程可以让模糊的剪影转化为三维结构。克里克与佩鲁茨实验室里大多数同事的研究方向都是蛋白质结构，但是不同之处在于，他从工作伊始就对DNA产生了浓厚的兴趣。克里克与沃森、威尔金斯和富兰克林一样，也本能地被携带遗传信息的DNA分子结构吸引。

沃森与克里克就像是在游戏厅一起玩耍的孩童，他们两人之间总有说不完的话。他们后来终于拥有了一间黄色砖木结构的实验室，这里不仅安放了实验设备也成就了彼此的“疯狂梦想”。沃森与克里克仿佛就是两条互补的核酸长链，虽然他们性格里有玩世不恭的狂傲，但是却无法遮掩两位学者卓越的才华。他们藐视权威的束缚却又渴望得到世俗的认可。他们深谙科研体系因循守旧的弊病，却又懂得韬光养晦的规则。他们渴望成为悠然自得的闲云野鹤，可是又心甘情愿受制于剑桥大学的条条框框。他们甚至自嘲为宫廷中的弄臣。

假如可以找到某位令他们敬畏的科学家，那么恐怕非莱纳斯·鲍林莫属。具有传奇色彩的鲍林是加州理工学院的一位化学家，他刚刚宣布自己解决了蛋白质结构测定中某个重要的难题。蛋白质由各种氨基酸链组成。氨基酸链在三维空间中折叠形成亚结构，然后再次折叠形成更高级的结构（让我们想象一下，某条氨基酸链先盘绕成螺旋状，然后再进一步蜷曲成球形或球状）。鲍林在研究晶体结构时发现，蛋白质经常折叠成某种典型的亚结构，看上去就像由单螺旋链缠绕而成的弹簧。在加州理工学院举办的学术会议上，鲍林用魔幻的手法展现了上述蛋白质结构的模型：他在演讲结束前一直把模型藏在窗帘后面，然后随着一声“变”才正式推出，当时现场被惊呆的观众无不为之喝彩。据传言，鲍林当时已经将注意力从蛋白质转到了DNA结构上，而沃森与克里克在5 000英里外的剑桥似乎已经感到了迫在眉睫的危机。

1951年4月，鲍林发表了关于蛋白质螺旋结构的学术论文。这篇文章中密布着各种方程与数据，即便是专家学者也会感到论文晦涩难懂。尽管鲍林将关键的研究方法隐藏在数字迷雾中，但是克里克对于那些复杂的数学公式了如指掌。克里克告诉沃森，实际上鲍林的模型“只是根据常识判断的产物，并非复杂数学推理的结果”，他丰富的想象力才是重中之重。“鲍林有时会使用方程来支持论点，其实在大多数情况下可以用文字描述代替……人们无法从X射线衍射照片中辨别出α—螺旋结构，现在关键步骤是要确定原子之间的排列顺序。就像学龄前儿童的玩具一样，我们要用分子模型取代纸笔来完成这个过程。”

在鲍林工作的启发下，沃森与克里克在科学理念上发生了质的飞跃。那么DNA的结构能否通过鲍林的“诀窍”来测定呢？克里克认为，X射线衍射照片固然有助于解开DNA结构的奥秘，然而试图通过实验技术来确定生物分子结构则纯属徒劳。“这就好像当你从楼梯上失足摔下之时却还惦记着从钢琴音符中分辨出和弦的组成。”但是假设DNA的结构非常简单，甚至简单到可以通过“常识”或构建模型来推断呢？那么能否用某个简单的组合来诠释DNA结构呢？

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就在50英里之外的伦敦国王学院，富兰克林对于用玩具构建DNA模型的想法嗤之以鼻。她执着地专注于自己的实验研究，并且拍摄了许多愈发清晰的DNA衍射照片。富兰克林坚信结果就在其中，完全没有必要再进行猜测。她认为实验数据是构建模型的前提，而其他方法都是旁门左道。在A、B两种DNA晶体结构（A型含水量低，B型含水量高）中，B型DNA的结构似乎相对简单。当威尔金斯提出合作测定B型DNA结构时，骄傲的富兰克林一口回绝。她认为合作就是一种变相的投降。他们就像两个争强好胜的孩子，就连兰达尔也在不久后被迫介入并将他们分开。此后，威尔金斯继续研究B型DNA结构，而富兰克林则专攻A型DNA结构。

这种恶性竞争让双方两败俱伤。由于威尔金斯在DNA制备过程中质量不过关，因此无法得到清晰的X射线衍射图。与此同时，尽管富兰克林能够得到清晰的衍射图，但是她却无法解释其中的道理（她曾厉声指责威尔金斯：“你竟敢替我解释数据？”）。他们两人的实验室相距不过几百英尺，可是这种剑拔弩张的关系却像两个处于战争状态的敌国。

1951年11月21日，富兰克林在国王学院做了一次演讲。沃森则受威尔金斯的邀请来参加本次活动。那是个灰蒙蒙的午后，整个天空都被笼罩在伦敦潮湿的雾气中。老旧阴冷的报告厅隐藏在学院深处的某个角落，这里就像是查尔斯·狄更斯小说中令人压抑的账房。沃森就在这区区15位参会人员中，他“身材干瘪瘦小且神情局促不安……虽然目光炯炯有神，但却没有做任何笔记”。

沃森后来这样形容富兰克林的演讲：“她表现得非常紧张……言谈举止显得呆板严肃。我有时候甚至在想，如果她摘下眼镜，然后再换个新发型，那会是什么样子？”富兰克林在讲话时不苟言笑，演讲的方式就像在播报苏联的晚间新闻。如果有人在认真聆听她的演讲，而不是只盯着她奇怪的发型，那么他们将会注意到，尽管富兰克林只是独自一人踯躅前行，但是她正为之奋斗的目标却具有里程碑式的意义。她在笔记中写道：“几条核酸链组成了一种大螺旋结构 [4] ，其中磷酸位于螺旋外侧。”她似乎已经隐约看到了精美绝伦的DNA骨架结构。然而富兰克林只给出了某些粗糙的测算结果，她对于这种结构的细节未能做出任何解释。随后，盛气凌人的富兰克林就草草结束了这场枯燥的学术研讨会。

第二天早上，沃森兴奋地跟克里克描述了富兰克林演讲的内容。当时他们正要登上开往牛津的列车，准备去拜访著名的晶体学家多罗西·霍奇金。罗莎琳德·富兰克林在演讲中只提供了某些初步的测算结果，因此当克里克向沃森询问精确数据时，沃森只能做出某些似是而非的答复。在沃森的学术生涯中，这是他参加过的最重要的研讨会之一，可是他居然没有做笔记。

尽管如此，克里克还是理解了富兰克林的基本设想，然后他们匆忙赶回剑桥开始搭建DNA模型。第二天早上他们就开始动工了，午饭就在附近的老鹰酒吧解决，当然这里还有他们喜欢的醋栗馅饼。两个人意识到：“从表面上看，通过X射线衍射技术可以反映DNA的结构（无论核酸链的数量是两条、三条还是四条）。”但是问题在于，他们如何才能把这些核酸链整合起来，并构建出一个高深莫测的分子模型。

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单股DNA由糖基和磷酸骨架以及与之相连的四种碱基（A、T、G、C）构成，这些碱基看起来就像是某条拉链上突起的链牙。为了测定DNA结构，沃森与克里克首先要计算出每个DNA分子中拉链结构的数量，其中哪些组分位于螺旋内侧，而哪些组分又位于螺旋外侧。这个问题看起来并不难，可是想要构建一个简单明了的DNA模型却谈何容易。“尽管该模型只涉及15个原子，但是怎么都无法用夹子固定住那些代表原子的小球。”到了下午茶时间，沃森与克里克还在摆弄那个令人纠结的模型，最后他们终于想出了一个貌似满意的答案：其中三条核酸链相互缠绕形成螺旋结构，糖基与磷酸组成的骨架则位于螺旋内侧，也就是说磷酸在这个三螺旋结构的内侧。可是他们也不得不承认：“由于个别原子的间距过于接近，因此整个模型看起来有点别扭。”也许这个问题可以通过某些微调来解决。与理想中的DNA结构相比，该模型还算不上完美。沃森与克里克意识到，他们在下一步研究中需要借鉴富兰克林的定量检测方法。于是这两人突发奇想，主动邀请威尔金斯与富兰克林前来实验室参观，而后来他们对此决定追悔莫及。

第二天清晨，威尔金斯、富兰克林与她的学生雷·戈斯林（Ray Gosling）从国王学院乘火车出发，他们准备一睹沃森与克里克构建的模型。这次剑桥之行令人心驰神往，就连富兰克林也对此满怀期待。

然而当他们看到模型之后却感到心灰意冷。虽然威尔金斯对此感到“失望”，但是他并没有流露出来。而性格直率的富兰克林就没那么客气了。她只扫了一眼就发现了这个模型的荒谬之处。富兰克林认为其设计糟糕至极，这个奇丑无比的模型就像是满目疮痍的灾难现场或者地震后倒塌的摩天大楼。戈斯林后来回忆道：“罗莎琳德拿出她教训学生的架势：‘让我告诉你们毛病在哪儿！’……她在逐条列举的时候根本听不进去别人的建议。”她甚至想把这个丑陋的模型一脚踢出去。

克里克试着把磷酸骨架挪到螺旋结构中央，并以此来稳定“摇摆不定的核酸链”。可是磷酸带有负电荷，如果它们在螺旋结构内侧相遇，那么彼此排斥会让DNA分子在瞬间分崩离析。为了解决排斥问题，克里克在螺旋结构中央插入一个带正电荷的镁离子，希望它能像分子胶一样使DNA结构稳固。但是富兰克林的测算结果表明，镁离子不可能出现在螺旋结构中央。更糟糕的是，由于沃森与克里克设计的模型结构非常紧凑，因此无法容纳足够数量的水分子。而就在争分夺秒搭建模型的过程中，他们居然忽略了富兰克林的一项重要发现：DNA的晶体结构与含水量密切相关。

这次由沃森与克里克主动邀请的参观反倒变成了对他们的批判。当富兰克林劈头盖脸地把这个模型从里到外说得一无是处时，他们从心底里感到无地自容。克里克看上去非常沮丧。沃森后来回忆道：“他再也无法恢复到从前向穷苦孩子演讲时的自信了。”与此同时，富兰克林对这些“幼稚的解释”感到怒不可遏。这两个大男孩以及他们“自以为是”的玩具浪费了她太多时间。于是富兰克林乘坐下午3点40分的火车愤愤离去。

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与此同时，莱纳斯·鲍林正在帕萨迪纳的实验室试图揭开DNA结构的奥秘。沃森知道，他们在这场“DNA结构测定的竞赛”中肯定无法与之匹敌。鲍林不仅在化学、数学以及晶体学领域造诣颇深，同时还在构建模型方面具有敏锐的直觉，因此他的出现不啻平地一声惊雷。沃森与克里克对此忧心忡忡，他们担心某天早上醒来，某份8月出版的学术期刊已经发表了DNA结构测定结果，但是署名作者是鲍林，而非他们自己。

1953年1月的第一个星期，他们一直担心的噩梦似乎就要成真：鲍林与科里撰写了一篇有关DNA结构的文章，并且将优先出版的副本提供给剑桥大学。而这无异于在大西洋彼岸投下了一枚重磅炸弹。就在得知此事的那一瞬间，沃森觉得“一切都完了”。他疯狂地把这篇文章从头到尾通读一遍，然后找到了文中具有关键意义的DNA结构图。但是当沃森凝神观察的时候，他立刻意识到“这个结构有问题”。非常凑巧的是，鲍林与科里也提出了DNA三螺旋结构，其中A、C、G、T四种碱基朝向螺旋外侧。同时扭曲的磷酸骨架面朝外，位于螺旋内侧，看上去就像螺旋楼梯的中柱一样。然而鲍林提出的DNA结构中并没有用镁离子来固定磷酸骨架。不仅如此，他还提出DNA的结构可以通过较弱的化学键来维系。这句重要的结论没有逃过沃森的眼睛。他当即做出判断：这个DNA结构根本不成立，它完全无法维持稳定。鲍林的某位同事后来写道：“如果DNA以这种结构存在，那么它将会发生爆炸。”鲍林的实验没能实现一鸣惊人，但是他构建的模型却能导致分子大爆炸。

沃森描述道：“这种低级错误令人难以置信，我恨不得马上就去告诉别人。”他冲到隔壁实验室，向某位化学家朋友展示了鲍林提出的DNA结构。这位化学家调侃道：“伟人（鲍林）忘记了基础化学定律。”沃森兴高采烈地告诉了克里克，然后两个人来到他们最喜欢的老鹰酒吧，幸灾乐祸地用威士忌来庆祝鲍林的失败。

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1953年1月底，沃森来到伦敦拜访威尔金斯，并且顺便也到实验室看望了富兰克林。当时富兰克林正坐在实验台前工作，她的周围散落着几十张DNA衍射照片，而桌上的那本书上则布满了各种笔记和方程。他们在辩论鲍林文章观点的时候争得面红耳赤。富兰克林在某个问题上被沃森惹恼，她愤怒地在实验室里踱来踱去。沃森担心“富兰克林在盛怒之下会动手打他”，于是自讨无趣地从前门悄悄溜走了。

相比之下，他在威尔金斯这儿就受欢迎多了。由于他们饱受富兰克林火暴脾气的折磨，因此彼此之间表现出惺惺相惜，此外威尔金斯在研究上对于沃森的开放程度可以说是前所未有。而接下来发生的事情就让人有些匪夷所思了，当然也可能只是捕风捉影与主观臆测的结果。威尔金斯告诉沃森，罗莎琳德·富兰克林在去年夏季已经获得了一组全新的B型DNA照片，这些照片的清晰程度令人难以置信，DNA骨架的基本结构几乎跃然纸上。

1952年5月2日，那是个星期五的晚上，富兰克林与戈斯林将DNA纤维置于X射线下曝光过夜。虽然镜头略微有点偏离样本中心，但是这张衍射照片在技术上已经堪称完美。富兰克林在她的红色笔记本上写道：“非常完美的B型DNA照片。”到了第二天（周六）晚上6点半，当其他同事去酒吧放松的时候，富兰克林还在实验室里工作，她在戈斯林的帮助下重新调整了镜头的位置。星期二下午，她拍摄了新的照片。它看上去比之前那张更为清晰，而这也是她所见过最完美的DNA照片。富兰克林将其标记为“51号照片”。

威尔金斯走到隔壁房间，他从抽屉里取出这张关键的照片，然后将它展示给沃森。与此同时，富兰克林还待在办公室里，心中燃烧着愤怒的火焰。她并不知道自己最珍贵的数据刚刚被威尔金斯透露给了沃森 [5] 。（“或许我应该先得到罗莎琳德的许可，但是我没有这样做，”威尔金斯后来对此深感内疚，“那时的情形一言难尽……如果在正常情况下，那么我自然会先征得她的允许，可是即使当时大家相处融洽，她也不会允许别人这样做……虽然我先看到了这张照片，但是相信没有人会忽略其中的螺旋结构。”）

沃森立刻就为眼前的照片所震撼。“我在看到这张照片的瞬间即感到目瞪口呆同时心跳也开始加速。该图案比之前得到的那些结果更加清晰，简直达到了令人难以置信的程度……只有某种螺旋结构才能在照片中表现为黑十字的模样……在经过简单计算后就可以得知该分子中核酸链的数量。”

那天晚上，沃森坐在冰冷的车厢里穿过沼泽地返回剑桥，他在报纸的边缘勾勒出记忆中那张照片的轮廓。沃森首次去伦敦国王学院参加学术交流时没有做笔记，而他再也不会犯同样的错误。当沃森回到剑桥后，他兴奋地从学院的后门一跃而入，他确信DNA结构由两条相互缠绕的螺旋链组成：这种“重要的生物分子成对出现”。

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第二天早晨，沃森与克里克冲到实验室满怀热情地开始搭建模型，整个过程严格遵循遗传学与生物化学的原理来进行。他们在有条不紊开展工作的同时尽量做到精益求精，并且在模型结构内部为关键的水分子留下了足够空间。如果他们想要赢得这场竞赛，那么智慧与直觉都不可或缺；只有具备这些条件，他们才能实现心中的梦想。起初，他们试图把磷酸骨架置于中央，然后让碱基朝向侧面突出来挽救三螺旋模型。可是这种结构不仅看起来摇摆不定，而且狭小的分子间距令人感到十分别扭。沃森在喝了杯咖啡之后对于上述结构不再坚持：也许磷酸骨架应该位于螺旋结构的外侧，而A、T、G、C四种碱基则面对面并列于螺旋内侧。虽然上述问题刚刚解决，但是更大的难题却接踵而至。当碱基朝向外侧突出时并不需要考虑空间问题：它们只是像螺旋状花环一样围绕着中央的磷酸骨架。然而当碱基朝向内侧时，它们相互之间就会发生挤压与嵌合，很像拉链上交错排列的链牙。如果A、T、G、C四种碱基位于DNA双螺旋结构的内侧，那么它们之间就必须存在某些互动与联系。例如腺嘌呤（A）与其他碱基之间存在什么联系呢？

某位落寞的化学家曾提出，DNA的碱基之间必定存在某种联系。欧文·查加夫（Erwin Chargaff）是一位出生于奥地利的生物化学家。1950年，他在纽约哥伦比亚大学工作期间发现了某种独特的化学现象。每当查加夫消化DNA并对碱基组成进行分析时，他总能发现A与T所占比例几乎相同，而G与C的比例也十分相近。某种神秘的力量让A与T以及G与C出双入对，好像这些碱基天生就相互绑定在一起。然而尽管沃森与克里克了解查加夫法则，但是他们并不知道如何将其用于构建DNA结构模型。

当碱基在螺旋内部的配对问题解决后，他们又面临着第二个关键问题，也就是如何对于DNA骨架的外部尺寸进行精确测算。这关乎模型中各组分的布局问题，并且明显受到DNA结构空间维度的限制。而富兰克林的数据又一次在她不知情的情况下发挥了重大作用。1952年冬季，巡视委员会受命前往国王学院审查工作。威尔金斯与富兰克林准备了一份关于DNA研究最新进展的工作报告，其中就包括许多已经完成的初步测算结果。马克斯·佩鲁茨是该委员会的成员之一，他得到了一份报告副本并将其转交给沃森与克里克。虽然该报告没有明确标注为“机密”，但是显然不能供他人随意借阅，尤其是那些富兰克林的竞争对手。

我们至今都不清楚佩鲁茨的意图，以及他为何在科学竞争中故作天真（他后来写道：“我在行政事务方面缺乏经验且考虑不周。既然报告上没有标明‘机密’，那么我就没有理由为其保密。”）。于是就出现了这种结果：富兰克林的报告最终到了沃森与克里克手中。他们已经确认糖基—磷酸骨架位于螺旋结构外侧，同时相关测量的基本参数已经明确，现在这两位搭档开始进入构建模型中最为复杂的阶段。起初，沃森试图通过腺嘌呤（A）配对来连接双螺旋结构的两条链，他以为相同碱基之间可以彼此配对。但是这样建立的螺旋结构看上去凹凸不平且分布不匀，就像身着紧身潜水衣的米其林轮胎人。然后沃森试着将模型调整为理想的形状，但是依然无法得到满意的结果。直到次日早晨，他才忍痛放弃这个模型。

就在1953年2月28日的清晨，正当沃森忙着摆弄着用纸板制作的碱基模型时，他开始怀疑螺旋内部相互配对的碱基彼此是否相同。如果其中的规律是A与T配对或C与G配对呢？“我突然间意识到，腺嘌呤与胸腺嘧啶形成的碱基对（A→T）在形状上与鸟嘌呤与胞嘧啶形成的碱基对（G→C）相同……由于这两种碱基对形状一致，因此无须对此进行额外修饰。”

沃森现在意识到，碱基对可以轻而易举地彼此堆叠在一起，然后它们会朝向螺旋结构的中央。如果此时再回顾查加夫法则，那么其重要性不言而喻，鉴于A与T以及G与C彼此互补，因此它们必须以相同数量出现，看上去就像是拉链上相互咬合的链牙。此事再次提醒我们，最重要的生物分子必须成对出现。沃森根本等不到克里克走进办公室。“弗朗西斯刚一出现，他甚至还没来得及跨入大门，我就迫不及待地告诉他，答案已经尽在我们掌握中。”

克里克只扫了一眼就对这种碱基配对模式深信不疑。尽管该模型的具体细节还有待进一步完善，A∶T与G∶C碱基对在螺旋骨架内的位置仍需明确，但这无疑是一项重大突破。该方案设计非常完美，几乎找不到任何瑕疵。沃森回忆道，克里克“冲进老鹰酒吧，逢人便拉过来附耳低言，然后告诉对方我们发现了生命的奥秘”。

DNA双螺旋结构是一个标志性的象征，它与毕达哥拉斯三角形、拉斯科洞穴壁画、吉萨金字塔以及从外太空俯瞰人类居住的蓝色弹珠图像有异曲同工之妙，并且将永久铭刻在人类历史与记忆中。我认为心灵之眼可以明察秋毫，因此很少在文中引用生物图表。但是我偶尔也会打破惯例。

DNA双螺旋结构示意图：单螺旋结构（左）以及成对的双螺旋结构（右）。注意碱基互补配对原则：A与T配对，G与C配对。盘绕DNA“骨架”由糖基—磷酸链组成。

两股DNA链缠绕在一起构成了双螺旋结构。“右手螺旋”是最为常见的DNA构象，就像向右旋转的螺丝钉一样扭转延伸。在DNA分子中，双螺旋结构的直径均为23埃（1埃等于1毫米的百万分之一）。假如把一百万个螺旋并排码放在一起，那么可以组成字母O的形状。生物学家约翰·萨尔斯顿（John Sulston）写道：“由于双螺旋结构很少表现出其细长的特点，因此它看起来是一种短粗的样子。每个人体细胞中DNA的总长度可以达到两米；假如我们按照比例将DNA放大到缝纫线粗细，那么每个细胞内DNA的总长度将达到200千米。”

在双螺旋模型中，每条DNA链均是由A、T、G、C构成的长“碱基”序列。而糖基—磷酸骨架把这些碱基串联起来。该骨架向外侧扭曲变形成为螺旋状结构，同时那些附着在内侧的碱基就像是旋转楼梯的踏板。两条链上的碱基相互对应：A与T配对，G与C配对。从互补的角度来说，两条链包含相同的信息：每条链都是对方的“倒影”，或者是彼此的回声（更贴切的比喻是二者互为阴阳）。A∶T与G∶C碱基对之间的分子间作用力将两条链牢固地锁定在一起。DNA双螺旋结构可以看作由四个字母（—ATGCCCTACGGGCCCATCG……—）组成的密码编写而成，互补的两条链将会永远通过这种镜像密码缠绕在一起。

法国诗人保尔·瓦莱里（Paul Valéry）曾经写道：“如果你想了解事物的本质，那么就不要被它们的名字迷惑。”如果我们想要了解DNA的奥秘，那么也不能被它的名字或化学结构式干扰。就像人类使用的那些简单工具（锤子、镰刀、风箱、梯子以及剪刀）一样，我们完全可以从分子结构中领悟其功能。只要了解DNA的结构，那么就可以直接掌握这种信息载体的功能。对于生物学中最重要的分子来说，DNA名字的含义与功能相比可以忽略不计。

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就在1953年3月的第一个星期里，沃森与克里克已经成功构建出完整的DNA模型。沃森冲到卡文迪许（Cavendish）实验室的地下金属加工车间，督促工人们抓紧时间制造模型零件。整个锻造、焊接以及抛光的过程需要几个小时，而在此期间克里克就在楼上焦急地走来走去。当拿到这些闪闪发光的金属零件后，沃森与克里克随即开始搭建DNA双螺旋模型，他们把代表碱基的纸板逐一固定在骨架上，仿佛是在谨小慎微地建造一间纸牌屋。每个零部件都必须处于恰当的位置，同时还要符合已知的分子测算结果。沃森每添加一个组件，克里克就会皱起眉头，而这种压力也会令他感到反胃。最后，全部零部件终于成功组装到一起，感觉就像完成了一幅复杂的拼图。第二天，他们带着铅垂线和尺子回到实验室，然后仔细地测量各部件之间的距离。无论是角度、宽度还是分子间隙，所有这些测量结果都近乎完美。

第二天清晨，莫里斯·威尔金斯在闻讯后迫不及待地赶到剑桥。他“在转瞬间……就迷上了它”。威尔金斯后来回忆道：“那个模型高高地伫立在实验台上，（它）就是生命的精灵，看上去就像一个刚刚呱呱坠地的婴儿……这个模型似乎正在自言自语：‘我才不在乎你们怎么想，我知道自己就是完美的化身。’”威尔金斯返回伦敦后再一次进行了确认，他发现自己与富兰克林最新得到的晶体学数据都明确支持双螺旋结构。1953年3月18日，威尔金斯从伦敦致信沃森与克里克：“我觉得你们就是一对老谋深算的恶棍，但是你们的确能做到出类拔萃，我喜欢这个创意。”

富兰克林在两周之后才见到了双螺旋模型，她也随即相信这就是理想中的DNA结构。起初，沃森担心她会“在咄咄逼人的惯性中落入思维僵化的陷阱”，并且拒绝接受双螺旋模型。但是聪慧过人的富兰克林已经做出了判断。飞速运转的大脑让她在第一时间就意识到这是个完美的解决方案。“在这个DNA模型中，糖基—磷酸骨架位于双螺旋外侧，同时独特的A∶T与G∶C碱基对也符合查加夫法则，因此她没有理由对于上述事实进行反驳。”正如沃森描述的那样：“它具有无与伦比的魅力。”

1953年4月25日，沃森与克里克在《自然》（Nature ）杂志上发表了《核酸分子结构：脱氧核糖核酸结构》。同期发表的还有一篇由戈斯林与富兰克林撰写的论文，他们为支持双螺旋结构提供了强有力的晶体学证据。而第三篇文章则由威尔金斯完成，他从DNA晶体实验中获取的数据进一步印证了该模型的合理性。

但是生物学界似乎存在某种因循守旧的传统，总是用傲慢的姿态来对待这些重大发现，历史上孟德尔、埃弗里以及格里菲斯都曾经历过这种遭遇。沃森与克里克在文章结尾谦虚地提及：“我们已经注意到，文中提出的特定碱基配对直接暗示了某种潜在遗传物质的复制机理。”DNA最重要的功能就隐藏在其结构之中，它具有在细胞间以及生物体间传递遗传信息的能力。这种不稳定的分子组合不仅记录了生物体的信息、运动与形态，还为达尔文、孟德尔与摩尔根苦苦追寻的梦想找到了答案。

1962年，沃森、克里克与威尔金斯凭借他们的发现荣获了诺贝尔奖，可惜富兰克林却没能分享到这种成功的喜悦。1958年，她死于卵巢癌广泛转移，当时年仅37岁。而这种疾病归根结底还是与基因突变有关。

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贝尔格维亚区远离伦敦市中心，蜿蜒流淌的泰晤士河就途经这里缓缓远去。当你漫步在文森特广场的时候，可以看到不远处的英国皇家园艺协会办公室。1900年，威廉·贝特森正是在此将孟德尔理论引入科学界，并由此拉开了现代遗传学的序幕。如果你迈着轻盈的步伐从广场向西北侧行进，那么将会途经白金汉宫南侧的花园，从这里可以看到拉兰特郡别具风格的城镇住宅。弗朗西斯·高尔顿于20世纪早期在这里提出了优生学理论，他希望通过操纵遗传技术让人类走向完美。

英国卫生部病理实验室的旧址位于泰晤士河对岸以东3英里处。20世纪20年代，弗雷德里克·格里菲斯在此发现了转化反应，他注意到遗传物质可以在不同生物体之间进行传递，并且通过实验证明DNA就是“基因分子”。而伦敦国王学院的实验室就在泰晤士河的北岸。20世纪50年代，罗莎琳德·富兰克林与莫里斯·威尔金斯在此对DNA的晶体结构进行了研究。如果现在就此转向西南方向，那么本次旅程将带你莅临位于展览会路上的科学博物馆，参观者可以在这里目睹“基因分子”诞生的历史。沃森与克里克搭建的原始DNA双螺旋模型被放置在一个玻璃箱内，那些左右摇摆的拉杆与经过锻压的金属片铰接在一起，而支撑这个模型的只是一个钢制的实验台。DNA双螺旋模型看上去就像是某个疯子发明的开瓶器，当然也可以将其比作一段精雕细刻的旋转楼梯，然而只有它才可以衔接人类的过去和未来。时至今日，我们还可以在纸板上看到当年克里克亲手写下的四种碱基符号。

尽管沃森、克里克、威尔金斯与富兰克林的成果为遗传学探索开辟了新方向，但是DNA结构在得到破解之后也意味着基因发现之旅步入了尾声。沃森于1954年写道：“只要我们破解了DNA结构的奥秘，那么接下来亟待解决的谜题就是，决定生物体性状的海量遗传信息存储于这种分子中的机制。”现在既往的问题已经被当今的焦点替代。双螺旋结构应该具备哪些特征才能承载生命密码？这些密码是如何转录并翻译成为有机体的实际形态和功能？为什么DNA结构会表现为双螺旋，而不是什么单螺旋、三螺旋或者四螺旋呢？为什么DNA的两条链之间会彼此互补，并且其中的碱基就像阴阳分子一样按照A∶T以及G∶C的规律进行配对呢？为什么在如此众多的选项中，只有双螺旋结构脱颖而出作为所有生物信息的中央储存库呢？克里克后来谈道：“它（DNA）的美丽不在于外表，而是源自其丰富的内涵。”

图像是反映事物内在规律的具体表现形式，其中双螺旋分子的结构图携带着人类构建、操作、修复以及复制的遗传指令，它承载着20世纪50年代科学界意气风发的豪情壮志。人类的完美性与脆弱性均隐藏在DNA分子的编码中：只要我们学会操纵这种化学物质，那么我们将能够改写自然、治愈疾病、改变命运并且重塑未来。

当沃森与克里克构建的DNA双螺旋模型问世后，基因作为代际神秘信息载体的概念正式终结，同时也意味着遗传学领域从此跨入新纪元。基因作为一种能够编码与存储信息的化学物质或分子，它可以在各种生物体之间传递信息。假如说20世纪早期遗传学领域的关键词是“遗传信息”，那么到了20世纪末期这个关键词可能就变成了“遗传密码”。半个世纪以来，基因是遗传信息载体的事实已经尽人皆知。而接下来的问题就是，人类能否破译自身的遗传密码。

[1] 在1952年与1953年，阿尔弗雷德·赫希（Alfred Hershey）与玛莎·蔡斯（Martha Chase）也通过实验证实了DNA是遗传信息的载体。

[2] 血红蛋白具有多种变异体，其中某些特殊类型只出现于胎儿体内。本书讨论的血红蛋白是最为常见且研究最为透彻的变异体，它们在血液系统中占据主导地位。

[3] 1951年，早在詹姆斯·沃森的名字在全世界家喻户晓之前，小说家多丽丝·莱辛（Doris Lessing）就通过朋友的朋友结识了年轻的沃森，并且花了三个多小时陪他散步。他们穿过剑桥附近的荒地与沼泽，而在整个过程中沃森一言不发，只有莱辛在使尽浑身解数没话找话。在即将抵达终点之时，莱辛已经“感到筋疲力尽而且只想赶快离开”，此刻她终于听到了来自同伴的声音：“希望你能理解我在这个世界上只能与一个人沟通。”

[4] 在富兰克林进行的DNA早期研究中，她并不确定X射线衍射图谱显示的是螺旋结构，可能原因在于其研究对象只局限于含水量较少的A型DNA。事实上，富兰克林与她的学生曾一度草率地宣称“螺旋结构已死”。然而根据她的实验记录，随着DNA衍射照片的质量不断改善，她也开始认为磷酸应该位于螺旋结构的外侧。沃森曾经告诉某位记者，富兰克林的不足之处在于她对自己的数据缺乏激情：“她并未意识到DNA的生命力。”

[5] 但是这张照片只属于富兰克林吗？威尔金斯后来坚称该照片由戈斯林转交，因此他认为自己有权随意处置。当时富兰克林正要离开国王学院，她准备前往伯贝克学院从事某项新研究，而威尔金斯认为她即将放弃DNA项目。

第七章
“变幻莫测的难解之谜”

自然界已经为蛋白质分子设计了某种装置，它可以通过某种简明扼要的途径来诠释其灵活性与多样性。只有充分把握这种特殊的优势组合，我们才能以正确的视角来认识分子生物学。

——弗朗西斯·克里克

“代码”这个词在拉丁语中是植物茎基的意思，而这种也被称为木髓的材料曾经用于早期记录。对于代码这个词来说，它从形态到功能演变的过程不免令人深思。其实DNA又何尝不是如此，沃森与克里克意识到，分子形态与其功能之间存在着某种内在联系，遗传密码已经被写入组成DNA的材料中，它就像刻入木髓的符号一样清晰可见。

然而遗传密码到底是什么呢？A、C、G、T四种碱基如何串联形成DNA分子（RNA中的碱基由A、C、G、U组成），并且决定毛发质地、眼睛颜色、细菌荚膜的性质（或者结合前述案例来说，家族性精神病或血友病的易感倾向）呢？孟德尔提出的抽象“遗传单位”概念如何通过物理性状表达呢？

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乔治·比德尔（George Beadle）与爱德华·塔特姆（Edward Tatum）是两位来自斯坦福大学的科学家，他们于1941年在位于地下隧道中的实验室里发现了连接基因与物理性状之间的缺失环节，并且比埃弗里完成的肺炎球菌转化实验还提前了3年。比德尔的同事更喜欢称他为“比茨”，而他在就读于加州理工学院时曾是托马斯·摩尔根的学生。比德尔曾经对红眼果蝇与白眼果蝇变异体的产生困惑不解。他明白“红眼基因”是一种遗传信息单位，它通过DNA（位于染色体上的基因中）以某种不可分割的形式由亲代传递给子代。相比之下，“红眼”这种物理性状则是直接源自果蝇眼内的某种化学颜料。可是遗传微粒是如何转变成眼内色素的呢？对于“红眼基因”与“红眼”来说，它们的遗传信息与相应的物理或解剖形态之间存在什么联系呢？

果蝇凭借这些罕见突变体改变了遗传学发展。就像摩尔根描述的那样，这些罕见突变体像黑夜里的明灯一样，指引着生物学家代际追踪“基因行为”。比德尔对于这种虚无缥缈的基因“行为”十分着迷。20世纪30年代末期，比德尔与塔特姆推断，分离出果蝇眼内现有的色素可能会破解基因行为的谜题。但是由于基因与色素的关系过于复杂，他们无法提出一个切实可行的方案，因此这项工作始终停滞不前。1937年，比德尔与塔特姆在斯坦福大学期间将研究对象进行了调整，而这种名为粗糙链孢菌（Neurospora crassa ）的生物体结构更为简单，人们最初在巴黎某家面包店发现它的时候以为这只是一种污染物。现在比德尔与塔特姆打算用粗糙链孢菌来破解基因与性状之间的联系。

日常生活中随处可见的面包霉菌具有顽强的生命力。它们可以在皮氏培养皿营养丰富的培养基里生长，不过实际上此类霉菌不需要太多营养便可生存下去。比德尔发现，当霉菌菌株将培养基中的绝大部分营养成分消耗殆尽后，它们依然能够在仅含有糖与生物素的基本培养基上生长。显而易见，此类霉菌细胞可以利用基本化学物质合成其生存所需的全部分子，它们将葡萄糖合成脂质，用前体化学物质合成DNA与RNA，并且把单糖合成为复杂的碳水化合物，而这就是“神奇面包”创造的奇迹。

比德尔明白，上述合成能力由细胞内的酶类控制。这些具有催化功能的蛋白质在细胞内扮演着建筑大师的角色，它们能够利用初级前体化学物质合成复杂的生物大分子。如果希望面包霉菌能在基本培养基中顺利繁殖，那么必须保证其新陈代谢与分子合成功能完整。即使某种突变只导致了某一项功能失活，那么这株霉菌也将无法继续繁殖下去，除非通过人为手段在培养基中补充那些缺失的组分才能逆转。因此，比德尔与塔特姆可以利用这项技术来追踪每个突变体中缺失的代谢功能：如果某种突变体需要物质X才能在基本培养基中生长，那么它必然从一开始就缺少合成物质X的酶。尽管这种方法费力不讨好，但是比德尔的优点就是极具耐心。他曾经用整整一下午的时间来指导研究生腌制牛排，并且在此过程中严格按照预设时间间隔放各种调料。

“组分缺失”实验促使比德尔与塔特姆对基因有了新的认识。他们指出，缺少某种代谢功能的突变体将表现为相应的蛋白酶活性障碍。遗传杂交结果显示，每种突变体中仅有一个基因存在缺陷。

但是如果基因突变破坏了酶的功能，那么该基因在正常状态下必定携带合成正常酶的信息。而那些执行代谢或者细胞功能的蛋白质则由遗传单位所编码。比德尔于1945年写道：“基因可以指导蛋白质分子折叠形成最终构象。”其实这就是一代生物学家始终梦寐以求的“基因行为”：基因通过编码信息来合成蛋白质，然后由蛋白质来实现生物体的形态或功能。 [1]

或者以信息流来表示：

1958年，比德尔与塔特姆凭借上述发现获得了诺贝尔奖。但是他们在实验中提出的一个关键问题仍然悬而未决：基因如何通过编码信息来合成蛋白质呢？蛋白质是由20种名为氨基酸（甲硫氨酸、甘氨酸、亮氨酸等）的简单化合物串联形成的链状结构。它们与DNA的不同之处在于，DNA链主要以双螺旋形式存在，而蛋白质链则可以扭转形成各种特殊的空间构象，看起来就像是被折叠成特殊形状的电线。这种变形能力可以让蛋白质在细胞中执行不同的功能。它们在肌肉（肌球蛋白）中表现为细长且柔韧的纤维，也可以化身为球形（例如，酶类中的DNA聚合酶）然后促进化学反应发生，还能够与产生颜色的化学物质结合，合成眼睛或者花朵内的色素。它们在扭曲形成搭扣状构象后可以充当其他分子的搬运工（血红蛋白），此外还可以指定神经细胞之间的信息传递方式，并对正常状态下的认知功能与神经系统发育起决定作用。

但是DNA序列（例如ATGCCCC……）是如何携带合成蛋白质的指令呢？沃森始终感觉DNA首先会转换成为某种携带信息的中间体，于是他将其称作“信使分子”，而这些分子上携带有基因密码发出的合成蛋白质指令。1953年，沃森写道：“我在最近一年多总在跟弗朗西斯（克里克）念叨，DNA链携带的遗传信息必定先复制到与其互补的RNA分子中。”然后RNA分子将作为合成蛋白质的“信使”发挥作用。

1954年，为了破解蛋白质的合成机制，俄裔物理学及生物学家乔治·伽莫夫（George Gamow）与沃森合作成立了一个科学家“俱乐部”。同年，伽莫夫用蹩脚的英语致信莱纳斯·鲍林：“亲爱的鲍林，我正在研究复杂的有机分子（我从未接触过这些！），并且得到了（原文将getting写为geting）一些有趣的结果，希望能听听你的意见（原文将opinion写为opinnion）。”

伽莫夫将其称为RNA领带俱乐部。克里克后来回忆说：“俱乐部并非某种实体，它的存在显得虚无缥缈。”俱乐部从来没有举行过会议或制定过章程，甚至连最基本的组织原则都不具备。与传统的学术组织不同，俱乐部主办的活动都是松散的非正式会谈。他们想起来就开个会，想不起来就不开。成员之间在内部传阅的函件中会提出某些胆大妄为的想法，他们还经常给这些未经发表的观点配上潦草的手绘插图，而这种形式俨然就是那个年代的博客。沃森在洛杉矶找到一个裁缝，然后请他在绿色羊毛领带上绣出一条金色的RNA链，伽莫夫则亲自在朋友圈中挑选俱乐部成员，并为他们送上特制的领带与领夹。他还将自己的座右铭印刷在信笺抬头上：“勇往直前，时不再来。”

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雅克·莫诺（Jacques Monod）与弗朗索瓦·雅各布（François Jacob）是两位在巴黎工作的细菌遗传学家，他们在20世纪50年代中期也开展了相关实验，其结果也隐约暗示DNA在蛋白质翻译过程中需要某种中间体分子作为信使来发挥作用。他们提出，基因并不能直接发出指导蛋白质合成的指令。确切地说，DNA中的遗传信息需要先转换成软拷贝（草稿），然后蛋白质翻译将以该软拷贝为模板，而不是直接采用原始DNA的序列。

1960年4月，弗朗西斯·克里克与雅各布在悉尼·布伦纳（Sydney Brenner）位于剑桥的狭小公寓内会面，他们共同讨论了这种神秘中间体分子的身份。布伦纳是一位南非鞋匠的儿子，他在获得奖学金后来到英国学习生物学。就像沃森与克里克一样，他也对沃森的“基因信仰”和DNA功能十分着迷。这三位科学家甚至来不及品味刚刚入口的午餐就意识到，此类中间体分子必须能够往来于细胞核与细胞质之间，其中前者是基因的存储地点，而后者是蛋白质的合成场所。

然而这种基因“信使”的化学成分是什么呢？蛋白质？核酸？还是某种其他类型的分子？它与基因序列之间存在什么关系？尽管缺乏确凿证据，但是布伦纳与克里克仍旧怀疑这种中间体分子就是RNA（DNA的分子“表兄弟”）。1959年，克里克为“RNA领带俱乐部”赋诗一首：

遗传RNA的特点是什么，

它究竟是天使还是恶魔？

这变幻莫测的难解之谜。

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1960年早春，雅各布飞抵加州理工学院与马修·梅塞尔森（Matthew Meselson）共同联手，他们打算破解这个“变幻莫测的难解之谜”。几周之后的6月初，布伦纳也加入了他们的团队。

布伦纳与雅各布知道，蛋白质是由细胞内一种名为核糖体的特殊细胞器合成的，而纯化信使中间体最有效的方法就是突然中止蛋白质合成。这种过程相当于生化版本的冷水浴，当那些冻得发抖的分子连同核糖体一起被提纯后，就可以揭开这个“难解之谜”。

虽然上述理论看似简单易行，但是在实际操作中却举步维艰。布伦纳在汇报的时候说，他最初在实验中一无所获，满眼皆是“潮湿阴冷的加州浓雾”。他们花费了数周时间来完善烦琐的生化实验步骤，然而每当成功捕获到核糖体后，这些细胞器就会旋即崩解。核糖体在细胞内似乎非常稳定地粘连在一起。那么它们为何在离开细胞后就发生变性，就像划过指尖的浓雾一般稍纵即逝呢？

其实答案就隐藏在迷雾背后。某天清晨，当布伦纳与雅各布正坐在海滩上小憩时，布伦纳突然从基础生物化学课本中获得了启示，他意识到一个极其简单的事实：他们的解决方案必定遗漏了某种重要化学因子，而它可以保证核糖体在细胞内保持完整。但是这种因子是什么呢？它应该普遍存在于细胞内，同时具备体积小巧的特点，其角色就像某种微量的分子胶。雅各布猛然从沙滩上蹦了起来，完全不顾凌乱的头发以及从口袋中滑落的细沙，他兴奋地大声尖叫道：“是镁离子！是镁离子！”

细胞内使核糖体保持完整性的化学因子就是镁离子。镁离子的作用至关重要：当我们在溶液中补充镁离子后，核糖体将会保持彼此黏合的状态，布伦纳与雅各布终于从细菌细胞中提纯出微量的信使分子。果不其然，这种分子就是RNA，但是其类型却异乎寻常。 [2] 当基因启动翻译时，信使分子随之生成。与DNA相似，RNA分子也由四种碱基串联而成，它们分别是A、G、C、U（请注意，在基因的RNA拷贝里，U将取代DNA中的T）。值得关注的是，布伦纳与雅各布后来发现信使RNA与原始DNA呈互补关系。当基因的RNA拷贝从细胞核转移到细胞质时，其携带的信息将被解码并指导蛋白质合成。信使RNA既不是天使也不是恶魔，它只是一个专业的中介。基因生成RNA拷贝的过程被称为转录，仿佛它们在以原始语言为模板对单词或句子进行重写。最终基因密码（ATGGGCC……）被转录为RNA密码（AUGGGCC……）。

这个过程类似于对珍本图书馆内的藏书进行翻译。信息的原版拷贝（例如基因）被永久尘封在幽深的密室或者金库里。当细胞发出“翻译请求”时，RNA作为DNA的拷贝接受指令从细胞核转移到细胞质。基因的副本（例如RNA）将被作为蛋白质翻译的源代码。上述过程允许多拷贝基因同时流通，此外RNA拷贝的数量可根据需求增减，而该事实很快就被证明在理解基因的活性与功能中起到至关重要的作用。

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然而转录只解决了蛋白质合成的一半问题。剩下的另一半问题依然存在：信使RNA是如何解码并合成蛋白质的呢？在生成基因的RNA拷贝时，细胞采取了一种非常简易的转位方式：基因中的A、C、T和G序列在复制到信使RNA后其对应的序列为A、C、U和G（即ACT CCT GGG→ACU CCU GGG）。基因的原始序列与RNA拷贝之间的唯一区别就是胸腺嘧啶被尿嘧啶所取代（T→U）。可是一旦DNA转录生成RNA，那么基因中的“信息”是如何解码并合成蛋白质的呢？

在沃森与克里克看来，单个碱基（A、C、T或G）携带的遗传信息非常有限，根本无法承担合成蛋白质的重任。生物体内的蛋白质由20种氨基酸构成，而仅凭上述四种碱基不可能生成20种选项。秘密应该就隐藏在碱基组合之中。他们写道：“似乎那些鳞次栉比的碱基序列才是携带遗传信息的密码。”

我们可以运用自然语言进行类比来说明这一点。字母A、C与T自身携带的信息量微乎其微，但是它们在经过多种方式组合后就可以产生纷繁复杂的信息。同样还是这些字母，当它们的序列改变后其反映的信息也大相径庭：例如，行为（act）、战术（tac）以及猫（cat），尽管这些单词由相同的字母组成，但是它们代表的含义却存在天壤之别。解决遗传密码的关键是将RNA链中的序列原件映射到蛋白质链的序列中。而这就像破译遗传学界的罗塞塔石碑：哪种RNA碱基序列可以决定蛋白质中氨基酸的组合呢？或者从概念层面来讲：

克里克与布伦纳通过大量设计精妙的实验证实，遗传密码必定以某种“三联体”的形式存在：也就是说，DNA上三个碱基（例如ACT）只对应蛋白质中一个氨基酸 [3] 。

然而三联体密码与氨基酸之间存在何种关系呢？到了1961年，来自世界各地的几个实验室相继加入破译遗传密码的竞赛中。在位于贝塞斯达的美国国立卫生研究院中，马歇尔·尼伦伯格（Marshall Nirenberg）、海因里希·马特哈伊（Heinrich Matthaei）与菲利普·里德（Philip Leder）曾经试图采用某种生物化学的方法来破解三联体密码。哈尔·科拉纳（Har Khorana）是一位出生于印度的化学家，正是他提供的关键化学试剂使得破解密码成为可能。与此同时，在纽约工作的西班牙生物化学家塞韦罗·奥乔亚（Severo Ochoa）也在着手展开一项平行研究，他希望能够发现三联体密码映射到对应氨基酸的规律。

就像所有的密码破译工作一样，这项研究在推进过程中也是举步维艰。起初，人们感觉三联体之间似乎会彼此重叠，而这也让寻找简码的努力前途渺茫。之后又有一段时间，实验结果证实某些三联体似乎根本不起作用。但到了1965年，所有这些研究（尤其是尼伦伯格的团队）成功地将每个DNA三联体映射到与其对应的氨基酸上。例如，ACT对应苏氨酸，CAT对应的则是功能与结构完全不同的组氨酸。此外，CGT对应的是精氨酸。假设某段特定的DNA序列为ACT—GAC—CAC—GTG，那么细胞可以通过碱基互补的原则生成RNA链，然后RNA链经过翻译后形成氨基酸链，并且最终合成某种蛋白质。其中，三联体密码（ATG）是合成蛋白质的起始密码子，而另外三个三联体密码（TAA，TAG，TGA）是合成蛋白质的终止密码子。至此，我们已经掌握了遗传密码的基本规律。

遗传信息流动可以简述如下：

或者从概念层面表示为：

或者：

弗朗西斯·克里克将这种信息流称为生物信息的“中心法则”（the central dogma）。尽管“法则”一词令人费解（克里克后来承认，他从未理解“法则”的深层含义，而实际上法则意味着固定不变的信条），但是“中心”一词却精准无误地反映了这种规律的本质。 [4] 克里克以此来说明遗传信息流在生物学中具有普遍性。 [5] 无论是细菌、大象、红眼果蝇还是王公贵族，生物信息始终以某种原始的方式在生命体系中有条不紊地流动：其中DNA经过转录形成RNA，然后RNA通过翻译合成蛋白质，并且最终由蛋白质构建结构并且执行功能，从而让基因展现出无穷无尽的生命力。

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镰刀形红细胞贫血症是一种血红蛋白分子结构异常的遗传病，也许没有哪种疾病比它更能反映这种信息流的本质以及对生理功能的影响。早在公元前6世纪，印度阿育吠陀医师就已经注意到了贫血（血液中红细胞数目不足）患者的常见症状，他们的嘴唇、皮肤与手指会表现为特征性的苍白。贫血在梵文中被称为潘杜罗加（pandu roga），它可以分为许多类型，其中就包括营养缺乏与大量失血。镰刀形红细胞贫血症与其他类型的贫血迥然不同，它是一种表现为间歇发作的遗传病，同时会伴有骨骼、关节以及胸部的突发性剧痛。西非的加族（Ga）部落将这种疼痛称为身体跳动（chwechweechwe），而埃维人（Ewe）则把它叫作身体扭曲（nuiduidui）。这些词语形象地抓住了躯体疼痛的残酷本质，仿佛有人将利器深深刺入他们的骨髓。

1904年，某张在显微镜下拍摄的画面为这些貌似无关的症状找到了答案。沃尔特·诺埃尔（Walter Noel）是一位在芝加哥求学的年轻口腔专业学生，他于同年因急性贫血危象伴随胸部与骨骼疼痛前来就诊。来自加勒比海地区的诺埃尔具有西非血统，而他在过去几年里曾经出现过数次类似发作。心脏病专家詹姆斯·赫里克（James Herrick）在排除了心脏病发作以后，就漫不经心地把诺埃尔交给一位名叫欧内斯特·艾恩斯（Ernest Irons）的年轻医生。艾恩斯灵机一动，决定在显微镜下看看诺埃尔的血细胞形态。

艾恩斯发现红细胞产生的变化令人困惑。正常红细胞呈扁平圆盘状，这种形状有利于红细胞之间相互堆叠，从而顺利通过动脉和毛细血管网，并将氧气运至肝脏、心脏以及大脑。但在诺埃尔的血液中，红细胞不可思议地皱缩成镰刀状的新月形，后来艾恩斯将其描述为“镰刀形红细胞”。

但是为什么红细胞会变成镰刀形？为什么这种疾病会遗传？其实该病的罪魁祸首在于编码血红蛋白的基因发生异常，而红细胞的主要成分就是这种具有携氧功能的蛋白质。1951年，在加州理工学院哈维·伊塔诺（Harvey Itano）的协助下，莱纳斯·鲍林发现镰刀形红细胞中血红蛋白变异体与正常红细胞中的血红蛋白完全不同。5年以后，来自剑桥的科学家指出，正常与异常血红蛋白链的区别在于单个氨基酸发生了改变。 [6]

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如果蛋白质链上恰好有某个氨基酸发生了改变，那么基因上的某处三联体（“三联体编码氨基酸”）肯定与原来不同。而实际情况与预测结果完全吻合，在鉴定与测序镰刀形红细胞贫血症患者体内编码血红蛋白B链的基因之后，人们终于发现DNA上某处三联体由GAG变成了GTG，并进一步导致血红蛋白B链中的谷氨酸被缬氨酸替换。这种改变影响了血红蛋白链的折叠，同时大量血红蛋白突变体在红细胞中积聚成团，再也无法盘绕形成正常状态下整齐的钩状结构。这些团块的体积随着缺氧程度加深而增大，同时红细胞的细胞膜也在牵拉下从正常的圆盘状变为新月形，也就是显微镜下所见到的“镰刀形红细胞”。镰刀形红细胞无法顺利通过毛细血管与静脉，它们在体内积聚形成微小的血凝块后将会造成血液中断，并且导致患者在贫血危象中出现剧烈疼痛。

镰刀形红细胞贫血症的发病机制非常复杂。首先，基因序列改变引起了蛋白质序列变化；其次，血红蛋白的形态改变会导致红细胞出现皱缩，随后这些积聚成团的血凝块将阻塞静脉并中断循环，最终产生各种临床症状（基因突变导致）。基因通过合成蛋白质来影响生理功能并决定了人类的命运，而这种冰火两重天就源自DNA上某个碱基对的改变。

[1] 这种“基因”概念在后续章节中还会继续完善与扩展。基因不仅携带有构建蛋白质的指令，比德尔与塔特姆的实验还为研究基因的其他功能奠定了基础。

[2] 1960年，詹姆斯·沃森与沃尔特·吉尔伯特在哈佛大学带领团队也发现了“RNA中间体”。沃森/吉尔伯特与布伦纳/雅各布的论文在同期《自然》杂志上先后发表。

[3] 其实初等数学理论同样支持“三联体密码”假说。如果密码子是二联体，例如两个碱基序列（AC或TC）编码一个氨基酸，那么你只能得到16种组合，显然不足以编码20种氨基酸。三联体密码具有64种组合，不仅编码20种氨基酸绰绰有余，同时额外的组合还能用来执行其他编码功能，例如“终止”或“启动”蛋白质链的功能。而四联体密码子则有256种组合，远远超出编码20种氨基酸所需。虽然遗传密码具有简并性（两个以上的密码子对应一个氨基酸），但是依然会保留必要的组合。

[4] 克里克版本的“中心法则”认为RNA可以反向转录为DNA。而霍华德·特明（Howard Temin）与戴维·巴尔的摩（David Baltimore）则在逆转录病毒中发现了逆转录酶，从而证实了这种反向转录机制的可能性。

[5] 在克里克的最初版本中，信息可以从RNA反向转录至DNA。沃森在将该图进行简化之后指出，信息将从DNA传递给RNA，再从RNA传递给蛋白质，而这就是后来人们熟悉的“中心法则”。

[6] 弗农·英格拉姆（Vernon Ingram）发现了单个氨基酸的改变，他曾是马克斯·佩鲁茨的学生。

第八章
基因的调控、复制与重组

必须要找到这种痛苦背后的根源。

——雅克·莫诺

正如核心部位少数重要原子的规则排列才是巨大晶体形成的基础，伟大科学体系的诞生也取决于几个关键概念的连锁互动。在牛顿之前，曾有几代物理学家思考过诸如力、加速度、质量以及速度等现象。但是牛顿的贡献在于他严格定义了这些术语的概念，然后将它们通过一系列方程联系起来从而开创了力学研究的新篇章。

根据相同的逻辑，几个关键概念的连锁互动也让遗传学获得了新生。最终，遗传学的“中心法则”就像牛顿力学一样在不断地提炼、改进与修订过程中日臻完善。由于“中心法则”构建了一种独特的思维体系，因此它对于新兴学科的意义非常深远。1909年，约翰森创造了“基因”一词，他曾宣称基因是“独立于任何假说之外”的概念。然而到了20世纪60年代早期，人类在基因领域取得的成果已经远远超出“假说”的范畴。遗传学描述了生物体内部沟通与外部联络的信息流，涉及从转录到翻译的各个阶段。至此，神秘的遗传机制终于浮出水面。

那么这种生物信息流如何才能演化成为复杂的生命系统呢？我们在此以镰刀形红细胞贫血症为例。由于沃尔特·诺埃尔经遗传获得了两个血红蛋白B链基因的异常拷贝，因此他体内的每个细胞都携带有两个异常拷贝（人体内每个细胞都遗传了相同的基因组）。但是诺埃尔体内只有血红细胞受到突变基因的影响，而神经细胞、肾细胞、肝细胞或者肌细胞则相安无事。为什么这种选择性的“攻击”会发生在红细胞中的血红蛋白上呢？为什么在他的眼睛或皮肤里没有血红蛋白呢（事实上，包括眼睛和皮肤细胞在内的所有体细胞中都含有相同的基因组）？正如托马斯·摩尔根指出的那样：“为什么基因中隐形的特征会在（不同）的细胞中以显性的方式表达呢？”

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大肠杆菌（Escherichia coli）是一种在显微镜下呈胶囊状的肠道细菌，同时它也是结构最简单的生物体之一。1940年，围绕这种细菌开展的实验为回答上述问题提供了第一条重要线索。大肠杆菌可以通过摄取葡萄糖与乳糖这两种不同的糖源而生存下去。无论提供何种糖源供能，大肠杆菌都会进入快速分裂阶段，大约每20分钟细菌数量就可以倍增。同时其生长曲线也表现为指数增长，并按照1、2、4、8、16倍的规律延续下去，整个过程直到培养基浑浊与糖源耗尽才会停止。

这种绵延的生长曲线让法国生物学家雅克·莫诺乐在其中。莫诺于1937年返回巴黎，而他之前曾在加州理工学院花了一年的时间与托马斯·摩尔根共同研究果蝇。可是此次加州之行并没有什么特别的收获，莫诺在这里的大部分时间都在音乐声中度过，他曾与当地的管弦乐队一起演奏巴赫的曲目，同时还热衷于迪克西（美国南北战争时期南方邦联的非正式国歌）与爵士乐，而彼时战争的阴影正在慢慢包围巴黎这座城市。到了1940年夏季，比利时与波兰已相继被德国军队占领。同年6月，在战争中损失惨重的法国签署了停战协定，允许德国军队占领法国北部和西部的大部分地区。

虽然巴黎在宣布成为“不设防城市”后免于战火毁灭，但是纳粹军队已经长驱直入。孩子们被疏散到乡下，博物馆的藏品被清空，店铺也关闭歇业。1939年，莫里斯·舍瓦利耶（Maurice Chevalier）悲切地唱道：“巴黎永远是巴黎。”然而光明之城不再，街道上缥缈阴森，咖啡馆空无一人。当夜幕降临后，频繁停电经常会让这座城市突然陷入地狱般惨淡的黑暗中。

到了1940年秋季，全部政府建筑上都悬挂着红黑两色的纳粹旗帜，德国士兵沿着香榭丽舍大道用高音喇叭宣布将在夜间实行宵禁，而莫诺当时正在索邦大学闷热幽暗的阁楼里研究大肠杆菌（莫诺于同年秘密加入了法国抵抗组织，不过许多同事并不了解他的政治倾向）。那年冬季，凛冽的寒风将实验室变成了冰窖，他只能耐心地等待正午的阳光来融化冻结的乙酸，与此同时街道上充斥着纳粹分子蛊惑人心的宣传。莫诺对这些重复进行的细菌生长实验进行了某些战略调整。他将葡萄糖与乳糖这两种不同的糖源同时加入培养基中。

如果葡萄糖与乳糖在大肠杆菌中的代谢机制相同，那么这些以混合糖源为营养的细菌也应该表现为同样光滑的生长曲线。然而莫诺却在研究结果中无意间观察到一种怪象。起初大肠杆菌数量与预期的一样呈指数倍增，可是紧接着细菌生长在停滞一段时间后才得以继续。当莫诺研究这种停滞的机理时，他发现了这个超乎寻常的现象。在这种含有混合糖源的培养基中，大肠杆菌细胞首先会选择性地消耗葡萄糖，而不是对等地同时消耗乳糖。大肠杆菌细胞生长停滞似乎就是在重新选择食谱，当培养基中的糖源由葡萄糖变换为乳糖后，这些细菌将再次恢复生长。莫诺将该现象称为“两期生长”（diauxie）。

尽管细菌生长曲线的变化并不明显，但是莫诺却对此感到十分困惑，仿佛是对他严谨科学态度的一种不屑。对于这些以糖源为营养的细菌来说，它们的生长曲线应该表现为平稳流畅的特点。那么为何在改变糖源后会引起生长停滞呢？细菌怎么可能会“知道”或“察觉”糖源发生了改变呢？为什么细菌在消耗糖源过程中会按照先后顺序进行（就像在同一家餐馆吃了两顿饭）？

直到20世纪40年代末期，莫诺才发现这种现象是代谢调节的结果。当细菌消耗的养分从葡萄糖转变为乳糖时，它们会诱导产生特定的乳糖消化酶。然后当葡萄糖再次占据主导地位时，那些乳糖消化酶将会消失，同时葡萄糖消化酶会重新出现。在该转换过程中，诱导消化酶的产生需要几分钟的时间，而这就好像在吃饭期间更换餐具（放下鱼刀，改用甜点叉），于是我们就可以观察到生长停滞。

莫诺认为，两期生长表明基因将通过代谢输入受到调控。如果细胞中的酶（蛋白质）可以在诱导下出现与消失，那么基因就应该起到分子开关的作用（毕竟酶是由基因编码而成）。20世纪50年代早期，弗朗索瓦·雅各布来到巴黎加入了莫诺的团队，他准备通过突变体来系统地研究大肠杆菌中基因调控的机制，而摩尔根曾经采用该方法在果蝇遗传领域取得了辉煌的成就。 [1]

这些细菌突变体与果蝇突变体一样在揭示真相时起到了重要的作用。来自美国的微生物遗传学家阿瑟·帕迪（Arthur Pardee）与莫诺、雅各布共同发现了支配基因调控的三项基本原则。

首先，当某个基因启动或关闭时，细胞内的DNA原版拷贝始终保持完整。而真正发挥作用的是RNA：当某个基因启动时，它会在诱导下产生更多的RNA信息，同时生成更多的糖源消化酶。细胞的代谢特性（即它消耗的是乳糖还是葡萄糖）并非来自其恒定的基因序列，而是取决于基因产生的RNA数量。在乳糖代谢过程中，存在大量指导乳糖消化酶合成的RNA。这些信息在葡萄糖代谢过程中被抑制，取而代之的是大量指导葡萄糖消化酶合成的RNA。

其次，RNA信息在产生过程中也会同步受到调控。当糖源由葡萄糖转换为乳糖时，细菌就会启动某个基因模块（其中包含了几种乳糖代谢基因）来消化乳糖。模块中的基因将指定某个“转运蛋白”协助乳糖进入细菌细胞，而另一个基因会编码乳糖分解所需的酶，此外还有一个基因可以合成将上述产物进行再分解的酶。但是令人感到惊讶的是，染色体结构分析结果显示，所有参与某个特定代谢通路的基因均彼此相邻，它们就像是经过分类整理的馆藏图书，可以在细胞中同时被诱导参与代谢过程。这种代谢改变对于细胞的遗传变化具有深远的影响。该过程不仅仅是更换某件餐具那么简单，而是彻底改变了晚餐的全套用具。这种基因调控的模式好似功能电路的启动与关闭，它们仿佛受到某个共用阀芯或是主控开关的操纵。因此莫诺将这类基因模块称为操纵子（operon）。 [2]

蛋白质的合成与环境的需求完美同步：只要在细胞生长过程中提供正确的糖源，那么相应的糖代谢基因就会同时启动。冷酷的物种进化再次为基因调控提供了完美的解决方案，而携带遗传信息的基因则通过合成蛋白质来完成各种功能。

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对于细胞中成千上万的基因而言，乳糖感应蛋白是如何做到只对乳糖消化基因进行选择性识别与调控的呢？莫诺与雅各布发现了基因调控的第三项基本原则，他们认为每个基因上都附有特定的DNA调控序列，其作用类似于识别标签。只要糖源感应蛋白在环境中检测到糖，它就会识别这个标签并启动或关闭靶基因。由于这种基因信号能够产生大量RNA信息，因此它们可以指导合成与糖源消化有关的酶。

简而言之，基因携带的信息中不仅包括蛋白质编码的内容，还反映了蛋白质合成的时间与空间特征。生物体中所有的数据均加密存储在DNA中，并且通常会附加到每个基因的前端（当然调控序列也可以位于基因的两端与中间）。而调控序列与蛋白质编码序列组合则决定了基因的功能。

我们在此将回顾性分析一下既往的研究结果。1910年，当摩尔根发现基因连锁现象时，他并未找出染色体上相邻基因之间的逻辑关系：虽然果蝇黑体与白眼基因在染色体上的位置紧密相连，但是它们在功能上似乎没有交集。然而雅各布与莫诺却得出与之相反的结论，他们认为细菌基因串联在一起绝非偶然事件。实际上，参与相同代谢通路调控的基因在物理位置上彼此相邻：它们只有在位于同一基因组的情况下，才能在代谢过程中共同发挥作用。基因上附加的特定DNA序列为其活性（即该基因序列的“功能”）提供了行动指南。这些用于启动或者关闭基因的序列让人联想到句子中的标点与注释（例如引号、逗号以及大写字母等）：通过它们可以理解基因语言的背景，并且对其中的重点内容进行诠释，同时读者也将据此掌握阅读与断句的规律：

“这就是基因组的结构。除此之外，它还包含有独立的调控模块。基因组就像是某种奇妙的语言，其中有些词语聚集成句；而另一些则被分号、逗号和破折号分隔开来。”

1959年，就在沃森与克里克关于DNA双螺旋结构的文章问世6年之后，帕迪、雅各布与莫诺发表了他们在乳糖操纵子领域取得的重要成果。这篇论文被称为Pa-Ja-Mo［也有人将其戏称为“睡衣”（pajama）］，分别由三位科学家姓氏的前两个字母拼写而成。由于该研究结果对于生物学具有普遍意义，因此迅速被学术界奉为经典。PaJa-Mo论文指出，基因并不是某种死气沉沉的模板。尽管每个细胞都含有相同的成套基因（基因组相同），但是在选择性激活或者抑制因素的作用下，某些特殊基因亚群依然允许单个细胞对环境做出应答。基因组就像一幅波澜壮阔的蓝图，它可以根据天时地利来调整遗传密码。

在此过程中，蛋白质扮演着调控传感器或者主控开关的角色，它在基因启动、终止或者组合过程中发挥着重要的协调作用。基因组就像是某首娓娓动听的交响乐总谱，它包含着维系生物体成长发育的指南。但在缺少蛋白质的情况下，基因组“乐谱”总是显得有气无力。蛋白质可以让遗传信息以具体的形式展现出来。它们仿佛正在指挥基因组乐团进行演奏，当乐谱进行到第14分钟时，中提琴加入弦乐，而琶音变换中铙钹的撞击的出现将让气氛开始活跃，最后密集的鼓声将整个作品烘托至高潮。或者从概念层面表示为：

Pa-Ja-Mo论文解决了遗传学领域的一个核心问题：具有固定基因组的生物体如何在环境变化时做出如此快速的反应呢？除此之外，它同时也为胚胎发生的核心问题提供了解决方案：这些相同的基因组如何让胚胎演变出成千上万种类型的细胞呢？基因调控（在特定时间里选择性启动或关闭特定细胞中的特定基因）必须根据生物信息的复杂性设置关键分层。

莫诺认为，只有在基因调控的基础上，细胞才得以在时间和空间上实现自己独特的功能。莫诺与雅各布总结道：“基因组不仅包含有一系列生命蓝图（基因），它还是一种协调机制……同时也是一种控制执行的手段。”沃尔特·诺埃尔体内的红细胞与肝脏细胞含有相同的遗传信息，可是基因调控确保血红蛋白只出现于红细胞中，而不会在肝脏细胞中表达。对于毛虫与蝴蝶来说，虽然它们也携带着完全相同的基因组，但是毛虫可以在基因调控下蜕变成蝴蝶。

胚胎发生可以被想象为基因调控单细胞胚胎逐步成长发育的过程。很久以前，亚里士多德就曾惟妙惟肖地描绘过这种“运动”。而某位中世纪的宇宙学家对于地球构成的回答也被传为历史佳话。

“是海龟。”他答道。

“海龟是由什么构成的呢？”他被问道。

“更多的海龟。”

“这些海龟又是由什么构成的呢？”

“你怎么还不明白，”宇宙学家跺了跺脚，“只有海龟才能决定一切。”

对于遗传学家来说，生物体的发育过程可以用基因序列诱导（或抑制）与基因电路来描述。基因指定的蛋白质可以序贯启动其他基因，整个过程不断循环往复一直可以追溯至最原始的胚胎细胞。自始至终只有基因才能决定这一切。 [3]

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基因调控（蛋白质控制基因的启动与终止）的作用在于，它可以让细胞的遗传信息在原有拷贝的基础上变得更加丰富多彩。然而它并不能解释基因自身的复制问题，那么基因在细胞分裂或者精子与卵子形成阶段是如何进行复制的呢？

对于沃森和克里克来说，DNA双螺旋模型（两条互补共存的“阴阳”链）实际上已经暗示了基因复制的机理。1953年，他们发表于《自然》杂志上论文的最后一句指出：“我们注意到了那些尚处在假设阶段的（DNA）特异性配对，它们直接预示了遗传物质的复制机理。”他们构建的DNA模型不仅是一幅美丽的蓝图，其结构还反映了DNA功能中最重要的特征。沃森和克里克提出，每条DNA链都将生成各自的拷贝，进而从原来的双螺旋结构演变为两条双螺旋链。在DNA复制过程中，原有的两条阴阳链会率先解离。然后它们将被作为模板创建互补的阴阳链，并且最终形成两条相互配对的DNA链。

DNA双螺旋不能自主进行复制，否则它将成为脱缰的野马。在DNA复制过程中，某种名为复制蛋白的酶可能起到了重要作用。1957年，生物化学家阿瑟·科恩伯格开始着手分离DNA复制酶。科恩伯格推断，如果这种酶在自然界中确实存在的话，那么最容易发现它的地方将位于某种快速分裂的生物体内，例如处于迅猛生长阶段的大肠杆菌。

到了1958年，科恩伯格在对大肠杆菌沉淀物进行反复蒸馏后，得到了一种近乎纯净的酶制剂（他曾经告诉我：“遗传学家仰仗统计，生化学家依靠提纯。”）。他将这种物质称为DNA聚合酶（DNA是由碱基A、C、G与T组成的聚合物，因此这是一种制备聚合物的酶）。当科恩伯格在DNA中加入此类纯化酶，并且提供足够的能量与核苷酸碱基（A、T、G与C）后，他目睹了核酸链在试管中形成的过程：DNA终于实现了自我复制。

科恩伯格于1960年写道，“就在5年前，DNA合成还被视为‘遥不可及’”，人们认为这种神秘的化学反应根本无法在试管中通过增减化学物质来完成。当时流行的理论认为，“篡改（生命）固有的遗传装置只能造成其原有结构发生混乱”。然而科恩伯格成功合成DNA意味着遗传信息从无序到有序的升华，从而让基因摆脱化学物质亚基的束缚脱颖而出。无懈可击的基因已不再是研究领域的壁垒。

值得注意的是，这里存在某种递归现象：与所有蛋白质一样，启动DNA复制的聚合酶本身就是基因的产物。 [4] 也就是说每个基因组中都含有允许自身复制的蛋白质密码。由于DNA复制过程错综复杂，因此为其调控提供了关键节点。当然DNA复制也可在其他信号或调节分子的调控下启动或终止，例如年龄或细胞的营养状态，并确保细胞在准备分裂时才进行DNA复制。但是这种机制却引出了另外一个问题：如果调节分子自身发生失控，那么没有任何手段能够阻止细胞持续复制。我们很快就会意识到，癌症这种顽疾就是基因功能障碍的结果。

基因合成的蛋白质可以作用于基因的调控与复制。而重组（recombination）是基因生理学中第三个以“R”作为首字母的单词，它具有产生全新基因组合的能力，因此对于物种生存来说必不可少。

为了理解基因重组的概念，我们可能需要再次重温孟德尔与达尔文的贡献。在长达一个世纪的探索中，遗传学已经阐明了“相似性”在生物体之间传播的规律。编码遗传信息单位的DNA位于染色体上，它们可以通过精子与卵子传递到胚胎，然后再从胚胎进入生物体的每个细胞。这些遗传单位编码合成蛋白质的信息，而它们与蛋白质反过来又决定了生物体的形态和功能。

但是当这种遗传机制解决了孟德尔的问题（如何保持不变）后，它却未能进一步诠释达尔文的逆向谜题（如何推陈出新）。如果生物体要发生进化，那么它必须要能产生遗传变异，也就是说子代与亲代的遗传物质并不相同。如果通常情况下基因只传递相似性，那么它们是如何传播“差异性”的呢？

在自然界中，突变只是生物体产生变异的一种机制，例如DNA序列（碱基由A变为碱基T）改变可能导致蛋白质的结构与功能受到影响。而突变常见的原因包括：DNA被化学物质或X射线破坏，以及DNA复制酶在复制基因时偶然产生错误。

但是除了突变以外，自然界还存在另一种遗传多样性的发生机制，那就是遗传信息可以在染色体之间发生交换。源自母本与父本的染色体DNA可以交换位置，随后可能产生父本与母本基因的杂合体。而重组也是一种遗传物质“突变”的形式，只不过是整段遗传物质在染色体间发生了交换。 [5]

遗传信息在染色体之间发生移动只见于极特殊的情况下。第一种情况发生在精子与卵子形成的过程中。在精子与卵子发生之前，细胞临时起到基因护栏的作用。由于来自母本与父本的染色体按照配对原则相互拥抱在一起，因此它们相互之间很容易发生遗传信息互换。配对染色体间遗传信息的互换对于混合与匹配亲本遗传信息至关重要。摩尔根将该现象称为“交叉互换”（他的学生们曾经使用交叉互换对果蝇基因进行定位）。然而更符合现代学科发展的称谓是“重组”，这个术语可以反映基因组合进行再次组合的能力。

相比前者，第二种情况的意义更为重大。如果DNA被诱变剂（如X射线）损伤，那么遗传信息显然会受到威胁。在这种遗传损伤发生后，细胞可以根据基因配对染色体上的“孪生”拷贝对其进行重新复制，其中母本拷贝中的部分信息可能被父本拷贝改写，并且将再次导致杂合基因的产生。

在上述基因重建的过程中，碱基配对原则再次发挥了重要作用。同时基因在阴阳互补的作用下恢复了原始状态：DNA就像奥斯卡·王尔德小说中的人物道林·格雷（Dorian Gray）那样，他可以源源不断地从自身画像中汲取新的活力。与此同时，蛋白质则对于整个过程进行监管与协调（引导受损DNA链向完整基因靠拢，复制与纠正缺失的遗传信息，并且缝合基因断裂位点），并且最终用正常基因上的信息修复受损的DNA链。

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值得注意的是，调控、复制与重组这三个基因生理学概念与DNA的分子结构密不可分，而沃森与克里克提出的双螺旋结构中碱基配对原则发挥着关键作用。

在基因调控过程中，DNA向RNA转录需要依赖碱基配对才能完成。当某条DNA链被用于构建RNA信息时，它们将会根据碱基配对原则生成基因的RNA拷贝。而在复制过程中，DNA将再次根据其序列为模板进行拷贝。每条DNA链都会生成与自身互补的拷贝，双螺旋结构就此可以形成两条双螺旋链。此外在DNA重组过程中，还是碱基配对原则让受损的DNA得以恢复。这些受损的基因拷贝将以互补链或者第二份基因拷贝为模板进行重建。 [6]

双螺旋结构充分展示了碱基配对原则的重要性，成功解决了遗传生理学中的三大难题。这些互为镜像的化学物质使得基因可以根据正常拷贝进行重建。而碱基配对原则就是确保遗传信息准确性与稳定性的基础。“莫奈不过是有一双善于发现的眼睛，”塞尚（Cézanne）曾这样称赞他的朋友，“可是上帝啊！这双慧眼实在令人钦佩不已！”如果按照这个逻辑，那么DNA也不过是一种化学物质，可是上帝啊，这种化学物质简直就是旷世奇迹！

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在生物学领域中，解剖学家和生理学家不仅分属于两大阵营，同时他们的研究方法也大相径庭。解剖学家通过描述物质、结构与身体部位的属性来反映生物体的形态变化。与之相反，生理学家通过观察这些结构与部位交互作用产生的功能来了解其运行规律。

这种学科之间的差异让基因历史发生了根本性转变。或许孟德尔是最早的基因“解剖学家”：根据豌豆代际信息传递的特点，他将基因的基本结构描述为不可分割的信息微粒。20世纪20年代，摩尔根与斯特提万特将该解剖链的意义延伸，证明基因是染色体上呈线性排列的物质单位。到了20世纪40年代至50年代，埃弗里、沃森与克里克证实了DNA就是基因分子，并且用双螺旋结构来描述其空间构象。从此将基因的解剖概念推向巅峰。

然而在20世纪50年代末期至70年代之间，基因生理学却异军突起成为该领域的主力军。调控（例如，基因会在特定条件下被“启动”或“关闭”）可以让基因在时空交错中风云变幻，从而加深了人们对不同细胞之间千差万别的理解。此外，基因还能够在染色体之间进行复制与重组，并且由特定的蛋白质进行修复，而这也解释了细胞与生物体如何代际保存、复制与重组遗传信息的问题。

对于人类生物学家来说，上述每项发现都意义深远。随着遗传学从基因概念的物质层面转向机制层面，也就是从研究基因的组成发展为探索基因的功能时，人类生物学家逐渐察觉到，他们终于通过这条主线将基因、生理学以及病理学紧密联系起来。疾病发生未必与遗传密码改变有关（例如镰刀形红细胞贫血症中的血红蛋白），这种情况也可能是基因调控的结果，从而导致正确的基因无法在适当的时间与空间内被启动或关闭。基因复制不仅需要解释单细胞演化为多细胞生物体的原理，同时还要阐明基因复制错误对于疾病的影响，例如那些没有自发性代谢疾病或严重精神疾病家族史患者的发病机制。基因组之间的共性可以解释亲代与子代的相似性，而基因突变与基因重组则能解释它们之间的差异性。对于家庭成员来说，他们不仅共享相似的社交文化网络，而且还拥有功能相仿的活性基因。

众所周知，19世纪的人体解剖学和生理学为20世纪的医学奠定了基础，同时基因解剖学与生理学也为这门重要的新兴生物学科开辟了一片天地。在接下来的几十年里，这种具有革命性意义的学科研究对象将从简单生物体扩展到更为复杂的领域。其中那些概念性的词语（调控、重组、突变、修复）将从晦涩的基础科学期刊融入普通医学教科书，并且会在渗透过程中引发社会与文化领域的广泛争议（接下来本书会提到“种族”的概念，然而如果没有首先理解基因重组与突变的机制，那么我们不可能理解其深刻内涵）。这门新兴学科将诠释基因在构建、维护、修复与繁殖中的作用，同时它还将揭秘基因解剖与生理变异和人类身份、命运、健康与疾病的关系。

[1] 莫诺与雅各布早已相互仰慕，他们两人还都是微生物遗传学家安德烈·利沃夫（André Lwoff）的好友。当时雅各布在阁楼的另一侧工作，他正在研究一种可以感染大肠杆菌的病毒。虽然他们的研究方向表面上各不相同，但是实际上都围绕基因调控进行。莫诺与雅各布在比较了彼此的实验记录后发现，他们只是从不同的角度在研究相同的问题，而这也促成了两人于20世纪50年代的合作。

[2] 1957年，帕迪、莫诺与雅各布发现乳糖操纵子由一个单独的主控开关控制，这种蛋白质开关最终被命名为阻遏蛋白。阻遏蛋白的功能类似于分子锁。当人们在细胞生长培养基中添加乳糖后，阻遏蛋白将在检测到乳糖的同时发生分子结构改变，然后“解锁”乳糖消化基因与乳糖转运基因（也就是允许基因被激活），从而使细胞能够代谢乳糖。当另外一种糖（例如葡萄糖）存在时，阻遏蛋白的分子结构将维持不变，因此无法激活乳糖消化基因。1966年，沃尔特·吉尔伯特与本诺·穆勒—希尔（Benno Muller-Hill）从细菌细胞中分离出阻遏蛋白，从而证实莫诺提出的操纵子假说毋庸置疑。同年，马克·普塔什尼（Mark Ptashne）与南希·霍普金斯（Nancy Hopkins）从病毒中分离出另一种阻遏蛋白。

[3] 与宇宙学家提到的海龟概念不同，这种遗传学观点并不荒谬。原则上来说，单细胞胚胎的确拥有构成完整生物体的全套遗传信息。而对于序贯基因电路在生物体发育中的作用，我们将在随后的章节里进行阐述。

[4] 除了聚合酶之外，DNA复制尚需许多蛋白质来参与双螺旋结构解螺旋，同时还要确保遗传信息得到精准复制。目前在细胞中已发现了多种DNA聚合酶，而它们在功能上则略有不同。

[5] 芭芭拉·麦克林托克（Barbara McClintock）是一位美国遗传学家，她发现遗传因子可以在基因组之间来回移动，而研究人员将其称为“跳跃基因”（jumping gene）。麦克林托克于1983年获得诺贝尔奖。

[6] 此外有几位科学家还发现基因组也可以编码用于修复损伤的基因，其中就包括美国遗传学家伊夫林·威特金（Evelyn Witkin）与史蒂夫·埃利奇（Steve Elledge）。威特金与埃利奇独立开展了各自的研究，他们完整地分离出可以检测DNA损伤的蛋白质级联，而这些蛋白质可以诱导细胞对损伤产生修复或者延迟反应（如果损伤具有毁灭性，那么它将终止细胞分裂）。这些基因突变会造成DNA损伤累积，它们将在日后引发更多的突变，并且最终导致肿瘤发生。在基因生理学中，第四个以“R”为首字母的单词应该非“修复”（repair）莫属，而它对于生物体的生存与突变来说均不可或缺。

第九章
基因与生命起源

天地伊始，万物从简。

——理查德·道金斯（Richard Dawkins），
《自私的基因》（The Selfish Gene ）

我难道不是一只

像你一样的虻虫？

你难道不是一个

像我一样的俗人？

——威廉·布莱克（William Blake），
《虻虫》（The Fly ）

尽管遗传物质的传递机制已经从分子层面得到阐明，但是这反而让困扰托马斯·摩尔根的谜题更加令人费解。对于摩尔根而言，生物学需要探寻的主要奥秘不是基因而是生命的起源：“遗传单位”如何在机体构成与功能维护中发挥作用呢？（他曾经对某个学生说：“由于自己刚刚结束（遗传学）演讲，因此请原谅我哈欠连天。”）

摩尔根指出，基因是解决纷繁复杂生命现象的完美方案。在有性生殖过程中，生物体的信息以压缩形式进入单个细胞，然后这个细胞又可以重新演化为生物体。摩尔根意识到，基因解决了遗传信息的传递问题，可是由此又产生了生物体的发育问题。因此这种单个细胞必须能够携带构建生物体的完整指令（也就是基因）。那么基因到底如何指导单个细胞再次成为完整的生物体呢？

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如果人们仅凭直觉进行判断，那么胚胎学家应该肩负起探索生命起源的重任，而这个过程需要涵盖从胚胎早期到生物体成熟阶段的全过程。由于某些无法避免的原因（我们即将看到），人类对于生物体发育的认识是以某种倒序方式进行的。其中最先破译的是基因影响大体解剖特征（四肢、器官与结构）的机制，接着是生物体决定这些结构位置（前后、左右、上下）的机制，最后才是明确机体轴线、前后以及左右方位（胚胎发育过程中最早期发生的事件）的机制。

当然产生这种倒序研究的原因显而易见。控制大体结构（例如四肢与翅膀）的基因突变往往具有典型的特征且非常容易被发现与描述。然而控制机体结构基本要素的基因突变较难分辨，其原因在于这种突变大大降低了生物体的存活率。此外由于头尾结构异常的胚胎在早期即夭折，因此无法捕捉到胚胎形成初期发生的基因突变。

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20世纪50年代，加州理工学院的果蝇遗传学家爱德华·路易斯（Edward Lewis）开始重建果蝇胚胎的形成过程。路易斯就像一位专心致志的建筑史学家，他对果蝇结构的研究已经坚持了将近20年。形状与豌豆类似的果蝇胚胎细如沙粒，但是其生长发育的速度却非常惊人。卵子受精大约10小时后，果蝇胚胎就可以分出头节、胸节以及腹节等三部分，而这些体节还将进一步形成亚节。路易斯知道，胚胎体节与成年果蝇的结构呈对应关系。其中某段胚胎体节将发育为第二胸节并长出一对翅膀。此外，果蝇的三个胸节上还长有六条腿，而其他体节则可以长出刚毛或者触角。果蝇与人类发育的共同之处在于，胚胎的基本轮廓与成年状态十分相似。随着这些体节的发育，果蝇也在不断走向成熟，整个过程就像手风琴演奏一样自然连贯。

但果蝇胚胎是如何“知道”该从第二胸节中长出腿或者从头节长出触角（而不是按照相反的顺序）的呢？路易斯专门研究那些体节异常的果蝇突变体。他发现这些突变体具有相同的特征，其中果蝇大体结构的基本轮廓都得到保留，只有体节的位置或是功能发生了互换。例如，某个突变体出现一个额外的（形态完整功能相似）胸节，那么这将导致产生四翼果蝇（两组翅膀分别从正常胸节与额外胸节中长出）。仿佛构建胸节的基因明知自身位置异常，但是依然固执地按照错误的指令运行。而在另一种突变体中，本应该是果蝇头节触角的部位却长出了两条腿，感觉是头节错误地发出了构建蝇腿的指令。

路易斯总结道：构建器官与结构的信息由主控“效应”基因编码，其工作原理类似于自主部件或子程序。在果蝇（或任何其他生物体）正常繁衍过程中，这些效应基因会在特定的位点与时间启动，并且将决定果蝇机体分节与器官功能。这些主控基因可以左右其他基因的“启动”与“关闭”，它们就像是微处理器中紧密相连的电路。效应基因突变可以导致畸形或者体节与器官异位。就像《爱丽丝漫游仙境》中红桃皇后身边那个不知所措的仆人一样，基因在错误的时间与空间里匆忙发布着指令（构建胸节或是长出翅膀）。如果某个主控基因发出了“启动触角发育”的信号，那么构建触角的子程序就会开始运行并生成触角（即便这种结构错误地发生于胸节或者腹节上）。

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然而谁才是真正的幕后指使呢？爱德华·路易斯的发现包括控制体节、器官与结构发育的主控基因，并且成功解决了胚胎发育最后阶段的问题，但同时也提出了一个看似无限递归的难题。如果胚胎是由控制各个体节和器官（它们彼此之间互为邻里）身份的基因构建，那么某个体节从胚胎发育伊始是如何知道自己身份的呢？例如，某个负责翅膀的主控基因如何“知道”要在第二胸节构建翅膀，而不是在第一或者第三胸节呢？如果遗传模块的自主性如此之高，那么果蝇的腿为何不会生长在头上，人类拇指也不会从鼻子里长出来呢？

为了能更好地解释这些问题，我们需要回顾一下研究胚胎发育的进程。克里斯汀·纽斯林—沃尔哈德（Christiane Nüsslein-Volhard）与埃里克·威绍斯（Eric Wieschaus）是海德堡大学的两位胚胎学家。1979年，他们开始通过果蝇突变体来探究胚胎形成的早期事件，而此时距路易斯发表有关控制肢体与翅膀发育基因的论文已经过去一年。

纽斯林—沃尔哈德与威绍斯制造的突变体甚至比路易斯所描述的种类更为丰富。在某些突变体中，部分胚胎的整个体节消失或者胸节与腹节大幅缩短，类似于某个出生时即表现为中段或者后段缺失的胎儿。纽斯林—沃尔哈德与威绍斯推断，这些突变体中的基因决定了胚胎发育的蓝图，它们才是主宰胚胎世界的统治者。上述突变基因将把胚胎分成基本亚节，并且可以激活路易斯发现的主控基因，然后开始在某些（且只有这些）位置构建器官与身体结构（例如头上的触角以及第四胸节上的翅膀等）。因此纽斯林—沃尔哈德与威绍斯将其命名为“分节基因”。

可是即使是分节基因也会受到主控基因的影响：果蝇的第二胸节如何“知道”自己属于胸节而并非腹节呢？或者说果蝇如何才能分辨出头尾发育的正确位置呢？果蝇胚胎的每个节段均对应着胚轴上的某个部位。果蝇头节的功能类似于内置的GPS（全球定位系统），其中每个体节相对于胚胎头尾的位置使它们拥有了独一无二的“地址”。那么胚胎是如何在发育过程中展现出其基本的原始不对称性（例如头尾之间的区别）的呢？

20世纪80年代末期，纽斯林—沃尔哈德带领学生们开始孵化最后一批果蝇突变体，而此时已经不用考虑胚胎结构不对称的问题。这些头尾不全的突变体早在分节出现之前就已经停止发育（当然更无从谈起什么结构与器官）。某些突变体胚胎的头部会出现畸形，另外一些则会出现背腹不分的情况，并将表现为怪异的镜像胚胎（其中最有名的突变体当属“bicoid”，从字面上理解是“双尾”的意思）。显然镜像胚胎缺乏某些可以决定果蝇背腹面的因子（化学物质）。1986年，纽斯林—沃尔哈德的学生设计了一项精巧的实验，他们使用显微操作针穿刺正常的果蝇胚胎，并且从它的头部提取一滴体液，然后将其移植到无头突变体上。令人惊讶的是，这种细胞手术居然获得了成功：来自正常头部的体液可以诱导无头胚胎在其尾部发育出头状结构。

1986年至1990年间，纽斯林—沃尔哈德与同事发表了一系列具有开创性的文章，他们最终鉴别出几个发出控制胚胎头尾信号的因子。现在我们知道，果蝇卵子在发育过程中会产生8种此类化合物（主要是蛋白质），而且它们在卵子内沉积的位置并不对称。雌性果蝇可以决定母体因子在卵子中的生成与位置。由于不对称性沉积源自卵子本身在雌性果蝇体内的不对称分布，因此这些母体因子可以分别沉积于卵子的头端或者尾端。

这些蛋白质在卵子中按照浓度梯度分布。就像方糖在咖啡中溶解扩散一样，卵子中的蛋白质浓度也会根据位置不同而表现出高低差异。化学物质在蛋白质基质中的扩散颇具立体感，看上去好似麦片粥上呈条带状分布的糖浆。此外分别位于高低浓度端的特定基因将被激活，于是果蝇胚胎将按照“头—尾轴”或者形成其他模式发育。

这是个无限递归的过程，与鸡蛋相生的故事类似。头尾完整的果蝇会产生携带头尾基因的卵子，它们将在发育中成为具有头尾的胚胎，并且最终长成为拥有头尾的果蝇，而该过程依此类推循环往复。如果我们从分子水平来解释的话，那么母体果蝇将让早期胚胎中的蛋白质优先沉积于卵子的某端。它们可以激活或者沉默与发育有关的基因，并且按照从头到尾的顺序定义胚胎轴。然后这些基因又将激活产生分节的“制图师”基因，它们将把果蝇身体划分为不同的结构域。制图师基因可以激活与沉默构建器官和结构的基因。 [1] 最终，器官形成基因与体节识别基因又可以使遗传子程序得到激活或沉默，从而形成果蝇的器官、结构以及部位。

事实上，人类胚胎发育可能也需要通过上述三个过程来实现。与果蝇胚胎发育的过程一样，“母体效应”基因可以使早期胚胎按照化学梯度形成主轴（包括头尾轴、背腹轴以及左右轴）。接下来，某些功能与果蝇分节基因相仿的基因将启动胚胎分裂，并且形成大脑、脊髓、骨骼、皮肤、内脏等主要结构。最后，器官构建基因将授权建造四肢、手指、眼睛、肾脏、肝脏以及肺等器官、部位与结构。

1885年，德国神学家马克斯·穆勒（Max Müller）曾经提出质疑：“虫化身为蛹，蛹破茧成蝶，蝶重回尘埃，这难道不是罪孽吗？”但是仅仅过了一个世纪，飞速发展的生物学就给出了答案。这与罪孽无关，而是基因在起作用。

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在利奥·李奥尼（Leo Lionni）经典的儿童绘本《一寸虫》中，由于一寸虫承诺将以身体作为工具来“测量万物”，因此知更鸟没有把它吃掉。一寸虫测量了知更鸟的尾巴、巨嘴鸟的喙、火烈鸟的脖子以及苍鹭的腿，并且成为鸟类世界的首位比较解剖学家。

现在就连遗传学家也学会了借助小型生物体去测量、比较以及理解体型更大的生物体。其中孟德尔和摩尔根曾经开展的豌豆与果蝇研究就是最好的案例。果蝇从胚胎诞生到首个体节形成需要历经700分钟，同时该过程无疑是生物学发展史上最受人们关注的时间段，其研究结果部分解决了生物学中最重要的问题之一：基因是如何将单个细胞打造成为结构精致的复杂生物体的呢？

现在我们还需要某种体型更小的生物体来解决剩余的难题，即胚胎中的细胞如何“知道”自己将要变成什么。在总结果蝇胚胎大体轮廓特点的基础上，果蝇胚胎学家将其发育过程依次分为轴线确立、体节形成以及器官构建这三个阶段，其中每个阶段都会受到一系列的基因调控。可是如果我们希望从最基础的层面来理解胚胎发育的话，那么基因学家就需要了解基因支配单个细胞命运的机制。

20世纪60年代中期，悉尼·布伦纳开始在剑桥寻找某种有助于破解细胞命运决定之谜的生物体。对于布伦纳来说，即便是果蝇（拥有“复眼、节足与复杂的行为模式”）这般袖珍的生物体也显得过于庞大。如果要了解基因支配细胞命运的机制，那么布伦纳就需要找到某种体型微小且结构简单的生物体，这样每个源自胚胎的细胞都可以非常容易地被计数与跟踪（相比而言，人类由37万亿个细胞组成。哪怕是功能最强大的计算机也无法预测人类细胞的命运）。

布伦纳成了微小生物的鉴赏家，他简直就是阿兰达蒂·洛伊（Arundhati Roy）笔下的微物之神。为了找到符合要求的动物，他仔细查阅了大量19世纪出版的动物学教科书。最后，布伦纳选定了一种体形微小的土壤线虫，其学名为秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans ），也可以简称为秀丽线虫。动物学家指出，只要秀丽线虫进入成熟期，那么每个成虫都将具有固定的细胞数。根据布伦纳的理解，这些恒定的细胞数就像是通往新宇宙的大门：如果每个蠕虫具有相同数量的细胞，那么基因必然携带着决定蠕虫体内每个细胞命运的指令。他在给佩鲁茨的信中写道：“我们打算对秀丽线虫体内的每个细胞进行鉴别并且追溯其谱系。此外，我们还将研究它们发育的恒常性问题，然后再通过寻找突变体来了解其遗传控制机理。”

细胞计数法早在20世纪70年代早期就已经得到广泛应用。起初，布伦纳说服了实验室的同事约翰·怀特来对秀丽线虫神经系统中的所有细胞进行定位。但是布伦纳很快就将该范围扩大到追踪线虫体内每个细胞的谱系。正在从事博士后工作的研究人员约翰·萨尔斯顿也应邀加入了细胞计数工作。1974年，刚刚走出哈佛大学校门的年轻生物学家罗伯特·霍维茨（Robert Horvitz）也参与到布伦纳与萨尔斯顿的团队中。

根据霍维茨的回忆，细胞计数令人筋疲力竭，甚至会在工作中产生幻觉，实验者仿佛在长时间注视着“某个盛有几百颗葡萄的容器”，然后要在这些葡萄的时空关系发生改变后找到其具体位置。经过艰苦的努力，他们终于完成了这幅反映细胞命运的图谱。秀丽线虫的成虫分为雌雄同体与雄性这两种不同类型。其中雌雄同体线虫有959个细胞，雄性线虫有1 031个细胞。到了20世纪70年代末期，雌雄同体线虫中959个体细胞的谱系均可追溯至其原始细胞。这幅貌似普通的图谱承载着细胞的命运，科学史上的其他作品均不能与之相提并论。现在他们将开始进行细胞谱系与身份的研究。

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这幅细胞图谱具有三大显著特征。首先是它的不变性。每条线虫体内的959个细胞都以某种中规中矩的方式出现。霍维茨说：“你只需要看着地图就可以逐个细胞重现生物体的构建过程。你也许会说，细胞每12小时将分裂一次，那么它在48小时后应该分化为神经元细胞，并且在60小时后移动到线虫神经系统所在部位，然后会在那里度过余生。其实你的判断完全正确，实际中的细胞发育模式正是如此。它会在精确的时间移动到正确的位置。”

然而是什么决定了每个细胞的身份呢？到了20世纪70年代末期，霍维茨与萨尔斯顿已经创建了数十个正常细胞谱系被打乱的线虫突变体。如果头上长腿的果蝇让人感到另类的话，那么这些线虫突变体就是来自动物园的怪胎。例如在某些突变体中，控制线虫外阴（该器官形成了子宫出口）的基因失去了正常功能。由于此类无外阴线虫排出的卵细胞无法脱离子宫，因此母体相当于被自己未出生的后代生生吞掉，而它们就像来自日耳曼神话中的怪物。这些突变体中发生改变的基因负责控制外阴细胞的身份。此外另有某些基因分别负责控制细胞分裂的时机、细胞移动的方向以及细胞最终的形状和大小。

爱默生曾经写道：“没有历史记载；只有传记流传。”当然对于线虫来说，历史已被凝聚成为细胞传记。基因告诉每个细胞该“做”什么（何时何地），因此它们都知道自己“是”什么。线虫的结构就像是一部计时精准的遗传钟表，其运行规律与运气、魔法、混沌以及命运毫无关系。细胞是组成生物体的基本单元，而它们会接受遗传指令的统一调控。生命起源实际上是基因潜移默化的过程。

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如果说基因在调控细胞属性（出生、位置、形状、大小以及身份）方面已经做到无懈可击，那么最后那批线虫突变体则揭开了另外一项更为重要的发现。20世纪80年代早期，霍维茨与萨尔斯顿逐渐发现，即便是细胞死亡的过程也为基因所掌控。每个成年雌雄同体线虫具有959个细胞，但是如果算上线虫发育中生成的细胞，那么实际的细胞数应该达到1 090个。而就是这个不起眼的差异让霍维茨陷入了无尽的遐想，为什么上述131个细胞会莫名其妙地消失呢？它们在发育过程中产生，但是却在成熟阶段死亡。这些细胞在发育过程中被遗弃，它们就像是迷失在生命之路上的孩童。当萨尔斯顿与霍维茨用谱系图追踪这131个细胞的死亡路径时，他们发现只有在特定时间产生的特定细胞才会被杀死。这种选择性净化由基因决定，属于线虫正常发育的过程。此类按照细胞意愿发生的有序死亡也可以看作基因“编程”的结果。

程序性死亡？遗传学家刚才还在研究线虫的程序性生活，难道死亡也是由基因控制的吗？1972年，澳大利亚病理学家约翰·克尔（John Kerr）在正常组织与肿瘤组织中均发现了某种相似的细胞死亡模式。在克尔的结果公布之前，生物学家曾认为死亡在很大程度上是由外伤、损害或感染引起的偶发事件，而人们将这种现象称为“坏死”（necrosis），其字面的意思是“变黑”（blackening）。坏死通常伴随着组织分解，并且出现化脓或者坏疽形成。但是克尔在某些组织里发现，濒死细胞似乎可以在这条不归路中激活特定的结构发生改变，好像它们在内部启动了“死亡子程序”。濒死细胞不会引起坏疽、创伤或炎症，它们呈现出珍珠样光泽的半透明状，感觉像是花瓶中即将凋谢的百合。如果坏死的表现为细胞变黑，那么这种死亡的特点就是细胞变白。克尔本能地推测这两种死亡形式有着本质区别。他写道，这种“受控的细胞缺失不仅会定期发生，而且还是一种与生俱来的程序化现象”，它由细胞内的“死亡基因”控制。克尔用“凋亡”（apoptosis）来描述这一过程，这个源自希腊语的词语让人联想起树叶从枝头或者花瓣从花朵上飘落。

但是这些“死亡基因”到底长什么样呢？霍维茨与萨尔斯顿又构建了一批突变体，它们的区别并不在于细胞谱系，而是在于细胞的死亡模式。在某种突变体中，濒死细胞的成分无法充分碎片化。在另一种突变体中，死细胞无法从线虫体内排出，导致死细胞杂乱地堆积在虫体周边，就像罢工后堆满垃圾的那不勒斯街头。霍维茨认为，这些突变体内发生改变的基因就是导致凋亡的始作俑者，它们就相当于细胞世界中的刽子手、清道夫、保洁员与殡葬师。

此外还有一组突变体的细胞死亡模式更为夸张，甚至就连细胞的尸体都没有来得及形成。他们在某条线虫体内发现，本应该消失的131个细胞全部活了下来。可是在另一条线虫体内，某些特定的细胞也可以幸免于难。霍维茨的学生将这些突变线虫戏称为“不死虫”或“僵尸线虫”。它们体内的失活基因是细胞死亡级联反应的主控基因。霍维茨将其命名为ced 基因，源自秀丽隐杆线虫死亡（C. elegans death）首字母的缩写。

值得注意的是，科学家们很快就在人类癌症中发现了某些调节细胞死亡的基因。此外正常人类细胞同样拥有这种控制程序性死亡的凋亡基因。许多凋亡基因的历史非常久远，它们的结构和功能与在线虫和果蝇体内发现的死亡基因相类似。1985年，肿瘤生物学家斯坦利·歌丝美雅（Stanley Korsmeyer）注意到一种名为BCL2 的基因在淋巴瘤中反复发生突变。 [2] 原来，BCL2 基因相当于人类的ced9 基因，而该基因是霍维茨发现的线虫死亡调节基因。在线虫中，ced9 基因通过隔离细胞死亡相关执行蛋白来阻止细胞死亡（因此会在线虫突变体中出现“不死”细胞）。但是在人体中，BCL2 被激活后将会阻断细胞的死亡级联反应，从而导致细胞出现病理性永生化，并且最终导致癌症发生。

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难道只有基因才能决定线虫体内每个细胞的命运吗？霍维茨与萨尔斯顿在线虫体内还发现了某些成对存在的罕见细胞，然而它们的命运就像抛硬币一样难以捉摸。实际上，决定这些细胞命运的并不是遗传因素，而是细胞之间邻近效应的结果。戴维·赫什（David Hirsh）与朱迪思·金布尔（Judith Kimble）是两位在科罗拉多大学工作的线虫生物学家，他们将这种现象称为“自然模糊性”。

金布尔发现，即便是自然模糊性也无法充分诠释上述现象。事实上某个模糊细胞的身份会受到来自邻近细胞的信号调控，但是邻近细胞本身又会接受遗传指令的预排。线虫之神明显在虫体设计时留下了细微的破绽，但是它就是若无其事地我行我素。

因此线虫在构建虫体时受到两种输入信号的作用，分别源自基因的“内部”指令与细胞间交互作用的“外部”指令。布伦纳则开玩笑地称其为“英国模式”与“美国模式”。布伦纳写道，在英国模式中，细胞“只关注自己的事情，并且很少与‘邻居’交流。它们的命运由血统决定，一旦细胞在某个特定位置降生，它将会在此处按照苛刻的规则进行发育。然而美国模式却与之大相径庭。血统不会起到任何作用……只有邻里之间的交互作用才是决定因素。它会频繁地与同伴细胞交换信息，同时还会经常改变位置来完成上述任务，最终找到适合自己的栖身场所”。

如果强行把外部与内部指令引入到线虫的生命中会产生什么变化呢？1978年，金布尔搬到剑桥后就开始研究强力干扰对细胞命运的影响。她先采用激光烧灼的方法杀死虫体内的单个细胞。然后她发现在严格控制实验条件的前提下，细胞消融可以改变其邻近细胞的命运。但是那些已经由遗传因素预先决定的细胞几乎无法改变自身的命运。与之相反，那些表现为“自然模糊性”的细胞却具有较好的依从性，可即便如此，它们改变自身命运的能力也非常有限。下面我们举例来说明外因与内因之间的相互作用。假设你把一位身着灰色法兰绒西服的先生从伦敦地铁的皮卡迪利线上突然带走，然后施展腾挪把他塞入纽约地铁开往布鲁克林的F线上。尽管此刻时空环境已经转换，但是当他离开幽深的隧道后，还是希望在午餐时吃到伦敦的牛肉馅饼。外因带来的改变在线虫的微观世界发挥着作用，不过这种作用需要经过基因镜片的过滤与折射，因此会在现实中受到遗传物质的严重制约。

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虽然是胚胎学家发现了控制果蝇与线虫生死的基因级联反应，但是这些成果对于遗传学领域同样具有深远的影响。在解答摩尔根“基因如何指定果蝇”问题的同时，胚胎学家还破解了一个更深层面的谜题：遗传单位如何让生物体表现出令人困惑的复杂性。

其实我们可以从组织结构与交互作用中找到答案。单一主控基因编码的蛋白质功能可能相当有限，例如它只是起到控制12个靶基因开启的作用。假设基因开关的活性取决于蛋白质浓度，并且该蛋白质在生物体内呈梯度分层，同时高浓度区与低浓度区分别位于其两端，那么这种蛋白质可能会在某个部位启动全部12个靶基因，而在另外一个区域启动8个靶基因，当然在其他地方也会出现只能启动3个靶基因的情况。此外每种靶基因的组合（数量分别为12、8、3）还与其他蛋白梯度相交，并且起到激活与抑制其他基因的作用。如果给这种基因组合赋予时空维度（例如基因在何时何地被激活或被抑制），那么就可以根据自己的想象来自由发挥了。当基因与蛋白质的属性（等级、梯度、开关以及“电路”）完成混合与匹配之后，我们就可以观测到生物体在解剖结构与生理功能上的复杂性。

就像某位科学家描述的那样：“……单个基因本身并没有什么过人之处，它们能够影响的分子非常有限……但是这种简单性并未成为构建高度复杂生物体的障碍。如果通过几种不同种类的蚂蚁（工蚁、雄蚁等诸如此类）就可以建起庞大的蚁群，那么在面对随机配置的3万个级联基因时，你可以让自己的想象尽情地发挥。”

遗传学家安托万·当尚（Antoine Danchin）曾经用德尔斐之船的寓言来形容个体基因为自然界创造复杂性的过程。众所周知，人们用德尔斐神谕来思考水中泛舟船板腐烂的问题。随着船体出现破损，船板也被逐个换掉。等到10年之后，最初的船板已经荡然无存。然而船主却认为这还是同一条船。但是如果每个原始的物质元素都已被替换，那么现在这条船怎么可能跟原来那条船相同呢？

答案在于“船”并非由船板制成，而是由船板之间的关系组成。如果你把一百张彼此堆叠的木板压实，那么就可以得到一堵厚实的木墙；如果将木板边对边钉在一起，那么就可以做成甲板；因此造船时船板的形状、关系与顺序均需要满足特定条件。

研究显示，基因也在以相同的方式运行。个体基因可以决定个体功能，而它们之间的相互关系将促成生理功能。如果没有这些交互作用的关系，那么基因组的功能将无从体现。虽然人类与线虫拥有的基因数量均为2万左右，但是只有人类能够创作出西斯廷教堂的穹顶壁画。这个事实表明，基因数量对于机体的生理复杂性而言无足轻重。某个巴西桑巴舞教练曾经对我说：“重要的不是你拥有什么，而是你通过它实现什么。”

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理查德·道金斯是一位进化生物学家与作家，他提出的解释基因形态与功能之间联系的比喻最具代表性。道金斯指出，某些基因具备反映生物体发展蓝图的作用。蓝图是展示建筑结构或者机械构造的缩影，其全部特性均与它代表的结构具有点对点的对应关系。例如房门可以精确地按照1∶20的比例进行缩小，而螺丝也可以被不差分毫地定位在距轮轴7英寸的地方。根据同样的逻辑，“蓝图”基因可以编码“构建”结构（或蛋白质）的指令。凝血因子Ⅷ基因只生产一种蛋白质，其主要功能是促进血液凝集成块。凝血因子Ⅷ基因发生突变相当于蓝图中出现错误。突变基因产生的效应非常明显并且完全可以预测。突变的凝血因子Ⅷ基因无法实现正常的血液凝固，由此导致的相应功能障碍（无缘无故出血）是蛋白质功能改变的直接后果。

然而绝大多数基因的作用与蓝图不同，它们并不指导单一结构或部分的构建。相反，这些基因将与其他基因级联协作实现复杂的生理功能。道金斯认为，这些基因不像蓝图而更像某种配方。例如在某种蛋糕配方中，认为糖与面粉构成了蛋糕“顶部”与“底部”的想法毫无意义。通常情况下，配方中的单一组分与结构之间并不存在对应关系，配方只是操作过程的指南。

蛋糕是糖、黄油与面粉交互作用的结果，但是它们也受到混合比例、环境温度与时间因素的制约。同理，人类生理学也是特定基因与其他基因交互作用的产物，并且整个过程必须按照正常的顺序与地点进行。单个基因只是构建生物体的复杂配方中的一员，而人类基因组才决定人类的配方。

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到了20世纪70年代早期，就在生物学家开始破译基因在生物体形成中的复杂机制时，他们也遇到了定向操纵生物基因这个无法回避的问题。1971年4月，美国国立卫生研究院组织召开了一次会议，其内容是明确在不久的将来向生物体引入遗传改变是否可行。本次会议被命名为“人为遗传改变之前景”，主办方希望公众提高对于操纵人类基因可能性的认识，并且认真思考这些技术产生的社会与政治影响。

1971年，基因操作（即便是在结构简单的微生物体内）的方法尚未问世，但是专家组成员表示他们对该技术的前景充满信心，实现上述目标不过是时间早晚的问题。某位遗传学家宣称：“这不是科幻小说。科幻小说虚无缥缈，根本无法用实验证实……目前可以想象到的是，或许就在未来的5年到10年内，而无须再过25年或是100年，某些先天性疾病……将在引入缺失基因的管理后得到治疗甚至治愈。为了让社会做好迎接挑战的准备，我们任重而道远。”

只要此类技术问世，那么其影响力将不言而喻，而构建人体的配方也可能会被改写。某位科学家在会议上指出，基因突变历经岁月长河的精挑细选，但是人工突变可以在短短几年之内就完成上述过程。如果能够将“人为遗传改变”引入人体，那么遗传改变的步伐可能会赶上文化变革的速度。某些常见的人类疾病或许就此根除，而个人史与家族史将被永远改写。同时这项技术将重塑遗传、身份、疾病与未来的概念。正如加利福尼亚大学旧金山分校的生物学家戈登·汤姆金斯（Gordon Tomkins）所言：“人类有史以来第一次开始质疑自己——我们到底在做什么？”

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接下来是我的一段回忆：那是在1978年或1979年，我大概八九岁的时候，父亲正好出差回来。他的包还放在车里，餐厅桌子的托盘上放着一杯冰水，杯子的外壁上挂满了水滴。这种酷热的午后在德里已经司空见惯，吊扇徒劳地转动却丝毫不能缓解室内的高温。两位邻居正在客厅里等着父亲，空气中似乎弥漫着某种难以名状的焦虑气息。

父亲走进客厅与邻居们交谈了几分钟，我感到这次谈话并不愉快。他们的声音越来越大，双方的言辞也愈发尖锐。我本该在隔壁房间做作业，但是即便隔着水泥墙也能听出他们谈话的大概内容。

虽然贾古向两位邻居借的钱并不多，但是也足够让他们愤愤不平地来我家追债了。贾古对其中一位邻居说他没钱去买药（从来没人给他开过处方），然后又对另外一位邻居说他要乘火车去加尔各答探望其他兄弟（由于贾古不可能独自旅行，因此根本不存在这种事）。其中一位邻居责怪父亲：“你该好好管管他了。”

父亲在安静倾听的时候表现出极大的克制，但是我还是能感觉到他胸中无处宣泄的怒火。父亲走向钢制壁橱，取出家里的备用现金还给两位邻居，并且示意钱数足以弥补他们的损失。他并不在意这几个小钱，而邻居们也不用找零。

两位债主刚一离开，我就知道家里必将上演一场激烈的争吵。就像动物在海啸来临前具有逃难的本能一样，家里的厨师早已悄悄溜走去找祖母。父亲与贾古之间的紧张状态已经持续了一段时间：过去的几周里，贾古在家里的行为尤具破坏性，而这件事则把父亲推向了爆发的边缘。我看到他憋得满脸通红。父亲长期以来竭尽全力维系着家族的体面，可是这些曾经不为人知的秘密却在顷刻间暴露无遗。现在左邻右舍都知道贾古只是个满口胡言的疯子。同时他们也对父亲的形象彻底失望：认为他卑劣刻薄且冷酷愚蠢，连自己的兄弟都管不好。更为糟糕的是，人们怀疑他可能也是家族性精神病患者。

父亲走进贾古的房间，猛地将他拽到床下。贾古发出阵阵凄惨的哀号，就像个面临惩罚的懵懂孩童。怒不可遏的父亲情绪变得极不稳定。他将贾古猛然推到房间的另一头。父亲从未与家人发生过冲突，但是眼前的暴力倾向令人感到害怕。妹妹跑到楼上躲了起来，母亲则藏在厨房里哭泣，而我当时就站在客厅的窗帘后面，如同观看慢动作电影一样目睹了可怕的一幕。

随后祖母赶到现场，眼神中闪着愤怒的寒光。她冲着父亲大声喊叫，音量至少是父亲的两倍。她的眼睛就像烧红的木炭，语气中也充满了挑战：“你敢再碰他一下！”

“还不出来！”祖母厉声催促着，这时贾古才匆忙躲到她身后。

我从未见过祖母如此刚烈的一面。她似乎回到了曾经的故乡，重新操起了熟悉的孟加拉语。祖母浓重的乡音掷地有声，而我只能勉强辨认出子宫、洗刷、污点这几个单词。当我把这些单词拼成句子后，才明白祖母正在对天发誓：“如果你再敢动手，我就把你赶出这个家。我说到做到！”

此时父亲的眼中也噙满了泪水。他的头无力地垂下，似乎已经筋疲力尽。“好吧，”父亲在一旁恳求着喃喃自语道，“好吧，我走，好吧。”

[1] 这就引出了一个问题，即自然界中第一个非对称性生物体是如何出现的呢？我们对此一无所知，或许我们永远都无法找到答案。在进化史的某个阶段，生物体进化就是为了将机体功能按照不同的部位进行区分，并且可以产生大相径庭的结果。幸运的突变体与生俱来拥有某种神奇的能力，它能将蛋白质局限于口端而非足端。这种鉴别口足的能力赋予突变体一种选择性优势：每个不对称部位都可以根据其特定任务得到进一步细化，从而使生物体更能适应生活环境。因此人类的不对称性也是进化创新的产物。

[2] 澳大利亚的大卫·沃克斯（David Vaux）与苏珊娜·科丽（Suzanne Cory）也发现BCL2基因具有抑制细胞凋亡的功能。

第三部分

“遗传学家的梦想”
基因测序与基因克隆（1970─2001）

人们通常认为，科学进展有赖于新技术、新发现与新设想的实现。

——悉尼·布伦纳

如果我们的结果确定无疑，……诱导细胞发生的改变可以预见并且得到遗传。那么这也是遗传学家长期以来梦寐以求的事情。

——奥斯瓦尔德·埃弗里

第一章
“交叉互换”

人是何等巧妙的一件天工！理性何等高贵！智能何等广大！仪容举止是何等匀称可爱！行动多么像天使！悟性多么像神明！

——威廉·莎士比亚，《哈姆雷特》第2幕第2场

1968年冬季，保罗·伯格（Paul Berg）结束了在加州拉霍亚（La Jolla）的索尔克生物研究所为期11个月的学术假期后回到了斯坦福大学。时年41岁的伯格身体像运动员一样强壮有力，走起路来习惯肩膀前倾。伯格性格中还保留着儿时在布鲁克林留下的痕迹，例如在科学争论中被激怒的时候，他会在举手示意后以“注意听我说”作为惯用的开场白。伯格酷爱艺术，他非常崇拜那些抽象派画家，其中就包括波洛克（Pollock）、迪本科恩（Diebenkorn）、纽曼（Newman）以及弗兰肯瑟勒（Frankenthaler）。伯格陶醉在这些大师营造的梦幻时空里，正是他们为光影、线条与形状等抽象概念赋予了灵性，同时创造出具有顽强生命力的伟大作品。

伯格曾经在位于圣路易斯的华盛顿大学从事生物化学研究，他在这里遇到了阿瑟·科恩伯格，并且跟随他来到斯坦福大学共同创建了生物化学系。伯格之前的学术生涯主要集中在蛋白质合成领域，但是在拉霍亚的学术休假给了他思考全新研究方向的机会。索尔克生物研究所矗立在可以俯瞰太平洋的一座平顶山丘上，这里看上去就像一座露天修道院，经常有浓重的晨雾环绕在四周。在病毒学家雷纳托·杜尔贝科（Renato Dulbecco）的协助下，伯格将研究重点调整为动物病毒方向。而他在整个休假期间都在思考基因如何借助病毒来传递遗传信息。

此时，猿猴空泡病毒40（简称SV40）引起了伯格的兴趣，它被称为“猿猴”病毒是因为它能感染猿猴与人类细胞。如果从概念上来理解，那么每个病毒都是一个专业的基因载体。病毒的构造非常简单，其基因外仅有衣壳包被，而免疫学家彼得·梅达沃（Peter Medawar）则将其形容为“包裹在蛋白质衣壳下面的恶魔”。当某个病毒进入细胞时，它会脱掉外面的衣壳，开始把细胞作为复制自身基因的工厂，并且大量制造新的衣壳，结果就是数以百万计的新生病毒从细胞内以芽生方式释放。病毒依靠基本营养成分就可以完成生命周期。它们生存的目的就是感染与复制，而感染与复制又是它们生存的手段。

对于纷繁复杂的病毒家族来说，SV40是其中极简的代表。它的基因组相当于一个DNA碎片，长度还不及人类基因组的六十万分之一，该DNA仅携带了7个基因，而人类基因组则具有21 000个基因。伯格了解到，SV40的与众不同之处在于，它非常善于和某些特殊类型的被感染细胞和平共处。通常情况下，病毒在感染细胞后会生成无数病毒粒子，并且将最终导致宿主细胞死亡。而SV40却能够将其DNA插入宿主细胞的染色体中，然后细胞将进入复制间歇期，直到被特定的信号激活。

由于SV40基因组结构十分紧凑，同时它导入细胞的效率也非常可观，因此SV40成为携带基因进入人类细胞的理想载体。伯格灵机一动：如果能够把外源基因（至少对于病毒来说属于外源范畴）作为诱饵装配给SV40病毒，那么病毒基因组就可以将该外源基因偷偷转运到人类细胞中，并且最终改变细胞的遗传信息，而该创举将开辟遗传学发展的新篇章。但是就在伯格对修饰人类基因组满怀憧憬之时，他不得已要去面对一个技术上的难题：需要找到可以将外源基因插入到病毒基因组中的方法。伯格必须人工设计一个基因“嵌合体”，即由病毒基因与外源基因形成的杂合体。

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人类基因以串联形式排列在染色体上，就像是穿在细绳上的串珠，而与之不同的是，SV40的基因是串联排列在环状DNA上的。这种基因组看上去好似一条由分子组成的项链。当病毒感染细胞并将其基因插入细胞染色体时，项链就会开环成为线性DNA，然后把自己附着于染色体的中央。为了将外源基因添加到SV40的基因组，伯格需要强行打开项链的环扣，同时把外源基因插入开环的SV40 DNA上，最后重新封闭两端形成环状DNA。而病毒基因组将会继续完成后续工作：它将把这段外源基因带入人类细胞，然后再将它插入到某条人类染色体上。 [1]

伯格并不是唯一注意到病毒DNA可以协助外源基因插入染色体的科学家。1969年，彼得·洛班（Peter Lobban）正在斯坦福大学读研究生，站在伯格实验室的走廊就可以看到他工作的地方。当时洛班为第三次参加博士资格考试完成了一篇论文，他在文中提出的基因操作的方法与伯格的实验非常相似，只不过所使用的病毒不同而已。洛班在麻省理工学院完成了本科教育，并且在毕业后就来到斯坦福大学。他的实操能力出类拔萃，更确切地说是一名颇具“灵感”的天才。洛班在他的研究方案中提出，基因与钢梁并没有什么不同：它们在投入使用之前都可以根据人类的需求进行重装、改造与塑形。而解决问题的关键在于能否找到合适的方法。在论文导师戴尔·凯泽（Dale Kaiser）的支持下，洛班甚至迫不及待地启动了预实验，他利用标准酶实现了基因在不同DNA分子之间进行转移。

事实上，就像伯格与洛班分别发现的那样，实验成功的秘诀在于要彻底忽略SV40的病毒身份，只把它作为某种化学物质来对待。也许在1971年时，科学界对DNA的一切已经了如指掌，但是人们对于基因操作还处于“遥不可及”的阶段。埃弗里曾经把DNA当作一种普通的化学物质进行加热，却没想到它还具有在细菌之间传递信息的能力。科恩伯格当年只是在DNA中加入了某些酶，就使得它们可以在试管里进行复制。外源基因插入SV40基因组的过程涉及一系列化学反应。现在伯格需要两种特殊的酶来完成这个过程，其中一种可以将环状基因组切开，而另一种则可以把外源基因片段“粘贴”到SV40的基因组。与其说是病毒，还不如说是病毒中包含的信息将再次展现出生命力。

※※※

但是科学家在哪里才能找到能够剪切与粘贴DNA的酶呢？正如遗传学历史上常见的重大发现一样，我们需要在细菌世界里寻找这个答案。自20世纪60年代以来，微生物学家一直致力于从细菌中提纯出用在试管里操纵DNA的酶类。细菌细胞，或者说任何细胞都要通过自身的“工具箱”来操纵DNA：在细胞分裂、修复损伤基因或者基因在染色体之间发生交叉互换的过程中，均需要用酶去复制基因或者填充损伤造成的缺口。

上述化学反应工具箱具有“粘贴”DNA碎片的功能。伯格深知，即便是最简单的生物体也具有把基因黏合在一起的能力。我们应该还记得，DNA链可以在X射线这样的损伤剂的作用下发生解离。其实DNA损伤在细胞中很常见，为了修复断裂的DNA链，细胞会产生特殊的酶用于破损片段粘贴。其中一种酶被称为“连接酶”（来源于拉丁语“ligare”，意思是连接到一起），它可以通过化学方法将两条断裂的DNA主链黏合到一起，从而恢复双螺旋结构的完整性。此外用于DNA复制的“聚合酶”有时也会被招募来填充缺口并且修复受损的基因。

值得注意的是，切割酶的来源与众不同。实际上，所有细胞都有用来修复损伤DNA的连接酶与聚合酶，但是DNA切割酶在大多数细胞中并不能随心所欲地发挥作用。然而对于细菌与病毒来说，它们总是颠沛流离地行走在生命边缘。它们赖以生存的资源极其匮乏，而生物体生长又非常迅猛，这导致生存竞争异常激烈，因此它们拥有功能强大的切割酶来保护自己不受损伤。这些DNA切割酶就像锋利的弹簧刀，可以将入侵者的DNA切断，并且启动自身宿主免疫进行攻击。由于切割酶可以限制特定病毒引发的感染，因此这类蛋白质被称为“限制性酶”。这种酶的作用好似分子剪刀，它们能够识别DNA上的特定序列，并且可以在特异位点将双螺旋结构切断。DNA切割酶的特异性作用至关重要：在DNA的分子世界，只要切中要害便可一招制敌。某种微生物可以通过切断其他入侵微生物的信息链使其瘫痪。

对于伯格的实验而言，这些来自微生物世界的酶工具将为其奠定坚实的基础。伯格知道，改造基因需要的关键成分就冻存在五家独立实验室的冰箱里。他只需要来到这些实验室，准备好研究所需要的各种酶，然后按照先后次序完成各项化学反应即可。其中一种酶起到切割作用，而另一种酶起到粘贴作用，这样就可以使任意两个DNA片段拼接在一起，并且可以让科学家在基因操作时游刃有余。

伯格深知这项新兴技术蕴含的能量。基因之间可以通过相互结合创造出全新组合，甚至还可以在新组合的基础上继续拓展；它们可以发生改变、产生突变并且穿梭于生物体之间。例如，在将青蛙基因引入人类细胞之前，首先要把它们插入病毒基因组中。而人类基因也能转移到细菌细胞里。如果能将这项技术运用到极致的话，那么基因将会具有无限的可塑性：你可以创造出新型突变或者清除它们，你甚至可以憧憬实现遗传信息修饰，并且随心所欲地洗刷、清理或者改变遗传标记。伯格回忆道，在构建这种基因嵌合体的过程中，“所有用于制备重组DNA的步骤、操作与试剂都早已司空见惯，其新颖之处在于它们之间特定的组合方式”。其实真正关键的进步在于剪切与粘贴概念的提出，也可以说是对近10年来遗传学领域直觉与技术的提炼升华。

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1970年冬季，伯格与戴维·杰克逊（伯格实验室里的一位博士后研究人员）开始了他们首次剪切与拼接两段DNA的尝试。由于此项实验的过程非常单调乏味，因此伯格将其形容为“生物化学家的噩梦”。DNA需要先经过提纯，然后与相应的酶混合在一起，接着在冰浴状态下用纯化柱进行再提纯，而他们在此期间会不断重复上述步骤，直至每个独立反应都能实现预期目标。由于当时使用的切割酶还有待优化，因此DNA的产量极低。尽管洛班一直专注于制备自己的基因杂合体，但是他仍不断地向杰克逊提供重要的技术见解。他发现了一种可以在DNA末端添加DNA片段的方法，这些DNA片段能够产生像锁钥一样紧密结合的搭扣状结构，从而极大地提高了制备基因杂合体的效率。

尽管伯格与杰克逊面临着各种难以想象的技术障碍，但是他们还是成功地将外源基因片段连接到完整的SV40基因组上，其中就包括一段来自细菌病毒（λ噬菌体）的DNA和三个来自大肠杆菌的基因。

这项研究成果具有举足轻重的意义。虽然λ噬菌体和SV40都属于“病毒”，但是它们彼此的差异堪比马与海马之间的区别（SV40可以感染灵长类动物细胞，而λ噬菌体只能感染细菌）。众所周知，大肠杆菌是一种源自肠道的细菌，其结构与上述两种生物体完全不同。因此就产生了一种奇怪的嵌合体，这些基因在进化树上的亲缘关系相距甚远，可是它们在经过粘贴后却能成为一条连续的DNA。

伯格将这种杂合体称为“重组DNA”。他在选择这个词组的时候应该煞费了一番苦心，而这令人想起了有性生殖过程中产生杂合基因的“重组”现象。在自然界中，由于遗传信息频繁在染色体间发生混合与配对，因此产生了纷繁复杂的生物多样性：源于父本染色体的DNA与源于母本染色体的DNA互换位置会产生“父本∶母本”基因杂合体，这也就是摩尔根所说的“互换”现象。伯格在制备基因杂合体时使用了某些特殊工具，它们可以在生物体自然状态下对基因进行剪切、粘贴和修复，其结果就是将交叉互换原理延伸到生殖概念以外。伯格的研究实际上也是在合成基因杂合体，只不过他是将不同生物的遗传物质在试管中进行混合与配对。现在这种与生殖无关的基因重组指引他跨入了崭新的生物学世界。

插图源自保罗·伯格关于“重组”DNA的论文。科学家们不仅可以将任意生物体的基因进行组合，而且还能自由地改造基因，而这也为人类基因治疗与人类基因组工程埋下了伏笔。

※※※

同年冬季，一位名叫珍妮特·默茨（Janet Mertz）的研究生决定加入伯格的团队。她的性格坚忍执着，并且在表达自身观点时毫无顾忌。伯格认为她是位“聪明绝顶”的姑娘。默茨是近10年来第二位加入斯坦福大学生物化学系的女性，她在以男性为主的生物化学家的圈子里也算是个异类。默茨与洛班的求学经历类似，她也是从麻省理工学院来到斯坦福大学的，并且曾经在本科阶段主修工程学与生物学。默茨被杰克逊的实验吸引，她对制备不同生物体的基因嵌合体的想法十分着迷。

但是如果她将杰克逊的实验目标颠倒过来又会怎样呢？此前，杰克逊已经成功将细菌遗传物质插入SV40的基因组。如果她把SV40基因插入大肠杆菌的基因组，那么这种基因杂合体又会表现出什么特点呢？如果默茨培养出携带病毒基因的细菌，而不是携带细菌基因的病毒，那么又将出现何种结果呢？

这种逻辑上的颠倒（更确切地说是生物体的逆转）实现了技术上的重大飞跃。大肠杆菌与许多细菌具有相同之处，它们都携带有体型小巧的额外染色体，而这类染色体被称为迷你染色体或者质粒。质粒的结构与SV40基因组十分相似，其DNA看起来就像个环形的项链，并且可以在细菌内部生存与复制。随着细菌细胞分裂与生长，质粒也会同步进行复制。默茨意识到，如果她能将SV40基因插入大肠杆菌的质粒中，那么就可以把细菌当作生产新型基因杂合体的“工厂”。当细菌生长与分裂时，质粒以及质粒上的外源基因也会同时进行倍增。经过修饰后的染色体将在原有基础上重复复制，这样细菌就可以将染色体上装载的外源基因制造出来。而这种数以百万计的DNA片段精准复制品就是“克隆”。

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1971年6月，默茨从斯坦福大学启程来到位于纽约的冷泉港，她要在这里参加一个有关动物细胞与病毒的课程。作为课程的一个环节，同学们被要求描述一下自己将来希望从事的研究项目。默茨在展示环节时谈到，她打算制备SV40病毒与大肠杆菌基因的嵌合体，并指出这种杂合体具有在细菌细胞内增殖的潜力。

通常来说，暑期班上举办的研究生演讲并不会引人关注，可是就在默茨播放完最后一张幻灯片后，观众们突然意识到她的发言内容非比寻常。默茨的演讲结束后现场先是陷入了一片沉寂，然后同学与指导老师的质疑如潮水一般涌来：她是否研究过制造这种杂合体的风险？如果伯格与默茨放任这些基因杂合体的应用，那么它们会对人类产生什么后果？他们是否考虑过构建新型遗传物质所产生的伦理问题？

病毒学家罗伯特·波拉克（Robert Pollack）是本次课程的指导老师。演讲环节刚一结束，他就迫不及待地给伯格打去了电话。波拉克认为，如果“打破细菌与人类从共同祖先进化产生的隔离”，那么这种草率进行的实验将面临巨大的危险。

众所周知，SV40病毒可以在仓鼠体内诱发形成肿瘤，因此这个问题回答起来非常困难，而大肠杆菌则生活在人类肠道里（现有证据表明SV40病毒不大可能会在人体内引起肿瘤，但是在20世纪70年代时这种风险水平还不为人知）。假如伯格与默茨最终制造出这场遗传领域的“超级飓风”，那么此类携带有致癌基因的人类肠道细菌会产生何种后果呢？生物化学家欧文·查加夫曾经写道：“你可以让原子停止分裂，你也可以停止造访月球，你还可以停止使用喷雾剂……但是你无法召回一种崭新的生命形态。（新的基因杂合体）将会延续千秋万代……而普罗米修斯（Prometheus）与赫洛斯塔图斯（Herostratus） [2] 的组合必将导致恶果。”

伯格花了几个星期的时间去认真思考波拉克与查加夫提出的顾虑。“我的第一反应就是这种担忧简直荒谬至极，我丝毫看不出其中存在任何风险。”这些经过无菌处理的实验设备条件可控，而且从未发现SV40与人类肿瘤存在直接相关的证据。实际上，许多病毒学家都曾被SV40病毒感染过，可是却没有任何人因此罹患癌症。在公众舆论的巨大压力下，杜尔贝科甚至主动喝下含有SV40病毒的溶剂以证明它与人类癌症毫无关系。

此时的伯格已经身处风口浪尖，他不能再对这种情况掉以轻心。伯格给几位肿瘤生物学家与微生物学家写信，向他们征求对此类研究风险的独立意见。杜尔贝科坚持认为SV40没有风险，可是有哪位科学家能对未知风险做出恰如其分的评估呢？最后，伯格断定该实验的生物危害不足为患，然而这并不意味着完全没有危害。伯格说道：“事实上我当时知道几乎没有什么风险，但是我无法说服自己它真的毫无风险……我意识到自己曾经在预测实验结果上出现过太多的失误，如果这次我对该风险的结果判断失误，那么其造成的后果将不堪设想。”在做出风险预估与防范计划之前，伯格主动暂停了该项实验。直到现在，含有SV40基因组片段的DNA杂合体仍旧处于实验阶段。它们将不会被引入到活体组织内。

与此同时，默茨有了另一项重大发现。按照伯格与杰克逊的最初设计，完成DNA剪切与粘贴需要经历六步冗长的酶促反应，而默茨则发现了一条行之有效的捷径。她从来自旧金山的微生物学家赫伯特·博耶（Herbert Boyer）那里获得了一种叫作EcoR1的DNA切割酶，随后默茨发现DNA片段的剪切与粘贴过程可以从六步精简为两步。 [3] 伯格回忆道：“珍妮特的确让整个过程变得极为高效。现在我们只需要几个化学反应就能生成全新的DNA片段……默茨把切断的DNA片段混合在一起，再加入一种能将DNA片段末端相互连接在一起的酶，然后她就得到了同时具有两种原材料特性的产物。”尽管默茨成功制备出“重组DNA”，但是该项研究在伯格的实验室尚处于暂停阶段，因此她不能将基因杂合体转运到活菌体内。

※※※

1972年11月，就在伯格反复权衡病毒—细菌DNA杂合体风险的时候，来自旧金山的科学家赫伯特·博耶飞到夏威夷参加一个微生物学会议，他曾经为默茨的实验提供了DNA切割酶。1936年，博耶出生在宾夕法尼亚州的一个矿业城镇，他初次接触到生物学的时候还是个高中生，从此便在成长过程中以沃森与克里克作为自己的人生目标(他用这两位科学家的名字为自己的两只暹罗猫命名）。博耶曾在20世纪60年代早期申请到医学院深造，但是由于哲学课成绩太差被拒之门外，随后他转而成了一名微生物学研究生。

1966年夏季，博耶来到加州大学成为旧金山分校（UCSF）的一名助理教授，他留着蓬松的爆炸头，上身穿着皮制马甲，而下身则穿着破洞牛仔裤。他的研究内容主要与分离新型DNA切割酶有关，其中就包括他为伯格实验室提供的DNA切割酶。博耶从默茨那里听说了她正在进行DNA切割实验，同时还了解到EcoR1在简化DNA杂合体制备过程中发挥着重要作用。

※※※

这场在夏威夷召开的学术会议关乎细菌遗传学的未来，其中大部分令人兴奋的消息都与新发现的大肠杆菌质粒有关。质粒是一种呈环形的迷你染色体，它能够在细菌体内进行复制，并且可以在不同的菌株之间转移。听了整整一上午的发言后，博耶忙里偷闲溜到热闹的海滩，然后在朗姆酒与椰子汁的陪伴下度过了午后的时光。

当天晚些时候，博耶偶然遇到了斯坦福大学的斯坦利·科恩（Stanley Cohen）教授。博耶对于科恩的了解源自他发表的论文，但是他们两人从未见过面。科恩的灰白胡须修剪得非常整齐，他戴着眼镜显得文质彬彬，并且在表达意见时也会颇为谨慎。某位科学家回忆道，科恩看上去就是“一位典型的犹太学者”，他掌握的微生物遗传学知识就像犹太法典一样浩瀚无边。科恩长期从事质粒方面的研究，他已经掌握了弗雷德里克·格里菲斯的“转化”反应，而这正是将DNA转移到细菌细胞内所需的技术。

虽然晚餐已经结束，但是科恩与博耶仍旧饥肠辘辘。他们与同是微生物学家的斯坦·弗科沃（Stan Falkow）一起到酒店外散步，然后向怀基基（Waikiki）海滩商业区里一条寂静黑暗的街道走了过去。在周围火山阴影的环抱下，有一家纽约风格的熟食店在霓虹灯标的映衬下显得格外突出。他们找了一个露天的位置坐下，而服务员连基什凯香肠（Kishke）与克尼什烙薄面卷（Knish）都分不清，不过好在菜单上还有腌牛肉与碎肝。就这样，博耶、科恩与弗科沃一边吃着熏牛肉三明治，一边讨论着质粒、基因嵌合体与细菌遗传学。

博耶与科恩都知道伯格与默茨成功地在实验室里制备出基因杂合体，因此他们讨论的内容也在不经意间转到了科恩的研究领域。科恩已经从大肠杆菌中分离出几种质粒，其中一种质粒的纯化过程非常可靠，它能够轻易地在大肠杆菌菌株之间进行转移。据说其中某些质粒携带有抗生素（例如四环素或青霉素）抗性基因。

但是假如科恩从某个质粒上切下抗生素抗性基因，然后把它导入另外一个质粒中会发生什么呢？某个原本会被抗生素杀死的细菌是否得以存活，并且在抗生素抗性基因的保护下选择性地茁壮成长，而那些不含有杂交质粒的细菌会死去呢？

这种想法突然划破了寂静的夜空，就像黑暗小岛上闪烁的霓虹灯标。在伯格与杰克逊的早期实验中，缺少一种简便易行的方法来鉴别细菌或病毒是否已经获得了“外源基因”（从生化混合物中纯化杂合质粒的唯一方法就是利用其大小的区别：因为A+B大于单独的A或B）。与此相反，科恩的质粒带有抗生素抗性基因，而这也为鉴别基因重组体提供了强有力的方法。他们开始用“进化论”来协助完成实验。自然选择的过程在培养皿中就已经开始，并且顺理成章地筛出了符合他们要求的杂交质粒。细菌之间出现抗生素抗性转移证实了基因杂合体或重组DNA的存在。

但是困扰伯格与杰克逊的技术障碍是什么呢？如果生成基因嵌合体的频率只有百万分之一，那么无论这种选择方法是否灵敏高效都不会产生任何效果，其原因就在于几乎没有基因嵌合体可供选择。博耶一时心血来潮，开始讲述DNA切割酶以及默茨高效改进基因杂合体制备的过程。就在科恩与博耶苦思冥想的时候，周围的一切突然变得鸦雀无声。此时他们之间的思想碰撞迸发出了火花。博耶通过纯化酶使制备基因杂合体的效率得到了大幅提升，而科恩则分离出了可以轻易地在细菌中进行选择与扩增的质粒。弗科沃回忆道：“任何人都不会错过这个千载难逢的机会。”

科恩缓慢而又清晰地说道：“那就意味着——”

博耶打断了他的思路，说道：“没错……这很有可能……”

弗科沃随后写道：“有时候科学就像生活一样只可意会不可言传，完全没必要点透每句话或者每个想法的意思。”现在实验步骤已经一目了然，整个过程简单明了，使用标准试剂就可以在一个下午的时间内实现目标，“如果将EcoR1剪切过的质粒DNA分子混合在一起并使它们重新连接，就可以得到一定比例的重组质粒分子。然后利用抗生素抗性筛选出获得外源基因的细菌后，就能够从中筛选出杂交DNA。如果让这种含有外源基因的细菌细胞持续繁殖下去，那么就可以将杂交DNA进行成百万倍地扩增，于是便完成了重组DNA的克隆。”

该实验不仅具有创新性与高效性，同时安全性也得到了保障。与伯格和默茨实验（涉及病毒—细菌杂合体）的不同之处在于，科恩与博耶制备的嵌合体完全由细菌基因构成，而他们认为这样可以大大降低危险性。他们找不到任何停止制备这些质粒的理由。毕竟细菌原本就能够悄然无息地进行遗传物质交换，并且它们从来不会去思索这样做的理由，事实上基因的自由交换是微生物世界特有的标志。

※※※

博耶与科恩为了制备基因杂合体一直在奔波劳碌中度过，而他们在送走了寒冷的冬季后迎来了1973年的早春。101高速公路连接着加州大学旧金山分校与斯坦福大学，为了便于交换质粒与各种酶，博耶安排了一名研究助理开着大众甲壳虫汽车频繁穿梭于两地之间。到了同年夏末的时候，博耶与科恩已经成功地制备出基因杂合体，他们将两条来自不同细菌的遗传物质联结起来，然后形成了一个单基因嵌合体。博耶后来还能非常清晰地回忆起成功的那一刻：“我注视着第一块凝胶，它竟是如此美丽。我记得当时喜悦的泪水湿润了双眼。”两种生物体的遗传物质经过重组后获得了全新的身份，而人类也因此接近了哲学领域的核心问题。

1973年2月，博耶与科恩准备在活细胞中对第一个人工制备的基因嵌合体进行扩增。他们用限制性酶切开两个细菌质粒，并且让两种质粒的遗传物质进行互换。然后通过连接酶将携带有杂交DNA的质粒紧密封闭起来，接着再用改良版的转化反应将制备的嵌合体导入细菌细胞中。含有基因杂合体的细菌将在培养皿上迅速繁殖，它们可以形成微小的半透明菌落，仿佛闪耀的珍珠密布在琼脂上。

那是个万籁俱寂的夜晚，科恩将含有单基因杂合体的细菌菌落接种到一大瓶无菌培养基里。这些细胞在摇摆不停的培养瓶中生长过夜。基因嵌合体的拷贝数在迅猛增长，其中每个拷贝都含有来自两个完全不同生物体的遗传物质。除了细菌培养箱发出的咔嗒声以外，这里没有任何其他声音的干扰，而就是这种铿锵有力的节奏宣告了一个全新世界的诞生。

[1] 如果将某个基因添加到SV40的基因组，那么它就会失去产生病毒的能力，其原因就在于DNA体积增大后将无法装配到病毒衣壳内。尽管如此，对于携带有外源基因的SV40基因组来说，它完美保留了将自己与负载基因插入到动物细胞中的能力。而伯格正希望能够利用好这种基因传递的特性。

[2] 赫洛斯塔图斯：古希腊时期纵火烧毁阿尔忒弥斯神庙的青年。——编者注

[3] 默茨与罗恩·戴维斯（Ron Davis）意外地发现了某些酶（例如EcoR1）的特性。她发现，如果用EcoR1来剪切细菌质粒与SV40的基因组，那么DNA末端会像两片互补的魔术贴一样自然地表现出“黏性”，从而使它们连接形成基因杂合体的过程变得更为简单。

第二章
现代音乐

每代人都有属于自己的现代音乐。

——弗朗西斯·克里克

现在人们可以从万物中创造旋律。

——理查德·鲍尔斯（Richard Powers），《奥菲欧》（Orfeo ）

当伯格、博耶与科恩正在各自的机构（斯坦福大学与加州大学旧金山分校）里忙着混合与匹配基因片段时，剑桥大学的研究人员则完成了另一项具有同样意义的重大遗传学突破。为了理解这项发现的本质，我们必须重温基因研究的规范用语。与任意一种语言类似，遗传学也是由基本的结构单元组成的，其中就包括字母、词汇、句法与语法等。基因的“字母表”里只有四个字母，它们就是DNA的四个碱基（A、C、G与T）。而“词汇”由三联体密码构成，三个相连的碱基可以编码蛋白质中的某个氨基酸，其中ACT编码苏氨酸，CAT编码组氨酸，GGT编码甘氨酸，并且以此类推。蛋白质就像是基因编码的“句子”，它可以将字母串连成链（例如ACT—CAT—GGT编码苏氨酸—组氨酸—甘氨酸）。此外，莫诺与雅各布发现的基因调控则为这些词句创造出具有丰富内涵的语境。附加在基因上的调控序列（在特定时间与空间启动或关闭某个基因的信号）可以被视为基因组内部的语法。

尽管遗传学字母表、句法和语法就存在于细胞内，但是这些内容并非人类的“母语”。为了帮助生物学家读写基因语言，我们需要发明一套全新的工具。其中“写入”就是将单词按照特定的排列方式进行混合与搭配后产生新的含义。伯格、科恩与博耶在斯坦福大学开始应用克隆技术来写入基因，产生出自然界中不存在的DNA词句（例如把细菌基因与病毒基因联合起来形成全新的遗传因子）。但是“读取”基因，也就是解读某段DNA上精密排列的碱基序列，仍然存在着巨大的技术障碍。

具有讽刺意味的是，人类并不了解细胞读取DNA的机制，而这个问题对于化学家来说尤为突出。就像薛定谔曾经预测的那样，DNA这种化学物质令化学家百思不得其解，同时该分子本身的特征也自相矛盾：虽单调乏味却日新月异，既循规守矩又变幻莫测。化学家在拼接分子结构时通常会把它拆分为拼图中的小碎片，然后再把各化学成分组合起来装配出该分子的结构。可是当DNA变成碎片后，它就会降解为A、C、G与T等四种碱基的混合物。如果把书中的每个单词都拆分成字母，那么我们根本无法进行阅读。DNA就像那些单词一样，其序列中携带有相应的含义。只要将DNA降解为碱基，它就变成了原始的“四字母浓汤”。

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然而化学家是如何确定基因序列的呢？在英国剑桥大学，有一处位于沼泽附近的非常简陋的半地下实验室。从20世纪60年代开始，生物化学家弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）就在这里从事基因测序研究。桑格对于复杂生物分子的化学结构非常痴迷。20世纪50年代早期，桑格就利用改良的传统分解方法解决了胰岛素蛋白质的测序问题。1921年，来自多伦多的外科医生弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）与他的学生查尔斯·贝斯特（Charles Best）率先从几十磅（1磅约等于0.45千克）碾碎的狗胰腺中提纯出胰岛素。胰岛素是蛋白质纯化工作的重大成果，它本身是一种参与血糖调节的激素，当其被注射到糖尿病患儿体内便可以迅速扭转这种致命的糖代谢疾病。直到20世纪20年代末期，礼来制药公司（Eli Lilly）仅能从大量源自牛与猪胰腺的裂解液中生产出几克胰岛素。

然而尽管经过多次尝试，科学家们依然无法了解胰岛素的分子特征。而桑格准备用化学家严谨的方法论来破解这个难题：其实任何一名化学家都明白，答案就在那些溶解的混合物中。每种蛋白质都由串联成链的氨基酸序列构成，例如：甲硫氨酸—组氨酸—精氨酸—赖氨酸，或者甘氨酸—组氨酸—精氨酸—赖氨酸，以此类推。桑格意识到，为了鉴别蛋白质的序列，他需要进行一系列的降解反应。他将胰岛素蛋白质链末端的一个氨基酸切断，并且将其溶解在溶剂中，随后通过化学手段确定它就是甲硫氨酸。接下来他按照上述方法，切断相邻的组氨酸。桑格不断重复着蛋白质降解与氨基酸鉴定，并且依次获得了精氨酸与赖氨酸，直到他抵达蛋白质的另一端。这种实验设计好似从项链上逐颗褪下串珠，恰好与细胞构建蛋白质的过程相反。当胰岛素经过逐渐降解后，其氨基酸链的组成结构终于水落石出。1958年，桑格因其做出的巨大贡献被授予诺贝尔奖。

1955年到1962年间，虽然桑格使用改良的降解法阐明了几个重要蛋白质的序列，但是他的研究成果却并未触及DNA测序问题。桑格写道，他在这些年里“毫无建树”，只是生活在盛名的阴影下。他在那段时间鲜有论文发表，即便仅有的几篇有关蛋白质测序的文章得到热捧，可是他认为这些工作都与预期的成功存在差距。1962年夏季，桑格搬到了位于剑桥大学医学研究委员会（MRC）大楼里的另一处实验室。他在那里遇到了许多新邻居，其中就包括克里克、佩鲁茨与悉尼·布伦纳，而这些科学家都沉浸在对DNA的狂热崇拜中。

实验室位置的改变标志着桑格的研究重点发生了巨大转变。在这些科学家中，克里克与威尔金斯是DNA研究的早期开拓者，而沃森、富兰克林与布伦纳则是后期加入的合作者。现在弗雷德·桑格必须重整旗鼓进军DNA领域。

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20世纪60年代中期，桑格将研究重点从蛋白质转移到了核酸，并且开始认真考虑DNA测序问题。但是曾经在胰岛素研究中崭露头角的方法（切断、溶解、再切断、再溶解）在DNA测序中却无法施展。蛋白质的化学结构使得氨基酸可以按照顺序被依次切断，然而桑格在DNA研究中并未发现可供使用的工具。于是他重新调整了降解反应，但是实验结果只能用一败涂地来形容。当桑格把DNA碎片溶解后发现，携带遗传信息的DNA已经变成了乱码。

1971年冬季，桑格在逆向考虑这个问题时突然获得了灵感。在过去几十年间，他一直通过打破分子之间的联系来解决测序问题。但是如果他将原有的研究方向颠倒过来，尝试以构建DNA替代分解反应，那么又会出现何种结果呢？桑格推断，要想解决基因测序问题，研究者就必须按照基因的变化规律进行思考。细胞无时无刻不在构建基因，而每次细胞分裂都会生成新的复制体。

假设生物化学家能够身临其境进入基因复制酶（DNA聚合酶）中，那么将有机会目睹DNA复制以及基因复制酶逐个添加碱基（例如A、C、T、G、C、C、C等依此类推）的过程，而生化学家只要在一旁仔细观察就可以了解这段基因的序列。其工作模式与复印机相仿，你可以通过DNA拷贝来重建原始结构。此时，镜像将再次还原其本来面目，道林·格雷的真容将从这些散乱的映像中得到显现。

1971年，桑格开始利用DNA聚合酶的复制反应研制基因测序技术。［在哈佛大学，沃尔特·吉尔伯特（Walter Gilbert）和艾伦·马克西姆（Allan Maxam）也在设计DNA测序系统，虽然采用的试剂不同，但是方法同样有效，不过很快他们就被桑格的方法超越了。］起初桑格的方法效率很低，并且经常莫名其妙地失败。他后来发现该问题与复制反应的速度有关，当聚合酶沿着DNA链快速前进时，其添加核苷酸的速度简直是疾如闪电，以至于桑格根本无法捕捉到中间的步骤。1975年，桑格对原有实验步骤进行了巧妙的修改，他通过一系列经过化学改造的碱基（这些变异体与A、C、G和T之间只有非常轻微的差异）来打乱复制反应。虽然上述碱基仍能被DNA聚合酶识别，但是会干扰它们的复制能力。当聚合酶暂缓复制时，桑格便可以在减速反应中利用干扰信号从成千上万的碱基中对基因进行定位，例如：这里是A，那里是T与G等等，依此类推。

1977年2月24日，桑格的研究成果发表于《自然》杂志，他在文中描述了使用这项技术揭示ΦX174病毒完整DNA序列的过程。ΦX174是一个体积微小的病毒，全长只有5 386个碱基对，其基因组大小甚至无法与某些最小的人类基因相比。但是这篇论文发表后在科学界掀起了变革的浪潮。桑格写道：“通过这些序列可以识别出许多特性，而正是它们负责制造该生物体内9个已知基因所合成的蛋白质。”现在桑格已经读懂了基因的语言。

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作为遗传学领域的新技术，基因测序与基因克隆随即被用于基因与基因组新特征的鉴定。而这些技术应用的首个重大发现与动物基因和动物病毒的独特功能有关。1977年，科学家理查德·罗伯茨（Richard Roberts）与菲利普·夏普（Phillip Sharp）分别发现，绝大多数动物蛋白质并非由连续的DNA序列编码，事实上它们会被分为许多独立模块。但是在细菌中，每个基因都是由连续的DNA序列组成，从第一个三联体密码（ATG）开始算起，一直延伸直至最后的“终止”信号。由于细菌的基因内部不存在间隔区，因此它们不含有那些独立模块。但是罗伯茨与夏普发现在动物与动物病毒中，某个基因通常会被较长的DNA填充片段分割成多个部分。

现在我们将“structure ”这个词比喻成基因来进行诠释。在细菌中，基因“structur e”可以准确无误地嵌入到基因组中，不存在断裂、填充、间插以及中断等现象。但是在人类基因组中会出现完全相反的情况，基因“structure ”会被某些DNA间隔片段打断，表现为s…tru...ct...ur...e 的形式。

那些被标记为省略号（...）的长段DNA并不含有任何蛋白质编码信息。当此类断裂基因被用于生成某种信息时（例如当DNA转录形成RNA时），那么这些填充片段会从RNA信息中被切除，然后去除间插序列的RNA将重新连接在一起，而基因s...tru...ct...ur...e 的结构也将简化为structure 。于是罗伯茨与夏普把该过程称为基因剪接或者RNA剪接（因为基因的RNA信息通过“剪接”移除了填充片段）。

起初，这些断裂基因的结构令人难以理解：为什么动物基因组要耗时费力地把长链DNA片段变得七零八落，难道只是为了重新恢复这些信息的连续性吗？但是很快断裂基因的内在逻辑就变得显而易见：假如把基因分成不同的功能模块，那么细胞就可以让单个基因产生成令人眼花缭乱的信息组合。由于基因s...tru...ct...ur...e 可以被剪接组合成为cure ，或是true 等基因，因此可以从单个基因中创造出大量各式各样的信息（也称为亚型）。当然你还可以用剪接的方式从g...e...n...om...e 中生成gene 、gnome 与om 基因。此外，模块基因还具有进化上的优势：来自不同基因的单个模块经过混合与匹配后可以构建出全新的基因种类（例如：c...om...e...t ）。哈佛大学遗传学家沃利·吉尔伯特（Wally Gilbert）为这些模块创造了一个名词，他将其称为“外显子”（exon），而外显子之间的填充片段则被命名为“内含子”（intron）。

内含子并非人类基因的特有产物，它们广泛存在于各种生物体中。人类基因的内含子体积庞大，能够容纳数十万个DNA碱基。但是基因彼此之间又被长段的间插DNA序列隔离开来，而这些DNA被称为基因间序列。基因间序列与内含子（基因间的间隔片段与基因内的填充片段）被认为含有使基因根据环境变化进行调节的序列。现在让我们回到最初的比喻上来，基因间DNA与内含子就像是长省略号间零散分布的标点符号。因此，人类基因组的结构可以被看作：This......is......the..... .(...)...s...truc...ture......of...... your...... gen...om...e .

这些单词代表着基因。其中单词间的长省略号代表基因间DNA，单词间的短省略号（gen...ome...e ）则代表内含子，括号与冒号这样的标点符号相当于调节基因的DNA区域。

除此之外，基因测序与基因克隆这对双胞胎还把遗传学从实验的泥沼中拯救了出来。20世纪60年代末期，人们意识到遗传学的发展已经深陷僵局。那时候所有实验科学的设计理念基本雷同，先是对于某个系统进行有计划的干预，然后再测量干预带来的效果。由于改变基因的唯一手段就是构建突变体（其实这是个随机过程），因此读懂变化的唯一途径就是比较形态与功能的差异。你可以效仿穆勒构建无翅或无眼果蝇突变体的方法将果蝇暴露在X射线下，但是你无法定向操纵那些控制果蝇眼睛或翅膀的基因，而且你也无法准确地理解翅膀或者眼睛的基因发生了何种改变。就像某位科学家描述的那样：“基因遥不可及。”

基因这种遥不可及的属性让“新兴生物学”的救世主（詹姆斯·沃森就是其中一员）感到尤为沮丧。1955年，就在他发现DNA结构两年之后，沃森来到了哈佛大学生物系，但是这一举动也随即招致了哈佛大学内部某些学术泰斗的反感。在沃森看来，生物学是一门横跨传统与现代领域的新兴科学。传统学派由博物学家、分类学家、解剖学家以及生态学家组成，他们仍然专注于动物分类以及对生物解剖学与生理学特征进行定性描述。而“现代”生物学家则与之完全不同，他们开始研究分子与基因在生物体内的作用。当传统学派还在讲授生物多样性与变异时，现代学派已经在讨论通用编码、共同机理以及“中心法则”了。 [1]

克里克曾经说过：“每代人都有属于自己的现代音乐。”沃森则直白地表达了自己对古典音乐的轻蔑。沃森认为博物学在很大程度上是一门“描述性”学科，而它终将被具有勃勃生机的实验科学取代。那些研究恐龙的“老古董”很快就会因为自身因素退出历史舞台。沃森将秉承传统学派的生物学家称为“集邮者”，对他们聚精会神于生物标本收集与分类的做法嗤之以鼻。 [2]

然而即便是沃森也不得不承认，由于无法定向进行基因干预以及解读基因改变的确切本质，因此现代生物学研究的道路依然崎岖坎坷。如果可以对基因进行测序与操作，那么这个领域将会呈现出波澜壮阔的前景。而在此之前，生物学家只能依靠仅有的研究工具（也就是在结构简单的生物体内产生随机突变）来探索基因的功能。但是让沃森愤懑不平的是，博物学家也可以如此这般来嘲弄他们的工作：如果传统学派的生物学家是“集邮者”的话，那么现代学派的分子生物学家不过是“突变体猎手”。

1970年到1980年，这些突变体猎手摇身一变成为基因操作者与基因解码者。假设时间回到1969年，如果在人类中发现了某种疾病相关基因，那么科学家们根本没有切实可行的方法来理解该突变的本质，他们没有途径去比较该基因与正常基因之间的差异，同样也没有简便易行的方法在其他生物体内重建基因突变来研究其功能。然而到了1979年，这种致病基因已经能够被导入细菌体内，它们在与病毒载体进行拼接后能够转移到哺乳动物细胞的基因组中，随后可以使用克隆与测序手段将该基因与正常基因进行比较。

1980年12月，为了表彰这些基因技术领域中的开创性发现，弗雷德里克·桑格、沃尔特·吉尔伯特与保罗·伯格被共同授予诺贝尔化学奖，他们就是率先读写DNA奥秘的先驱。就像某位科学记者指出的那样，“化学操纵（基因）的武器库”现在已经初具规模。生物学家彼得·梅达沃则写道：“对于DNA这种遗传信息的载体来说，基因工程可以通过定向操纵使其发生遗传改变……技术的真相不就是理论先行吗？……登陆月球？是的，已经实现。消灭天花？毋庸置疑。那么弥补人类基因组上的缺陷呢？当然是大势所趋，哪怕在实现的过程中还会遇到更多艰难险阻。虽然我们还没有完成这个目标，但是我们确实在朝着正确的方向前进。”

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按照伯格、博耶与科恩的想法，最初发明基因操作、克隆与测序技术是为了在细菌、病毒与哺乳动物的细胞之间转移基因，可是后来这些技术在有机生物学领域产生了巨大反响。对于基因克隆与分子克隆本身来说，虽然这些术语原本被用来指代细菌或病毒中产生的相同DNA拷贝（也就是“无性繁殖”），但是没多久它们就成为整个生物技术领域的象征，正是这些技术使得生物学家们能够从生物体内提取基因，并且在试管中进行基因操纵、构建基因杂合体以及在活体生物中扩增基因（毕竟只能利用这些技术的组合来克隆基因）。伯格说道：“只要掌握了基因操作的实验技术，那么就可以通过这些手段来操纵生物体。通过基因操作与基因测序工具混合搭配，科学家研究的领域将从遗传学扩展至整个生物世界，而这种基于实验科学获得的胆识在过去看来简直是天方夜谭。”

假设免疫学家正打算解决免疫学里的一个基础问题，例如T细胞在体内识别与杀死外源细胞的机制。几十年来，人们已知T细胞可以通过其表面的传感器来获知入侵细胞与病毒感染细胞的存在。这种传感器被称为T细胞受体，它实际上是一种只由T细胞产生的蛋白质。T细胞受体能够识别外源细胞表面的蛋白质并与之结合。而反过来，这种结合又会触发杀死入侵细胞的信号，并且构成生物体的防御机制。

但是T细胞受体的本质是什么呢？生物化学家开始通过擅长使用的减法来解决该问题：他们先是通过细胞培养获得大量的T细胞，接着用脂肪酸盐与洗涤剂将细胞成分溶解形成灰色的细胞泡沫，然后去除提取物中的细胞膜与脂质，并且对这些物质进行反复提纯，从而最终捕获罪犯蛋白（culprit protein）。可是溶解在那些细胞提取物中的受体蛋白依然无影无踪。

此时基因克隆可以提供另一种解决方案。现在我们假设：T细胞受体蛋白的与众不同之处在于它只在T细胞内合成，而不会出现在神经元、卵细胞或者肝细胞中。虽然编码该受体的基因应该存在于每个人类细胞中（人类神经元、肝细胞以及T细胞拥有相同的基因组），但是最终负责转录的RNA却只产生于T细胞。那么人们能否通过比较两个不同细胞的“RNA目录”，然后从该目录中克隆出某个功能相关的基因呢？生物化学家的方法总是以浓度为中心：他们会在蛋白质最有可能聚集的地方找到它，然后将其从混合物中提取出来。相比之下，遗传学家的方法则是以信息为中心：他们通过比较两个密切相关的细胞“数据库”差异来找到该基因，进而使用克隆技术在细菌体内对该基因进行扩增。生物化学技术注重提取方式，而基因克隆手段可以扩增信息。

1970年，病毒学家戴维·巴尔的摩与霍华德·特明的一项重要发现使得上述比较成为可能。巴尔的摩与特明两人各自独立开展了研究工作，他们在逆转录病毒中发现了一种可以使用RNA作为模板构建DNA的酶。由于它逆转了遗传信息流动的正常方向，因此他们将这种酶命名为逆转录酶。这种从RNA到DNA（或者说从转录信息到基因本身）的过程违反了“中心法则”的某个版本（遗传信息只会从基因转录为信息，而且绝不可能反向流动）。

在细胞内逆转录酶的协助下，每条RNA都可以作为模板来构建与之相应的基因。这样生物学家就能为细胞中全部“活跃”基因制作目录或者“文库”，而这种过程就像图书馆根据主题对书籍进行分类。 [3] 基因文库并不是T细胞的专利，它还存在于其他类型的细胞（包括红细胞、视网膜中的神经元、胰腺里的胰岛素分泌细胞等）里。通过比较源自两种细胞（例如T细胞与胰腺细胞）的基因文库，免疫学家就可以筛选不同细胞中的活跃与不活跃基因（例如胰岛素或者T细胞受体）。只要上述基因被验明正身，那么就可以将其在细菌中成百万倍地进行扩增，然后对该基因进行分离与测序，并且确定相应的RNA与蛋白质序列。此外还可以确定调控区域的位置，当然也可以将发生突变的基因插入到不同的细胞中，从而破译该基因的结构与功能。1984年，这项技术被用于克隆T细胞受体，而此项成果在免疫学领域具有里程碑式的意义。

就像某位遗传学家后来回忆的那样，生物学“被克隆技术解放了……此后生物学领域开始爆发出各种令人惊喜的消息”。在过去几十年里，科学家一直在寻找那些神秘莫测且不可或缺的基因（其中包括凝血蛋白基因、生长调节因子基因、抗体基因、激素基因、神经间递质基因、控制其他基因复制的基因、癌症相关基因、糖尿病相关基因、抑郁症相关基因以及心脏病相关基因等），而我们则可以利用来自细胞的基因文库来进行纯化与克隆。

基因克隆与基因测序让生物学发生了天翻地覆的变化。如果把实验生物学比作“现代音乐”的话，那么基因就是它的指挥、管弦乐队、类韵副歌、首席乐器以及总谱。

[1] 值得注意的是，达尔文与孟德尔都曾经努力消除传统与现代生物学之间的隔阂。达尔文在崭露头角的时候不过是一名博物学家（化石收集者），但是后来在探索自然史发展机制时从根本上改变了生物学这门学科。同样，孟德尔刚开始也是一名植物学家兼博物学家，后来在寻觅驱动遗传与变异机制的过程中使该学科发生了天翻地覆的变化。达尔文与孟德尔的共同之处在于，他们都是通过观察自然世界来探寻其组织架构背后更深层次的原因。

[2] 沃森从欧内斯特·卢瑟福那里借用了这个具有纪念意义的短语。欧内斯特·卢瑟福曾经桀骜不驯地宣称：“所有学科只分为物理与集邮。”

[3] 基因文库由汤姆·马尼亚蒂斯、阿基里斯·埃弗斯特蒂亚迪斯（Argiris Efstratiadis）以及福蒂斯·卡法托斯（Fotis Kafatos）共同构思并创建。由于担心重组DNA的安全性问题，马尼亚蒂斯无法在哈佛大学从事基因克隆工作。此后马尼亚蒂斯应沃森之邀来到了冷泉港，他在那里可以心无旁骛地从事基因克隆研究。

第三章
海边的爱因斯坦

人生在世难免经历跌宕起伏，

也许踏浪前行即可功成名就；

倘若错失良机那么生命之旅

将淹没在苍茫无尽的痛苦中。

我们现在只能在苦海中漂浮。

——威廉·莎士比亚，《恺撒大帝》（
Julius Caesar ）第四幕第三场

对于所有心智成熟的科学家来说，私下场合有些异想天开的举动我认为不足为奇。

——悉尼·布伦纳

意大利小镇埃里切位于西西里岛的西海岸，在海拔2 000英尺高的峭壁上矗立着一座建于12世纪的诺曼人堡垒。整座堡垒从远处望去似浑然天成，其陡峭的石墙仿佛由岩石蜕变而来。埃里切城堡（亦称维纳斯城堡）建于一座古罗马神庙的遗址上。原来的古建筑已经被保护性拆除，现在的城墙、炮台与塔楼是后人按照城堡原样复建的。神庙中的神殿在很久前就已消失，据传它是为维纳斯所建。作为罗马的生育、性与欲望之神，维纳斯并非经过自然孕育降生，而是由凯卢斯（Caelus）掉入海中的生殖器溅起的泡沫形成的。

1972年夏季，就在保罗·伯格于斯坦福大学成功制备第一个DNA嵌合体后几个月，他来到埃里切参加学术研讨会。当伯格到达巴勒莫的时候已经是深夜，随后他乘坐出租车花了两个小时才来到海边。此时的夜色越来越浓，他向一位陌生人问路，这名男子只是随意向夜空中指了一下，而伯格似乎看到2 000英尺的高空中有微光在闪烁。

这场会议在第二天上午召开。现场听众包括大约80位来自欧洲的青年学者，其中大部分是在读的生物学研究生，当然参会者中也包括个别几位教授。伯格做了一次非正式演讲，并且将此称为“恳谈会”。他向参会者介绍了基因嵌合体、重组DNA与病毒—细菌杂合体制备的研究情况。

在场的学生们无不感到欢欣鼓舞。正如伯格预期的那样，他被扑面而来的提问淹没，可是人们关注的焦点却令他感到震惊。1971年，当珍妮特·默茨在冷泉港做报告时，人们最为关注的是实验安全性问题：伯格或默茨如何才能保证他们构建的基因嵌合体不会引起人类生物学混乱？与之相反的是，在西西里岛谈论的内容很快就转向政治、文化与伦理领域。伯格回忆道：“人类基因工程里潜在的幽灵是什么？难道是行为控制吗？”但是学生们则问道：“如果我们可以治愈遗传病呢？”“（或者）可以改变人类的眼睛颜色、智力以及身高吗？……而这对于人类与人类社会的意义是什么呢？”

谁能保证基因技术不被强取豪夺或遭到滥用（就像曾经在欧洲大陆发生过的那些悲剧一样）？显然伯格的演讲激起了人们对历史的争论。基因操作在美国的前景问题主要涉及未来生物危险；而在意大利一个距离前纳粹集中营不足几百英里的地方，潜藏在对话中的不仅是基因的生物危害，更有遗传学的道德危害。

那天晚上，一位德国研究生与同伴组织了一个临时小组继续进行讨论。他们爬上维纳斯城堡的城墙，凝望着远处幽深的海岸线，而下面就是闪烁着微光的市区。伯格与这些莘莘学子连夜又开始了第二场恳谈会。他们喝着啤酒，谈论着自然与非自然的概念。“这是一个新纪元的开始……研讨内容则涉及基因工程潜在的危害与前景。”

※※※

1973年1月，此时距伯格的埃里切之旅已经过去了几个月，他决定在加利福尼亚组织一次小型会议来解决人们对基因操作技术与日俱增的担忧。本次会议在阿西洛马（Asilomar）的帕西菲克格罗夫会议中心举行，这些建筑群沿着蒙特利湾迎风而建，距离斯坦福大学只有大约80英里。参加本次会议的人员包括病毒学家、遗传学家、生物化学家以及微生物学家等来自多个领域的学者。伯格后来将其称为“第一次阿西洛马会议”（Asilomar I），虽然本次会议让与会者兴致盎然，但是却没有任何实质性的建议。会议内容主要与生物安全有关，此外SV40与其他人类病毒的应用也得到了热议。伯格说：“我们那时候还在用嘴充当移液器来加注病毒与化学药品。”伯格的助理玛丽安娜·迪克曼（Marianne Dieckmann）想起一位学生曾意外地将某些溶液洒到燃烧的香烟上（这种现象在实验室里很常见：半燃的香烟在烟灰缸里闷烧，而空气中弥漫着烟雾）。当含有病毒的液滴在烟灰中消失时，这位学生只是耸耸肩然后继续抽烟。

本次阿西洛马会议的重要成果之一是促成了《生物学研究中的生物危害》（Biohazards in Biological Reserch ）这部著作的问世，但是其主要结论却对基因操作技术做出了负面评价。正如伯格自己描述的那样：“坦率地说，这让我明白人们的认知多么有局限性。”

1973年夏季，博耶与科恩在另一场会议中展示了他们关于细菌基因杂合体的实验，而这也进一步加剧了人们对于基因克隆技术的担忧。与此同时，伯格在斯坦福大学收到了大量索要基因重组试剂的信件。来自芝加哥的一位研究人员曾经提出，要将高致病性人类疱疹病毒基因插入细菌细胞，然后创建出携带致死性毒素基因的人类肠道细菌菌株，而该研究表面上看起来是为了研究疱疹病毒基因的毒性（伯格对此婉言相拒）。通常情况下，抗生素抗性基因可以在细菌之间进行互换。如今基因居然可以在不同生物的种属之间自由穿梭，仿佛在瞬间就跨越了过去百万年才能完成的生物进化过程。美国国家科学院注意到了此类研究与日俱增的不确定性，于是要求伯格牵头成立研究基因重组技术的专项小组。

该小组由八位科学家组成，其中就包括伯格、沃森、戴维·巴尔的摩与诺顿·津德（Norton Zinder）等知名学者。1973年4月某个春寒料峭的下午，专项小组成员在波士顿的麻省理工学院召开了碰头会。随后这些科学家就进入了工作状态，他们通过头脑风暴来搜寻任何可能用于基因克隆调控的方法。巴尔的摩建议研发“‘安全’病毒、质粒与细菌，其毒性可以被人为削减”从而丧失致病能力。但是即便采取此类安全措施也难以做到万无一失，谁又敢保证“减毒”病毒永久保持这种状态呢？总之，病毒与细菌并非被动与懒惰的物体。哪怕在实验室环境下，它们也是具有生命、进化与移动特征的对象。只要发生突变，那么曾经无毒的细菌可能会再次恢复毒性。

在津德提出一项看似折中的方案之前，这场辩论已经持续了数个小时：“好吧，如果我们还有一点担当的话，那么就直接告诉人们不要进行这些实验。”该建议随即在与会者之中引起了一阵轻微的骚动。这根本不是什么理想的解决方案，假借科学之名去限制学科发展本身就充满了虚伪，但是它至少可以作为暂缓执行的权宜之计。伯格回忆道：“尽管该方案令人不悦，但是我们认为它可以平息事端。”专项小组起草了一封正式信函，恳请“暂停”某些特定种类的重组DNA研究。信中权衡了基因重组技术的利弊，建议在安全性问题得到解决之前，暂缓特定类型的实验。伯格指出，“那些酝酿中的实验并非都具有危险性”，但是“某些实验确实比其它研究更具有危险性”。伯格提议对于以下三类涉及重组DNA的操作要严加控制：“不要将致毒性基因转入大肠杆菌，不要将耐药基因转入大肠杆菌，不要将致癌基因转入大肠杆菌。”伯格与同事们认为，随着相关研究的暂停，科学家们可以有更多时间来思考自身科研工作的意义。他们提议在1975年召开第二次会议，并且让更多的科学家参与到讨论中来。

1974年，“伯格信函”在《自然》《科学》与《美国科学院院刊》上刊登，随即吸引了全世界的注意。英国专门成立了一个委员会来处理重组DNA与基因克隆的“潜在获益与危害”。法国则将针对信函的回应刊登在了《世界报》上。同年冬季，弗朗索瓦·雅各布（基因调控领域的著名科学家）在应邀参与评审某项科研经费申请时，竟然发现该项目计划将人类肌肉基因插入到病毒中。雅各布的态度与伯格相同，他强烈要求在国家规范重组DNA研究之前一律搁置此类提案。1974年，在德国举办的一场会议上，许多遗传学家都重申了类似警告。在风险评估与正式建议出台以前，有必要严格限制重组DNA研究。

但是与此同时，重组DNA研究却呈现出排山倒海之势，彻底摧毁了传统生物学与进化论的抵抗，后两者在风起云涌的基因技术面前根本不堪一击。在斯坦福大学，博耶、科恩与他们的学生将某种青霉素抗性基因进行了细菌间移植，并且成功构建出耐药型大肠杆菌菌株。从理论上讲，任何基因都可以在不同的生物体之间进行转移。博耶与科恩对此进行了大胆预测：“如果将人类代谢或合成功能相关基因引入其他物种（例如植物与动物中），那么这种设想或许真的具有可行性……”博耶开玩笑地表示，物种“只不过徒有其表罢了”。

1974年元旦，来自斯坦福大学科恩实验室的一位研究人员报告，他已经成功地将某个青蛙基因插入了细菌细胞。这个事实再次突破了进化论的底线，并且跨越了不同物种的边界。我们在此借用奥斯卡·王尔德的表述来反映生物学的实质：“自然”不过是“虚张声势的伪装”。

※※※

1975年2月，第二次阿西洛马会议由伯格、巴尔的摩以及其他三位科学家组织召开，而这也是科学史上最与众不同的会议之一。遗传学家再次齐聚到那个清风拂面的加州海滩，他们继续在这里讨论基因、重组以及未来的框架。在这个美丽动人的季节，红色、橙色与黑色的帝王蝶正沿着海岸忙于迁徙，它们每年都会飞往广袤的加拿大草原，并且经常在不经意间就将红杉与威忌州松淹没在蝴蝶花海中。

所有参会人员于2月24日到达，但是他们并非都是来自生物学领域的专家。伯格与巴尔的摩还特意邀请了律师、记者与作家共同参会。如果要讨论基因操作技术的未来，那么他们不仅需要尊重科学家的意见，还要倾听社会上广大民众的呼声。会议中心周边的小路铺着木板，那些生物学家可以边走边相互交流关于重组、克隆和基因操作的想法。中央大厅是一个类似教堂的石质建筑，明媚的加州阳光并没有改变周边阴冷的氛围，作为本次会议的中心，这里即将爆发有关基因克隆领域最为激烈的论战。

伯格在会议上首先发言。他归纳总结了各项研究数据并概括了目前存在的主要问题。在研究通过化学手段改造DNA的过程中，生物化学家在最近几年发现了一种相对便捷的技术，而它可以将不同生物体的遗传信息进行混合与匹配。伯格指出该技术“极其简单”，即便是业余生物学家也能用它在实验室里构建出嵌合基因。这些杂交DNA分子（重组DNA）可以在细菌中进行传代与扩增（也就是克隆），并且产生数以百万计的相同拷贝。部分上述分子能够被导入哺乳动物细胞内。专项小组认识到此类颇具潜力的技术还存在巨大风险，此前预备会议已提议暂时停止开展此类实验。而召开第二次阿西洛马会议是为了仔细研讨下一步的发展问题。由于第二次会议最终产生的影响与范围远远超过第一次会议，因此被简称为阿西洛马会议或直接叫“阿西洛马”。

第一天上午的会议迅速弥漫出火药味。主要问题仍然是围绕自愿暂停：科学家开展重组DNA实验是否应该受到严格限制？沃森对此持反对态度。他希望能够实现完全自由，并且极力主张让科学家在研究领域不受约束。巴尔的摩与布伦纳重申，他们可以构建“减毒”基因载体以确保安全。与此同时其他学者也产生了巨大分歧。他们认为当前生命科学势头正盛，暂停研究可能会阻碍学科发展。某位微生物学家被这种严格的限制激怒，他对会议组委会厉声指责道：“你们这种行为玷污了质粒研究。”伯格认为沃森没有充分意识到重组DNA技术的风险，因此曾经一度威胁要起诉他。在某场涉及基因克隆风险这个尤为敏感的内容的会议上，布伦纳在发言之前甚至要求《华盛顿邮报》的一位记者先关掉他的录音机。随后他说道：“对于所有心智成熟的科学家来说，私下场合有些异想天开的举动我认为不足为奇。”然而他随即被指控为“法西斯主义者”。

作为组织委员会的五位成员，伯格、巴尔的摩、布伦纳、理查德·罗布林（Richard Roblin）与生物化学家玛克辛·辛格（Maxine Singer）在焦虑中巡视着会场，他们紧张地评估着不断升温的势态。一位记者这样写道：“整个会议争论持续不断，有些人开始厌烦这一切，他们干脆来到海边吸食大麻提神。”伯格火冒三丈地坐在房间里，他担心会议最后会一无所获。

当会议进行到最后一天的傍晚时，参会人员依然未能达成任何共识，现在该轮到法律专家出场了。五位律师要求对克隆技术的法律后果与潜在风险进行评估：他们认为，只要有任何一位实验室工作人员被重组微生物感染，并且哪怕该感染导致的疾病临床症状非常轻微，那么实验室负责人、实验室以及研究机构都将要承担法律责任。涉事学校与实验室将被勒令关闭，它们的大门也会被激进分子包围，并且由身穿防护服的危险品处理人员封锁；NIH（美国国立卫生研究院）会被一系列质问淹没，仿佛世界末日就要来临。联邦政府将对此采取严格的措施，而这种谨慎的态度不仅是针对重组DNA，亦针对广义上的生物学研究。因此在这种背景下制订的管理规范将比科学家的自律标准更加严格。

律师们在第二次阿西洛马会议最后一天的出现成为整个事件的转折点。伯格意识到，会议不应该，也不能够在缺乏共识的情形下结束。那天晚上，巴尔的摩、伯格、辛格、布伦纳与罗布林在房间内久久不能入睡，他们一边吃着纸袋包装的中餐外卖，一边在黑板上写写画画，最后终于为基因技术发展的未来起草了一份方案。第二天清晨5点半，他们手里攥着一份文件，衣冠不整且睡眼惺忪地从海滩小屋里走出来，浑身散发着咖啡与打字机墨水的味道。该文件从一开始就明确，克隆技术让科学家在无意中发现了与传统生物学平行的另类时空。“这项新技术可以让不同生物体的遗传信息结合在一起，并且让我们置身于充满未知的生物学竞技场……由于我们被迫在知识匮乏的时候做出决定，因此以谨慎的态度来开展此类研究是明智之举。”

为了降低可能存在的研究风险，该文件提出了针对转基因生物潜在生物危害的分级方案（四级），同时为不同级别的实验室提供了指导意见（例如致癌基因插入人类病毒应该属于最高级别限制，而将青蛙基因转移至细菌细胞符合最低级别限制）。就像巴尔的摩和布伦纳坚持的那样，该文件提议研发携带缺陷基因的生物体与载体，从而进一步将风险控制于实验室阶段。文件在结尾处要求对基因重组与限制措施开展动态调控，也许这些限制措施在不久以后具有放宽或者收紧的可能。

当闭幕会议于最后一天早晨8点半开始时，这五位委员会专家非常担心该提案将遭到否决。然而令人惊讶的是，几乎所有与会者都表态支持这项决定。

※※※

在阿西洛马会议结束后，有几位科学史学家曾试图寻找某个相似的历史事件来进行类比，可是他们却一无所获。而我们也许可以从1939年8月阿尔伯特·爱因斯坦（Albert Einstein）与利奥·齐拉特（Leo Szilard）写给罗斯福总统的信件中找到答案，他们在这封长达两页纸的信中告诫总统，制造某种具有强大威力武器的可能性正在与日俱增。爱因斯坦写道，目前科学界已经发现一种“重要的新型能源”，它“将释放出……巨大的能量”。“这种全新的化学反应可以用来研制炸弹，而且其后果应该不难想象……人们将据此制造出某种具有极强威力的新式炸弹。如果船只携带一颗此类炸弹在港口引爆，那么其破坏力将完全摧毁整个港口的设施。”随后，美国政府迅速对爱因斯坦与齐拉特的信件做出了回应。罗斯福总统感到危机迫在眉睫，于是他委派科学委员会进行调研。仅仅过了几个月之后，该委员会即更名为铀元素顾问委员会。到了1942年，上述委员会演变为曼哈顿计划，并且最终在世界上率先制造出了原子弹。

然而阿西洛马会议与曼哈顿计划的意义并不相同：科学家在这里认真反思自己使用技术具有的危害性，并且积极寻求对自身工作进行规范与约束。从历史角度看，科学家很少主动要求成为自律管理者。就像美国国家科学基金会负责人艾伦·沃特曼（Alan Waterman）于1962年所写的那样：“纯粹的科学并不在意发现导致的结果……其信徒只对探索真理感兴趣。”

但是当我们回到重组DNA这个话题上的时候，伯格却坚持认为科学家再也不能只满足于“探索真理”的现状。真理的内涵极其复杂且难以诠释，人们在证实之前需要经过缜密的评估。此外，面对重大技术创新时就更需要谨小慎微，而政治力量不能作为评估基因克隆危害与潜力的工具（历史上的教训告诫我们，政治力量介入遗传技术的应用将会适得其反，学生们曾经在埃里切对伯格提出了尖锐的质疑）。1973年，也就是阿西洛马会议召开后不到两年，尼克松总统就厌烦了那些科学顾问，于是毫不客气地解散了科学和技术政策办公室，而这种行为也引发了科学界的极大忧虑。虽然当时的科学发展氛围已经渐入佳境，但是如果政府采取这种武断、独裁与质疑的态度，那么总统很可能会随时干预科学家的自主权。

现在科学界处于进行重大抉择的时刻：要么将基因克隆的控制权交给他人监管，然后发现工作陷入被随意干涉的僵局；要么科学家自己成为科学研究的监管者。科学家应该如何面对重组DNA的风险与不确定性呢？当然还是通过他们最熟悉的研究方法：其中就包括数据收集、证据筛选、风险评估、谨慎决策与集思广益。伯格说：“阿西洛马会议所取得的重要成果之一就是证明科学家具有自治能力。”而以前那些习惯于“追求自由研究”的科学家必须学会自我约束。

阿西洛马会议的亮点之二在于促成了科学与公众交流的机制。当年爱因斯坦与齐拉特的信件曾经作为秘密被刻意隐藏起来；与之相反的是，阿西洛马会议则尝试在主流媒体上公开有关基因克隆的担忧。正如伯格所描述的那样：“由于超过10%的与会者来自新闻媒体，因此公众的信任感无可置疑地得到了提升。它们可以自由报道、评论以及抨击实验结果与研究结论……同时与会记者还记录下协商、争吵、指责、犹豫以及共识的过程。”

阿西洛马会议的最后一个亮点（会议日程并未涉及相关内容）其实更值得商榷。虽然人们在会议中广泛讨论了基因克隆的生物学风险，但是实际上并未涉及该问题的伦理与道德层面。那么操纵人类细胞中的基因会产生何种后果呢？如果将新的信息“写入”人类基因（尤其是基因组）会产生何种结果呢？令人感到意外的是，整个会议只字未提伯格在西西里担心的那些问题。

随后，伯格对于这种纰漏做出了回应：“难道说阿西洛马会议的组织者与参与者是在故意掩饰这些问题吗？……由于本次会议回避了重组DNA技术的潜在误用与伦理困境（基因筛选与基因治疗），因此还有其他专家也对该会议持批判态度。但是我们不应忘记这些可能性也许就会在不远的未来出现……总之，这场历时三天的会议主要关注的是（生物危害）风险评估。如果在此领域出现其他危机，那么我们会立即采取措施应对。”虽然有几位参会嘉宾指出了这个纰漏，可是并未引起会议主办方的重视。随后我将就该话题进行深入探讨。

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1993年春季，伯格带领我们这批来自斯坦福大学的研究人员来到阿西洛马。那时我还只是个在伯格实验室工作的研究生，阿西洛马则是学系召开年会的地方。我们乘坐由小轿车与面包车组成的车队离开斯坦福，沿着圣克鲁斯海岸行驶，目的地就是蒙特利半岛上那片像鸬鹚颈部一样的狭长地带。科恩伯格与伯格在前面开路。我则坐在由某位研究生租来的面包车中，而与我们同行的还有一位从事DNA复制的生物化学家，她作为一位曾经的歌唱家在途中不时吟唱着普契尼的歌剧。

玛丽安娜·迪克曼是伯格的资深研究助理与合作伙伴，就在年会召开的最后一天，我与她一起来到矮松林散步。迪克曼带着我在阿西洛马走过了一段特殊的旅程，她将那些爆发激烈对抗与争论的地方指给我看。而这也是一次穿越时空的旅行。迪克曼告诉我：“阿西洛马会议是我参加的所有会议中分歧最严重的一个。”

我不禁问道，这些争论达成了什么共识吗？迪克曼停下步伐，然后眺望着大海。当潮汐退去的时候，海浪在沙滩上留下婀娜的身形。她用脚趾在潮湿的沙滩上画了一条直线。迪克曼说，阿西洛马会议是科学史上的重要转折点。掌握操纵基因的能力代表了遗传学发展的飞跃，而我们从此也掌握了一门新型语言。我们需要让自己以及其他所有人相信，人类完全可以承担应用此类技术的责任。

尝试理解自然是科学的冲动，而企图操控自然则是技术的野心。重组DNA研究已经将遗传学从科学领域引入技术王国。基因的概念从此不再是抽象的传说。它们可以从尘封千年的生物体基因组内解放出来，自由地在不同物种之间往来穿梭，并且在此过程中历经修饰、提纯、延长、缩短、改造、混合、突变、再混合、匹配、剪切、粘贴以及编辑的改变；它们的功能在人类干预下可以得到无限延伸。基因不再只是研究对象，它们已经成为研究工具。例如，在儿童正常发育过程中，当孩子掌握了语言递归性后会表现出喜悦的神情：他会意识到思想可以构建词汇，而词汇亦可产生思想。重组DNA技术使得遗传学语言具备递归的特点。生物学家曾经花费数十年时间试图阐明基因的本质，但是他们现在却可以通过基因技术来指引生物学的发展。简而言之，我们已经从学习基因语言转变为使用基因语言进行思考。

综上所述，阿西洛马会议恰好成为这些重要成果的展示舞台。这次盛会不仅是遗传学突飞猛进的庆典，同时还在激烈的交锋中提出了评价标准与预警机制。而科学界将阿西洛马会议视为遗传学迈向新时代的标志。

第四章
“克隆或死亡”

如果你知道问题所在，那么就已经理解了一半。

——赫伯特·博耶

先进技术与神奇魔法有异曲同工之妙。

——阿瑟·C.克拉克（Arthur C. Clarke）

在阿西洛马会议中，斯坦利·科恩与赫伯·博耶不仅是受邀嘉宾，他们还共同参与讨论了重组DNA的未来。但是他们二位对这场会议大失所望。博耶无法忍受与会者彼此倾轧与人身攻击，他将那些科学家称为“自私”小人，而整个会议简直就是场“噩梦”。科恩干脆拒绝在阿西洛马协议书上签字（不过作为美国国立卫生研究院项目的受资助者，他最终还是被迫对此表示认可）。

科恩与博耶返回自己的实验室后，随即开始研究在阿西洛马会议中被遗漏的问题。1974年5月，科恩的实验室发布了“青蛙王子”实验，也就是将青蛙基因转移至细菌细胞。当某位同事问及如何鉴定表达青蛙基因的细菌时，科恩开玩笑地说道，他可以通过亲吻来检验哪些细菌能够变成王子。

起初该实验只是一种学术行为，只能吸引生物化学家的注意。［生物学家乔舒亚·莱德伯格（Joshua Lederberg）既是诺贝尔奖获得者，也是科恩在斯坦福大学的同事。作为当时几位颇有预见性的科学家之一，莱德伯格曾经写道，该实验“可能彻底改变制药工业生产生物制剂的方法，例如胰岛素与抗生素等”。］随着时间推移，媒体也逐渐意识到了这项研究的潜在影响。同年5月，《旧金山纪事报》登载了一篇关于科恩的文章，其主要内容是转基因细菌在未来的应用，它们可能成为生产药品或化学制剂的生物“工厂”。很快《新闻周刊》与《纽约时报》就刊登了基因克隆技术的相关文章。而科恩也旋即经历了冰与火的洗礼。他曾经花了一下午时间向报社记者深入浅出地讲解重组DNA与细菌基因转移的原理，结果他第二天清早醒来后看到的却是个耸人听闻的头条：“人造病菌即将毁灭地球。”

供职于斯坦福大学专利办公室的尼尔斯·赖默斯（Niels Reimers）曾是一位精明能干的工程师。赖默斯通过新闻媒体获知了科恩与博耶的工作，他对于其中蕴含的巨大潜力非常着迷。与其说赖默斯是位从事专利工作的职员，倒不如说他是一名人才发掘者。赖默斯为人积极主动，从不坐等发明者送上门来，他会通过检索文献获得可能的专利知识。赖默斯主动与博耶和科恩沟通，敦促他们申报基因克隆工作的联合专利［而斯坦福大学与UCSF（加利福尼亚大学旧金山分校）作为他们两人所在的研究机构也将获得部分专利权］。科恩与博耶对此感到非常意外。他们在闷头做实验的时候根本没有想过重组DNA技术还可以用来“申请专利”，更不用说该技术在未来可能存在的商业价值了。1974年冬季，尽管这两位科学家还有点将信将疑，但是他们还是愿意听从赖默斯的建议，提交了重组DNA技术的专利申请。

基因克隆申请专利的消息不胫而走，而这也让科恩伯格与伯格勃然大怒。伯格写道，科恩与博耶声称“其拥有克隆所有可能DNA技术的商业所有权，包括在所有可能的载体、所有可能的生物体内，以及使用所有可能的联合克隆方式，（这种）说法根本不切实际，完全是自以为是的主观臆测”。他们认为该专利将会导致公共资金支持的生物学研究成果私有化。此外，伯格还担心阿西洛马会议的共识无法在私企中得到充分贯彻与实施。但是在博耶与科恩看来，伯格的顾虑不过是杞人忧天。他们申请的重组DNA技术“专利”只是在法务办公室内部流转的一摞材料而已，它们或许还不如打印这些纸的墨水值钱。

1975年秋季，尽管用于专利申请的大量文书工作还在走法律程序，但是科恩与博耶已经在科学道路上分道扬镳。他们在合作期间著作颇丰，两个人在5年间共发表了11篇重量级的文章，可是最终彼此的志趣还是出现了分歧。科恩后来成为加州西特斯公司的顾问，而博耶则回到旧金山的实验室，继续从事细菌基因转移的研究。

※※※

1975年冬季，28岁的风险投资人罗伯特·斯旺森（Robert Swanson）出乎意料地打电话给赫伯特·博耶提出会面。斯旺森非常痴迷于科普期刊与科幻电影，而他也听人说起过这项名为“重组DNA”的新技术。虽然斯旺森并不了解生物学原理，可是他对该技术的前景具有一种敏锐的直觉，并且意识到重组DNA为基因与遗传学发展带来了根本性的转变。他搞到一本已经破旧的阿西洛马会议手册，并整理出一份研究基因克隆技术重要参与者的名单，然后他开始按照字母顺序来联系这些专家。伯格（Berg）的姓氏笔画本来排在博耶（Boyer）之前，于是伯格并没有耐心接听投机商人冷不丁打进实验室的电话，于是他毫不客气地拒绝了斯旺森。而斯旺森锲而不舍地继续在名单中寻觅合适的人选。在首字母为B的名字中下一个就是博耶。那么博耶会同意见面吗？斯旺森在某天上午致电博耶时，他正沉浸在实验研究的乐趣中。所幸，他同意在周五下午抽出10分钟的时间。

1976年1月，斯旺森来到加州大学旧金山分校拜会博耶。博耶的实验室位于医学院大楼布满灰尘的深处。斯旺森当天穿着深色西装并且打着领带，博耶则身着牛仔裤与名牌皮马甲，他的实验室里到处都是细菌培养皿与孵化器。博耶对斯旺森的背景一无所知，他只是听说面前这位风险投资人打算围绕重组DNA技术成立公司。如果博耶做过进一步调查，那么他会发现斯旺森此前的投资项目几乎全军覆没。那时斯旺森已经失业，他住在旧金山的某个合租公寓里，开着一辆破旧的达特桑，午饭与晚饭都是冷切三明治。

原本约定的10分钟见面变成一场马拉松式的长谈。他们来到附近的酒吧，畅想着重组DNA与生物学的未来。斯旺森提议成立一家利用基因克隆技术生产药物的公司，而博耶对于这个想法非常着迷。由于儿子被诊断患有某种潜在的生长障碍，因此他一直在关注人类生长激素的研制工作（治疗此类生长缺陷的蛋白质）。博耶对自己开发的克隆技术（将基因缝合后插入细菌细胞）充满信心，他甚至可以在实验室中制备生长激素，但是这种努力在旁人看来似乎都不切实际，正常人不会将实验室试管中长满细菌的培养基注射到自己的孩子体内。为了实现这个目标，博耶需要成立一家使用基因技术生产药品的新型制药公司。

斯旺森与博耶在3个小时内喝掉了3瓶啤酒，然后两人达成了一项临时协议。他们将各自投入500美元用于支付创建此公司的法律费用。随后斯旺森完成了这份篇幅为六页的商业计划书。他找到之前曾经供职的风险投资公司凯鹏华盈（Kleiner Perkins），向其申请了50万美元的种子基金。公司管理层在快速浏览商业计划书之后，决定将预算削减至原来的五分之一，也就是10万美元。（凯鹏华盈随后在信中向加利福尼亚州的监管机构致歉道：“虽然这项投资具有高风险，但是我们从事的就是高风险投资的生意。”）

除了公司的产品与名称尚未落实之外，博耶与斯旺森筹备新公司的工作已经基本完成。由于糖尿病患者与日俱增，他们早就盯上了胰岛素的生物合成。尽管人们曾经尝试了各种替代方法来合成胰岛素，但是其主要来源仍然依靠牛与猪内脏的提取物，当时从8 000磅胰腺组织中仅能获得1磅胰岛素，这种落后的工艺不仅效率低下而且成品价格昂贵。如果博耶与斯旺森可以在细胞中通过基因操作来表达胰岛素蛋白，那么这种方法对于新公司来说将具有重要的意义。现在剩下的问题就是公司的名称了。博耶拒绝了斯旺森提议的“HerBob”一名，其原因在于它听起来就像卡斯楚街上的美发沙龙。经过一番冥思苦想之后，博耶建议采用简写的基因工程技术一词，即“基因泰克”（Gen-en-tech）。

※※※

胰岛素是激素家族的重要一员，其地位相当于美国影星葛丽泰·嘉宝（Greta Garbo）。保罗·朗格汉斯（Paul Langerhans）是一位在柏林就读的医学生，他于1869年在显微镜下观察胰腺（隐藏在胃后方，其组织质地脆弱呈叶状分布）时发现，许多形态独特的细胞相互环绕形成小岛。这些细胞岛随后被命名为“朗格汉斯岛”，但是它们的功能并不为人所知。20年后，外科医生奥斯卡·闵科夫斯基（Oskar Minkowski）与约瑟夫·冯·梅林（Joseh von Mering）通过手术切除狗的胰腺来鉴定该器官的功能。术后狗在表现出严重口渴的同时开始在地板上撒尿。

梅林与闵科夫斯基对此感到十分困惑：为什么切除一个腹腔器官会迅速产生这些奇怪的症状呢？其实线索就来自一个不起眼的现象。就在手术结束后几天，某位助理发现实验室里到处都是嗡嗡作响的苍蝇，它们非常喜欢聚集在那些已经凝固且黏稠的狗尿（类似于糖浆）上。 [1] 当梅林与闵科夫斯基检测了狗的尿液和血液，他们发现这两者中所含的糖分均超标。与此同时，这些狗在胰腺切除术后患上了严重的糖尿病。他们意识到，胰腺合成的某种因子一定可以调节血糖，胰腺功能障碍则会导致糖尿病。后来人们发现血糖调节因子就是一种激素，它实际上是由朗格汉斯鉴定的“岛状细胞”分泌进入血液的一种蛋白质。这种激素先是被命名为导素（isletin），随后被改胰岛素（insulin），其字面意思就是“岛蛋白”。

胰岛素的发现让人们竞相加入提纯这种物质的竞赛，然而直到20年后人们才从动物体内分离出此类蛋白质。1921年，班廷与贝斯特终于从数十磅牛胰腺中提取出几微克的物质。当人们将胰岛素注射到糖尿病患儿体内后，该激素可以让血糖水平迅速恢复正常，同时口渴与多尿的症状也随即消失。但是胰岛素的性状非常难以把握，这种由岛状细胞分泌的神秘激素具有不可溶、不耐热以及不稳定的特点。又过了30年，也就是到了1953年，弗雷德里克·桑格才解析出胰岛素的氨基酸序列。桑格发现，胰岛素蛋白由长短两条多肽链组成，它们二者通过化学键交联呈U型，仿佛一只由分子构成的微型小手，其结构包括收拢的手指与对生拇指，这种奇特的蛋白质似乎随时都会去拨动体内调控糖代谢的旋钮与转盘。

博耶合成胰岛素的计划非常简单。尽管他手头并没有人类胰岛素基因的序列（尚未完成测序），但是他可以利用合成DNA的化学反应从头构建该基因，并且在该过程中严格遵循核苷酸与三联体（ATG,CCC, TCC）之间的规律，同时按照从头到尾的顺序生成三联体密码。他将先合成产生A链的基因，接着再合成产生B链的基因，然后将两个基因插入细菌细胞中诱使它们合成人类蛋白质。最后他将两条蛋白质链提纯后用化学方法缝合在一起获得U型分子。博耶设计的重组DNA方案简明扼要，他正是通过这种聚沙成塔的方式合成出了临床医学领域最热门的胰岛素分子。

然而即便是勇往直前的博耶也刻意回避直接向合成胰岛素发起冲击。博耶想要找个相对简单的项目进行测试，也就是在尝试征服分子世界的珠穆朗玛峰之前，他希望能够先从某个攀登条件较为理想的山峰开始。博耶将注意力集中在生长抑素上，虽然这种蛋白质也是一种激素，但是却看不出有什么商业价值。生长抑素作为研究对象的优势在于其自身尺寸大小。胰岛素的结构比较复杂，它由51个氨基酸组成，其中一条链有21个氨基酸，另一条链有30个氨基酸。与之相比，生长抑素可以被视为身材矮小的近亲，它仅包含有14个氨基酸。

为了从头合成生长抑素基因，博耶从旧金山希望之城医院聘来了两位DNA合成领域的高手，他们分别是化学家板仓圭一和阿特·里格斯（Art Riggs）。 [2] 由于斯旺森担心合成生长抑素会导致精力分散，因此他对整个计划表示强烈反对，并且希望博耶直接投入到合成胰岛素的研究中。基因泰克公司靠借款才租下了当时的办公场所。只要稍微细心一点就可以发现，这家“制药公司”不过是在旧金山的办公区里租了一个小隔间，门口挂着加州大学旧金山分校微生物学实验室分部的牌子，同时在另外某家实验室工作的两位化学家受雇于此构建基因，因此这让旁人感觉到该项目仿佛是制药界的庞氏骗局。好在博耶还是说服了斯旺森给合成生长抑素一个机会。他们聘请了汤姆·基利（Tom Kiley）律师来负责协调加州大学旧金山分校、基因泰克与希望之城之间的协议。虽然基利从未听说过“分子生物学”一词，但是他凭借代理特殊案件的记录令众人充满信心，在受雇于基因泰克公司之前，基利最有名的委托人当属美国裸体小姐大赛（Miss Nude America）。

当时基因泰克公司的处境非常艰难。博耶与斯旺森知道有两位遗传学大咖也加入了合成胰岛素的竞争。来自哈佛大学的沃尔特·吉尔伯特是一位研究DNA的化学家，他曾经与伯格和桑格共同获得过诺贝尔奖，现在正领导着一个强大的科学家团队通过基因克隆技术来合成胰岛素。而在加州大学旧金山分校，也就是博耶自己的后院，另一个团队也在向着基因克隆胰岛素全速前进。博耶的一位合作者回忆道：“我认为在大部分时间里，每个人的脑海中只萦绕着一件事……几乎每天都困扰着大家。反正我无时无刻不在想：我们是不是就要听到吉尔伯特宣告成功的声明了？”

到了1977年夏季，在博耶急切地关注下，疯狂工作的里格斯与板仓已经为合成生长抑素备齐所有的反应物。制备完成的基因片段已经插入细菌质粒。细菌也经历了转化与增殖的过程，并且为合成生长抑素做好了准备。1977年6月，博耶与斯旺森乘飞机来到旧金山见证最后的步骤。当天早晨，整个研究团队在里格斯的实验室里各就各位，他们身体前倾注视着检验细菌中生长抑素的分子探测器。计数器的屏幕闪了一下，随后又陷入一片沉寂。整个实验室鸦雀无声。最终他们没有发现任何生长抑素存在的迹象。

斯旺森彻底崩溃了。第二天早上，他就因急性消化不良被送到了急诊室。而研究团队的科学家只是简单补充了一点咖啡与甜甜圈，他们仔细审视了整个实验计划以便发现问题所在。对于从事了数十年细菌研究的博耶来说，他知道微生物经常会消化自己的蛋白质。作为微生物在人类遗传学家面前最后的抵抗，也许生长抑素已经被这些细菌破坏掉了。他据此猜测，解决方案可以采用以其人之道还治其人之身的手段：将合成生长抑素的基因与某个细菌基因结合在一起，随后可以生成一种联合蛋白，接着再使用化学方法切下生长抑素。这种偷梁换柱的概念被成功地应用于遗传学领域：细菌将认为它们是在制备细菌蛋白，然而实际上它们最终（秘密地）分泌的是人类蛋白。

于是他们又花费了3个月的时间来装配诱饵基因，现在生长抑素就藏在另一个由细菌基因构建的“特洛伊木马”体内。1977年8月，该研究团队第二次在里格斯的实验室齐聚。斯旺森无法忍受显示器上闪烁的灯光，随即他将脸转向一侧。此时人们身后的蛋白质检测仪再次噼啪响起。板仓回忆道：“我们获得了大约10个或15个样本。同时放射免疫检测结果清晰地证实生长抑素基因得到了表达。”然后他转身对斯旺森说：“生长抑素就在那里。”

※※※

基因泰克的科学家们根本无暇庆祝生长抑素实验的成功。他们只用了一个晚上就合成出了一个新型人类蛋白质，到了第二天早上，科学家们已经开始重新分组并准备攻克合成胰岛素这个难题。当时来自各方的竞争非常激烈，坊间传言也是满天飞：有人说吉尔伯特的实验室显然已经从人类细胞中克隆出胰岛素基因，即将准备大量合成胰岛素蛋白；还有人说加州大学旧金山分校的竞争者已经合成出几微克胰岛素并准备将其注射给患者。或许合成生长抑素的研究的确拖了后腿，而斯旺森与博耶对此决定均追悔莫及，他们怀疑自己选错了方向并且已经在合成胰岛素的竞争中处于下风。即便在平时也会出现消化不良的斯旺森，现在再次被焦虑与腹泻困扰。

但具有讽刺意味的是，恰好是阿西洛马会议（博耶对此表示强烈鄙视）令研究柳暗花明。就像大多数接受联邦基金资助的大学实验室一样，吉尔伯特在哈佛大学的实验室也受到阿西洛马会议关于重组DNA限令的约束。由于吉尔伯特试图将“自然”状态的人类基因克隆至细菌体内，因此这些限制对于他的研究更为严格。与之相反，里格斯与板仓根据合成生长抑素获得了经验，他们决定采用化学合成的方法以核苷酸入手从头构建胰岛素基因。根据阿西洛马会议的精神，通过化学手段合成基因恰好规避了相关限制。此外，基因泰克公司作为私营企业亦不受联邦指南的约束。 [3] 综上所述，所有这些因素组合在一起为公司提供了制胜法宝。某位工作人员回忆道：“吉尔伯特像平时一样缓步走向洁净区的入口，然后在进入实验室开始工作之前还要将鞋子浸在甲醛溶液里进行消毒。而在基因泰克公司，我们只是通过简单的化学方法来合成DNA并将其转移至细菌内，在这里甚至不需要遵守美国国立卫生研究院的相关指南。”在后阿西洛马的遗传学世界里，“自然”

反而成为重组DNA实验的负担。

※※※

基因泰克位于旧金山的“办公室”（对于这个小隔间的美称）已经无法满足使用需求。斯旺森开始在城里为这家崭露头角的创业公司寻觅新的实验场地。1978年春季，他几经周折之后在湾区发现了一个合适的地点。此处位于旧金山以南几英里一个名为工业城的地方，旁边的褐色山坡常年暴露在炙热的加州阳光下。尽管这里叫作工业城，但是无论是工业还是城市规模都名不副实。基因泰克公司的实验室位于圣布鲁诺大道460号，这里曾是个面积为10 000平方英尺的原料仓库。它周围分布着存储仓库、垃圾场以及货运机场停机库。而仓库的后半部分是个色情影片经销商的储藏室。某位公司早期雇员写道：“你要是穿过基因泰克的后门，就可以看到货架上全是这些电影。”为了弥补人手不足的问题，博耶又额外聘请了一些研究人员（其中有些不过是刚毕业的学生）开始进行设备安装。他们通过隔断墙将巨大的空间进行划分，同时在部分屋顶上吊起黑色防水布来搭建临时实验室。当年实验室里第一个用来繁殖大量微生物污泥的“发酵罐”就是个升级版的啤酒桶。戴维·戈德尔（David Goeddel）是公司的第三位正式员工，他脚踩运动鞋身着黑色T恤在仓库里走了一圈，衣服上印着“克隆或死亡”（CLONE OR DIE）。

到目前为止，科学界尚无成功合成人类胰岛素的先例。斯旺森知道，吉尔伯特在波士顿已经做好了充分的准备。由于厌倦了哈佛大学对重组DNA的限制（在学校所在剑桥市的街道上，年轻的抗议者们经常手持写有反对基因克隆的标语游行），因此在获得英国某处高安全性生物武器基地的使用权后，吉尔伯特将手下最优秀的科学家派到那里开展研究。军事基地的管理极为严格，吉尔伯特回忆道：“你必须彻底换掉衣服，进出前后均需沐浴。这里备有防毒面具，一旦警报响起，你就可以给整个实验室消毒。”与此同时，来自加州大学旧金山分校的研究团队也不甘落后，他们选派了一位研究生来到制药公司位于法国斯特拉斯堡的实验室，希望可以在防护设备齐全的法国实验室中合成胰岛素。

此时此刻，吉尔伯特的团队距离成功仅有咫尺之遥。1978年夏季，博耶得知吉尔伯特的团队即将宣布成功分离出人类胰岛素基因的消息。而斯旺森则为第三次可能袭来的打击感到惴惴不安。不过令他得到巨大安慰的是，吉尔伯特克隆的基因并非来源于人类，他煞费苦心只得到了大鼠胰岛素基因，原因在于消毒过的无菌克隆设备发生污染。克隆技术使基因在穿越物种间屏障的过程变得易如反掌，但是这种便利也意味着不同物种的基因可以在生化反应中发生污染。

对于吉尔伯特来说，移师英国以及克隆出大鼠胰岛素基因的错误令其稍有耽搁。与此同时，基因泰克公司却实现了突飞猛进。这是一个以弱胜强的神话：学术界的歌利亚对阵制药界的大卫，庞然大物受到各种条框的限制，而小巧灵活的对手游走在政策的边缘。1978年5月，基因泰克团队已经可以在细菌中合成出胰岛素DNA双链。同年7月，科学家从细菌碎片中成功提纯出胰岛素蛋白。8月初，他们将附着的细菌蛋白剪掉后分离出两条独立的蛋白质链。1978年8月21日深夜，戈德尔在试管里将蛋白质链拼接在一起，在世界上首次合成出重组胰岛素分子。

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1978年9月，就在戈德尔于试管中合成胰岛素的两周后，基因泰克开始为重组胰岛素申请专利。但是公司从开始就面临着一系列前所未有的法律难题。自1952年起，《美国专利法》规定可以在四个不同的领域授予专利：方法（methods）、机器（machines）、产品（manufactured materials）与组合物（compositions of matter），而律师则喜欢将该分类称为“4M分类”。可是胰岛素应该归为哪一类呢？虽然人们将胰岛素称为一种“产品”，但是事实上在没有基因泰克帮助的情况下每个人都可以产生这种物质。如果将胰岛素归为“组合物”的范畴，那么它毫无疑问只是一种天然产物。胰岛素蛋白质或基因专利申请与其他人体部位（例如鼻子或胆固醇）的专利申请有何不同呢？

基因泰克巧妙地利用擦边球解决了上述难题。它并没有将胰岛素作为“物质”或“产品”来申请专利，而是大胆地将其作为一种特殊的“方法”来申请。基因泰克在申请书中声称，该专利设计了一种用于携带基因进入细菌细胞的“DNA载体”，然后通过该方法在微生物中合成重组蛋白质。基因泰克的创意非常新颖，当时还从未有人能在细胞中生产医用重组人类蛋白质，因此这种毅然决然的果敢行为也获得了回报。1982年10月26日，美国专利及商标局（US Patent and Trademark Office）授予基因泰克使用重组DNA技术的专利，允许公司利用上述技术在微生物体内合成诸如胰岛素或生长抑素这类蛋白质。正如某位观察家所写的那样：“作为一项发明，该专利声称可以有效地制备出（各种）转基因微生物。”而此项专利很快就成为技术专利申请史上最具商业价值且饱受争议的案例之一。

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重组胰岛素是生物技术产业上的重要里程碑，同时也成为基因泰克公司的畅销产品。但是显而易见的是，这种药物并不能令基因克隆技术家喻户晓。

肯·霍恩（Ken Horne）是一位来自旧金山的芭蕾舞演员。1982年4月，他因为出现一系列无法解释的症状去看皮肤科医生。几个月来，霍恩一直感到身体虚弱并且出现咳嗽的症状。他发生过几次严重的腹泻，同时体重减轻使脸颊变得塌陷，而颈部肌肉显得非常突兀。此外霍恩的颈部淋巴结也出现了肿大。当他将衬衫撩起的时候，可以看到皮肤上密布的网状肿块，这些蓝紫色的凸起仿佛源自恐怖卡通片里的蜂巢。

霍恩的病例并非个案。1982年5月到8月间，随着热浪席卷美国东西海岸，旧金山、纽约与洛杉矶也报道了类似的怪异病例。亚特兰大疾病预防控制中心（CDC）的一位技术人员收到了9份使用喷他脒的申请，而该药是一种用于治疗卡氏肺孢子虫肺炎（Pneumocystis pneumonia，PCP）的特殊抗生素。由于PCP是一种罕见的感染性疾病，并且通常出现在伴有严重免疫系统缺陷的肿瘤患者中，因此这些集中提交的申请令人感到十分费解。况且上述患者均是此前身体非常健康的年轻人，而他们的免疫系统突然间莫名其妙地陷入灾难性的崩溃。

与此同时，霍恩被诊断为卡波西肉瘤（Kaposi’s sarcoma），这种惰性皮肤肿瘤主要见于地中海附近的老年男性。在霍恩被确诊后的4个月里，又有9例患者相继被发现患有此病，虽然既往文献描述的卡波西肉瘤进展缓慢，但是上述病例的临床表现却大相径庭。这些生长迅速的肿瘤侵袭性很强，能够在皮肤中迅速播散并转移至肺部，其好发人群似乎集中于居住在纽约与旧金山的男同性恋者。霍恩的病例令医学专家们感到手足无措，他们仿佛置身于某个复杂的拼图游戏中，然而霍恩已经出现卡氏肺孢子虫肺炎与脑膜炎。到了1982年8月末，人们才意识到一场颇具灾难性的流行病正在蔓延开来。医生们注意到患病主体为男同性恋者，于是开始将这种疾病称为“男同性恋免疫缺乏症”（GRID）。此外，还有许多报纸将其指责为“同性恋瘟疫”。到了1982年9月，GRID这个称谓的局限性已经暴露无遗：在三位免疫系统衰竭的A型血友病患者体内，人们也发现了卡氏肺孢子虫肺炎与特殊类型的变异脑膜炎病毒。现在让我们回顾一下相关内容，血友病是流行于英国王室内部的一种出血性疾病，其根源在负责凝血的Ⅷ因子基因发生了单一突变。长期以来，血友病患者始终生活在对出血危象的恐惧中，即便是轻微的皮肤划伤也可能导致灾难连锁发生。不过到了20世纪70年代中期，血友病已经可以通过注射浓缩Ⅷ因子得到治疗。提取凝血因子需要耗费大量的血液，而单次剂量就相当于进行一百次输血。因此血友病患者接受的凝血因子可能来自成千上万名供者。对于需要接受多次输血治疗的患者来说，其病因（可能是某种新型病毒）指向了影响Ⅷ因子供应的血源性因素，它可以导致免疫系统出现神秘衰竭。最终该疾病被重新命名为获得性免疫缺陷综合征（AIDS，即艾滋病）。

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1983年春季，在早期研究艾滋病患者的基础上，基因泰克的戴维·戈德尔开始致力于克隆Ⅷ因子基因。就像解决胰岛素的问题一样，克隆技术的优势不言而喻：与其从大量人类血液中提纯缺失的凝血因子，为什么不使用基因克隆技术人工合成这种蛋白质呢？如果Ⅷ因子可以通过基因克隆的方法制备，那么它将完全不会受到供者血液携带病原微生物污染的威胁，其本质比任何血源性蛋白质都要安全，我们将有可能遏制血友病患者不断出现的感染与死亡。此时，戈德尔旧T恤上的“克隆或死亡”口号迸发出崭新的活力。

戈德尔与博耶并非唯一关注Ⅷ因子研究领域的遗传学家。与克隆胰岛素相同，这项研究也演变成为一场竞争，只不过此次的对手跟以往不同。在马萨诸塞州的剑桥市，由哈佛大学的汤姆·马尼亚蒂斯与马克·普塔什尼率领的团队也加入了构建Ⅷ因子基因的竞争。他们自己也成立了公司，并且命名为遗传研究所（Genetics Institute, GI）。上述两个团队都心知肚明，Ⅷ因子项目将挑战基因克隆技术的底线。生长抑素、胰岛素以及Ⅷ因子分别由14个、51个以及2 350个氨基酸组成。构成Ⅷ因子的氨基酸数量是生长抑素的160倍，而这相当于林德伯格（Lindbergh）飞越太平洋与威尔伯·莱特（Wilbur Wright）首次驾驶飞机在基蒂霍克（Kitty Hawk）上空盘旋之间的差距。

氨基酸数量的多少并不是主要问题，如果想要在这场竞争中取胜，研究人员必须采用全新的克隆技术。生长抑素与胰岛素基因的构建方法如出一辙，它们均是通过化学方法将DNA的碱基从头缝合而成，也就是A与T或者C与G分别结合。可是对于DNA化学手段来说，Ⅷ因子基因的结构过于复杂。为了分离出Ⅷ因子基因，基因泰克与GI公司都需要从人类细胞中获取天然基因，而整个分离过程就像抽丝剥茧一样精细。

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但是想获得完整的Ⅷ因子基因组并非易事。让我们回想一下，对于人类基因组中的大多数基因来说，它们会被称为内含子的DNA片段隔开，而这些内含子就像安插在遗传信息中的无序填充片段。如果我们以“genome （基因组）”这个单词举例说明，那么基因的实际序列应该是“gen......om......e （基……因……组）”。由于人类基因中组成内含子的碱基数量通常十分巨大，并且在DNA上占据了相当可观的长度，因此研究人员无法直接克隆基因（由于含有内含子的基因过长，因此无法插入细菌质粒）。

马尼亚蒂斯找到了一个巧妙的解决办法：他率先尝试了一种新型技术手段，使用逆转录酶以RNA为模板构建基因，然后逆转录酶可以从RNA中转录出DNA。人们通过该方法能够大大提高基因克隆的效率。逆转录酶可以通过细胞剪切装置将插入的填充序列去除后再克隆基因，这样细胞就可以顺利完成全部克隆过程。即便是像Ⅷ因子这样含有大量碱基与内含子的基因，人们也可以通过细胞中的基因剪切装置来完成克隆。

1983年夏末，这两个研究团队在尝试了各种技术手段后均克隆出Ⅷ因子基因，此时他们之间的竞争已经到了最后的冲刺阶段。1983年12月，势均力敌的两个团队都宣称完成了全部序列的装配并且已经将基因插入质粒。随后质粒被导入源自仓鼠卵巢的细胞，后者可以大量合成蛋白质。1984年1月，第一批装载有Ⅷ因子的细胞进入体外培养阶段。同年4月，也就是美国首次报道艾滋病群体后整整两年，基因泰克与GI公司同时宣布，他们已经在实验室提纯出重组Ⅷ因子，且该凝血因子将不会受到人类血液中病原微生物的“污染”。

吉尔伯特·怀特（Gilbert White）是一位来自北卡罗来纳州血栓中心的血液学家，他于1987年3月首次开展了仓鼠细胞来源的重组Ⅷ因子临床试验。第一位接受治疗的患者名叫G.M., 他是一位43岁的男性血友病患者。当最初几滴含有重组Ⅷ因子的液体进入他的血管时，怀特紧张地徘徊在G.M.的床边，以便随时防范可能发生的药物不良反应。就在静脉输液持续了几分钟后，G.M.突然变得沉默不语，与此同时他的双眼也闭上了，下巴几乎垂到胸口。“快说说话。”怀特着急地催促道，但是G.M.却没有任何反应。就在怀特马上要呼叫医务人员进行抢救的时候，G.M.却悄然无息地转过身来，然后发出了爽朗的笑声。

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G.M.治疗成功的消息迅速在绝望的血友病患者群中传播开来。感染艾滋病对于深陷灾难中的血友病患者来说无疑是雪上加霜。与男同性恋者的消极态度不同，血友病患者已经迅速针对艾滋病做出了一致的回应，他们抵制公共浴室与夜总会，提倡安全的性行为，并且呼吁使用避孕套。由于血友病患者无法拒绝接收血液制品治疗，因此他们只能在恐惧中目睹艾滋病的阴影逐渐靠近。1984年4月至1985年3月间，在FDA（美国食品药品监督管理局）首个检测病毒污染血液制品项目发布之前，每位住院治疗的血友病患者都在面对恐怖的选择，他们要么死于严重出血，要么将感染这种致命病毒。在此期间，血友病患者的艾滋病感染率令人难以置信，其中高达90%的重症患者因血液污染而感染艾滋病。

对当时绝大多数的血友病患者而言，重组Ⅷ因子的姗姗来迟使得他们失去了治疗机会。早期感染HIV的血友病患者几乎全部死于艾滋病并发症。尽管上述结果令人非常遗憾，但是通过基因重组生产Ⅷ因子至少突破了理论的束缚。时至今日，人们在阿西洛马会议上对基因技术应用的恐惧被彻底扭转。最终，HIV这种“自然”存在的病原体成为威胁人类的浩劫。基因克隆技术堪称奇思妙想，它可以将人类基因插入到细菌内，然后再用仓鼠细胞制造出蛋白质，并且将成为医用制品生产领域中最为安全的方法。

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通过产品来书写技术的历史令人浮想联翩，例如车轮、显微镜、飞机以及网络。但是通过转换来描绘技术的历史更具启发意义，例如从直线运动到圆周运动、肉眼空间到微观空间、陆地运动到天体运动以及物理连接到虚拟连接。

而对于医学技术的历史来说，通过重组DNA合成蛋白质正是这种具有里程碑意义的转换。为了理解这种转换（从基因到药物）造成的影响，我们需要了解药用化学品的历史。就其本质而言，药用化学品（即某种药物）无非是一种能够对人体生理功能产生治疗效果的分子。药物可能源自某些结构非常简单的化学物质，例如我们赖以生存的水，如果在恰当的条件下以正确的剂量使用，那么它也可以成为具有疗效的药物，此外药物还可以由多种具有复杂功能的分子组成，当然这种类型的化学物质在实际情况中非常罕见。尽管从表面上看人类使用的药物种类成千上万（仅阿司匹林就有几十种剂型），但是实际上这些药物所针对的分子反应数量只占人体中化学反应总数的极少部分。正常人体中包含有数以百万计的生物分子变异体（例如酶、受体以及激素等），然而我们能够使用的药物仅能对其中大约250种（0.025%）分子产生治疗效果。如果将人类生理功能比作遍及全球的电话网络系统，那么现代药物化学能够起到的作用仅仅是沧海一粟；药物化学就像是威奇托小城的一位接线员，只能在庞大的网络空间里充当无足轻重的角色。

缺乏特异性是造成药物治疗手段裹足不前的主要原因。几乎所有药物的作用原理均与靶点结合有关，它们通过开启或者关闭分子开关使靶点活化或失活。为了发挥治疗作用，药物必须与靶点上某些特定的开关结合才能发挥作用，而缺乏特异性的药物无异于毒药。尽管大多数化学分子都无法对此进行鉴别，但是蛋白质从设计伊始就具备选择的特性。众所周知，蛋白质是生物世界的枢纽，它们是细胞反应的推动者、阻断者、策划者、调控者、守卫者以及操作者。它们就是大多数药物寻求开启或关闭的分子开关。

鉴于上述原因，蛋白质有望成为药物世界中最具疗效与特异性的产品。但是为了合成某种蛋白质，我们必须要先了解其基因序列，而重组DNA技术就是通往成功的关键桥梁。克隆人类基因使得科学家能够大规模合成蛋白质，同时这些产物又为特异性作用于人体内数以百万计的生化反应提供了可能。因此从事药物研究的化学家就可以通过蛋白质对人体生理功能进行前所未有的干预。综上所述，重组DNA技术用于生产蛋白质的意义不仅是单个基因到治疗方法的转变，更是从遗传领域到药物世界的飞跃。

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1980年10月14日，基因泰克公开发行了100万股股票，并且以“GENE”为交易代码在证券交易所挂牌。而本次股票发行也成为华尔街历史上技术公司最为炫丽的登场，基因泰克公司只用了几个小时就获得了3 500万美元的认购。与此同时，制药巨头礼来获得了生产与销售重组胰岛素的许可，为了与来自牛或猪的胰岛素进行区分，重组胰岛素被命名为优泌林（Humulin）。礼来公司迅速扩大其市场份额，销售业绩从1983年的800万美元上升至1996年的9 000万美元，并且于1998年蹿升至7亿美元。《时尚先生》杂志将时年36岁的斯旺森描述成“一位矮胖且脸颊圆润”的商界精英，而他与博耶都成功跻身于亿万富翁的行列。1977年夏季，曾经有位研究生在公司协助克隆生长抑素，他后来也持有少量的基因泰克股份，并且在公司上市后一夜之间发现自己成为新晋富翁。

1982年，基因泰克开始生产人类生长激素（HGH），并且用于治疗特定类型的侏儒症。1986年，该公司的生物学家克隆出α干扰素，这是一种可以有效治疗血液肿瘤的免疫蛋白。1987年，基因泰克成功制备了重组组织型纤溶酶原激活剂（TPA），这是一种用于治疗中风或者心脏病的溶栓剂。1990年，该公司开始利用基因重组技术制备疫苗，并且将乙型肝炎疫苗作为首个研究目标。1990年12月，罗氏制药出资21亿美元收购了基因泰克公司的大部分股权，随后斯旺森不再担任公司的首席执行官，博耶也于1991年辞去了副总裁的职务。

2001年夏季，基因泰克公司成为世界上最大的生物技术研究体。基因泰克现在的公司园区由多座玻璃建筑物组成，四周被茂密的绿色植物覆盖，人们可以看到年轻的研究生们在这里玩着飞盘，而此番情景与任何一座大学校园毫无二致。在巨大综合体的中心地带矗立着一座青铜雕塑，其中西服革履的男士正在向桌子对面那位身着喇叭牛仔裤与皮马甲的科学家示意。我们可以看到前者的身体微微前倾，但是那位遗传学家看起来有些迷茫，眼神仿佛越过他的肩膀凝视着远方。

令人遗憾的是，斯旺森没能参加这座纪念他与博耶初次会面雕像的揭幕仪式。1999年，52岁的斯旺森被诊断为脑部多形性胶质母细胞瘤。1999年12月6日，斯旺森于希尔斯堡的家中去世，距离基因泰克的园区仅有区区几英里。

[1] 闵科夫斯基对于这些细节并不知情，但是实验室的其他工作人员记录了此类现象。

[2] 后来又有新的合作者加入了该项目，其中包括来自加州理工学院的理查德·舍勒（Richard Scheller）。此外博耶将赫伯特·海尼克（Herbert Heyneker）与弗朗西斯科·玻利瓦尔（Francisco Bolivar）两位研究员安排到项目中，而希望之城方面则推荐了DNA化学家罗伯托·克雷（Roberto Crea）。

[3] 基因泰克合成胰岛素的策略对于规避阿西洛马协议限制同样至关重要。在人体胰腺内，胰岛素蛋白质通常会以某种单一且连续的形式合成，然后它将被切割成为两条链，仅留下一个狭窄的交联部分。相比之下，基因泰克采取的方法是分别合成胰岛素的A链与B链，然后将它们连接在一起。由于基因泰克所用的两条独立链并不是“自然”基因的产物，因此联邦政府颁布的暂停令对此没有约束力，不受“自然”基因创建重组DNA的限制。

第四部分

“人类是最适合的研究对象”
人类遗传学（1970─2005）

人贵在自知，莫揣测天意；

人类是最适合的研究对象。

——亚历山大·蒲柏（Alexander Pope），
《人论》（Essay on Man ）

人类是如此美丽！啊，崭新的世界，

竟然拥有这般出色的人物！

——威廉·莎士比亚，
《暴风雨》第五幕第一场

第一章
父亲的苦难

奥本尼：你如何了解你父亲经历的苦难？

爱德伽：殿下，我之所以了解他的苦难，是因为我就在他的身边守护。

——威廉·莎士比亚，《李尔王》第五幕第三场

2014年春季，父亲不慎摔了一跤。当时父亲正坐在自己最钟爱的摇椅上，而这个奇丑无比且难以把控的摇椅出自他从本地找的一位木匠之手，结果他向后翻倒摔了下来（这位木匠设计了一个让椅子摇摆的装置，但是他却没有考虑到椅子摇摆幅度过大会翻倒的问题）。当母亲发现他的时候，父亲正脸朝下趴在阳台上，手不自然地压在身体之下，就像一只被折断的翅膀，他的右肩已浸满了鲜血。由于她无法脱下父亲的套头衫，因此只能用剪刀将它破坏。尽管当时父亲正在痛苦中呻吟，但是目睹这件完好的衣服被剪成碎片更令他心生悲凉。“你应该把它脱下来。”父亲随后在乘车前往急诊室的途中向母亲发牢骚。其实他的这种表现也事出有因：在父亲小的时候，因为祖母没有能力让五兄弟都穿上属于自己的衬衫，所以她会想方设法珍惜每一件衣服。人们也许能够从时空上远离印巴分治的动乱，但是却无法摆脱精神上永久的伤害。

父亲在划伤额头的同时还合并右肩骨折。父亲与我一样都害怕生病，他会表现出情绪激动、疑神疑鬼、粗心大意与焦虑不安的神情，还会编造自己身体的恢复情况。我在得知此事后立刻乘飞机赶回印度去探望他。当我从机场回到家的时候已是深夜。父亲躺在床上茫然地盯着天花板，他看上去似乎突然苍老了许多。我问他是否知道今天是什么日子。

“4月24日。”他正确地回答出日期。

“哪一年呢？”

“1946年。”父亲脱口而出，然后他迅速从思绪中惊醒过来并改口道：“2006年？”

那是一段不堪回首的岁月。我告诉父亲现在是2014年。但是我非常清楚地意识到，1946年曾发生了另外一场悲剧，父亲的弟弟拉杰什不幸因病去世。

在接下来的几天里，父亲在母亲的照料下逐渐好转。尽管短期记忆遭到严重损害，但是他的神智开始恢复清醒，而长期记忆也有改善的迹象。我们认为摇椅事件并非表面上看起来那么简单。父亲当时并没有向后翻倒，相反他正试图从椅子上起来，结果没能稳住自己的身体，最终失去平衡向前冲去。我让父亲在房间里四处走动一下，随后发现他的步态出现了轻微的异常。父亲的动作看上去有些呆板，似乎受到某些因素的限制，他的双脚仿佛由纯铁打造，而地板也突然表现出磁性。我对父亲说：“请快速转身。”结果他差点又摔了一跤。

令人父亲感到尴尬的是，那天晚上他无意中把床尿湿了。我在浴室发现他紧握着内裤，看上去羞愧得不知所措。在《圣经》里，含碰巧看到父亲诺亚醉酒后赤身裸体，并且暴露着私处在昏暗的黎明中躺在田地里，含的子嗣因他的举动而受到诅咒。但是在这个故事的现代版中，假如你在客房浴室昏暗的灯光下，看到自己老年痴呆的父亲一丝不挂，那么也能预见笼罩在自己未来的那片阴霾。

我后来了解到，父亲出现尿失禁的症状已经有一段时间。他刚开始只是感到尿急，膀胱充盈到一半就控制不住想去排尿，最终逐渐发展到尿床。父亲曾经把尿床的事告诉过他的医生，可是医生们对于上述症状却不以为然，只是笼统地将其归咎为前列腺增生。父亲那时候已经82岁了，而他们轻描淡写地告诉父亲，年纪大了就会出现此类症状。老年人经常会跌倒，记忆力将逐渐减退，并且会出现尿失禁。

父亲在一周之后接受了脑部核磁共振检查，最终影像学的诊断结果瞬间让我们感到内疚。核磁共振影像显示，父亲充满脑脊液的脑室出现肿胀扩张，同时将脑组织挤向边缘，这种情况被称为正常压力脑积水（Normal pressure Hydrocephalus，NPH）。神经病学家对此解释说，脑脊液流通障碍是NPH的病因，这将导致脑室出现继发性扩张，在某种程度上类似于“脑部高血压”。典型的NPH患者经常出现步态不稳、尿失禁与痴呆的症状，但是医学界对于上述三联征的原因尚无法做出解释。原来父亲的问题不是意外跌倒，真正的罪魁祸首是NPH。

在接下来的几个月，我想方设法去了解一切有关NPH的信息。目前NPH的病因尚不清楚，患者往往呈家族性分布。从遗传学的角度来看，由于其中一种NPH的亚型与X染色体相关联，因此男性患者的数量明显居多。在某些家族中，男性患者在20岁或30岁时即会发病；而在另外一些家族中，只有老年男性才会患病。此外，遗传模式在某些家族中的作用非常明显，而另外一些家族中只有个别几位成员患病。据文献对于家族性病例的报道，最年轻的患者发病年龄大约在四五岁，最年长的患者则会延迟到七八十岁才出现症状。

总之，尽管其“遗传”方式与镰刀形红细胞贫血症和血友病都不同，但是NPH很可能是一种遗传病。然而这种奇特疾病的易感性并非受单一基因控制。就像果蝇翅膀形成受到分布在多条染色体上多个基因的调控一样，位于多条染色体的多个基因在发育过程中参与了大脑导水管形成的过程。我了解到，其中部分基因负责编码脑室中导水管与血管的解剖结构（作为类比，我们可以想象一下“模式形成”基因构建果蝇器官与结构的机制），此外另一些基因负责编码在不同腔隙间转运体液的分子通道，当然还有某些基因负责编码调节液体在大脑与血液之间吸收的蛋白质。但是由于大脑及其导水管的生长受到颅骨固定容积的限制，因此决定颅骨大小与形状的基因也会间接影响分子通道与导水管之间的比例。

这些基因中的任意成员出现变异都可能改变导水管与脑室的生理机能，从而导致脑脊液在分子通道中流动的方式发生改变。此外，老龄化或者颅脑损伤等环境因素将增加上述过程的复杂性。基因的位置与疾病之间并不存在一一对应的关系。即使你遗传了可以导致NPH的全套基因，你或许也还需要某场意外或在某个环境因素的触发下才能将这些基因“释放”出来（在我父亲的病例中，这个触发器很可能是年龄）。但是如果你遗传了上述基因中的某些特殊组合，例如控制脑脊液吸收速率与导水管大小的基因，那么你罹患NPH的风险就可能会大大增加。这就像承载着疾病的德尔斐之船，它告诉我们疾病并非由单一基因决定，其结果受到基因与基因以及基因与环境之间交互作用的影响。

亚里士多德曾经提出一个问题：“生物体如何把创造形态与功能的信息传递到胚胎中呢？”学者们通过观察模式生物（豌豆、果蝇以及面包霉菌）得出了答案并且创立了现代遗传学。经过不懈的努力，我们终于得到了这张诠释生命体系中信息流方向的示意图：

但是父亲患病的事实却让我们深切体会到遗传信息对生物体形态、功能以及命运的影响。难道父亲意外跌倒是基因作用的结果吗？我在此很难进行判断。他体内的基因只是间接促进了跌倒发生，而不是直接导致这种结果的因素。难道父亲跌倒是环境因素造成的吗？回答当然不能这样武断。尽管父亲出事的时候正坐在摇椅上，可是这把摇椅在此之前已经陪伴他度过了10年的光阴。难道是巧合吗？当然不是，谁能想到某件沿着特定角度运动的家具能把人给甩出去呢？难道是意外吗？当然也不是，他无法保持身体平衡则注定难逃一劫。

随着遗传学研究对象从简单的生物体逐渐过渡至复杂的人类，它面临的挑战也转变为需要采用全新的方法来思考遗传、信息流、功能与命运的本质。基因与环境交互作用影响常态与病态的机制是什么呢？为了回答这个问题，我们首先要明确什么是常态与病态。基因变异是如何导致人类形态与功能产生变异的呢？多个基因是如何共同影响某个单一结果的呢？不同的基因变异在维持相同生理功能的同时，又是如何产生独特病理变化的呢？

第二章
诊所诞生

我在研究中假设所有人类疾病都具有遗传性。

——保罗·伯格

1962年，就在尼伦伯格与同事们在贝塞斯达成功破译DNA“三联密码”几个月之后，《纽约时报》刊登了一篇描绘人类遗传学爆炸性前景的文章。《纽约时报》大胆地推断，既然遗传密码已被“攻克”，那么对人类基因进行干预将指日可待。“虽然破解遗传密码产生的结果难以预测，但是某些生物‘炸弹’不久之后将会掀起波澜，而其（打破遗传密码）多样性堪比人类已经熟知的原子世界。对于癌症与遗传病等现阶段的不治之症来说，其中某些生物‘炸弹’可能会成为它们的首选治疗方案。”

幸运的是，由于怀疑论者并未关注上述研究领域，因此这些源自人类遗传学的生物“炸弹”没有受到干扰。1943年至1962年间，随着埃弗里实验、DNA结构以及基因的调节与修复机制相继问世，人们对基因也有了更为深刻的认识，但是基因在人类世界中的应用却非常有限。从某一方面来说，纳粹优生学家曾经将人类遗传学赖以发展的基础付之一炬，让人们先入为主地认为这门学科缺乏科学合理性与严谨性；而另一方面，就实验研究对象来说，人们已经证实细菌、果蝇、蠕虫等生物模型要远比人体研究容易驾驭。1934年，托马斯·摩尔根前往斯德哥尔摩领取诺贝尔奖，可是他对于自己从事的遗传学理论研究在医学中的应用不抱任何期望。摩尔根写道：“在我看来，遗传学为医学做出的最大贡献就是造就了一批专家学者。”而此处的“专家学者”一词并非恭维，它实际上充满了鄙视的含义。摩尔根指出，近期遗传学根本不可能对人类健康产生任何影响。按照摩尔根的说法，接诊医生“主动从研究遗传学的朋友那里获取会诊意见”简直就是天方夜谭。

不过就人类世界的需求而言，医学是引领遗传学前进或者准确来说是步入正轨的动力。维克多·马克库斯克（Victor McKusick）是位于巴尔的摩市约翰·霍普金斯大学的一位年轻内科医生。1947年，他在接诊一位青少年患者的时候发现，这名男孩的嘴唇与舌头上散布着许多斑点，同时还合并多发胃肠道息肉。马克库斯克对这些症状感到十分迷惑。他注意到该患者的其他家庭成员也有类似症状，而且此前已有文献报道过具有相似特征的家族性病例。随后马克库斯克将这位患者的临床表现发表在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine ）上。他在文章中指出，那些看似散在的症状（舌斑、息肉、肠梗阻与肿瘤）实际上是某个基因突变的结果。

为了纪念首位描述该病临床表现的医生，马克库斯克报道的病例后来被命名为波伊茨—耶格（Peutz-Jeghers）综合征，而这也促使他将毕生的精力投入到遗传学与人类疾病联系的研究中。马克库斯克在刚开始将人类疾病作为研究对象时，他刻意挑选那些最易受到基因影响且临床表现最为明显的病例，也就是所谓的单基因遗传病。尽管这种理想的人类疾病模型为数不多，但是其中最具代表性的病例将令人终生难忘：例如在英国王室中遗传的血友病以及在非洲和加勒比海地区家族中遗传的镰刀形红细胞贫血症。马克库斯克在霍普金斯大学医学图书馆查阅了大量既往发表的文献，他发现某位伦敦医生在20世纪早期就已经报道了首例单基因突变导致的人类遗传病。

1899年，英国病理学家阿奇博尔德·加罗德（Archibald Garrod）描述了一种奇怪的疾病，此类患者呈家族式分布且通常在出生后几天内就会发病。加罗德首次从一位正在伦敦西克医院接受治疗的婴儿身上观察到了这些症状。那个男孩的尿布在出生几个小时后就被某种特殊的尿渍染黑。加罗德细致入微地追踪了所有罹患相同疾病的患者以及他们的亲属，他发现这种疾病呈家族式分布，而且症状将一直持续至患者成年。成年患者的汗液颜色会自发加深，同时还可以在衬衫袖子的内侧形成一条条深棕色的浸渍，甚至连耳朵里的耵聍在接触空气后都会变成红色，好像它们在转瞬之间就被腐蚀得锈迹斑斑。

加罗德对此进行了大胆地猜测，他认为在这些患者中必定有某些遗传因素发生了改变。那个尿色加深的男孩应该先天就存在某种遗传单位变异，因此导致细胞的某些代谢功能出现异常，从而造成尿液成分与正常人相比存在明显差异。加罗德写道，“肥胖现象以及头发、皮肤和眼睛的颜色差别”均与遗传单位发生变异并导致人体“化学多样性”有关。他做出的这一科学预见具有深远的意义。虽然英国科学家贝特森重新发现了“基因”的概念（将近10年之后才有了基因一词），但是加罗德已将人类基因的概念形象化，并且把人类变异的原因解释为遗传单位编码的“化学多样性”。加罗德认为，基因决定了人类发展方向，变异则使我们彼此各不相同。

在加罗德工作的启发下，马克库斯克开始系统地为人类遗传病进行等级分类，他要撰写一部“人类表型、遗传性状与遗传病的百科全书”。马克库斯克逐渐发现，他开启了一扇通往神秘宇宙的大门：受到单基因控制的人类疾病种类要远比他预期的更为纷繁复杂。例如马方综合征，它最早源自某位法国儿科医生在19世纪90年代早期所作的描述。现代研究结果显示，某个控制骨骼与血管结构完整性的基因发生了突变。其结果是患者的身材异常高大，手臂与手指均长于普通人，并且容易出现主动脉或心脏瓣膜突然破裂而导致死亡（近几十年来，有些医学史学家坚称亚伯拉罕·林肯就患有某种未经确诊的马方综合征亚型）。另外一种家族遗传病叫作成骨不全症，其病因在于此类患者体内编码胶原蛋白的基因发生了突变，而胶原蛋白是用来形成与加强骨质的一种蛋白质。患儿生来表现为骨骼脆性增强，其质地好似干燥的石膏，哪怕是轻微的触碰都可能导致骨折发生。他们可能出现腿部自发性骨折或者清晨醒来出现多发肋骨骨折（此类患儿经常被误认为遭到虐待，他们会在接受警方调查后再被送往医疗机构）。1957年，马克库斯克在约翰·霍普金斯大学创建了摩尔诊所。该诊所的命名是为了纪念约瑟夫·厄尔·摩尔（Joseph Earle Moore）医生，他在巴尔的摩工作期间将毕生的精力用于慢性病研究。但是现在摩尔诊所将专注于人类遗传病领域。

马克库斯克在研究中获取了大量有关各种遗传综合征的知识。他发现有的患者因为氯离子代谢异常而受到难治性腹泻与营养不良的困扰，有的青年男性在20多岁时就容易发生心脏病，有的家族经常出现精神分裂症、抑郁症或是焦虑症患者，有的孩子天生就有蹼颈、多指或者身上散发着鱼腥味。截至20世纪80年代中期，马克库斯克与他的学生们已经对2 239种人类疾病相关基因进行了登记分类，同时还发现了3 700种与单基因突变相关的疾病。1998年，当该书更新至第二十版时，马克库斯克竟然发现有多达12 000种基因变异与人类性状和疾病有关，其中有些变异对于人体影响不大，可是另有一些会产生致命性的后果。

在完成单基因遗传病的分类后，马克库斯克与他的学生们备受鼓舞，他们决定将研究重点转向多基因遗传病领域。他们发现多基因遗传病具有两种表现形式，其中某些患者体内具有完整的多余染色体，例如于19世纪60年代被首次报道的唐氏综合征，此类患儿天生携带一条由300多个基因组成的额外的21号染色体。 [1] 而唐氏综合征患者的多个器官将会受到这条额外染色体的影响。他们在出生时即表现为鼻根低平、面部增宽、小颌畸形以及眼部皮肤皱褶。此外这些患者还会表现为认知功能障碍、心脏病发作提前、听力减退、不孕症以及较高的血液系统肿瘤发病率。许多患者在幼年或者童年时代就会夭折，只有少数人能够存活至成年晚期。值得注意的是，唐氏综合征患儿的性格都十分温顺，仿佛他们在继承那条额外染色体的同时摒弃了残忍与怨恨的习性（如果还有人怀疑基因型能否影响脾气或者性格的话，那么他只需遇到唐氏综合征患儿就会打消所有疑虑）。

马克库斯克归纳总结的最后一类多基因遗传病的表现更为复杂，并且导致产生此类疾病的基因散布在遗传物质世界的各个角落。前面介绍的两类遗传病大多是临床上罕见的特殊综合征，可是现在要讨论的这类多基因遗传病与之完全不同，其中许多是日常生活中发病率很高的慢性病，例如糖尿病、冠心病、高血压、精神分裂症、抑郁症、不孕症以及肥胖等。

这些多基因遗传病（多对多）与单基因遗传病（一对一）有着本质的区别。例如导致高血压的病因有成千上万种，而在同期参与调节的基因也涉及成百上千个，其中每个基因都会对血压与血管的完整性产生微弱的叠加效应。在马方综合征或唐氏综合征中，单个基因突变或染色体畸变即可以成为致病的充分必要条件。但是在多基因遗传病中，任意某个基因的作用却微不足道。它们反而需要依赖饮食、年龄、吸烟史、营养状况以及产前暴露等环境变量才能发挥作用。由于多基因遗传病的表型具有多样性与连续性，因此其遗传模式必定具有不为人知的复杂性。对于此类疾病来说，遗传改变仅是众多触发器中的一员，它只是致病的必要不充分条件。

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马克库斯克从事的遗传病分类工作具有四项重大意义。第一，马克库斯克意识到单个基因突变可以导致不同器官产生各式各样的临床表现。例如在马方综合征患者中，某个编码纤维样结构蛋白的基因发生突变后会影响所有结缔组织，包括肌腱、软骨、骨骼与韧带，而此类患者经常会出现关节与脊柱的异常。其实马方综合征对于心血管系统的影响非常隐蔽，由于支撑肌腱与软骨的结构蛋白同样用于维系大动脉与心脏瓣膜的功能，因此该基因突变将会导致严重的心功能衰竭与主动脉破裂。这些患者通常在青年时期就死于血管破裂。

然而令人惊讶的是，虽然第二项与第一项的内容相悖，但是同样具有正确的指导意义，也就是说多个基因可以共同影响某一种生理功能。我们在此以血压变化机制为例，血压受到众多遗传回路的调控，而其中一个或多个回路出现异常都将导致高血压。虽然完全可以说“高血压就是一种遗传病”，但是需要进行补充说明的是“单独的高血压基因并不存在”。人体内有许多基因参与调控血压的升降过程，它们就像是牵引木偶手臂的细线。当人们试图改变它们的长度时，木偶的姿态就会随之变化。

马克库斯克的第三项贡献关乎人类疾病中基因的“外显率”与“表现度”。果蝇遗传学家与蠕虫生物学家研究发现，某些特定基因所控制的功能或形态能否真实表达，取决于环境触发器或者随机概率。例如在果蝇的复眼中，某个控制小眼面的基因具有温度依赖性。而在蠕虫体内，另外一种可以改变其肠道形态基因的表达率只占20%。“外显不全”意味着即使某种突变存在于基因组中，那么它也未必能使自己表达出相应的外观或形态特征。

马克库斯克从人类疾病中找到了几种外显不全的案例。例如对于像泰伊—萨克斯二氏病这种外显率接近100%的遗传病来说，患者一旦携带此类突变基因将不可避免地发病。但是在另外一些人类疾病中，基因对疾病的实际影响则更为复杂。我们随后将会了解到，虽然BRCA1 基因突变可以显著增加罹患乳腺癌的风险，但是并非所有携带该突变基因的女性都会患上乳腺癌，而且不同的BRCA1 基因突变亚型所表现出的外显率也参差不齐。尽管血友病是一种典型的出血性遗传病，但是此类患者在发病时的出血程度也有很大差异。有些患者每个月都会出现致命的大出血，而另外一些患者几乎不出血。

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马克库斯克的第四项贡献与本书内容密切相关，因此我必须进行单独阐述。与果蝇遗传学家狄奥多西·多布然斯基一样，马克库斯克清楚突变只不过是变异而已。尽管这句话听起来像是老生常谈，但是它却传递出言简意深的真理。马克库斯克意识到，突变只是个统计学上的概念，它无关病理学或者道德层面的改变。突变并不意味着疾病，亦不能代表功能上的增减。从字面意义上理解，突变指的是偏离正常的程度（“突变体”的反义词不是“正常体”而是“野生型”，也就是在自然状态下更为常见的类型或变异）。因此，与其说突变是某种规范性概念，还不如说是个统计学概念。“正常人群”中的马方综合征患儿会被视为突变体，其意义与矮人国中的巨人或褐发人群中的金发婴儿如出一辙。

突变体或突变本身并不能直接反映躯体疾病或者功能紊乱的信息。疾病是个体遗传因素与所处环境之间失衡导致的特定缺陷，其中涉及个体突变、周边环境、生存目标以及成功终点。最终导致疾病的不是突变，而是众多因素之间的错配。

这些错配会对个体造成无法弥补的损害，例如在某些病例中，疾病就意味着残疾。假如某位儿童患有严重的自闭症，那么他会整天躲在角落里枯燥无味地独自摇摆，抑或不停地搔抓自己的皮肤直至溃烂，而这种不幸的遗传特质将让他几乎无法与任何环境或任何目标相匹配。但是对于另外一个患有少见自闭症亚型的患者来说，他会在大多数情况下表现得神态自若，甚至可能在某些场合（例如象棋比赛或者记忆大赛）中表现得聪慧过人。在该病例中，由于疾病表现与患者处境密切相关，因此基因型与环境之间特殊的平衡关系更为明显。其实“错配”的本质就是个万象更新的过程，疾病也在跟随环境不断变化进行着动态调整。尽管正常人可以在盲人的世界里行动自如，但是如果这片土地笼罩在炫目的强光里，那么只有盲人才能适应这种恶劣的环境。

马克库斯克认为人们关注的重点应该在残疾而不是畸形，他在自己的诊所里接诊患者时就秉承了这种临床思维。例如治疗侏儒症患者的多学科团队会由遗传学顾问、神经病学家、骨科医生、护士以及精神病学家组成，他们将共同为身材矮小的患者解决某些特殊残疾带来的问题。这些专家只有在特定畸形加重时才会采取手术干预措施对其进行矫正。治疗的目的不是让患者重获“正常”的肢体，而是让他们找回人生的意义与乐趣并且改善生理功能。

马克库斯克的工作促进了人类病理学的发展，并且在该领域重新发现了现代遗传学的基本原则。对于人类而言，其无处不在的遗传变异过程与野生果蝇十分相似。遗传变异、环境以及基因—环境交互作用最终将共同导致表型出现，只不过在此处所谈论的“表型”是疾病的外在形式罢了。此外，某些基因还存在外显不全与表现度差异巨大的问题。单个基因可以导致多种疾病，同时某种疾病也可以源自多个基因。在此处，“适应度”并不只是某种绝对的概念。“疾病”也可以被看作缺乏适应性的表现，其根源就在于生物体与环境之间发生了相互错配。

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华莱士·史蒂文斯曾经写道：“不完美才是我们的天堂。”而踏入人类世界的遗传学给我们上的第一堂课就是：不完美不仅是我们的天堂，还是我们赖以生存的尘世。遗传变异的程度以及它对人类病理改变的影响令人叹为观止。我们生活在日新月异的大千世界里，遗传多样性是人类与生俱来的属性，它并非隐藏在遥不可及的角落，而是与我们的生命息息相关。那些貌似同源的种群实际上千差万别。其实我们对于突变体早已司空见惯，因为人类就是由庞大的突变体组成。

众所周知，漫画是反映美国人内心焦虑与幻想的传统风向标，而“突变体”在这些作品中的出镜率也与日俱增。到了20世纪60年代早期，以人类突变体为主题的作品疯狂地出现在漫画世界。1961年11月，漫威漫画（Marvel Comics）公司推出了《神奇四侠》（Fantastic Four ）系列作品，其中四位被困在宇宙飞船上的宇航员就像赫尔曼·穆勒实验中装在瓶子里的果蝇，他们在肆虐的宇宙射线作用下产生了基因突变并从此拥有了超自然能力。《神奇四侠》一经推出便大获成功，随后又催生出《蜘蛛侠》（Spider-Man ）这部更为成功的作品。《蜘蛛侠》刻画了彼得·帕克（Peter Parker）的传奇故事。他被一只摄入“超量辐射”污染的蜘蛛咬伤，于是该蜘蛛的突变基因大概通过水平转移的方式赋予了帕克“敏捷的身手以及蜘蛛特有的能力”，而这些简直就是埃弗里转化实验应用于人类的版本。

如果说《蜘蛛侠》与《神奇四侠》让变种人超级英雄的形象展现在美国民众的面前，那么1963年9月出版的漫画《X战警》（X-Men ）则使变种人的故事占据了人们的精神世界。《X战警》与之前的漫画不同，它的主要情节是变种人与普通人类之间的矛盾冲突。漫画中的“正常人”逐渐开始怀疑变种人，后者终日处于监视的恐惧与暴徒的威胁下，因此只能躲藏在为保护变种人建立的天才少年学校里，其作用相当于现实中的摩尔诊所。《X战警》系列漫画最突出的亮点是将受害者与加害者的角色进行了互换，而并非中种类繁多且相貌怪异的变种人（例如长有钢爪的狼人或者是可以呼风唤雨的巫婆）。在20世纪50年代出版的经典漫画书里，通常都是人类在胆战心惊地躲避妖魔鬼怪的侵扰。可是在《X战警》的故事情节中，可怜的变种人为了逃脱正常人的暴行被迫流落他乡。

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1966年春季，所有这些关于缺陷、变种人以及正常人的忧虑已经不再局限于漫画的范畴了，此时人们的注意力已经转移到一只两英尺见方的培养箱上。马克·斯蒂尔（Mark Steele）与罗伊·布雷格（Roy Breg）是美国康涅狄格州研究精神发育迟滞遗传学的科学家，他们从某位孕妇的羊膜囊内抽取了数毫升含有胚胎细胞的羊水，经过细胞培养后对它们的染色体进行染色，最后再通过显微镜分析其变化情况。从技术角度来看，上述方法并没有什么过人之处。早在1956年，已经有人率先利用羊膜囊内的胚胎细胞进行了性别预测（鉴别XX染色体与XY染色体）。此外在19世纪90年代早期，人们就已经掌握了安全抽取羊水的技术，对于染色体进行染色则始于波弗利在海胆中开展的研究。但是随着人类遗传学的重要性不断凸显，这些实验技术的地位也在与日俱增。布雷格与斯蒂尔意识到，某些明显由染色体异常导致的遗传综合征（例如唐氏综合征、克氏综合征与特纳综合征）可以实现宫内诊断，如果检测出胚胎染色体异常，那么可以选择主动终止妊娠。羊膜穿刺与人工流产是两种相对安全的常规诊疗操作，只要我们将它们整合起来就可以产生事半功倍的效果。

实际上，我们对于首批接受这种严酷考验的女性知之甚少。根据病例报道中只言片语的描述，我们能够感受到那些年轻母亲在面临痛苦抉择时经历的悲伤、迷惘与困惑。1968年4月，一位名叫J. G.的29岁女性来到位于布鲁克林的纽约州立大学下城医学中心就诊。她的家族成员中有许多人被诊断为某种唐氏综合征的变异亚型，例如其外祖父与母亲就是此病的携带者。J. G.在6年前于孕晚期早产生下一位患有唐氏综合征的女婴。1963年夏季，她终于诞下了一位健康的女婴。1965年春季，她生下了一位男婴。这个孩子随即被诊断为唐氏综合征、精神发育迟滞以及严重的先天畸形（其中包括心脏上的两处缺损）。他在这个世界上仅仅坚持了五个半月，而其中绝大多数时间是在不幸中度过的。为了纠正先天缺陷，他被迫接受了一系列复杂的手术治疗，但是最终还是因心功能衰竭在重症监护室里夭折。

由于过去的悲伤经历令她提心吊胆，因此在怀孕5个月时，第四次做母亲的J. G.主动来看产科医生，她希望进行全面的产前检查。1968年4月初，J. G.接受的第一次羊膜穿刺以失败告终。而随着第三孕期即将到来，医生于4月29日又尝试了第二次羊膜穿刺。这次努力终于获得了成功，人们可以在培养箱中观察到成片生长的胚胎细胞。可是染色体分析结果显示，J. G.腹中的男性胎儿患有唐氏综合征。

1968年5月31日，恰逢人工流产还可以作为治疗手段的最后一周，J. G.做出了终止妊娠的决定。胎儿的遗体于6月2日娩出，而他也符合唐氏综合征的基本特点。J. G.的病历中写道，产妇“可耐受手术，无手术并发症”，术后两天出院，除此之外再没有关于这位母亲及其家族的任何信息。尽管这是首例完全参考遗传检测结果进行的“治疗性人工流产”，但是就这样在秘密、痛苦与悲伤的裹挟下被人类历史淹没。

1973年夏季，禁锢产前检查与人工流产的闸门突然被一场出人意料的官司冲破。诺尔玛·麦科维（Norma McCorvey）是一位来自得克萨斯州的嘉年华商贩。1969年9月，她在21岁时怀上了自己的第三个孩子。失业的麦科维身无分文且无家可归，于是她想通过人工流产来结束这次意外妊娠，然而她却找不到一家可以合法依规开展人工流产的诊所。麦科维后来透露，她最终在某座废弃建筑中找到了一家早已关门的诊所，“房间里到处摆放着脏兮兮的医疗器械，而且……地板上还留有已经干涸的血迹”。

1970年，两位律师在得克萨斯州的一家法院就麦科维的案子起诉政府，他们主张麦科维在法律上具有选择人工流产的权利。此次诉讼的名义被告是达拉斯地区检察官亨利·韦德（Henry Wade），麦科维则在诉讼中采用简·罗（Jane Roe）作为化名。1970年，这起“罗诉韦德案”由得克萨斯州法院提交至美国最高法院进行审理。

最高法院在1971年至1972年间听取了“罗诉韦德案”的口头辩论。1973年1月，法院做出一项历史性的裁定，判决结果支持麦科维获胜。最高法院大法官哈里·布莱克门（Henry Blackmun）在撰写主要意见书时认定，政府不能将堕胎归为违法行为。布莱克门写道，女性隐私权“足以支持（她）做出是否终止妊娠的决定”。

然而“女性隐私权”并不是一项绝对的权利。为了平衡孕妇权利与发育中的胎儿“人格”之间的关系，法院认为政府不应在妊娠早期限制孕妇堕胎的权利。但是随着胎儿长大成人，政府应该对这些新生命加以保护，同时限制人工流产技术的应用。尽管将妊娠分为三个孕期只是生物学划分，但是将其作为法律解释却令人耳目一新。正如法学家亚历山大·比克尔（Alexander Bickel）所述：“在妊娠早期和妊娠中期，个人（即孕妇）的利益优先于社会利益，并且仅受制于卫生法规的管束；而在妊娠晚期，需要以社会利益至上。”

最高法院对“罗诉韦德案”的裁决迅速在医学界产生了巨大反响。该案看似把生育权交还给了妇女掌控，其实在很大程度上是将胚胎基因组的支配权交给了医学。在麦科维之前，产前基因检测一直处于模棱两可的边缘地带，虽然临床上允许进行羊膜穿刺，但是人工流产的合法性未能明确。然而随着人工流产技术在妊娠早期与中期的应用逐渐合法化，人们对于医学诊疗建议的重要性也更加认可，于是产前基因检测在全美医疗机构受到了广泛欢迎。从此对人类基因进行干预正式步入了“实操阶段”。

对于基因检测与人工流产这两项技术来说，它们产生的正面效应很快就得到了印证。根据美国某些州1971年至1977年的统计，唐氏综合征的发病率大约降低了20%～40%。1978年，在纽约市的高危孕妇中，有更多的女性选择了终止妊娠而不是坚持到足月生产。 [2] 截至20世纪70年代中期，已经有近百种染色体疾病与23种代谢性疾病可以用宫内基因检测方法进行诊断，其中就包括特纳综合征、克氏综合征、泰伊—萨克斯二氏病以及戈谢病等遗传病。某位遗传学家曾经写道，随着“那些不起眼的遗传缺陷被接连发现”，医学界已经可以对“几百种常见遗传病的患病风险”进行评估。就像某位历史学家所述，“基因诊断已经成为医疗产业的一员”，而“将基因异常的胚胎进行选择性流产”也成为“基因组医学的初级干预方式”。

在获得了干预人类基因的能力之后，人们甚至认为步入快速发展阶段的遗传医学可以重塑历史。1973年，就在“罗诉韦德案”判决结束几个月后，马克库斯克主编的新版医学遗传学教材正式发行。在“遗传病的产前检测”一章中，儿科医生约瑟夫·丹西斯（Joseph Dancis）这样写道：

近几年来，无论是医生还是公众都有一种共同的感觉，那就是我们关注的重点不能仅局限于婴儿的安全降生，更应该确保这个孩子不会对社会、父母或者自身造成负担。但是“出生权”也需要得到另外一种保障的支持，那就是婴儿在出生后应该尽可能获得幸福美满的人生。而人们态度上的转变体现在许多方面，其中之一就是要求改革甚至废除堕胎法的全国性运动。

丹西斯通过这种婉转的表述巧妙地改变了遗传学发展史。其实在这场由丹西斯构思的堕胎运动中，医生终止遗传缺陷胎儿继续妊娠并非推动人类遗传学发展的动力。与之相反，人类遗传学将饱受争议的堕胎运动推到台前，然后借助治疗严重先天性疾病改变了人们的“态度”，从而潜移默化地松动了反堕胎运动阵营的立场。丹西斯还认为，任何能够得到确诊的遗传病均可以通过产前检查与选择性人工流产进行干预。“出生权”也可以改写为天生拥有正常基因的权利。

※※※

1969年6月，赫蒂·帕克（Hetty Park）产下了一个患有婴儿型多囊肾病的女婴。由于肾脏先天畸形，孩子出生5个小时便夭折了。帕克与丈夫对此悲痛欲绝，他们来到长岛希望得到产科医生赫伯特·谢森（Herbert Chessin）的指导。然而谢森错误地认为孩子的疾病与遗传无关（实际上，婴儿型多囊肾病与囊性纤维化一样，患儿遗传了来自父母的两个突变基因），他向这对夫妻做出保证并且让他们安心回家。在谢森看来，帕克与丈夫生育的下一个孩子患有同样疾病的概率可以忽略不计（近乎为零）。1970年，按照谢森的建议，帕克夫妇再次怀孕并产下一名女婴。不幸的是，女儿劳拉·帕克（Laura Park）同样患有多囊肾病。她自出生起就经常住院，最终在两岁半时死于肾功能衰竭引起的并发症。

1979年，随着约瑟夫·丹西斯的观点定期在医学文献与流行作品中不断亮相，帕克夫妇决定以提供错误医学意见为由起诉赫伯特·谢森。帕克夫妇声称，如果他们能够事先了解自己孩子真实的遗传倾向，那么就绝不会选择怀上劳拉。他们的女儿是谢森对遗传病错误估计的受害者。而这个案件最不寻常之处或许就在于它对劳拉伤害的描述。在针对医疗差错的传统法律纠纷中，被告（通常是医生）往往会被指控因其错误导致患者死亡。可是帕克夫妇控告谢森的罪名却闻所未闻：这位产科医生“因其错误导致患者出生”。法院支持了帕克夫妇的主张，并且做出了具有里程碑意义的判决。法官认为：“如果婴儿被确诊为先天畸形，那么父母有权选择是否终止它的生命。”某位评论员曾经指出：“法院的裁决相当于宣布，保护即将出生的婴儿免于（遗传）异常侵害的权利是一项基本社会义务。”

[1] 1958年，杰罗姆·勒琼（Jérôme Lejeune）发现21号染色体异常是导致唐氏综合征的元凶。

[2] 堕胎合法化之后，产前检查在世界范围内得到了广泛认可。1967年，英国通过了确认堕胎具有合法性的议会法案。到了20世纪70年代，英国的产前检查率与妊娠中止率均迅速攀升。

第三章
“干预，干预，再干预”

几千年来，大多数人对待生育的态度都是一种近乎无知的天真，全然不知自己冒着怎样的风险。现在我们必须对人类遗传的未来承担起历史的责任……而在此之前，我们从来没有考虑过在该领域进行医学干预。

——杰拉尔德·利奇（Gerald Leach），
《培育优秀的人类》（Breeding Better People ），1970年

新生儿在正式成人之前需要通过某些反映遗传天赋的测试。

——弗朗西斯·克里克

约瑟夫·丹西斯不仅重塑了历史，同时还宣告了遗传学未来的发展方向。丹西斯主张，每位父母都有责任确保自己的孩子“不会成为社会负担”，或者说防止“遗传缺陷”发生是人类社会的一项基本义务。而任何一位接触过上述宣言的普通读者都能感受到这种重生的呐喊。如果从褒义的角度出发，那么这是优生学在20世纪后期转型的标志。早在1910年，英国优生学家悉尼·韦布（Sidney Webb）就已经在不断强调“干预，干预，再干预”，但是直到60多年后，随着人工流产得到法律认可以及遗传分析科学的逐渐发展，新型优生学作为一种脱胎换骨的遗传“干预”手段才步入正轨。

为了撇清新型优生学与纳粹暴行的关系，支持者们迅速对此做出了正式回应。尽管我们不会忘记20世纪20年代美国推行的优生学政策以及30年代在欧洲进行的各种邪恶运动，但是新型优生学绝对不会采取强迫绝育、强制拘禁以及种族灭绝的手段。没有女性会被遣送到弗吉尼亚州的收容所，也不会再有专案法官用“弱智”“愚钝”与“白痴”来划分人群，当然更不会有将染色体数量作为衡量个人品位标准的行为。新型优生学的支持者坚称，基因检测为胚胎选择奠定了基础，而这种标准化的手段具备客观严谨的特点。基因检测结果与接踵而至的疾病综合征之间存在必然的联系：例如，对于所有先天携带额外21号染色体或是缺少X染色体的儿童来说，他们将会或多或少地表现出某些唐氏综合征或特纳综合征的典型特点。在此需要特别强调的是，国家不会强制孕妇进行产前检查与选择性人工流产，同时不存在任何形式的集中命令，做出上述选择完全取决于个人意志。女性可以自行选择是否进行产前检查以及了解检查结果，即便在知道胚胎异常检查结果为阳性时，依然可以自行决定是否要终止妊娠。此时优生学已经化身为仁慈的象征，其捍卫者则将它称为现代优生学。

现代优生学与传统优生学之间的关键区别在于前者将基因作为选择的基本单位。对于英国的高尔顿、美国的普利迪以及纳粹的优生学家来说，他们认为只有根据表型（身体与精神特征）才能确保遗传选择顺利进行。然而由于这些特征非常复杂，因此想要了解它们与基因的关系并非易事。例如“智力”可能具有一定的遗传因素，但是很明显它是基因、环境、基因—环境交互作用、触发器、概率以及机遇共同作用的结果。因此，期望通过选择智力基因来实现聪明才智的想法并不现实，其难度堪比通过筛选“财富”基因来确保荣华富贵一样。

新型优生学的支持者坚持认为，他们与高尔顿和普利迪所采用的方法完全不同，科学家已不再将表型选择作为遗传性状的替代品。现在遗传学家可以通过检查胚胎的遗传组成来获得直接选择基因的机会。

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对于现代优生学的众多粉丝来说，它已经摆脱了过去的邪恶烙印并在科学界破茧重生。20世纪70年代中期，其涉及的领域甚至达到了一个前所未有的高度。产前检查与选择性人工流产实现了个体化形式的“消极优生学”，而这也成为某种选择性防治遗传病的手段。当然与之密切相关的“积极优生学”也在努力拓展相同水平的发展空间，并且希望能够从中选择出优良的遗传属性。就像遗传学家罗伯特·辛斯海默（Robert Sinsheimer）所描述的那样：“随着现有主流基因库的规模不断发展，传统优生学的局限性已经有目共睹。从理论上来讲，新型优生学可以按照最优遗传标准来改造人类的所有缺陷。”

1980年，罗伯特·格雷厄姆（Robert Graham）在加利福尼亚州捐资兴建了一座精子库，而这位百万富翁的企业以开发防碎太阳镜著称。该精子库声称其保存的精子来自世界上“最具聪明才智”的男性，并且只用来帮助健康伶俐的女性受孕。格雷厄姆将这里称为“精种选择储藏所”，他希望世界上的诺贝尔奖得主捐赠精子。威廉·肖克莱（William Shockley）不仅是发明硅晶体管的著名物理学家，也是为数不多的几位同意捐精的科学家之一。或许大家都能猜到，为了确保格雷厄姆的精子能够如愿以偿地进入精子库，他会把自己描述为大器晚成的天才与“未来的诺贝尔奖得主”，然而时至今日位于斯德哥尔摩的诺贝尔奖委员会也没有承认这一点。格雷厄姆通过商业手段营造了极具诱惑的幻象，但是他的“冷冻乌托邦计划”并未受到大众的青睐。在接下来的10年里，这座储藏所仅为15位孩子的出生提供了精子。尽管其中大多数孩子的长期发展尚不得而知，但是时至今日他们之中没有人获得过诺贝尔奖。

虽然格雷厄姆的“天才银行”在一片嘲弄声中草草收场，但是它早期倡导的“精种选择”（个人应该能够自由地为自己的后代选择遗传性状）却为某些科学家津津乐道。使用精子库来储存天才遗传物质的想法显然非常幼稚，然而如果我们从展望未来的角度出发，那么从精子里挑选“天才基因”也是人类非常合理的期待。

那么如何挑选精子（或者卵子）才能让特定基因型得到增强表达呢？我们可以将新型遗传物质引入人类基因组吗？尽管目前推动积极优生学发展的精准技术手段尚不成熟，但是某些科学家认为这些技术难题在不久的将来就会迎刃而解。遗传学家赫尔曼·穆勒、进化生物学家厄恩斯特·迈尔（Ernst Mayr）与朱利安·赫胥黎（Julian Huxley）以及种群生物学家詹姆斯·克罗（James Crow）都是积极优生学最坚定的支持者。在优生学诞生之前，人类只能通过自然选择来实现有益基因型的筛选，同时它也要遵循马尔萨斯与达尔文残酷理论的规律：这里充满了各种形式的生存竞争，同时幸存者的筛选是个缓慢而冗长的过程。克罗写道，自然选择的过程“残酷、愚蠢并且低效”。与之相反，人工遗传选择与基因操作则彰显了“健康、智慧与快乐”。在许多科学家的支持下，各路知识分子、作家与哲学家纷纷投入到这场运动中。其中弗朗西斯·克里克与詹姆斯·沃森都是现代优生学的忠实支持者。美国国立卫生研究院院长詹姆斯·香农（James Shannon）向国会表示，遗传筛查不仅是“医学界的道德义务，更是社会的重要责任”。

当现代遗传学在美国以及国际上蓬勃兴起之时，其创始人开始竭尽全力将这项新兴运动与龌龊的过去做个了断，特别是与带有希特勒色彩的纳粹优生学划清界限。现代优生学家认为，在缺乏科学素养与极端政治路线这两项重大错误的影响下，德国的优生学已经坠入纳粹恐怖的深渊。伪科学被用来支撑伪政权，反过来伪政权也会推动伪科学。但是现代优生学将坚定不移地遵循科学严谨性与选择权相结合的原则，并且将在实际应用时避开这些陷阱。

科学的严谨性能够保证现代优生学不被纳粹优生学的邪恶理论污染。人们在评估基因型的时候将采取严格的科学标准，从而确保整个过程不受来自政府的干扰或命令。同时每一个步骤都要为自主选择留有余地，并且承诺产前检查与人工流产等优生选择完全出自个人意愿。

不过在批评家看来，传统优生学曾经被诟病的重要缺陷如今也同样令现代优生学千疮百孔。人类遗传学曾经为现代优生学的诞生注入了活力，但是对于这门新兴学科最强烈的批评声也恰恰源自这里。马克库斯克与他的同事们逐渐理清了思路，事实上人类基因与疾病之间交互作用的复杂程度要远超出现代优生学的范畴。其中唐氏综合征与侏儒症便是具有典型意义的案例。在唐氏综合征中，由于与众不同的染色体异常非常容易辨认，而且遗传病变与临床症状之间高度相关，因此将产前检查与人工流产用于干预唐氏综合征似乎合情合理。可是即便同样是唐氏综合征与侏儒症患者，携带相同突变基因的个体之间仍存在惊人的差异。对于大多数唐氏综合征患者来说，他们会出现严重的身体畸形、发育迟缓与认知障碍。然而不可否认的是，其中部分患者却具有较强的自理能力，他们可以在最小干预下实现基本生活自理。尽管细胞内出现额外染色体已属严重的遗传病，但是这种情况并非造成患者残疾的唯一因素。该染色体不仅会受到其他基因的影响，同时还会接受环境因素与整个基因组的修饰。疾病与健康并不是相互剑拔弩张的敌国，它们其实是不分彼此的亲密邻邦。

当然多基因遗传病的临床表现更为复杂，例如常见的精神分裂症和自闭症。众所周知，遗传因素在精神分裂症患者中起着重要作用，早期研究显示该病与多条染色体上的多个基因密切相关。那么如何通过负选择来彻底根除这些独立的遗传因素呢？如果导致精神障碍的基因变异所处的遗传或者环境因素发生了改变，那么其功能发生逆转后我们该如何解释这种现象呢？具有讽刺意味的是，作为格雷厄姆天才银行中声名最为显赫的捐献者，威廉·肖克莱本人也遭受着偏执症、攻击性行为与社交退缩症的折磨，几位传记作家则暗示他的表现属于某种表现亢奋的自闭症。如果我们将来有机会重新审视格雷厄姆的天才银行，那么包含所谓特殊基因的优质“天才样本”会在其他条件下成为致病因素吗？（反之亦然：如果“致病”基因变异可以促成天才，那么我们该如何应对呢？）

马克库斯克认为遗传学可以用“多元决定论”来解释，如果该理论肆无忌惮地被应用于人类选择，那么就会导致他所称的“遗传—商业”复合体出现。马克库斯克指出：“艾森豪威尔总统在任期即将结束时对军事—工业复合体的危险性做出了警告。而现在人们也需要对遗传—商业复合体的潜在危害保持清醒的头脑。随着各种用来检测遗传优劣的方法不断涌入市场，商业公司与麦迪逊大道上的推销员都开始紧张地忙碌，他们多少会对选择自身配子（形成受精卵的精子或卵子）孕育后代的夫妻的价值判断产生影响。”

1976年，马克库斯克的担忧似乎很大程度上仍停留在理论阶段。尽管人类中受基因影响的疾病数目还在以指数形式增长，但是其中大部分致病基因的身份尚未得到确认。20世纪70年代末期，基因克隆与基因测序技术横空出世，它们可以从人体中成功识别出上述基因，并且为疾病诊断提供了预测手段。由于人类基因组由30亿个碱基对组成，单个致病基因突变可能只会改变基因组中的某一对碱基，因此对全部基因进行克隆与测序来筛选突变的方法并不现实。为了寻找致病基因，我们需要将目标定位于或局限在基因组中某个较小的范围内。当然这也恰好遭遇现有技术的短板：尽管人体内的致病基因看似数量众多，但是想从浩瀚的基因组中找到它们谈何容易。就像某位遗传学家所描述的那样，人类遗传学正身陷“大海捞针”的窘境。

1978年，解决人类遗传学“大海捞针”难题的机缘不期而至，这使得遗传学家能够定位与克隆人类致病基因。而这次巧遇带来的后续发现也成为人类基因组研究的重要转折点。

第四章
基因定位

斑驳万物荣归上帝。

——杰勒德·曼利·霍普金斯（Gerard Manley Hopkins），
《斑驳之美》（Pied Beauty ）

我们突然遇到一对身材高挑且骨瘦如柴的母女，她们在弯腰扭身的同时流露出痛苦的表情。

——乔治·亨廷顿（George Huntington）

1978年，两位遗传学家受邀前往位于盐湖城的犹他大学参加研究生论文评审，他们是来自麻省理工学院的戴维·博特斯坦（David Botstein）与斯坦福大学的罗恩·戴维斯（Ron Davis）。本次会议在距离盐湖城只有几英里远的瓦萨奇山阿尔塔镇举行。就在博特斯坦与戴维斯感觉到索然无味时，突然有一个报告同时引起了他们二人的共鸣。该项目由研究生克里·克拉维茨（Kerry Kravitz）与导师马克·斯科尔尼克（Mark Skolnick）完成，而他们当时正在竭尽全力寻觅引起遗传性血色素沉着症（hemochromatosis）的致病基因。血色素沉着症自古以来就为医学界所熟知，病因是调节肠道铁吸收的基因发生了突变。随着血色素沉着症患者吸收大量铁元素，他们的身体也将逐渐出现铁负荷过量。肝脏与胰腺会出现功能障碍，皮肤也会变成青铜色甚至灰白色。血色素沉着症患者的器官将无一幸免，其身体仿佛变成一座铁矿山，就像《绿野仙踪》里的铁皮人，最终组织变性、器官衰竭并且导致死亡。

对于克拉维茨与斯科尔尼克来说，他们要挑战的这个难题尚处于遗传学研究领域的空白。到20世纪70年代中期，人类已经鉴别出成千上万种遗传病，其中就包括血色素沉着症、血友病以及镰刀形红细胞贫血症。不过发现了疾病的遗传属性并不等于确认了真正的致病基因。例如，血色素沉着症的遗传模式清晰地说明它属于某种单基因遗传病，可是该突变基因在患者体内却表现为隐性遗传，也就是说只有两个缺陷基因（分别来自父母双方）同时存在才会致病。然而这种遗传模式并未告诉我们血色素沉着症基因的本质与功能。

为了鉴别血色素沉着症基因的位置，克拉维茨与斯科尔尼克设计了一种精妙绝伦的解决方案。寻找致病基因的首要步骤是对染色体上某个特殊的区域进行“定位”：只要在特定染色体上确认了该基因的物理位置，那么便可以运用标准克隆技术完成分离、测序与功能验证。克拉维茨与斯科尔尼克推断，如果想要明确血色素沉着症基因在染色体上的位置，那么他们需要借助基因连锁的属性来进行分析。

现在让我们梳理一下整个实验的思路。假如血色素沉着症基因位于7号染色体，而在同一条染色体上的相邻基因可以决定头发质地（直发、微卷发、卷发以及波浪发）。假设在进化史上某个遥远的时刻，血色素沉着症缺陷基因出现在具有卷发的个体之中。那么父母每次将这个祖先基因遗传给后代时，卷发基因都会跟它一起如影随形：由于上述两个基因位于相同的染色体上，同时此类遗传物质的载体极少出现断裂，因此即便是这两个基因的变异体也不会分离。虽然这种关系可能在一代人中尚不明显，但是在历经几代人之后就可以得出某种统计学模式：该家族中具有卷发的孩子更有可能罹患血色素沉着症。

克拉维茨与斯科尔尼克的研究也得益于这个逻辑推理。通过分析犹他州许多具有错综复杂血缘关系的摩门教徒谱系档案，他们发现血色素沉着症基因在遗传时与某个免疫应答基因连锁，而后者拥有多达几百种变异体。鉴于早期研究已将该免疫应答基因定位于6号染色体，因此这就意味着血色素沉着症基因必定也潜伏在这条染色体上。

细心的读者可能会对此提出异议并且认为以上案例先入为主：血色素沉着症基因碰巧与相同染色体上的某个基因连锁，而该基因既容易辨别又具有高度的变异性状。不过这样的性状确实极为罕见。这种免疫应答蛋白存在多种易于识别的变异体，同时编码该蛋白的基因恰好与斯科尔尼克的目的基因比肩而立，因此这种幸运着实可遇而不可求。如果要使用同样的方法为其他基因定位，那么人类基因组中就需要分布着各式各样容易辨认的标记物，这岂不是相当于在染色体上均匀地设置好明亮的路标吗？

然而博特斯坦心里非常清楚，这种路标很可能就存在于染色体中。在经历了几个世纪的进化之后，人类基因组已经可以让DNA序列产生成千上万个微小的变异。而这些序列变异被称为“多态性”，也就是“多种形式”的意思。实际上它们与等位基因或变异体非常相似，只不过自身并不需要出现在基因中，它们可能就存在于两个基因之间的长段DNA或者内含子中。

我们可以把这些序列变异想象成分子版的眼睛或皮肤的颜色，而它们在人群中有成千上万种变化形式。某个家族成员的染色体可能会在特定位置携带一段ACAAGTCC序列，另一个家族成员在同样的位置则是一段AGAAGTCC序列，它们之间仅仅是一个碱基对的区别。 [1] 与头发颜色或者免疫应答不同的是，这些序列变异无法通过肉眼观察。它们不会引起表型改变，甚至不会影响到基因的功能。虽然它们不能通过常规的生物或物理性状进行区分，但是精细入微的分子技术可以提供鉴别的手段。例如，某个可以识别ACAAG但不可识别AGAAG序列的DNA剪切酶或许可以分辨出特定的序列变异。

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20世纪70年代，当博特斯坦与戴维斯首次从酵母菌与细菌基因组中发现DNA多态性时，他们二人还不知道这种现象能有什么用处。与此同时，他们发现人类基因组中也散布少量多态性，不过这些人类变异序列的规模与位置尚不明确。诗人路易斯·麦克尼斯（Louis MacNeice）曾经感同身受地写下“心醉神迷迥然不同”的佳句。对于某位处于微醺状态的遗传学家来说，只要他想到人类基因组中到处都随机散布着微小的分子变异（就像遍布全身的雀斑），那么就会有种愉悦的感觉划过脑海，可是我们很难想象此类信息能发挥什么作用。或许这种现象还停留在华而不实的阶段，展现在眼前的只是一幅布满雀斑的地图。

然而就在犹他州的那个上午，博特斯坦在听完克拉维茨的报告后脑海中突然灵光乍现：如果人类基因组中存在上述变异的基因路标，那么只要将某个遗传性状与这种变异连锁在一起，就可以大致确定任意一个基因在染色体上的位置。这种像雀斑一样分布的遗传标记地图潜力巨大，它可以用来绘制反映基因位置的大体解剖图。多态性相当于基因组内部的全球导航系统，我们可以通过某个基因与序列变异的关系实现精准定位。到了午餐时分，博特斯坦已经兴奋得快要跳起来了。为了定位血色素沉着症基因，斯科尔尼克花了10多年来寻觅那个免疫应答标记物。博特斯坦对斯科尔尼克说：“我们可以给你提供各种所需的标记物……它们会布满整个基因组。”

博特斯坦意识到，定位致病基因的关键步骤不是寻找基因而是要找到目标人群。如果某个人数足够庞大的家族成员携带有任意相同的遗传性状，并且假设该性状可以与散布在基因组中的任意一种变异标记物相关联，那么基因定位的工作将变得易如反掌。对于罹患囊性纤维化的家族成员来说，如果他们全部“共同继承”了某些变异的DNA标记物，并且这些所谓的X—变异体就位于7号染色体的顶端，那么囊性纤维化基因也应该距离此处不远。

1980年，博特斯坦、戴维斯与斯科尔尼克将基因定位的概念发表于《美国人类遗传学杂志》（American Journal of Human Genetics ）。博特斯坦写道：“我们为描绘人类基因组遗传图谱提供了新方法。”这项内容古怪的研究隐藏在某本名不见经传的杂志中，字里行间充斥着统计学数据与数学公式，而这不由让人联想起当年孟德尔那篇遗传学经典之作。

由于上述研究的内容非常新颖，因此需要人们逐渐理解其深刻内涵。我之前曾经说过，遗传学发展的关键在于概念转变，其间历经了从统计性状到遗传单位以及从基因到DNA的变迁。如今博特斯坦同样也实现了重要的概念转变，他将染色体描绘成遗传生物特征的人类基因分布图。

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1978年，心理学家南希·韦克斯勒（Nancy Wexler）了解到博特斯坦关于基因定位的概念。之所以韦克斯勒会关注此项研究，是因为她自己的亲人曾经深受其害。1968年夏季，当时韦克斯勒年仅22岁，她的母亲莉奥诺·韦克斯勒（Leonore Wexler）在洛杉矶驾车时被警察拦下，理由是不遵守交通规则。莉奥诺并没有酒后驾车，她当时正遭受着不明原因抑郁症的折磨，可能突然就会出现情绪波动与行为异常，甚至还有一次曾经试图自杀，但是没有人意识她患有生理上的疾病。保罗与西摩是莉奥诺的两位兄弟，他们曾经是纽约某个摇摆乐团的成员。20世纪50年代，二人被诊断为患有一种叫作亨廷顿病（Huntington’s disease）的罕见遗传综合征。莉奥诺另一个兄弟杰西则是个喜爱魔术的推销员，而他在表演魔术时发现自己的手指会不自主地抖动。最终杰西也被诊断为亨廷顿病。虽然他们的父亲亚伯拉罕·萨宾（Abraham Sabin）于1926年死于亨廷顿病，但是莉奥诺一直认为自己会幸免于难。到了1968年5月，当莉奥诺去看神经科医生的时候，她已经开始出现痉挛性抽搐与舞蹈样动作，并且最终也被诊断为亨廷顿病。

19世纪70年代，来自美国长岛的乔治·亨廷顿医生首次报道了此类患者，而该病也因此得名为亨廷顿病。亨廷顿病曾经被称作亨廷顿舞蹈症（Huntington’s chorea），其中chorea在希腊语里是“舞蹈”的意思。当然，这种“舞蹈”与正常意义上的舞蹈大相径庭，这种毫无乐趣可言的病态模仿只是大脑功能失调的一种临床表现。通常来说，如果患者通过遗传获得了显性亨廷顿基因，也就是说只需要一个基因拷贝就可以导致亨廷顿病，那么他们在三四十岁之前并不会出现神经系统症状。患者起初可能只是偶尔经历情绪波动或者出现社交退缩的微弱迹象，然后他们的身体会出现难以察觉的轻微抽动，例如抓取物体会变得很困难，手指无法拿住酒杯与手表，就连肢体动作也逐渐演变为抽搐与痉挛。最终患者全身出现不自主的“舞蹈”动作，仿佛突然间开启了魔鬼的音乐。他们的四肢运动完全不受控制，身体会摆出各种扭曲与弧形的姿态，并且还经常被不时出现的晃动打断，这种过程“就像在观看某个巨型木偶表演……而真正的操纵者其实就隐身于幕后”。该病发展至晚期会出现深度认知能力减退合并运动功能几近完全丧失。患者最终将在“舞蹈”的陪伴下死于营养不良、痴呆或者感染。

造成亨廷顿病患者预后不良的原因部分在于它起病时间较晚。亨廷顿基因携带者到了三四十岁才发现自己的宿命，而彼时他们已经为人父母。该病就以这种方式躲过了残酷的进化并悄然蛰伏在人体中：自然选择甚至还没来得及清除致病基因，它就已经传递至下一代。由于每位亨廷顿病患者都具有一份正常拷贝与一份突变拷贝基因，因此其子女的患病概率为50%。对于这些孩子来说，他们的生命将陷入一场残酷的赌局。正如某位遗传学家所描述的那样，这只是一场“等待症状发作的游戏”。某位患者曾经写下面对这种茫然无助时惊恐万状的感受：“我不知道灰色的世界何时才是尽头，也不敢想象等待我的是何种更加悲惨的命运……而我只是这个恐怖游戏中束手就擒的玩家，眼睁睁地等着疾病发作与肆虐。”

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南希的父亲米尔顿·韦克斯勒（Milton Wexler）是洛杉矶的一名精神病学家，他在1968年将妻子的诊断透露给两个女儿。尽管南希与爱丽丝那时还没有症状，但在没有进行任何基因检测的前提下，她们二人都有50%的概率患病。米尔顿·韦克斯勒告诉女儿：“你们每个人都有二分之一的概率得这种病。而且一旦确诊，你们的孩子也会有二分之一的概率得病。”

南希·韦克斯勒回忆道：“当时我们姐妹俩紧紧抱在一起失声痛哭，我根本无法忍受这种坐以待毙的感觉。”

米尔顿·韦克斯勒在当年成立了一家叫作遗传病基金会的非营利机构，致力于资助有关亨廷顿病与其他罕见遗传病的研究。韦克斯勒认为，寻找亨廷顿病的致病基因才是诊断、治疗以及治愈的基础。这将让他的女儿们掌握预测的手段，并且提前为疾病的到来做好准备。

与此同时，莉奥诺·韦克斯勒已逐渐病入膏肓，就连说话也开始不由自主地变得含糊起来。她的女儿回忆道：“新鞋买来没穿上多长时间就会磨坏。在疗养院的时候，她所坐的椅子就位于床与墙壁之间的狭小空间里。无论椅子摆放在何处，她的身体在持续运动中发出的力量都会把它推向墙壁，直到她的头撞上墙面才被迫停下来……持续运动会使亨廷顿病患者日渐消瘦，他们的体重与症状加深呈反比关系，而其中的原委并没有人能说清楚，因此我们也试图增加她的体重……她曾经面露欣喜地在半小时内吃掉了一磅土耳其软糖。可惜她的体重并未增加，反倒是我长胖了。我陪着她一起胡吃海塞，只有这样才能忍住悲伤。”

1978年5月14日，莉奥诺离开了人世。1979年10月，也就是在母亲去世17个月之后，南希在华盛顿参加了一场遗传学研讨会，她正是在此听说了博特斯坦的基因定位技术。由于该技术在很大程度上还停留在理论阶段，并且当时还没有成功定位人类基因的先例，因此使用它来寻找亨廷顿基因更是遥不可期。毕竟这项技术的关键在于疾病与标记物之间的关联程度：只有在患者数量充足以及关联程度非常密切时，遗传图谱才能更加精确地反映真实情况。可是在整个美国仅有零星分布的几千名亨廷顿病患者，而这看上去并不符合基因定位技术所需的必备条件。

即便如此，南希·韦克斯勒脑海中有关基因定位的画面也始终挥之不去。就在几年之前，米尔顿·韦克斯勒从一位委内瑞拉神经病学家口中得知，委内瑞拉马拉开波湖（Lake Maracaibo）沿岸的巴兰基塔斯（Barranquitas）与拉古内塔斯（Lagunetas）村亨廷顿病发病率非常高。那位神经病学家曾拍摄过一部模糊不清的黑白影片，米尔顿·韦克斯勒从中看到有十几位村民摇摇晃晃地走在街上，画面中人们的四肢在不由自主地颤抖着。他据此认定这个村子里存在大量的亨廷顿病患者。南希·韦克斯勒推断，只有获取这些委内瑞拉患者的基因组标本，博特斯坦发明的基因定位技术才有可能起效。虽然巴兰基塔斯村距离洛杉矶有几千英里之遥，但是南希寻找家庭成员致病基因的希望就寄托在此。

1979年7月，韦克斯勒启程前往委内瑞拉去追踪亨廷顿基因。她写道：“我曾经在人生中做出过几次重大抉择，而只有这一次让我感到忐忑不安。”

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初次来到巴兰基塔斯的访客刚开始可能不会注意到这里的村民有任何特殊之处。某位男子从尘土飞扬的小路上走来，他的身后跟着一群赤膊的儿童。另有一位瘦弱的黑发女子正从铁皮屋顶的窝棚里钻出来，她穿着碎花裙子走向集市。此外还有两位男子相对而坐，他们正在闲聊与打牌中消磨时光。

不过这些最初的正常印象旋即原形毕露。前面那位男子走路时的步态看上去极不自然。他每走几步身体就会剧烈抽动一下，其间手部还不时会在空中画出蜿蜒的弧形。他突然浑身抽搐着冲向路边，随后又挣扎着让自己回到原来的路线，有时他的面部肌肉在收缩时还令其表现为眉头紧锁。那位女子的双手也在抽搐中扭动，同时还围绕身体在空中画出半圆。她体形孱弱且流着口水，已经出现进行性痴呆的症状。至于那两位闲聊的男子，其中一位突然冲上去把对方紧紧抱住，等风平浪静后他们继续聊着前面的话题，好像什么都未曾发生过。

20世纪50年代，当委内瑞拉神经病学家亚美利哥·内格瑞特（Américo Negrette）第一次来到巴兰基塔斯时，他还以为自己在这里遇见的村民全都是酒鬼。不过他很快就意识到自己错了：对这些表情痴呆、面部痉挛、肌肉萎缩以及出现不自主运动的人来说，他们所有的神经系统症状均源自亨廷顿病。这种遗传病在美国非常罕见，发病率大约在万分之一左右。相比之下，在巴兰基塔斯村与毗邻的拉古内塔斯村部分地区，亨廷顿病患者或者基因携带者的数量高达2 000人，平均每10人到20人中就有一人患病。据报道，他们体内的致病基因均来自一位叫玛利亚·康塞普西翁（María Concepción）的女性，尽管她的名字看上去很奇怪，但是在此却非常贴切（concepción在西班牙语里是怀孕的意思），她养育的后代成为19世纪以来上述村落中首个携带突变基因的家族。亨廷顿病在这里可谓无处不在，以至于当地人将其称为魔鬼（西班牙语el mal）。

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1979年7月，韦克斯勒来到马拉开波湖。她先是从当地雇了八位工人，然后沿湖畔冒险进入这些讲西班牙语的村落，并且开始记录患者与正常人的家族谱系（尽管韦克斯勒原先只是一位临床心理学家，但是那时她已经成为世界上研究亨廷顿病与神经退行性疾病的顶级专家之一）。她的助手回忆道：“那里根本无法开展研究工作。”韦克斯勒在当地建立了一个临时性流动诊所，以方便神经病学家在确诊患者的同时完成症状描述，并且顺便为他们提供科普宣传信息与支持性治疗。韦克斯勒对携带两个致病基因拷贝（纯合子）的人群非常感兴趣，此类个体的父母也必须是亨廷顿病患者。某天清晨，一位当地渔民带来了重要线索：他知道在距离湖边大约两小时路程的地方有一片水上棚屋，那里有许多家庭正在遭受魔鬼的摧残。那么韦克斯勒愿意冒险穿过沼泽前往此处一探究竟吗？

她当然不会错失这个良机。第二天，韦克斯勒与两名助手乘船驶向这个水上村落。他们忍受着闷热的天气在河汊里转了好几个小时，终于在某个水湾的拐角处看到了一位村妇，她身着棕色图案的连衣裙正盘腿坐在门口。小船的到来显然惊动了那位女性，她在起身走进房间的途中突然表现出亨廷顿病特征性的舞蹈样动作。就在这片远离家乡的土地上，韦克斯勒亲眼见到了令人心痛的病态舞姿。她回忆道：“这是一种似曾相识的碰撞，我感到既熟悉又陌生，简直无法控制内心的激动。”

片刻之后，就在韦克斯勒驾船驶入村落腹地时，她发现一对躺在吊床上的夫妇正在摇摆之间兴奋地手舞足蹈。村子里共有14名成人，他们全部是亨廷顿病患者与基因携带者。当韦克斯勒采集了他们以及子女的信息之后，其记载的家族谱系资料便迅速丰富起来。只用了几个月，她就已经整理出一份包含有数百位亨廷顿病患者的名单。在接下来的日子里，韦克斯勒组建了一个包括专业医生与护士在内的团队，他们深入这些零星分布的村落逐一收集患者血液样本。随后这些血样被送往波士顿麻省总医院詹姆斯·古塞拉（James Gusella）与印第安纳大学遗传学家迈克尔·康奈利（Michael Conneally）的实验室。

在波士顿，古塞拉用酶把从血液细胞中提纯出的DNA切断，然后试图找出一个与亨廷顿基因连锁的变异序列。而康奈利的研究小组则对数据进行了统计分析，并且通过量化手段来了解DNA变异与亨廷顿病之间的联系。原本这个三方团队预计工作不会开展得那么顺利，毕竟需要筛选成千上万个多态变异序列，但是他们很快就有了惊人的发现。1983年，也就是在收到血样后仅仅3年，古塞拉的团队碰巧发现一段位于4号染色体的变异DNA与亨廷顿病密切相关。值得注意的是，古塞拉的团队也给一群人数要小得多的美国亨廷顿病患者采集了血样，他们同样在其中发现了4号染色体上与亨廷顿病密切相关的DNA标记。由于上述两个独立人群表现出相似的内在联系，因此可以说该病与遗传关联的事实确凿无疑。

1983年8月，韦克斯勒与古塞拉在《自然》杂志发表论文，他们明确指出亨廷顿基因就位于4号染色体上的一处远端位点—4p16.3。人们对于此处基因组的结构非常陌生，甚至可以说是研究领域的荒野，这里仅发现了少数几个不知名的基因。在遗传学家眼中，这就像是船舶突然搁浅在废弃的滩头，放眼望去却找不到任何可供参考的标志物。

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运用连锁分析确定基因染色体定位相当于从外太空观察地球上的某个大都市：虽然该方法可以让基因定位的精确度得到极大提升，但是距离找到真正的基因仍有很长一段路要走。接下来，我们还需要使用更多的连锁标记物来改进遗传图谱，然后逐步将基因定位至最小的染色体区块中。既往粗犷的遗传学研究方法已经落伍，取而代之的是更为精准的全新手段。

基因定位的最后阶段非常烦冗复杂。携带有可疑罪犯基因的染色体片段将被继续细分成节，当这些染色体片段从人类细胞中分离出来后，它们会被嵌入到酵母菌或细菌的染色体中进行克隆。这些完成克隆的染色体片段将接受测序与分析，然后研究人员会对这些经过测序的片段进行基因扫描，从而确定该片段中是否含有潜在基因。研究人员将不断重复与精炼上述过程，其中每个染色体片段都要接受测序与复验，直到在某段单一DNA片段上识别出候选基因为止。检验的终极环节是对正常人与患者体内的同种基因进行测序，并且以此来确定遗传病患者体内该基因片段是否发生改变，可以说该过程就像是挨家挨户搜捕犯罪嫌疑人。

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1993年2月某个阴冷的早晨，詹姆斯·古塞拉收到一名资深博士后研究员发来的电子邮件，通篇内容言简意赅：“成功了！”而这也意味着此项研究终于瓜熟蒂落。自1983年古塞拉的团队首次将亨廷顿基因定位于4号染色体开始，他与另外58名科学家为了寻找亨廷顿基因顽强拼搏了10年。他们曾经尝试过各种分离基因的捷径，但却总是无功而返。由于在研究早期阶段爆发出的灵感早已耗尽，因此他们只得沮丧地采取逐个基因筛选的传统方法。1992年，他们逐步聚焦于一个最初被命名为IT15 （interesting transcript 15）的基因，随后它被重新命名为“亨廷顿基因”。

IT15 编码的蛋白质体型巨大，它是一个含有3 144个氨基酸的生化怪兽，其分子量在人体内几乎高居各种蛋白质的榜首（胰岛素仅有51个氨基酸）。就在那个2月的清晨，古塞拉的博士后完成了正常对照组与亨廷顿病患者的IT15 基因测序。在统计了测序凝胶中的条带数目后，她发现患者与正常亲属之间存在明显的差别，于是就这样找到了候选基因。

当古塞拉给韦克斯勒打电话的时候，她正准备再次启程前往委内瑞拉采集样本。韦克斯勒在听到这个消息后感到不知所措，激动的泪水抑制不住夺眶而出。她告诉一位记者：“我们成功了，我们成功了。这就是走出黑夜之前需要经历的漫长旅程。”

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尽管亨廷顿基因已经找到，但是其蛋白质的功能仍不为人所知。正常的亨廷顿蛋白质存在于神经元与睾丸组织中，并且大脑在发育时也需要这种蛋白质。然而导致亨廷顿基因发生突变的原因却颇为神秘。正常亨廷顿基因中包含有一段高度重复的DNA序列CAGCAGCAGCAG……而这种单调的重复序列数量平均为17个（某些人为10个，而另一些人可能会达到35个）。亨廷顿病患者体内发现的基因突变十分怪异。镰刀形红细胞贫血症的病因源自蛋白质中的某个氨基酸发生突变，可是在亨廷顿病患者体内，发生突变的部位并不是一两个氨基酸，其原因在于亨廷顿基因重复序列的数量增加，从正常基因中小于35个增长到突变基因中大于40个。重复序列数量增多延长了亨廷顿蛋白的尺寸。此类延长的蛋白质将在神经元中被切割成碎片，并且在细胞内日积月累缠绕成团，这可能是导致细胞死亡与功能障碍的症结。

虽然只是亨廷顿基因中的重复序列的数量发生了改变，但是造成这种奇特“断续”结构的原因却令人百思不得其解。这也许与基因复制时发生的错误有关，DNA复制酶可能在重复序列片段中加入了多余的CAG碱基，就像小孩在拼写单词Mississippi时多写了一个字母s。亨廷顿病在遗传时有一个非常显著的特征叫作“早发”现象：亨廷顿病家族患者体内的重复序列数量将逐代增多，其结果就是致病基因将出现50个或60个重复序列（就像那个出现拼写错误的孩子，还在不停在Mississippi中添加s）。随着致病基因中的重复序列数目与日俱增，亨廷顿病患者的症状将会逐渐加重，同时其家族成员的起病年龄也出现低龄化趋势。研究人员在委内瑞拉甚至发现了年仅12岁的患者，其中某些患者携带的亨廷顿基因含有70个或80个重复序列。

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戴维斯与博特斯坦发明的基因定位技术以其在染色体上的物理位置为基础，而这个后来被称为定位克隆的方法也标志着人类遗传学走入新纪元。1989年，该技术被用于鉴定囊性纤维化（这种严重危害人体健康的疾病可以累及肺、胰腺、胆管以及肠道等器官）的致病基因。尽管导致亨廷顿病的突变基因在人群中非常罕见（在委内瑞拉出现的聚集性患者实属例外），但是引起囊性纤维化的突变基因却较为常见：平均每25个欧洲后裔中就有一人携带这种突变。只具有单个突变基因拷贝的个体并不会出现症状。如果两个无症状携带者结为夫妻，那么他们生下的孩子携带两个突变基因的可能性为四分之一。而遗传两份突变囊性纤维化基因拷贝将会导致患者死亡。此外，某些突变基因的外显率接近100%。截至20世纪80年代，携带两份突变等位基因拷贝的青少年平均寿命为20岁。

几个世纪以来，人们一直怀疑囊性纤维化与盐和分泌物异常有关。1857年，瑞士出版了一本有关儿童歌谣与游戏的年鉴，提醒人们要注意那些“眉毛舔起来有盐味”的儿童的健康问题。患有囊性纤维化的儿童会通过汗腺分泌大量盐分，如果把汗水湿透的衣服搭在金属晾衣绳上，那么其对金属产生的腐蚀作用与海水相仿。由于患者肺部排出的分泌物过于黏稠，因此一口痰咳上不来就可以阻塞呼吸道。此外充满痰液的呼吸道也将成为细菌滋生的温床，并且经常会导致患者出现致命性的肺炎，而这也是患者死因中最常见的并发症之一。囊性纤维化的发展过程非常恐怖，患者的身体将淹没在自己排出的分泌物中，他们最终会以悲惨的结局离开人世。1595年，莱顿大学某位解剖学教授记录了患儿死亡后的情况：“打开心包之后，可以看到心脏漂浮在海绿色的毒液中，直接的死因来自其体内异常肿胀的胰腺……这位可怜的小姑娘非常瘦弱，她的能量被阵发性的持续潮热消耗殆尽。”根据以上描述，我们现在几乎可以断言，他记录的就是囊性纤维化病例。

1985年，在多伦多工作的人类遗传学家徐立之（Lap-Chee Tsui）发现了一个“匿名标记”，而这就是博特斯坦在基因组中发现的DNA变异序列，他发现这个DNA标记与突变的囊性纤维化基因连锁出现。虽然上述标记很快就被定位于7号染色体，但是囊性纤维化基因却仍旧迷失在染色体的荒野中。为了寻找囊性纤维化基因，徐立之开始逐步缩小可能的目标区域。随后，密歇根大学的人类遗传学家弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）与同样来自多伦多的杰克·赖尔登（Jack Riordan）也加入了这场围猎。柯林斯对标准基因捕获技术进行了巧妙的改进。以往在进行基因定位时，研究人员通常采用的是染色体“步移”法，也就是按照先后顺序与重叠情况逐个克隆DNA片段。这种传统方法着实耗时费力，就像人们在攀爬绳索时双手不停地在交替换握。而柯林斯采用了染色体“跳查”法，这样他就可以越过染色体上那些不易被克隆的区段。

到了1989年春季，柯林斯、徐立之与赖尔登已经利用染色体跳查技术将几个候选基因锁定在7号染色体上。他们当下的任务就是进行基因测序与身份识别，然后明确导致囊性纤维化基因功能改变的突变位置。那年夏季，徐立之与柯林斯来到贝塞斯达参加一个关于基因定位的研讨会。虽然当天夜里大雨滂沱，但是他们却默默地守候在传真机旁边，等待柯林斯实验室的博士后将基因测序的结果发过来。随着机器吐出一沓打印有各种晦涩DNA序列（ATGCCGGTC）的纸张，柯林斯终于不负众望找到了囊性纤维化基因：患儿体内持续存在两份突变基因拷贝，而他们未患病的父母仅携带一份突变基因拷贝。

囊性纤维化基因可以编码一种协助电解质跨膜转运的分子。该基因最常出现的突变类型是DNA中出现三个碱基缺失，从而导致蛋白质中某个氨基酸（按照基因语言，DNA上的三个碱基编码一个氨基酸）缺失。上述氨基酸的缺失将造成蛋白质功能障碍，无法实现氯离子（食盐就是由氯化钠组成的）的跨膜转运。由于汗液中的盐不能被重新吸收至体内，因此会出现特征性的高盐汗液。同时人体向肠道分泌电解质与水分的功能也出现异常，进而出现各种腹部症状。 [2]

对人类遗传学家来说，成功克隆囊性纤维化基因具有划时代的意义。几个月之后，用于检测突变等位基因的诊断试验就闪亮登场了。到了20世纪90年代早期，人们不仅可以对携带者进行突变基因筛查，还可以对子宫内的胎儿进行常规诊断，而这也让父母有机会考虑是否为受累的胎儿实施人工流产，或者能够从孩子身上发现早期囊性纤维化的临床表现。由于“携带者夫妻”的父母都拥有至少一份突变基因拷贝，因此他们可以选择不生育或者考虑领养子女。在过去10年间，随着针对父母的靶向筛查与胚胎诊断得到联合应用，对于那些突变等位基因出现频率最高的人群来说，其先天性囊性纤维化的发病率降低了大约30%～40%。1993年，纽约某家医院开展了为阿什肯纳兹犹太人筛查三种遗传病的大胆研究，其中就包括囊性纤维化、戈谢病与泰伊—萨克斯二氏病（这三种基因在阿什肯纳兹犹太人群中具有较高的突变率）。父母可以选择是否进行筛查，或者为明确产前诊断而进行羊膜穿刺，以及在发现胎儿受累的情况下终止妊娠。自该项目实施以来，以上三种遗传病就在这家医院出生的新生儿中绝迹。

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1971年，伯格与杰克逊构建了第一个重组DNA分子。到了1993年，人们成功分离出亨廷顿基因。现在我们非常有必要将在此期间遗传学实现的转换进行系统梳理。尽管在20世纪50年代末期，DNA已经被确认是遗传学的“主控分子”，但是当时却没有任何手段可以对它进行测序、合成、改变或操作。除了为数不多的几个知名案例以外，人类疾病的遗传基础在很大程度上仍是一个未知数。当时致病基因被明确定位的人类疾病只有寥寥几种，其中就包括镰刀形红细胞贫血症、地中海贫血以及B型血友病。而当时临床上唯一可行的遗传学干预手段就是羊膜穿刺与人工流产。虽然科学家已经从猪内脏与人血中分离出胰岛素与凝血因子，但是没有人能利用基因工程制造出治疗疾病的药物。人类基因从来不会主动在人类细胞以外的地方进行表达。为了实现改变生物体基因组的目的，人们可以采用引入外源基因或者使内源基因发生突变的方法，而它们产生的影响要远远超出任何其他技术所能达到的范围。如果我们查阅那个年代出版的牛津词典，那么根本找不到“生物技术”一词。

仅仅20年之后，遗传学就发生了巨大的变化：人类已经实现了基因的定位、分离、测序、合成、克隆与重组。与此同时，基因还可以进入细菌细胞与病毒基因组，并且用于生产治疗疾病的药物。就像物理学家与历史学家伊夫林·福克斯·凯勒（Evelyn Fox Keller）所说描述的那样：一旦“分子生物学家（发现）可以让他们操纵（DNA）的技术”，那么他们就会“总结出某种专业知识，并且彻底改变我们认为‘先天’永恒不变的历史观”。

“传统观点认为，‘先天’来自遗传，而‘后天’在于培养。现在看来二者的角色可以发生互换……对我们来说，控制前者（即基因）比控制后者（即环境）更为简单，并且可以让这些遥不可及的目标变得近在咫尺。”

1969年，就在遗传学发生巨大变革的10年到来前夕，遗传学家罗伯特·辛斯海默发表了一篇关于未来的随笔。他认为掌握合成、测序与操纵基因的能力开启了“人类历史上的新纪元”。

“有些人可能会嘲笑这种说法，他们或许觉得这不过是当年制造完美人类的旧梦重温。尽管终极目标的确如此，但是其内涵已经日渐丰满。旧梦中的完美人类总是受限于自身与生俱来的缺陷与瑕疵……我们现在发现了另外一种捷径，也可以说是一种千载难逢的机遇，能够让人类超越20亿年来生物进化所创造的奇迹，然后创造出梦寐以求的完美世界。”

然而也有科学家在展望这场生物学革命时并没有表现得那么乐观。1923年，遗传学家J. B. S.霍尔丹曾经说过，只要人类掌握了控制基因的能力，那么“所有信仰、价值观以及制度都将岌岌可危”。

[1] 1978年，另外两名研究者简悦威（Y. Wai Kan）与安德里·多则（Andree Dozy）在镰刀形红细胞贫血症基因附近发现了一种DNA多态性，并且利用它追踪患者体内镰刀形红细胞贫血症基因的遗传规律。70年代末期，梅纳德·奥尔森（Maynard Olson）与同事们也根据DNA多态性描述了基因定位的方法。

[2] 虽然欧洲人中囊性纤维化基因的突变率很高，但是遗传学家对于导致这种情况的原因却困惑了数十年。如果说囊性纤维化是一种致命性疾病，那么为何它没有在进化选择的过程中被淘汰出局呢？最近的研究结果提出了一种颇具争议的理论：霍乱可能会为突变的囊性纤维化基因提供选择性优势。霍乱可以引发患者出现严重的难治性腹泻，并且导致其出现急性水、电解质丢失，而上述改变又将使患者出现脱水、代谢紊乱甚至死亡。对于仅携带一份突变囊性纤维化基因拷贝的霍乱患者来说，其体内水、电解质跨膜丢失的程度相对较轻，并且可以缓解那些严重并发症的程度（可以通过转基因小鼠证实）。该研究证实，基因突变对人体产生的影响具有双面性与条件性的特点，其中携带一个拷贝可以起到积极作用，而出现两个拷贝将导致患者死亡。根据以上研究结果，携带一份突变囊性纤维化基因的个体可能会在欧洲霍乱流行期间幸免患病。当这样的两个个体结合后，他们的孩子出现囊性纤维化（携带两份突变基因）的概率为四分之一。然而即便如此，选择性优势已经足以使突变囊性纤维化基因在人群中延续下去。

第五章
基因组时代

打猎去啦！打猎去啦！

把抓到的狐狸塞进笼子，

然后再让它们回归自然。

——18世纪儿歌精选

人类读取自身基因组序列的能力引发了哲学悖论。难道智慧生命真能解开构建自身的谜题吗？

——约翰·萨尔斯顿

从15世纪末期到16世纪，航海技术的迅猛发展最终指引当时的人们发现了新大陆，而文艺复兴时期的造船专家经常争论这种技术的本质到底是什么。是将其归功于造船技术（加利恩帆船、克拉克帆船与北欧商船）的进步还是新型航海仪器（精密星盘、导航罗盘与早期六分仪）的问世呢？

其实科学技术史与航海史也存在相似之处，它们的突破性进展往往都是以两种形式呈现的。其中一种是规模上的改变，许多重要进展不过是得益于尺寸或者范围的改变（就像某位工程师做出的形象比喻，登月火箭就是径直飞向月球的大型喷气式飞机）。而另一种则是概念上的转换，通常这类进展都是由某种全新的概念或想法引起的。实际上，这两种形式非但不会相互排斥，反而还能彼此巩固。规模改变促进了概念的转换，而新概念又对规模产生了新的诉求。显微镜为人类打开了微观世界的大门，从而让细胞与细胞器的结构尽收眼底，并且引发了人们对于细胞解剖学与生理学的关注，但是为了理解亚细胞区室的结构与功能，我们需要功能更为强大的显微镜。

从20世纪70年代中期到80年代中期，遗传学领域已经见证了许多概念的诞生，其中就包括基因克隆、基因定位、断裂基因、基因工程以及基因调控新模式，但是在规模层面并没有发生任何根本性的改变。在过去10年间，科学家已经完成了成百上千个基因的分离与测序，并且可以根据它们的功能特点对其进行克隆，然而反映细胞生物全基因组的综合目录尚未完成。从理论上说，虽然全基因组测序技术已经问世，但是纷繁复杂的测序过程却令科学家们望而却步。1977年，弗雷德里克·桑格经过测序后发现，phiX病毒的基因组含有5 386个碱基对，而这在当时已经达到基因测序技术的上限。相比之下，人类基因组含有3 095 677 412个碱基对，其数量是phiX病毒碱基对的574 000倍。

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成功分离致病基因使得开展全面测序的必要性显得格外迫切。从20世纪90年代早期开始，完成重要人类基因的定位与测序令大众媒体欢呼雀跃，但是遗传学家与患者却对这些烦冗拖沓的过程深感忧虑。以亨廷顿病为例，从发现首位患者（南希·韦克斯勒的母亲）到明确致病基因至少度过了25年的光景（如果按照该病原始病例的发现时间计算，那么整个过程长达121年）。虽然人们在很早以前就注意到乳腺癌存在遗传倾向，可是最常见的乳腺癌相关基因BRCA1 直到1994年才被发现。即便用于分离囊性纤维化基因的染色体跳查技术已经投入使用，但是寻找与定位基因的过程依然遥遥无期。蠕虫生物学家约翰·萨尔斯顿曾经指出：“尽管有许多优秀的科学家都在寻觅人类致病基因，但是他们那些纸上谈兵的理论知识不过是徒劳。”萨尔斯顿担心，这种逐个辨别基因的方法将使研究工作陷入停滞。

詹姆斯·沃森曾经谈起“单基因”遗传病研究中遇到的挫折。“到了20世纪80年代中期，即便我们已经掌握了功能强大的重组DNA技术，但是依然无法分离大多数疾病的致病基因。”沃森希望能够从头到尾完成整个人类基因组30亿个碱基对的测序。其中不仅包含全部已知的人类基因（全部遗传密码、调控序列、内含子与外显子），还涉及所有基因之间的长段DNA序列与所有编码蛋白质的片段。全基因组序列将为今后发现的基因提供注释模板：例如，如果遗传学家发现了某种使乳腺癌风险增加的新型基因，那么通过与基因组主序列进行比较就应该能破译出该基因的精确位点与对应序列。而且全基因组序列也可以为异常基因（例如突变基因）提供“正常”模板来进行注释——通过对比患病女性与健康女性体内的乳腺癌相关基因，遗传学家们就有可能找出致病的突变基因。

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除此之外，开展人类全基因组测序的动力还来自其他两个方面。虽然单基因测序方式在囊性纤维化与亨廷顿病等单基因病的研究中大获成功，但是大多数常见的人类疾病并非由单基因突变引起。它们不仅是遗传病，更是基因组病：这些疾病涉及多个基因并且影响到整个人类基因组，而它们才是决定患病风险的重中之重。我们无法通过研究单一基因的作用来理解上述疾病的本质，只能通过分析多个独立基因之间的相互关系来进行诊断或预测。

众所周知，癌症是典型的基因组病。医学界在一个多世纪前就将其认定为遗传病。1872年，巴西眼科专家伊拉里奥·德·戈维亚（Hilário de Gouvêa）描述了某个患有罕见眼部肿瘤的家族，这种被称为视网膜母细胞瘤的疾病曾导致了多代人的悲剧。就该病而言，家族的生活方式似乎发挥着比基因更为重要的作用，例如不良习惯、劣质饮食、冲动易怒、身体肥胖、艰苦环境以及个人行为，因此这种呈家族式分布的疾病很容易让人联想到遗传因素。德·戈维亚当时认为这种罕见肿瘤源自某种“遗传因子”。而在地球的另一端，默默无闻的植物学家孟德尔在7年前已经发表了一篇关于豌豆遗传因子的文章，只是德·戈维亚从未接触过孟德尔的著作或是“基因”这个名词。

到了20世纪70年代末期，也就是在德·戈维亚提出“遗传因子”概念整整一个世纪后，科学家们开始集中意识到，癌症是正常细胞生长调控基因发生突变的结果。 [1] 由于这些基因在正常细胞生长过程中发挥着强大的调节作用，因此皮肤创面在自愈后会停止生长从而避免形成肿瘤（我们也可以使用基因语言来表述：基因将会告诉创面细胞生长或者停止的时间）。遗传学家意识到，癌细胞中的这些调控通路已经在某种程度上遭到破坏。其中启动基因与终止基因会出现功能障碍，而维护细胞代谢与完整的基因也将难以维系，最终导致细胞生长失控。

其实癌症就是这种内源性遗传通路改变的结果。就像癌症生物学家哈罗德·瓦默斯（Harold Varmus）所言，癌症是“对正常自我的扭曲”。这种疾病的蔓延趋势令人极为不安：科学家曾经在过去的数十年里心存期待，希望将某些细菌或者病毒之类的病原体与癌症发生联系起来，并且可以通过注射疫苗或抗菌治疗来治愈该病。然而癌基因与正常基因之间的亲密关系形成了针对癌症生物学的挑战：当细胞在未受干扰的情况下正常生长时，如何让突变基因恢复到原有的“开放”或“关闭”状态？无论从过去到现在，医学界都始终将上述目标作为治疗癌症的努力方向，它不仅承载着人们长期以来的梦想，同时也是癌症治疗过程中的最大障碍。

正常细胞可以通过四种机制发生致癌突变。首先，突变可能源自环境危害，例如吸烟、紫外线或者X射线，它们均能攻击DNA并改变其化学结构。其次，细胞在分裂过程中产生的自发错误将导致突变（每次DNA在进行胞内复制时都有可能会出现小概率错误，例如，碱基A可能会转变为碱基T，G或C）。第三，癌基因可以遗传自父母，从而导致遗传性癌症综合征，例如具有家族遗传特点的视网膜母细胞瘤与乳腺癌。第四，病毒是专业的基因载体，它可以携带基因进入细胞并且在微生物世界内完成基因互换。最终，上述四种原因将导致相同的病理过程——控制细胞生长的遗传通路出现异常活化或者失活，最终导致细胞分裂失去正常调节并且开始恶性增殖，而这也就是癌细胞的与众不同之处。

作为人类历史上最为常见的疾病之一，癌症涉及生物学中两个最为重要过程的改变绝非偶然：癌症发生沿袭了遗传学与进化论的逻辑理念，同时也是孟德尔与达尔文理论的病理性交集。癌细胞在经过突变、生存、自然选择与增殖后实现了永生，它们还通过基因将恶性指令传给子代细胞。20世纪80年代早期，生物学家意识到，癌症是一种“全新”概念的遗传病，其结果是遗传、进化、环境与概率交互作用的产物。

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但是到底有多少种基因参与了某种常见癌症的发生过程呢？其致病基因是一个、一打还是一百个呢？20世纪90年代末期，约翰·霍普金斯大学的癌症遗传学家伯特·福格尔斯泰因（Bert Vogelstein）做出了一项惊人之举，他决心要创建一个涵盖几乎全部人类癌症相关基因的综合索引目录。福格尔斯泰因发现，癌症发生是个循序渐进的过程，它由细胞内各种各样的突变积累而成。随着基因突变不断出现，正常细胞开始向癌细胞转变，最终导致调控增殖的生理功能走向失控。对于癌症遗传学家来说，这些数据清楚地表明，单次单基因测序将无法满足研究、诊断或者治疗癌症的需求。遗传多样性差异巨大是癌症的基本特征之一：假设某位女性双侧乳房均发生乳腺癌，那么在同期采集的标本中基因突变谱可能会大相径庭。这些肿瘤的临床表现、进展速度以及化疗反映也各不相同。为了掌握癌症的发病机制，生物学家需要对整个癌细胞基因组进行分析。

如果癌症基因组测序（并非针对个别癌基因）对了解其生理机能与遗传多样性必不可少，那么我们应该首先完成正常人类基因组的测序工作。而人类基因组就可以作为癌症基因组的正常对照。只有明确了正常或“野生型”基因的结构，我们才能准确识别出基因突变的类型。如果没有正常DNA序列模板作为参照，那么我们根本无法解决那些基本的癌症生物学问题。

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遗传性精神病与癌症的相似之处在于它们都涉及多基因突变。1984年，一场震惊全美的血案将精神分裂症这个话题推到了风口浪尖。詹姆斯·休伯蒂（James Huberty）是一名偏执性精神障碍患者，他于7月的某个下午冲进了圣地亚哥的一家麦当劳餐厅，冷酷无情地开枪射杀了21位无辜平民。在惨案发生的前一天，休伯蒂给精神卫生诊所的前台留下了一则绝望的求助信息，然后在电话机旁守候了很长时间。但是他始终没有能够接到回访电话——前台不仅误将Huberty拼成了Shouberty，还忘记了休伯蒂的电话号码。到了次日清晨，休伯蒂仍未脱离偏执幻想的状态，他告诉女儿自己要去“捕杀人类”，随后用方格毯包着上膛的半自动武器离开了家门。

在休伯蒂惨案发生7个月之后，某项由美国国家科学院（NAS）主持的大型研究结果证实了精神分裂症与遗传因素的关系。NAS使用的双胞胎法为高尔顿于19世纪90年代首创，后来曾经在20世纪40年代被纳粹遗传学家利用，而本次研究发现同卵双胞胎罹患精神分裂症的一致率高达30%～40%。1982年，遗传学家欧文·戈特斯曼（Irving Gottesman）发表了一篇有关同卵双胞胎的早期研究论文，他在文中指出其相关性甚至可以达到40%～60%。如果双胞胎中的一个被确诊为精神分裂症，那么双胞胎中另一个罹患精神分裂症的风险要比普通人群高出50倍。在患有重症精神分裂症的同卵双胞胎中，戈特斯曼发现该一致率可以达到75%～90%：也就是说，只要同卵双胞胎中的一个患有精神分裂症，那么另一个几乎注定无法幸免。这种同卵双胞胎之间的高度一致性表明，遗传因素对于精神分裂症具有重要作用。但是值得注意的是，根据美国国家科学院与戈特斯曼的研究结果，异卵双胞胎之间的一致率会出现明显降低（只有10%左右）。

对于遗传学家来说，这种遗传模式隐含着影响疾病遗传的重要线索。假设精神分裂症是由单个显性基因的高度外显突变引起的，如果同卵双胞胎中的某一个遗传了突变基因，那么另一个也必将携带这个基因。于是这两位都将表现出疾病症状，并且他们之间的一致率应该接近100%。异卵双胞胎与其他兄弟姐妹有一半的可能会遗传该基因，因此他们之间的一致率应该降为50%。

现在我们假设精神分裂症并非单基因病而是多基因病。我们可以把大脑的认知区域看作某台复杂的机械引擎，它需要通过中心轴、主变速箱、数十个小活塞以及垫片来对功能进行调节与优化。如果中心轴断裂或变速箱卡顿，那么整个“认知引擎”就会崩溃。该比喻也可以用来说明重症精神分裂症患者的认知变化过程：少数控制神经传导与发育的基因发生了高度外显突变，它们相互协同可以导致中心轴与变速箱彻底崩溃，从而使患者产生严重的认知缺陷。因为同卵双胞胎遗传了相同的基因组，所以上述突变基因也趁势进入他们的体内。由于这些突变基因的外显率较高，因此同卵双胞胎的患病一致性仍将接近100%。

我们现在也可以假设一下，如果只是几个小垫片、火花塞与活塞出现异常，那么认知引擎也会发生故障。可是在这种情况下，引擎并不会完全失灵，它可能会发出噼里啪啦的声响。当然其功能障碍也可能与所处的环境有关，例如引擎在冬季的表现都会较差。以此类推，我们就可以推出轻症精神分裂症的发病机制。虽然此类疾病受到多种突变基因的影响，但是每种突变基因的外显率都较低，就这些功能类似于垫片、活塞与火花塞的基因来说，它们对于认知的整体机制发挥着更为精妙的调控作用。

这些道理同样也适用于同卵双胞胎。他们彼此都拥有相同的基因组，并且遗传了导致精神分裂症（分为五种类型）的全部基因，但是由于其外显不全，而且触发器容易受到环境影响，因此同卵双胞胎的发病一致率可能会下降到30%～50%。相比之下，异卵双胞胎与兄弟姐妹之间只有几个突变基因相同，根据孟德尔定律，异卵双胞胎与兄弟姐妹遗传全部致病突变基因的概率极低。异卵双胞胎与兄弟姐妹之间的发病一致率也将大幅度下降至5%～10%。

其实这种遗传模式在精神分裂症患者中极为常见。由于同卵双胞胎之间的一致率为50%，也就是说，如果双胞胎之中的一个受到影响，那么另一个双胞胎受到影响的概率为50%，因此该结果清晰地表明某些触发器（环境因素或随机事件）对于遗传倾向起到了重要作用。但是，如果父母是精神分裂症患者，孩子在出生后就被无精神分裂症病史的家庭收养，那么这个孩子仍有15%～20%的患病风险，大约是普通人群患病风险的20倍。以上结果说明，尽管环境因素发生了重大改变，但是遗传因素自发产生的影响仍然具有强大的力量。所有这些发病模式均证实，精神分裂症是一种复杂的多基因病，它涉及多种基因的突变且临床表现扑朔迷离，同时潜在的环境因素或者随机触发器也会对疾病产生影响。就像癌症以及其他多基因病一样，通过单次单基因分析根本无法揭示精神分裂症的奥秘。

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1985年夏季，政治学家詹姆斯·Q.威尔逊（James Q. Wilson）与行为生物学家理查德·赫恩斯坦（Richard Herrnstein）合著了《犯罪与人性：犯罪成因的确定性研究》（Crime and Human Nature:The Definitive Study of the Causes of Crime ），这部充满煽动性言论的书籍随即引发了民粹主义者对于基因、精神病与犯罪之间关系的忧虑。威尔逊与赫恩斯坦认为，罪犯罹患特殊类型精神病（其中最值得注意的是精神分裂症，尤其是此类患者表现出的暴力与破坏倾向）的现象非常普遍，这种与遗传有关的疾病很可能是产生犯罪行为的原因。除此之外，吸毒成瘾与家庭暴力也具有很强的遗传成分，同时该假设也给大众留下了充分的想象空间。第二次世界大战以后，院校里讲授的犯罪学一直由“环境”犯罪理论主导，也就是说，人们认为罪犯是恶劣环境（包括“狐朋狗友、贫民社区以及恶语中伤”）的牺牲品。虽然威尔逊与赫恩斯坦承认上述三类影响因子的作用，但是他们将“劣质基因”作为第四类因子的提议引起了轩然大波。他们指出，被污染的是种子而不是土壤。《犯罪与人性》这部作品以迅雷不及掩耳之势占据了各大主流媒体的版面，包括《纽约时报》《新闻周刊》以及《科学》在内的二十家主要新闻媒体都争相报道。著名的《时代周刊》曾以“罪犯是天生的吗？”为标题进行大肆渲染，而《新闻周刊》发表的文章更加直言不讳：“罪恶与生俱来。”

威尔逊与赫恩斯坦的作品一经出版即遭到各方的猛烈抨击。即便是精神分裂症遗传论的铁杆粉丝也不得不承认，此类疾病的发病机制在很大程度尚不清楚，同时后天因素必定起着关键的触发作用（因此，同卵双胞胎之间的一致率只有50%而并非100%）。尽管绝大多数精神分裂症患者生活在病魔的阴影下，但是他们从来没有发生过违法行为。

20世纪80年代，美国民众对于暴力犯罪的关注正在持续发酵。人们不仅期待着基因组研究可以揭示疾病的奥秘，而且还希望它能够阐明社会弊病（例如出轨、酗酒、暴力、腐败、堕落、毒瘾等）产生的原因。某位神经外科医生在接受《巴尔的摩太阳报》（Baltimore Sun ）的采访时提出设想，提前识别那些具有“罪犯倾向”（例如休伯蒂案例）的个体，然后在他们实施犯罪之前进行隔离与治疗，也就是通过遗传学手段实现预防犯罪。某位精神病遗传学家曾就基因对犯罪、责任与刑罚的影响发表了一番言论：“它们之间的关系不言而喻……如果时至今日还不考虑使用生物学手段来控制犯罪，那么这些人实在是过于天真了。”

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虽然公众对于开展人类基因组测序已经翘首以待，但是为这项计划举办的首次协调会却令人泄气。1984年夏季，美国能源部（DOE）健康与环境研究项目主任查尔斯·德利西（Charles DeLisi）召开了专家会议，旨在评估人类基因组测序技术的可行性。自20世纪80年代早期以来，能源部的研究人员一直在致力于调查辐射对人类基因的影响。1945年，有数十万日本人在广岛与长崎原子弹爆炸期间遭受了不同剂量的辐射，而当时幸存的1.2万名儿童现在已经是四五十岁的中年人了。那么他们体内发生了多少种基因突变？到底是哪些基因发生了突变？这些突变发生在什么时间？由于辐射诱导的突变很容易随机发生在整个基因组中，因此通过单次单基因测序来寻觅突变基因就如同大海捞针。1984年12月，来自全美各地的知名科学家再次齐聚一堂，他们将要对全基因组测序用于核辐射儿童基因突变检测的可行性进行评估。本次会议在犹他州的阿尔塔举行，而博特斯坦与戴维斯就是在此迈出了关键一步，他们设计出了通过基因连锁与基因多态性构建人类遗传图谱的方法。

从表面上来看，阿尔塔会议没有取得任何成果。参会的科学家们意识到，20世纪80年代中期兴起的测序技术还不具备定位人类基因组中突变基因的能力。但是这次会议却成为启动全面基因测序的关键转折点。1985年5月以及1986年3月，有关基因组测序的系列会议分别在圣克鲁兹与圣达菲召开。1986年夏末，詹姆斯·沃森煞费苦心地将在冷泉港举办的会议命名为“现代人之分子生物学”，而这场活动或许对于推动人类基因组计划起到了决定性的作用。此处就像当初的阿西洛马，连绵起伏的山峰倒映在宁静的水晶湾里，校园般的宁静与炙热的讨论形成鲜明对比。

本次会议上公布了一系列最新的研究成果，而这也让基因组测序突然间从技术上变得触手可及。其中最关键的技术突破或许要归功于研究基因复制的生物化学家凯利·穆利斯（Kary Mullis）。为了能够进行基因测序，我们首先要具备充足的DNA起始原料。由于单个细菌细胞可以繁殖达到百亿级别的数量，因此它们也为测序提供了丰富的细菌DNA。但是想要获得同样数量级的人类细胞谈何容易。不过穆利斯已经发现了一条捷径。他先用DNA聚合酶在试管中得到一份人类基因拷贝，接着再以该拷贝为模板进行复制，然后经过数十次的复制循环获得大量拷贝。每个复制循环都可以让DNA得到扩增，从而实现了目标基因产量的指数增长。该技术最终被命名为聚合酶链式反应，人们将其简称为PCR（polymerase chain reaction），它对于实现人类基因组计划至关重要。

埃里克·兰德（Eric Lander）是一位由数学家转行的生物学家，他为与会者讲述了新型数学模型在寻找复杂多基因遗传病相关基因中的应用。此外，来自加州理工学院的勒罗伊·胡德（Leroy Hood）还介绍了一种半自动测序仪，它可以让传统的桑格测序过程加快10倍到20倍。

沃尔特·吉尔伯特是DNA测序领域的先驱，他提前利用餐巾纸的空白处测算出了人类基因组测序所需的人员与成本。根据吉尔伯特的估计，完成人类基因组中30亿个碱基对的测序工作需要斥资30亿美元，同时每年大约需要征召5万名科研人员，相当于每个碱基对的测序成本为1美元。吉尔伯特跨步走到台前，在黑板上写下成串的数字，在现场观众中引发了一场激烈的争论。吉尔伯特公式随后被证实具有惊人的准确性，而它也再次将人类基因组计划打回到冰冷的现实。如果我们客观地来看待这件事，就会发现基因组测序的成本并非高不可及：阿波罗计划在巅峰时期曾经雇用了近40万人，其投入的总成本累积约为1 000亿美元。假如吉尔伯特没有算错的话，那么人类基因组计划的成本甚至还不到登月计划的三十分之一。悉尼·布伦纳后来开玩笑地说，资金或者技术可能不是制约人类基因组计划的瓶颈，而整个过程极度单调乏味才是阻碍其发展的根源。他甚至对此大加调侃，也许基因组测序工作应该作为惩罚犯人的手段，例如，分别判处抢劫犯、过失杀人者以及蓄意谋杀犯承担100万、200万以及1 000万个碱基对的测序工作。

当天傍晚，落日的余晖洒满了海湾，詹姆斯·沃森向几位科学家讲述了他自己面临的窘境。5月27日，就在会议举行的前一天晚上，沃森15岁的儿子鲁弗斯·沃森（Rufus Watson）从白原市（White Plains）的一家精神病医院里逃了出来。人们后来发现鲁弗斯在离铁路不远的树林里游荡，于是他又被带回了精神病医院。就在几个月前，鲁弗斯曾试图打破世界贸易中心的窗户跳楼自杀，他也因此被诊断为精神分裂症患者。沃森坚信该病源自遗传，现在人类基因组计划出现得恰逢其时。精神分裂症研究没有动物模型可供参考，同时遗传学家也无法通过基因多态性来识别相关基因。“让鲁弗斯获得新生的唯一办法就是了解他的病因。目前我们仅有的手段就是对其基因组进行测序。”

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但是到底要对哪些物种的基因组进行测序呢？包括萨尔斯顿在内的某些科学家主张要遵循由浅入深的步骤——先从面包酵母、蠕虫或果蝇等结构简单的生物体入手，随后再根据人类基因组的特点逐步提高测序的复杂性与工作量。然而以沃森为代表的其他学者希望跳过上述步骤直接进行人类基因组测序。经过长时间的内部辩论后，各执己见的双方最终达成了一致，他们决定先从蠕虫与果蝇等结构简单的生物体基因组入手。这些项目将根据研究对象被命名为蠕虫基因组计划或果蝇基因组计划，参与实施的科学家则会对涉及的基因测序技术进行微调。与此同时，人类基因的测序工作也将同步进行。在总结简单基因组测序经验教训的基础上，人们开始向错综复杂的人类基因组测序进发。而这项对整个人类基因组进行全面测序的宏伟工程最终被命名为人类基因组计划（Human Genome Project）。

在此期间，美国国立卫生研究院与能源部开始争夺人类基因组计划的主导权。直到1989年，双方在经过几次国会听证后才再次达成妥协：美国国立卫生研究院将作为该项目的官方“领导机构”，同时能源部为该项目提供资源并参与其战略管理。沃森当选为人类基因组计划的负责人。该项目旋即吸引了英国医学研究委员会与惠康基金会等国际合作者的参与。此后，来自法国、日本、中国与德国的科学家们也陆续加入了人类基因组计划。

美国国立卫生研究院坐落于马里兰州的贝塞斯达，其中的31号楼就位于园区某个偏僻的角落里。1989年1月，由12位成员组成的顾问委员会在这里召开了全体会议。本次会议由遗传学家诺顿·津德主持，他曾经参与起草阿西洛马会议中暂停使用重组DNA技术的相关协议。津德在此宣布：“我们今天正式启动了人类基因组计划，人类生物学从此将步入漫漫征途。无论其结果如何，这都将是一次伟大的冒险，更是一次宝贵的尝试。当这项计划完成后，就会有其他人来催促我们，‘是时候开始新项目了’。”

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1983年1月28日，就在人类基因组计划启动前夕，卡丽·巴克在宾夕法尼亚州韦恩斯伯勒（Waynesboro）的一家养老院里去世，享年76岁。她悲惨的人生恰好见证了基因概念在近百年内的蓬勃兴起。与巴克同时代出生的人自幼就目睹了遗传学的复兴，它以迅雷不及掩耳之势闯入了公众的视野，并且曾经被社会工程学与优生学扭曲，最终在“二战”后成为“新兴”生物学的中心议题。它对人体生理学与病理学产生了巨大的影响，同时为我们深入了解疾病奥秘提供了强有力的武器，当然还与人类的命运、身份以及选择都有着密不可分的交集。卡丽·巴克是这门强大新兴学科的早期受害者之一，她亲历了遗传学对于医学、文化以及社会造成的剧变。

那么她真的是“遗传性弱智”吗？1930年，当卡丽被最高法院裁定强制接受绝育手术3年后，她终于得以离开弗吉尼亚州立收容所，被遣送到布兰德县找了个工作。她唯一的女儿薇薇安·多布斯，也就是那个被法院判定为“弱智”的女孩儿，于1932年因肠炎夭折。在8年多的短暂生命里，薇薇安在学校中的表现一直十分正常。例如，在一年级下半学期中，她在礼仪与拼写课中分别得到了A和B，而花费精力最多的数学课得到了C。1931年4月，她被列入学校的优等生名单。从学校成绩单来看，薇薇安是一个活泼可爱且无忧无虑的小姑娘，她平时的表现与其他同学没有什么不同，完全看不出任何精神病或弱智的遗传倾向，但是当时法庭采信的诊断书却扼杀了卡丽·巴克一生的可能。

[1] 探究癌症的过程是一场艰难的跋涉，虽然我们曾被各种虚假的线索误导，途中又历经了千难万险，但最终还是在智慧的引导下了解了其发病机制，而这种由内源性基因病变导致的顽疾需要通过其他作品来进一步详述。20世纪70年代的主流观点认为病毒是致癌的罪魁祸首。加州大学旧金山分校的哈罗德·瓦默斯与迈克尔·毕肖普（J. Michael Bishop）等科学家进行的开创性研究发现，这些病毒主要是通过影响细胞基因导致癌症发生的，此类基因被称为原癌基因（proto-oncogene）。总而言之，人类基因组本身并非固若金汤，癌症就是上述基因突变后引发细胞异常增殖的结果。

第六章
基因地理学家

身处非洲版图的地理学家，

满眼皆是狂野大地的凄凉；

这里遍布起伏的丘陵地带，

人迹罕至终成象群的乐土。

——乔纳森·斯威夫特（Jonathan Swift），《诗论》

人类基因组计划本应成为一项崇高的事业，可是现在却越来越像某种纠缠不清的泥地摔跤比赛。

——贾斯汀·吉利斯（Justin Gillis），2000年

从客观角度来讲，人类基因组计划所取得的第一个成果与基因毫无关系。1989年，当沃森、津德与同事们正在全力以赴筹备人类基因组计划时，美国国立卫生研究院一位名不见经传的神经生物学家克雷格·文特尔（Craig Venter）却提出了基因组测序的捷径。

生性争强好胜的文特尔在学生时代成绩平平，他热衷于冲浪与帆船运动，并且曾经参加过越南战争。文特尔对挑战未知领域的工作充满了信心，他原本接受的是神经生物学方面的培训，可是后来大部分时间都花在了肾上腺素的研究上。20世纪80年代中期，文特尔在美国国立卫生研究院工作期间对于人脑中表达基因的测序工作产生了兴趣。1986年，文特尔听闻勒罗伊·胡德发明了快速测序仪后，他当机立断为自己的实验室购入了早期型号的设备。测序仪送达之后，文特尔激动地将其称为“成就梦想的宝盒”。他不仅拥有一双工程师般的巧手，还能像生物化学家一样通过实验来解决问题。只用了短短几个月，文特尔就掌握了使用半自动测序仪进行快速基因组测序的方法。

文特尔实现快速基因组测序的秘诀就在于大幅精简原有的步骤。尽管人类基因组由许多基因组成，但是其结构大部分为非编码序列组成。这种存在于基因之间的序列被称为基因间DNA，它就像是连接加拿大小镇之间绵延不绝的高速公路。菲尔·夏普与理查德·罗伯茨已经证实，基因的编码序列并不是连续排列，那些介于它们之间的非编码序列被称为内含子。

对于基因间DNA与内含子来说，它们就是编码序列之间的间隔序列与间插序列，本身并不编码任何蛋白质信息。 [1] 某些DNA序列所包含的信息可以决定基因表达的时间与空间，它们负责编码基因调控开关的启动与终止，而其他序列所编码的功能尚不得而知。我们可以把人类基因组的结构用以下例句进行说明：

This.........is the......str...uc......ture... , , , ...of...your...( ...gen ... ome...) ...

其中每个单词对应基因编码序列，省略号对应间隔序列与间插序列，偶尔出现的标点符号则代表基因调控序列的界限划分。

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文特尔在测序时首先要忽略掉的就是人类基因组中的间隔序列与间插序列。他认为，既然内含子与基因间DNA并不携带编码蛋白质的信息，那么为何不聚焦于编码“活性”蛋白质的片段呢？在对测序步骤进行反复精简之后，他大胆提出，如果只对基因组中的某些序列进行测序，那么将可能加快完成上述活性片段评估的进程。文特尔在论证了这种基因片段测序法的可行性后，开始应用该方法对脑组织中数以百计的基因片段进行测序。

如果我们把前述英文例句比作基因组的结构，那么文特尔就是通过搜寻例句中的单词片段（struc，your与geno）来完成基因组测序。虽然采用这种方法可能无法了解整句话的内容，但是或许能从中得到足以了解人类基因关键要素的信息。

文特尔发明的“基因片段”测序法令沃森都感到震惊。毫无疑问，这种方法使用起来更加方便且成本非常低廉，但是对于许多遗传学家来说，通过该方法得到的基因组信息支离破碎。 [2] 不同观点之间的矛盾日趋激化。1991年夏季，当文特尔的团队正致力于脑组织中基因片段的测序工作时，美国国立卫生研究院的技术转让办公室与文特尔联系商讨新基因片段的专利问题。对沃森来说，这种不和谐的局面令他感到十分尴尬：现在看来，美国国立卫生研究院的研究人员正在分裂为两个阵营，其中一派在为申请新基因片段的专利而努力，而另一派却希望将测序结果免费开放。

然而基因（在文特尔这个案例中，指的是“活性”基因片段）怎么能够申请专利呢？我们应该还记得，斯坦福大学的波伊尔与科恩曾为利用“重组”DNA片段构建遗传嵌合体的方法成功申请专利，并且基因泰克公司也曾为在细菌中合成胰岛素蛋白质取得了专利。1984年，安进公司（Amgen）为应用重组DNA技术分离血液中的促红细胞生成素申请了专利。如果我们仔细解读此项专利就会发现，虽然其中也涉及某种具有特殊功能蛋白质的生产与分离问题，但是在此之前从未有人为某个基因或某段遗传信息申请专利。难道人类基因与根本不具有专利性的其他身体部位（例如鼻子或者左臂）有什么不同之处吗？还是说新发现的基因片段具有神奇的功能，它理应获得所属权与专利权的保护呢？萨尔斯顿就是坚决反对基因专利的学者之一，他写道：“就我个人理解来说，授予专利是为了保护发明，可是发现基因片段与‘发明’毫无关系，因此为什么要允许基因申请专利呢？”某位研究人员也以轻蔑的口吻记述道：“这是一种卑劣的掠夺行为。”

由于基因片段测序只是随机进行，而且大多数基因的功能尚不清楚，因此围绕文特尔申请基因专利展开的争论已经趋于白热化。文特尔发明的测序方法并不能保证待测基因片段能够完全粉碎，所以通过这种方式得到的遗传信息往往残缺不全。虽然偶尔也可以对获得的长段基因片段功能进行推断，但是在大多数情况下，这些基因片段所携带的信息根本不为人知。埃里克·兰德曾经反驳道：“难道能通过描述象尾为大象申请专利吗？更何况只是看到了象尾上彼此独立的三个部分呢。”在某场关于基因组计划的国会听证会上，按捺不住心中怒火的沃森指出，“几乎所有的猿猴”都可以生成类似的基因片段。英国遗传学家沃尔特·博德默（Walter Bodmer）则警告，如果美国授予文特尔基因片段专利权，那么英国将另起炉灶进行专利申请。就在短短的几周内，人类基因组计划已经四分五裂，形成了美国、英国以及德国这三大阵营主导的局面。

1992年6月10日，文特尔厌倦了无休止的争吵，他离开美国国立卫生研究院成立了自己的私人基因测序机构。文特尔起初将其命名为基因组研究所（Institute for Genome Research），但是他随即就敏锐地发现了这里面的问题：基因组研究所的缩写为IGOR，而这恰巧与科学怪人手下那个长着斗鸡眼的邪恶管家同名。于是文特尔将其改名为The Institute for Genomic Research，英文缩写为TIGR。

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根据媒体报道宣传，或者说至少在学术期刊层面，TIGR取得了非凡的成就。文特尔与贝尔特·福格尔斯泰因以及肯·凯泽等杰出科学家合作，他们共同发现了某些与癌症相关的新基因。除此之外，文特尔还一直奋斗在基因组测序工作的最前沿。他对外界的批评格外敏感，当然对此也会予以强有力的反击：1993年，文特尔经过不懈努力，终于将他发明的方法逐步应用到全长基因与基因组测序中。此时，曾经获得诺贝尔奖的细菌学家汉密尔顿·史密斯（Hamilton Smith）也正式加盟，这让文特尔在工作上找到了一位志同道合的新战友。现在，他决定要对引起致命性肺炎的流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）进行全基因组测序。

虽然文特尔使用的方法是既往在脑组织中采用的基因片段测序法的延续，但是这次基因组测序研究却标志着某种重要的转折。在本次试验中，他将会使用类似霰弹枪的装置将细菌基因组击碎成为上百万个小片段。接下来，他将随机选取数十万个片段进行测序，然后利用片段之间的重叠序列将其组装，并且最终得到整个基因组的序列。而我们将再次使用英文例句对此进行说明，假设需要通过下列单词片段来构成某个完整的单词：stru, uctu, ucture, structu以及ucture，那么计算机可以根据其重叠部分拼出完整的单词：structure。

综上所述，该测序方法有赖于重叠序列的存在：如果单词片段之间不存在重叠部分，或者说其中某些片段已经缺失，那么都将无法拼出正确的单词。尽管如此，文特尔依然坚信他可以借助这种方法来粉碎并重组大多数基因组。此类方法非常像童谣中矮胖子采取的招数：为了完成拼图，他让国王的手下充当里面的零件。虽然自从20世纪80年代起，基因测序的开拓者桑格就已经使用过这种“鸟枪法”测序，但是文特尔对流感嗜血杆菌基因组的测序堪称该方法应用史上最为大胆的尝试。

1993年冬季，文特尔与史密斯启动了流感嗜血杆菌基因组测序项目。到了1995年7月，这项创举就已经大功告成。文特尔后来写道：“（论文）草稿长达40页。我们深知这篇文章必定会载入史册，同时我也坚信此项试验的结果近乎完美。”

在众人眼中，上述项目的顺利完成简直就是个奇迹！露西·夏皮罗（Lucy Shapiro）是一位来自斯坦福大学的遗传学家，她记述了实验室团队通宵达旦解读流感嗜血杆菌基因组序列时的场景，而初次见到一个物种的完整基因组令他们感到非常激动。基因组包括提供能量、编码外壳蛋白、控制营养摄入以及防止免疫入侵的各种基因。桑格在写给文特尔的信中也用“无与伦比”一词形容此项工作。

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当文特尔在TIGR进行细菌基因组测序工作时，人类基因组计划却经历了剧烈的内部变化。1993年，沃森与美国国立卫生研究院的负责人吵得难解难分，随后他辞去了项目负责人的职务。这个位置很快由来自密歇根大学的遗传学家弗朗西斯·柯林斯接替，而他为人们熟知的工作就是曾于1989年成功克隆了囊性纤维化基因。

如果人类基因组计划没有选择柯林斯的话，那么其后续的发展可能就会陷入泥潭，没有人比他更适合来引领该项目克服困难并且勇往直前了。柯林斯出生于弗吉尼亚州，他不仅是个虔诚的基督教徒，亦是一位干练的沟通者与管理者，同时还是一位出类拔萃的科学家。他为人谦虚谨慎且谋略过人，如果把文特尔比作在风浪中顽强抗争的一叶孤舟，那么柯林斯就好似一艘无惧风暴袭扰的远洋邮轮。1995年，当TIGR在流感嗜血杆菌基因组测序中遥遥领先时，人类基因组计划还停留在完善基因测序基本技术的阶段。TIGR应用的测序法是先将基因组粉碎，接着对基因片段进行随机测序，最后再根据重复序列组装基因组。而人类基因组计划采取的测序法更为循规蹈矩，他们将基因组片段组装并排列成物理图谱（确定“谁挨着谁”），先是确定克隆片段的身份与重叠部分，然后再依次对克隆片段进行测序。

对于人类基因组计划的早期领导者而言，逐步克隆法是完成基因组装唯一路径。兰德是一位由数学家转型而来的生物学家，他对鸟枪法测序的反感可以表述为一种审美观的厌恶。他喜欢通过分段的方法来完成基因组测序，而该过程就像是在解决代数问题。兰德担心，文特尔的方法难免会在基因组测序时留下遗漏。兰德问道：“假如你将某个单词拆分成字母，那么还能保证还原这个单词吗？如果你能找到构成该词的所有片段，或者每个片段之间都有重叠部分，那么这种方法也许还说得通。但是一旦某些字母丢失了又该怎么办？”你可能会根据现有的字母拼出某个与原意截然不同的单词，例如，假设原词是“profundity”，可是你只找到了“p...u...n...y”这几个字母。

与此同时，公共基因组计划的支持者也担心这些半成品会带来假象：如果在测序中有10%的基因组序列被忽略，那么人们将永远无法得到完整的基因组。兰德后来说道：“人类基因组计划的真正挑战并不是测序工作的启动，而是如何完整地实现基因组序列测定……如果在基因组测序过程中留下遗漏，同时又给公众造成已经实现的假象，那么人们就会对于基因组测序计划失去信心。尽管科学家们也会对此表示祝贺，然后一身轻松地回去继续其他工作，但是基因组的序列草图将永远停滞在现阶段。”

逐步克隆法不仅需要大量资金与基础设施的投入，而且更需要从事基因组研究的科学家具有锲而不舍的精神。在麻省理工学院，兰德已经组建起一支以年轻科学家为核心的强大科研团队，其中包括数学家、化学家、工程师以及一帮20多岁的疯狂电脑黑客。菲尔·格林（Phil Green）是一位来自华盛顿大学的数学家，他正在开发用于基因组测序的算法。与此同时，惠康基金会支持的英国研究团队也在开发自身的分析与组装平台，而当时世界上共有十余个团队致力于基因组数据的采集与组装。

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1998年5月，春风得意的文特尔再次做出了重大决定。尽管TIGR推出的鸟枪测序法已经取得了无可争议的成功，但是文特尔却对研究所的组织架构感到不满。由于TIGR隶属于人类基因组科学公司（HGS）这家营利性机构，这与其非营利性机构的性质完全相悖，同时文特尔感到此类俄罗斯套娃似的组织架构荒谬绝伦。在与公司老板几经争论后，他决定脱离TIGR。随后文特尔成立了一家新公司，专注于人类基因组测序工作。文特尔将新公司命名为Celera（塞莱拉），取自“accelerate”（加速）的缩写。

就在人类基因组计划会议即将在冷泉港召开前一周，文特尔在杜勒斯机场转机期间于贵宾室偶遇柯林斯。文特尔若无其事地宣布，塞莱拉公司将要用鸟枪法完成人类基因组测序。公司已经购置了200台最先进的测序仪，并且准备以创纪录的速度完成测序工作。虽然最后文特尔同意将大部分信息资源共享，但是他提出了一项霸王条款：塞莱拉公司将会为300个具有重要意义的基因序列申请专利，而它们可能成为治疗乳腺癌、精神分裂症与糖尿病药物的靶点。为了实现这个野心勃勃的目标，他甚至已经制定好了时间表。塞莱拉公司希望能够在2001年前完成整个人类基因组的组装，其进度将比政府资助的人类基因组计划设定的期限提前4年。

在上述言论的刺激下，惠康基金会将项目资助的金额翻倍。而美国国会也同意追加联邦资助的额度，并且为7家美国研究中心拨款6 000万美元用于测序工作。其中酵母遗传学家梅纳德·奥森与基因测序专家罗伯特·沃特斯顿（曾经是一位蠕虫生物学家）提出了重要的战略性建议。

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1998年12月，蠕虫基因组项目取得了决定性的胜利。在约翰·萨尔斯顿、罗伯特·沃特森（Robert Waterson）以及其他研究人员的共同努力下，他们采用逐步克隆法（也就是人类基因组计划支持者所认可的方法）完成了整个秀丽隐杆线虫基因组的测序工作。

如果说流感嗜血杆菌基因组完成测序曾让遗传学家们欣喜若狂，那么作为多细胞生物代表的蠕虫基因组亮丽登场才值得人们顶礼膜拜。虽然蠕虫要远比流感嗜血杆菌复杂，但是它与人体结构却有许多相似之处。蠕虫的身体由口部、消化道、肌肉以及神经系统（甚至还有原始的大脑）组成，它们具有触觉与感觉并且能够移动。蠕虫会转动头部躲避有害刺激，而且它们彼此之间还存在着社交关系。蠕虫可能会在食物耗尽后表现出焦虑，也可能在交配时感到短暂的快乐。

秀丽隐杆线虫基因组由18 891个基因组成。 [3] 其体内36%的编码蛋白质与人体蛋白质相类似，而剩余的大约10 000个基因与已知的人类基因毫无关系。上述10 000个基因为蠕虫所特有，或者说其中蕴含着某种特殊的含义，它们仿佛在提醒人们对于自身基因了解程度的匮乏（事实上，人们后来发现其中许多基因都与人类基因同源）。值得注意的是，只有10%的蠕虫编码基因与细菌中发现的基因结构相似，其余90%的线虫基因组专注于构建复杂的生物体结构。该事实再次验证了进化创新的伟大作用，而单细胞祖先需要经过数百万年的演化才能形成多细胞生物。

就像人类基因一样，单个蠕虫基因也可以拥有多种功能。例如，ceh ——13 基因能够控制发育中的神经系统细胞的位置，从而使细胞迁移至蠕虫身体的前部，并且该基因还将确保其阴门得到正常发育。与之相反，多个蠕虫基因也可能具有相同的“功能”，例如，蠕虫口部发育就需要多个基因彼此之间相互协调。

如果我们发现了一万种新型蛋白质，那么它们具有的功能绝对会超过一万种，而这种现象足以证实该项目的与众不同之处。但是蠕虫基因组最引人注目的特征并不是蛋白质编码基因，而是能够转录成RNA信息（不是蛋白质）的基因数量。由于这些基因不能编码蛋白质，因此它们被称为“非编码”基因。尽管它们分布在基因组的各个角落，可是却会聚集于特定染色体上。这些“非编码”基因的数量从几百到几千各不相同。我们已经掌握了某些非编码基因的功能：例如细胞器中体型巨大的核糖体就是蛋白质合成的场所，其中还有可以协助制造蛋白质的特殊RNA分子。其他非编码基因还包括最终被证实可以编码某种名为“microRNA”的小RNA，它们在调控基因表达时具有强大的特异性。尽管如此，多数非编码基因的神秘功能时至今日仍不得而知。虽然这些基因不是暗物质，但是它们却笼罩在基因组的阴影下。即使遗传学家发现了此类基因，人们也难以明确理解其功能或意义。

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然而什么是基因呢？1865年，当孟德尔在研究中首次发现“基因”时，他只知道这是一种令人匪夷所思的现象：它是以离散状态进行代际传递的决定因素，并且可以左右生物体的外在性状或者表型，例如花的颜色或豌豆种子的质地。接下来摩尔根与穆勒通过证实基因是位于染色体上的物质结构加深了人们的感性认识。随后埃弗里根据其化学形态确认DNA就是遗传信息的载体。而沃森、克里克、威尔金斯和富兰克林最终解开了基因的分子结构之谜，它是由两条互补配对的DNA链组成的双螺旋结构。

20世纪30年代，比德尔与塔特姆在研究基因的作用机制时发现，它可以通过改变蛋白质的结构来“发挥作用”。接着布伦纳与雅各布发现了信使RNA这种中间体分子，它在遗传信息翻译成蛋白质的过程中扮演着至关重要的角色。莫诺与雅各布则引入了基因的动态概念，其中信使RNA就像是附着在基因上的调控开关，并且可以通过其数量增减来启动或关闭相应基因。

成功实现蠕虫全基因组测序使基因概念的内涵得到了发扬光大。虽然生物体中某个基因可以对应某种功能，但是单个基因却可以对应多种功能。基因不能直接发出合成蛋白质的指令，它首先要转录为RNA而不是蛋白质。基因结构未必由连续的DNA片段组成，它可能会被非编码序列分成不同的区域。此外，基因上还附着调控序列，它们会与编码基因保持距离。

全基因组测序为人类开启了通向有机生物学未知世界的大门。它就像一部内容浩瀚的百科全书，其中的词条必须不断更新。现在基因组测序已经颠覆了传统的基因概念，甚至从某种意义上说也改变了基因组本身的意义。

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1998年12月，《科学》杂志专刊登载了秀丽隐杆线虫基因组的测序结果，而本期杂志的封面就是一条毫米级别的线虫，该文一经发表便得到了科学界的广泛好评，当然这也是对于人类基因组计划强有力的辩白。在蠕虫基因组测序完成后几个月，兰德自己领导的团队也传来了好消息：人类基因组计划已经完成了四分之一的测序工作。兰德领导的研究机构位于马萨诸塞州剑桥市肯德尔广场附近的工业区，实验室设在一座光线幽暗且空气干燥的拱形仓库里，共摆放着125台体积巨大的灰色的半自动测序仪 [4] ，它们每秒钟能读取大约200个DNA序列（在这些机器的帮助下，桑格用时3年才完成的病毒测序工作只需25秒就能完成）。人类22号染色体的测序工作已经完成组装，目前正等待进行最后的确认工作。1999年10月，人类基因组计划即将迎来测序开展以来一个值得纪念的里程碑：研究人员即将在全部30亿个碱基对中完成第10亿个碱基对的测序工作（后来证实该碱基对是G—C）。与此同时，塞莱拉也在这场激烈的竞争中紧追不舍。由于私人投资者的资金非常充裕，因此塞莱拉的基因测序速度比人类基因组计划快了一倍。1999年9月17日，就在蠕虫基因组测序结果发表9个月后，塞莱拉在迈阿密的枫丹白露酒店举办了一场基因组研究的盛会，并且以完成黑腹果蝇（Drosophila melanogaster ）基因组的测序为契机发起了战略反击。在果蝇遗传学家格里·鲁宾（Gerry Rubin）与一批来自伯克利和欧洲遗传学家的协助下，文特尔的团队在短短11个月内就完成了果蝇基因组的测序，其速度之快打破了此前所有基因测序项目的纪录。随着文特尔、鲁宾以及马克·亚当斯逐个登台亮相发表演说，果蝇基因组测序的意义就显得愈发清晰：自从托马斯·摩尔根在90年前开创了果蝇研究以来，遗传学家已经在果蝇体内发现了大约2 500个基因。塞莱拉的序列草图不仅包含了所有已知的2 500个基因，而且还令人震惊地新增了10 500个新基因。演讲结束时，现场突然一片寂静，在座观众对于上述成果无不充满敬意，文特尔则不失时机地向竞争对手发起攻击：“哦，顺便说一下，我们已经着手进行人类DNA的测序工作，目前看来其（技术门槛）并不比果蝇基因组测序更复杂。”

2000年3月，《科学》杂志在另外一期专刊上发表了果蝇基因组的测序结果，其封面采用了1934年完成的一幅以雌雄果蝇为题材的版画。即便是鸟枪测序法最坚定的反对者也不得不为这些数据的质量与深度所震撼。虽然鸟枪法在测序时遗漏了某些重要的序列，但是果蝇基因组的关键片段依然可以保持完整。如果将人类、蠕虫以及果蝇的基因进行比较，那么就会发现某些惊人的相似之处。在已知的289个人类致病基因中，有177个（超过60%）可以在果蝇体内找到同源序列。由于果蝇体内没有红细胞且不能形成血栓，因此并未发现与镰刀形红细胞贫血症和血友病相关的基因。目前研究人员已经在果蝇基因组内发现了与结肠癌、乳腺癌、泰伊—萨克斯二氏病、肌肉萎缩症、囊性纤维化、阿尔茨海默病、帕金森病以及糖尿病相关的基因或者同源序列。虽然长着四条腿与一对翅膀的果蝇经历了数百万年的进化，但是它与人类却享有共同的核心通路与遗传网络。就像威廉·布莱克在1794年的作品中描述的那样，小巧的苍蝇“就像我一样”。

众所周知，基因组的大小并不是决定性因素，因此数量有限的果蝇基因却令人感到非常困惑。与那些具有丰富经验的果蝇生物学家的预期相反，果蝇基因组只有区区13 601个基因，比线虫的基因数量少了5 000个。但是果蝇通过数量有限的基因就构建出了结构更为复杂的生物体，它不仅具有雌雄交配、繁衍后代、生老病死与代谢酒精的特征，同时还拥有痛觉、嗅觉、味觉、视觉与触觉等功能，并且与人类一样渴望夏季成熟的瓜果。鲁宾曾经说过：“我们从果蝇基因组研究中获得了启示，生物体的基因数量与其复杂性并不成正比。人类基因组……很可能就是果蝇基因组的放大版……此类复杂特征的进化轨迹从本质上讲是一个循序渐进的过程，而这些交互作用的结果起源于结构相似基因在时空上的隔离。”

就像理查德·道金斯所描述的那样：“所有动物都具有结构相似的蛋白质库，它们随时处于待命状态……”下面我们举例说明复杂生物体与简单生物体之间的区别，“人类与线虫之间的差异并不在于基因数量的多少，而是生物体能否在千变万化的环境中发挥基因错综复杂的功能”。如果将果蝇基因组比作德尔斐之船，那么船体的大小并不是主要问题，关键在于船板的连接方式。

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2000年5月，塞莱拉与人类基因组计划之间的竞争已经到了白热化的程度，它们都希望能够率先发布人类基因组序列草图。此时文特尔接到了美国能源部的朋友阿里·帕特里诺斯（Ari Patrinos）的电话，而之前帕特里诺斯已经邀请弗朗西斯·柯林斯晚上到自己家里小聚。文特尔会接受邀请吗？本次会面将仅限于他们三个人之间，并且谈话内容也将严格保密。

其实帕特里诺斯在给文特尔打电话之前已经精心策划了好几个星期。塞莱拉与人类基因组计划竞赛的消息已经通过政治渠道传入白宫。克林顿总统敏锐地意识到，如果塞莱拉在这场竞赛中获胜，那么将使美国政府处于十分尴尬的境地。克林顿在给助手的便签边缘写下了“搞定”这两个字，而帕特里诺斯就是被派来解决问题的中间人。

一周之后，文特尔与柯林斯在帕特里诺斯位于乔治敦的家的地下娱乐室见了面。可想而知，当时的气氛非常冷淡。帕特里诺斯静待双方的情绪缓和下来，然后才委婉地提到这次会面的主旨：柯林斯与文特尔能否就人类基因组测序发布一份联合声明？

文特尔与柯林斯在见面之前已经对于该提议做好了心理准备。虽然文特尔提出了几点注意事项，但是基本上对于该提议表示了默许。他同意与柯林斯一起在白宫举行联合仪式以庆祝序列草图的完成，并且愿意和后者在《科学》杂志上共同发表文章。然而文特尔并未就项目完成的时间做出任何承诺，就像某位记者后来所描述的那样，这是一个“精心策划的圈套”。

对于文特尔、柯林斯与帕特里诺斯来说，在阿里·帕特里诺斯家地下室进行的会面是他们之间进行的首次磋商。在随后的三个星期里，柯林斯与文特尔经过深思熟虑制定了发布联合声明的日程：克林顿总统将首先致辞，接着是英国首相托尼·布莱尔表态，随后柯林斯与文特尔将会发表演讲，最终塞莱拉与人类基因组计划将分享人类基因组测序竞赛的并列冠军。白宫方面旋即在知晓双方态度的基础上要求迅速确定日期，而文特尔与柯林斯在征得各自团队的同意后将时间定在2000年6月26日。

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2000年6月26日上午10:19，克林顿总统在白宫接见了文特尔与柯林斯，他在众多科学家、记者与外国政要面前宣布人类基因组“初步测序”首战告捷（事实上，无论是塞莱拉还是人类基因组计划均未完成测序工作，但是两大阵营共同发表联合声明将具有象征性意义；即便白宫宣布了基因组“初步测序”成功的消息，但是塞莱拉与人类基因计划的科学家仍然在计算机前夜以继日地工作，他们正在努力将完成测序的基因片段组装成为有实际意义的基因组）。英国首相托尼·布莱尔则在伦敦通过卫星转播参加了本次会议。此外在观众席就座的还有诺顿·津德、理查德·罗伯茨、埃里克·兰德以及哈姆·史密斯，当然还有身着纯白西装的人类基因组计划首任负责人詹姆斯·沃森。

克林顿总统首先发言，他将人类基因组图谱与刘易斯和克拉克的探险地图进行了比较：

“将近两个世纪之前，就在我们所在楼层的这个房间里，托马斯·杰斐逊与其助手展开了一幅气势宏伟的地图，而正是该作品承载了杰斐逊总统毕生追求的梦想……这幅地图不仅描绘了山川地貌，还将美利坚合众国的疆土延伸至远方，同时极大地丰富了我们的想象力。今天，全世界的目光都聚焦在白宫东厅，人们将共同见证另一幅伟大地图的诞生。我们在此热烈庆祝人类基因组初步测序工作完美收官。毋庸置疑，这是人类迄今为止所能绘制的最重要与最美妙的地图。”文特尔是本次活动的最后一位演讲嘉宾，他还是忍不住要提醒在座的观众，这场由他个人引领的探险也已经同步抵达终点：“在今天中午12:30，塞莱拉基因公司会与人类基因组计划联合召开新闻发布会，研究人员将介绍通过鸟枪法完成测序后进行首次基因组装的过程。目前，我们已经完成了三女两男的基因组测序工作，他们分别是西班牙人、亚洲人、高加索人以及非洲裔美国人。” [5]

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与众多停战协定一样，文特尔与柯林斯之间的约定几乎从达成伊始就面临着危机。在某种程度上，他们二人之间的冲突仍集中在既往的争论上。虽然基因专利申请能否得到受理尚不明确，但是塞莱拉已经决定将收取测序项目订阅费作为盈利模式，而其付费对象就是相关领域的科研人员与制药公司（文特尔机敏地察觉到，大型制药公司可能会根据基因序列来研发新药，尤其是针对某些特殊蛋白质的靶向药）。此外文特尔还希望能够在《科学》杂志这本重量级刊物上发表文章，但是这就需要塞莱拉将遗传图谱告知天下（科学家不应在公开发表论文的同时还坚持为实验数据保密）。可想而知，沃森、兰德与柯林斯均对塞莱拉企图名利双收的行为进行了尖锐抨击。文特尔曾经对某位采访者说道：“我最引以为荣的成就当属被商界与学术圈嫉恨。”与此同时，人类基因组计划也遇到了技术瓶颈。就在采用逐步克隆法完成了大部分测序工作之后，这项计划也需要解决把基因序列组装成遗传图谱的难题。虽然该任务从理论上看来并不复杂，但是实际操作中的计算量却非常庞大，更何况某些重要序列在测序过程中会出现缺失。由于克隆与测序手段并不能涵盖基因组的每个角落，因此组装非重叠片段要远比预料中复杂得多，这个过程就好比是在组装一幅残缺不全的拼图。于是兰德又额外招募了一批科学家来帮忙，其中就包括来自加州大学圣克鲁兹分校的计算机学家戴维·豪斯勒（David Haussler）以及他的学生詹姆斯·肯特（James Kent），其中年届不惑的肯特在成为分子生物学家之前曾经是一位程序员。为了便于肯特编写与测试数以万计的计算机代码，豪斯勒突发奇想说服学校购置了100部台式电脑，此外肯特在夜间都会冷敷手腕以确保早晨能够正常编程。

由于部分人类基因组充满了奇怪的相似重复序列，因此塞莱拉也在基因序列组装时陷入了窘境。就像文特尔所描述的那样：“仿佛迷失在拼图游戏中那片广阔的蓝天里。”尽管负责组装基因组的计算机学家们马不停蹄地工作，并且尽力将完成测序的基因片段进行有序排列，但是组装好的基因组中仍有部分序列不知所踪。

到了2000年冬季，随着塞莱拉与人类基因组计划即将完成，两大阵营之间的蜜月期也走到了尽头。文特尔指责人类基因组计划公然诋毁塞莱拉公司。兰德则致信《科学》杂志编辑部，抗议塞莱拉在兜售序列数据库的同时限制部分资源共享，并且还希望在某些杂志上发表部分经过筛选的数据的行为，塞莱拉就是企图“将基因组数据据为己有并且以此牟利”。兰德对此大声疾呼：“科学写作的历史源自17世纪，其中任何一项发现的问世都伴随着相关数据的公布，目前这种共识已经成为现代科学的基石。如果社会还处于前现代时期，那么人们可能会在拒绝公开结果的情况下提出主张，‘我找到了答案！’或者说‘我能点石成金！’然而专业科学期刊的权威性就在于其信息披露与诚信制度。”更为尖锐的是，柯林斯与兰德指责这种将人类基因组计划已发表的序列作为组装基因组“骨架”的行为几乎等同于分子抄袭（文特尔对此回应说这种言论简直荒谬之极！塞莱拉在破译基因组时从不需要参考别人的“骨架”）。兰德宣称，假如塞莱拉只依靠自身的设备进行测序，那么其获得的数据不过是“一盘散沙”。

就在塞莱拉即将完成文章的终稿时，广大科学家强烈呼吁该公司将测序结果交给公共数据库GenBank管理。最终，文特尔同意向科研人员免费提供开放数据，前提是要遵守某些特殊的条款。由于萨尔斯顿、兰德与柯林斯对于文特尔的妥协颇为不满，因此他们选择将论文发表在与《科学》杂志互为竞争对手的《自然》杂志上。

2001年2月15日与16日，人类基因组计划联盟与塞莱拉的文章分别在《自然》与《科学》杂志上发表。上述论文均是内容丰富的长篇巨著，并且几乎占据了这两份杂志的全部篇幅（人类基因组计划撰写的文章大约有66 000字，成为《自然》杂志有史以来刊登过的最长论著）。每部科学著作都是各自时代的写真，而发表在《自然》杂志上的文章在开篇就充分认识到了其所处的历史时刻：

“20世纪初，孟德尔遗传定律的重新发现指明了探索科学之路，而这也让人们对于上个世纪推动生物学发展的遗传信息性质与内容产生了浓厚的兴趣。从此以后，遗传学发展逐渐演化为四个阶段，大约每隔25年就会上一个台阶。

“在第一阶段，染色体被正式确认为遗传学的细胞基础；到了第二阶段，DNA双螺旋结构成为遗传学跨入分子时代的里程碑；而在进入第三阶段后，遗传学已经驶入信息高速路的轨道（例如遗传密码）。同时人们还发现了细胞读取基因中遗传信息的机制，并且根据重组DNA技术实现了遗传物质的克隆与测序。”

这篇文章在结尾之处断言，完成人类基因组测序标志着遗传学从此晋级“第四阶段”。“基因组”时代已经悄无声息地降临，我们将对包括人类在内的所有生物体基因组进行评估。然而这样将再次陷入哲学悖论的迷局：智能机器能否破译控制其自身的指令手册呢？虽然我们已经获得了完整的人类遗传图谱，可是如何进行破译、读取以及理解应另当别论。

[1] “启动”基因转录的DNA序列被称为启动子，这些序列可以编码基因激活的时间与空间信息（因此血红蛋白只在红细胞内表达）。与之相反，“终止”基因转录的DNA序列被称为终止子，它可以编码基因关闭的时间与空间信息（只有当乳糖成为主要供能物质时才会“启动”，否则细菌细胞内的乳糖消化酶基因将始终处于“关闭”状态）。很显然，在细菌中首次发现的调控基因启动与终止的系统在生物界中普遍存在。

[2] 文特尔发明的测序法是遗传学家的制胜法宝，它可以针对编码蛋白与RNA的基因组区域进行测序。文特尔的方法可以发现基因组的“活性部位”，从而使遗传学家能够在基因组上标记出这些区域。

[3] 估算生物体的基因数量是个错综复杂的过程，为此需要对基因的性质与结构进行某些基本的假设。在全基因组测序工作展开之前，我们只能根据基因的功能来对其进行辨别。由于全基因组测序无法反映出基因的功能，因此这相当于在目不识丁的情况下通读百科全书。基因数量估算不仅需要借助基因组测序的结果，还要注意识别DNA片段上那些看似基因的序列，例如，某些包含调控序列或编码RNA序列的片段，或者类似于其他生物体中已知基因的片段。然而随着我们对基因结构与功能了解的不断加深，基因数量也会同步发生变化。例如，目前蠕虫基因组只有19 500个基因，可是其数量将根据研究进展动态发生变化。

[4] 125台半自动测序仪：迈克·汉卡彼勒（Mike Hunkapiller）在发展基因测序技术领域做出了重要贡献，因此半自动基因测序仪才可以迅速实现成千上万对碱基的测序工作。

[5] 当时的实际情况是，文特尔团队只是从受试对象的基因组中选取了某些序列作为代表，并未对上述任何个体的基因组进行完整测序。——译者注

第七章
人之书（共23卷）

人难道不过就是这样吗？好好想想他吧。

——威廉·莎士比亚，
《李尔王》第三幕第四场

山外有山。

——海地谚语

人类基因组由3 088 286 401个碱基对组成（该数字前后出入不大，而最新的估算结果是32亿个碱基对）。

·假如将人类基因组比作以标准字体印刷的图书，那么该书的内容将仅由ATGC这四个字母循环往复组成：……AGCTTGCAGGGG……它们会按照碱基配对的原则无限延伸下去，而本书的页数也将达到150万页以上，是《大英百科全书》的66倍。

·人体大多数细胞具有23对（46条）染色体。大猩猩、黑猩猩与猩猩等类人猿细胞则具有24对染色体。当人类进化到达某个节点时，猿类祖先体内两条中等大小的染色体会发生互相融合。几百万年前，人类基因组彻底从猿类基因组中分离出来，它们随着时间推移获得了新的突变与变异。虽然人类少了一对染色体，但是却从此脱颖而出。

·人类基因组共编码大约20 687个基因，其数量仅比蠕虫多1 796个，比玉米少12 000个，比水稻或小麦少25 000个。当然“人类”与“早餐谷物”之间的区别不在于基因数量多少，而在于其细胞内部基因网络的复杂性。也许我们在数量上不占优势，但是却懂得发挥到极致。

·人类基因组极具创新性。它可以把复杂问题简单化。它能在特定的时间与空间内激活或抑制某些基因，并且根据时空变化为每个基因匹配独特的环境与搭档，从而利用有限的基因库演化出无限的功能。此外，在外显子的作用下，单个基因可以获得比基因谱系本身更为复杂的多样性。对于基因调控与基因剪接这两种方法来说，它们在人类基因组中的应用要远比其他物种广泛得多。基因具有数量庞大、类型多样以及功能繁杂的特征，因此诠释人类复杂性奥秘的关键就在于基因组的创新性。

·人类基因组时刻处于动态变化中。在某些细胞中，基因通过对自身序列进行重排来构建新型突变体。免疫系统细胞可以分泌“抗体”，而这些像导弹一样的蛋白质将附着在入侵的病原微生物上。但是由于病原体在不断变化，因此抗体也必须随之改变，而这些变化多端的病原体需要机体做出及时调整。基因组可以通过对遗传物质进行重排获得令人惊奇的多样性（例如，利用s...tru...c... t...ure 与g...en...ome 可以重排出c...ome...t 这个新词）。而经过重排后的基因能够产生抗体多样性。在这些细胞中，基因组可以通过重排生成完全不同的基因组。

·某些基因的功能着实无懈可击。例如，在第11号染色体上，有一条专门用于嗅觉感知的通路。该基因簇由155个基因组成，其编码的蛋白质受体就是嗅觉传感器。每个受体都会与某种结构独特的配体结合，而它们之间的关系可以用锁和钥匙的关系来形容，并且最终在大脑中生成各种各样的嗅觉，例如，薄荷、柠檬、香菜、茉莉、香草、姜或是辣椒的味道。这是一种精密的基因调控方式，它将确保从上述基因簇中选择某个气味受体基因，然后使该基因在位于鼻子的嗅觉神经元中表达，于是我们就可以区分出成千上万种不同气味。

·然而令人不解的是，基因在基因组中所占的比例非常小。基因组序列的绝大部分（98%）是由大量散布在基因之间（基因间DNA）或者基因内部（内含子）的DNA片段组成。这些长段的间插DNA序列并不编码RNA或蛋白质：它们存在于基因组中的意义可能与调控基因表达有关，当然还可能有某些我们尚不了解的原因，或者说它们本身没有任何作用（也就是所谓的“垃圾DNA”）。假如把基因组比喻成为横跨大西洋连接北美洲与欧洲之间的交通线，那么基因就是散落在狭长幽暗水域中星罗棋布的小岛。而即便它们首尾相连也无法与加拉帕戈斯群岛中最大的岛屿相媲美，更不用说日本东京市内蜿蜒曲折的地铁路线了。

·人类基因组铭刻着历史。在很久以前，某些特殊的DNA片段就已经嵌入人类基因组，而它们中的部分成员来自古代病毒，并且自那时起已经被动地传承了成千上万年。其中某些DNA片段曾经能够在基因与生物体之间灵活地“跳跃”，但是现在大多数此类片段已经失活或者沉默。它们就像生活中无处不在的旅行推销员，永远藏在我们的基因组里无法移动或剔除。这些DNA片段的规模要远远超过基因的数量，从而产生了人类基因组的另一个重要特征：人类基因组中的大多数DNA片段并非人类特有。

·人类基因组中的DNA序列具有高度重复性。例如，Alu是一个由300个碱基对组成的重复序列，虽然它在基因组中的拷贝数可能达到数百万份，但是这个神秘序列的起源、功能及意义仍然不得而知。

·人类基因组中包含有数量庞大的“基因家族”，这些基因在结构与功能上具有相似性，它们紧密排列在一起形成基因簇。某些染色体上200个密切相关的基因可以形成基因岛，它们可以编码“同源基因”家族成员，并且在决定胚胎的命运、身份与结构、体节形成以及器官分化中起着重要作用。

·人类基因组中还存在成千上万的“假”基因，这些曾经发挥作用的基因现在已经丧失功能，也就是说它们现在并不能编码蛋白质或者RNA。这些灭活基因的序列散落在基因组中，看上去就像海滩上饱经风霜的石子。

·正是基因组携带的海量信息造就了人类的千姿百态。虽然人类与黑猩猩和倭黑猩猩的基因组一致性高达96%，但是人类与这些灵长目动物相比却有着天壤之别。

·1号染色体上的第一个基因可以编码鼻子中的嗅觉蛋白（又是那些无处不在的嗅觉基因）。而基因组中最后一个基因位于X染色体上，它可以编码某种用来调节免疫系统细胞间交互作用的蛋白。（染色体编号只是人为设定的结果，而1号染色体因其长度独占鳌头而得名。）

·染色体的末端存在“端粒”这种结构。端粒就像是鞋带末端的塑料绳花，这些DNA序列可以保护染色体免于磨损与退化。

·尽管我们已经掌握了遗传密码（即单个基因携带的信息如何构建蛋白质）的奥秘，但是我们对于基因组密码（即基因组中的多个基因如何根据时空变化来协调基因表达，然后实现构建、维护以及修复人体的功能）几乎一无所知。遗传密码的作用机制一目了然：DNA经转录后生成RNA，随后RNA通过翻译来合成蛋白质，同时DNA中的三个连续碱基对可以对应蛋白质中的某个氨基酸。相比之下，基因组密码的作用机制十分复杂——附着在基因上的调控序列携带有决定基因表达的时空信息。我们并不了解某些基因位于基因组特定位点的原因，也不清楚基因间DNA片段如何调控基因的生理功能。因此我们可以用山外有山来形容这种错综复杂的关系。

·人类基因组能够根据环境变化产生化学标记，并且构建出某种特殊的细胞“记忆”模式（该理论尚需要进行深入研究）。

·虽然神秘莫测的人类基因组容易受到外界影响，但是它却具有强大的适应性与重复性，从而令其在遗传学研究中傲视群雄。

·人类基因组进化的脚步从未停歇，我们可以从中发现历史遗留的蛛丝马迹。

·人类基因组的功能以生存为导向。

·人类基因组就是我们自身的写照。

第五部分

镜中奇遇
遗传一致性与“常态”
（2001─2015）

要是我们能够进入那间镜屋该多好啊！我敢肯定那里面，嗯！一定会有五彩斑斓的宝贝！

——刘易斯·卡罗尔（Lewis Carroll），
《爱丽丝漫游仙境》（Alice in Wonderland ）

第一章
“不分彼此”

我们必须重新投票。这个结果不对。

——史努比狗狗在发现其欧洲血统
比查尔斯·巴克利还纯正时的表态

我怎么可能与犹太人有相似之处？我甚至都无法从自己身上找到共同点。

——弗兰兹·卡夫卡（Franz Kafka）

社会学家埃弗里特·休斯（Everett Hughes）曾经以某种嘲讽的口吻评论道，医学只是通过“镜像书写”的方式来感知世界。例如，人们会通过疾病来划分健康，根据畸形来区别正常以及利用偏离来界定一致。然而镜像书写反映的内容可能会与人体实际情况大相径庭，例如骨科医生看到骨骼就会联想起骨折的部位，而大脑在神经科医生的印象里就是失忆的地方。在某个疑似杜撰的轶事中，失忆后的主人公是一位来自波士顿的外科医生，他只有通过手术名称才能想起那些曾经入院治疗的朋友姓名。

纵观人类生物学的主要历史，镜像书写在推进基因研究发展的过程中功不可没，我们可以通过鉴别异常或者突变基因来发现相关疾病，其中的典型代表就包括囊性纤维化基因、亨廷顿基因以及与乳腺癌发病相关的BRCA1 基因。在生物学家看来，基因的命名简直就是荒诞不经：正常BRCA1 基因的功能是修复DNA而不是在突变后导致乳腺癌发生。即便是乳腺癌基因BRCA1 也会表现出“良性”的一面，其唯一的功能就是确保受损的DNA得到修复。对于大多数没有乳腺癌家族史的女性来说，她们体内都遗传有这种良性的BRCA1 基因变异体。如果上述变异体或者等位基因发生突变（被称为m ——BRCA1 ），那么这将导致BRCA1 蛋白质结构产生变化，无法修复受损的DNA。因此当BRCA1 基因功能出现异常时，基因组中就会产生致癌突变。

令人不解的是，果蝇体内无翅基因的真正功能是编码构建翅膀的指令，而这与该基因的字面含义完全相反。科学作家马特·里德利（Matt Ridley）曾经评论过囊性纤维化基因（或者简称CF ）的命名：“这种方法简直就像用疾病来命名人体器官一样荒谬，例如，使用肝硬化、心肌梗死与中风来替代我们习以为常的肝脏、心脏与大脑。”

随着人类基因组计划的横空出世，遗传学家彻底摆脱了对镜像书写的依赖。目前完成的综合目录已经涵盖了人类基因组的每个角落，同时人类在此过程中也创造出直接洞悉遗传学奥秘的工具，从此再不需要利用病理学标准来划定正常生理学的边界。1988年，美国国家研究理事会（NRC）在一份关于基因组计划的文件中对其未来做出了重要预测：“DNA序列编码不仅决定了学习、语言与记忆等智力要素，它们还构成了人类社会的文明基础。除此之外，这些序列还可以编码众多致病或增加疾病易感性的突变与变异，并且让人类在漫长的历史中饱受苦难的折磨。”

思维敏捷的读者可能已经注意到，上面这两句话对于新兴学科发展方向的判断释放出了双重信号。传统的人类遗传学研究主要关注病理学改变，其核心无外乎那些“影响人类健康的疾病”。但是随着研究工具与方法的日新月异，现在遗传学已经可以在生物学的世界里自由翱翔，其研究重点早就从病理改变跨越至生理功能。这门新兴学科能够帮助人类领悟历史、语言、记忆、文化、性别、身份以及种族的变迁。此时此刻，它正怀揣着伟大的梦想扬帆起航，努力成为反映健康、身份与命运常态的科学。

与此同时，遗传学研究方向的转换也预示着基因的故事将要随之发生变化。到目前为止，虽然从基因到基因组计划的旅途中各种概念与发现层出不穷，但是它们整体的演化规律还是以年代为主线展开的，因此本书内容的组织结构也是按照历史沿革的顺序进行设计。但是当人类遗传学的重点由病态转为常态后，墨守成规已经无法满足这门学科多维度发展的渴求。遗传学所关注的焦点已经深入生物学的各个角落，其中就包括种族、性别、性、智力、气质与人格等因素，而它们之间的组织结构彼此迥异却又相互重叠。

就在基因研究所覆盖的领域不断扩展时，我们对于其带来的影响也有了更加清晰地认识。由于通过基因来解决人类常态的尝试未必能够一帆风顺，因此遗传学也不得不直面历史中某些颇为棘手的科学与道德难题。

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为了理解基因到底在人类进化中发挥了何种作用，我们或许应该从基因在人类起源中的角色开始入手。19世纪中期，那时候人类遗传学尚未问世，但是人类学家、生物学家与语言学家经常就人类起源问题争得不可开交。1854年，出生于瑞士的博物学家路易斯·阿加西斯（Louis Agassiz）成为人类起源多祖论最积极的倡导者。多祖论认为，三大人类种群（阿加西斯习惯将人类分为白种人、黄种人与黑种人）在几百万年前分别独立起源于完全不同的祖先。

阿加西斯被认为是科学史上最著名的种族主义者，而此处提到的“种族主义者”不仅指他从理论上就相信种族之间存在固有差异，同时也在实践中笃信某些种族从根本上具有优越性。阿加西斯非常恐惧自己可能与非洲人拥有共同的祖先，他坚持认为每个种族都有唯一的男女祖先，并且这些起源上相互独立的人群在时间与空间上根本没有交集。（他认为“亚当”这个名字源于希伯来语中“脸红”一词，只有白人在脸红时才能被察觉，于是阿加西斯断定，每个种族都有属于自己的“亚当”，我们可以通过个体是否会出现脸红进行区分。）

1859年，阿加西斯的多祖论遭到了达尔文《物种起源》的挑战。尽管《物种起源》在刻意回避人类起源的问题，但是达尔文认为进化需要通过自然选择来实现，而这显然与阿加西斯所倡导的多祖论相互排斥：假如雀鸟与乌龟都可以拥有共同的祖先，那么人类为何要独树一帜呢？

这场双方实力对比悬殊的学术之争曾被人们讥讽为不自量力。满脸络腮胡子的哈佛大学教授阿加西斯是当时世界上最负盛名的博物学家之一。而来自剑桥大学的达尔文曾经做过牧师，只是个靠自学才进入博物学领域的新手，而且这位敢于挑战权威的晚辈在英国以外几乎无人知晓。尽管阿加西斯占据了天时地利，但是他还是感到了来自对手的致命威胁，于是他迅速向达尔文的著作发起了猛烈的反击。阿加西斯厉声呵斥道：“无论是达尔文先生还是他的追随者，哪怕他们能够提供任何一个确切的案例，说明个体改变可以跟随时间推移产生新物种……那么我也会对此心服口服。”

然而即便是阿加西斯也不得不承认，多祖论所面临的挑战已经从“单一个案”上升至大量证据确凿的事实。1848年，在德国尼安德河谷（Neander Valley）的某个石灰石采石场，工人们偶然间挖掘出了一个外形奇特的头骨。虽然它看上去与人类的头骨相似，但是实际上却有着本质的区别，这些特点包括额部宽大、下巴内收、下颌强健以及眉弓粗壮。最初这个头颅被认为是某个遭遇不测的怪物的遗骸，当然也有可能来自某个被困在洞穴中的疯子。在此后的数十年里，人们从散布于欧亚大陆的峡谷与洞穴中发现了许多类似的头颅与骨骼。科学家根据这些骨骼标本重绘出一种身材强壮的物种，它们可以用略微弯曲的双腿直立行走，看上去就像某位脾气暴躁且眉头紧锁的摔跤手。研究人员根据最初发现这些原始人的地点将其命名为尼安德特人（Neanderthal）。

起初，许多科学家都相信尼安德特人就是现代人类祖先的代表，它们的出现弥补了从猿类到人类进化链中的重要一环。1922年，《大众科学月刊》（Popular Science Monthly ）刊登的某篇文章称尼安德特人是“人类进化过程中的早期形式”。该文的配图在日后成为大名鼎鼎的人类进化图，在其描绘的现代人类演变历程中，我们的祖先经历了长臂猿猴、大猩猩以及直立行走的尼安德特人。但是到了20世纪70年代到80年代，尼安德特人作为人类祖先的假设被推翻，取而代之的是一种更为新颖的理论，它认为早期现代人类曾经与尼安德特人同时存在。按照修正后的“进化链”演示图，人类进化并非按照从长臂猿猴、大猩猩、尼安德特人到现代人的顺序进行，它们应该全部起源于某个共同的祖先。此外，人类学证据显示，现代人类（也就是克罗马农人）首次遭遇尼安德特人大约是在4.5万年前，他们当时很可能在迁徙过程中途径尼安德特人在欧洲的部分领地。我们现在知道尼安德特人已经在4万年前灭绝，而它们与早期现代人类重叠的时间大约有5 000年。

其实我们的真正祖先可能来自较为接近的克罗马农人，他们有着与现代人相似的解剖学特征，例如头颅狭小、面部扁平、眉弓中断与下颌轻薄（严格来说，克罗马农人应该被称为欧洲早期现代人类，或者EEMH）。这些早期现代人至少在欧洲部分地区与尼安德特人存在交集，并且很有可能与他们相互争夺生产资料、食物以及领地。根据这种说法，我们可以认为尼安德特人曾是现代人祖先的邻居与对手。某些研究证据显示，现代人的祖先曾经与尼安德特人交配，并且在争夺食物与生产资料的过程中使他们走向灭绝。尽管我们的祖先与尼安德特人曾朝夕相处，但是最终还是将他们送上了不归之路。

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但是尼安德特人与现代人之间的差别又让我们回到问题的起点：人类的历史有多长？我们到底从何而来？20世纪80年代，加州大学伯克利分校的生物化学家艾伦·威尔逊开始用遗传学工具来解答这些问题。 [1] 其实威尔逊的实验设计思路简单明了。假设你突然来参加某场圣诞晚会，可是却与在场主宾素不相识。就在上百位男女老少齐聚一堂觥筹交错时，主持人突然宣布要开始做一个游戏：你需要按照家庭、亲缘与血缘来给这群人进行分类。你非但不能询问他们的名字或年龄，而且还要被蒙上双眼，无法根据长相或举止来建立谱系图。

然而上述问题对于遗传学家来说却易如反掌。首先，他意识到在个体基因组中散布着成百上千的自然变异（也就是突变）。如果这些个体间的亲缘关系越接近，那么它们所共享的变异或突变谱也越接近（例如，同卵双胞胎拥有完全相同的基因组，总体来说，父母双方分别为其后代贡献了一半的遗传物质）。如果这些个体中的变异能够被测序与识别，那么谱系的问题就可以迎刃而解：因为亲缘关系就是突变的一种功能体现。众所周知，具有亲缘关系的个体之间拥有相似的相貌、肤色或者身高，同时家族内部发生的变异没有家族之间的差别明显（实际上，由于个体之间具有相似的遗传变异，因此它们的相貌与身高才会比较接近）。

如果这位遗传学家并不了解任何一位嘉宾的年龄，那么他该怎样找出晚会中辈分跨度最大的家族呢？假设某个家族包括曾祖父、祖父、父亲以及儿子在内的四代人悉数到齐，而另一个家族是父亲与同卵三胞胎两代人出席。那么我们可以在不了解相貌与姓名的情况下识别出辈分跨度最大的家族吗？显而易见，仅靠比较家庭成员的数量并不足以说明问题，例如前面提及的三胞胎父子与四世同堂的儿孙都拥有四个家族成员。

尽管上述问题貌似难以回答，但是基因与突变却为此提供了捷径。既然基因突变会随着世代沿袭（例如代际时间）而累积，那么基因变异多样性最高的家族就是辈分跨度最大家族。由于同卵三胞胎的基因组完全一致，因此他们的基因多样性最低。与之相反，虽然曾祖父与曾孙的基因组彼此相关，但是他们的基因多样性最高。进化就像某种特殊的节拍器，它可以在嘀嗒作响中记录下突变的发生。虽然基因多样性在其中扮演着“分子时钟”的角色，但是基因变异却能够整理谱系之间的关系。总而言之，任意两个家族成员之间的辈分差异与他们之间的基因多样性呈正比。

威尔逊意识到该技术不仅可以分析家族成员之间的差异，而且还适用于整个生物界种群的研究。我们可以根据基因变异来绘制亲缘关系图，然后通过基因多样性来判定谁是物种中最古老的种群：部落成员的基因多样性越高，这个部落的历史也就越久。

通过了解基因组携带的信息，威尔逊几乎可以预估任意物种的生存年代，但是这种方法也有美中不足的地方。假如基因变异全部由突变产生，那么威尔逊的方法当然无懈可击。但是威尔逊知道，绝大多数人类细胞都含有两个基因拷贝，它们可以在配对染色体之间发生“交叉互换”，并且将以这种替代方式产生变异与多样性。毫无疑问，此类基因变异产生的途径将会动摇威尔逊研究的说服力。为了构建完美的遗传谱系，威尔逊需要找到一段不受基因重排与交叉互换影响的DNA片段，而它就隐藏在基因组的角落里经受着突变累积作用的考验，并且最终成为调控遗传物质的完美分子时钟。

然而他在哪里才能找到此类基因片段呢？聪慧过人的威尔逊提出的解决方案令人耳目一新。尽管绝大多数人类基因储存在细胞核中的染色体内，但是线粒体这种用于产生能量的亚细胞结构却是一个例外。线粒体自身的微型基因组只包含有37个基因，大约是人类染色体上基因数目的六千分之一。（某些科学家提出，线粒体起源于某些侵入单细胞生物的古代细菌。这些细菌与单细胞生物形成了某种共生关系：它们可以为单细胞生物提供能量，同时利用细胞环境来获取营养、新陈代谢以及自我防卫。而停留在线粒体内的基因也随着这种古老的共生关系保留下来。研究显示，与人类染色体基因相比，人类线粒体基因与细菌基因的组成更为接近。）

线粒体基因组几乎不会发生重组，它们只会以单拷贝形式存在。由于线粒体基因突变得到完整的代际传递，并且在岁月磨砺的过程中不会发生交叉互换，因此线粒体基因组就成为理想的基因计时员。最为关键的是，威尔逊发现这种年代重建的方法完全独立且不受任何偏倚的影响：人们根本无须参考化石记录、语言谱系、地层数据、地图信息或是人类学调查的结果。对于人类来说，基因组中铭刻着物种进化发展的历史，而这就好比钱包里永远放着一张包含所有祖先的全家福照片。

1985年至1995年间，威尔逊与他的学生们摸索出了将此类技术用于人类样本（1991年，威尔逊因白血病去世，此后由他的学生们继续其未竟的工作）检测的方法，而人们通过这些研究结果可以得出三项重要结论。首先，当威尔逊测量了人类线粒体基因组的整体多样性后，他发现其多样性非常之低，甚至还不如同等级别的黑猩猩线粒体基因组。换句话说，现代人的历史本质上比黑猩猩的历史更短且同源性更强（虽然在我们眼中，所有黑猩猩看起来都大同小异，但是在具有分辨能力的黑猩猩眼里，反倒是所有人类都长得不分彼此）。根据推算，人类的历史大概只有20万年左右，而这在漫长的进化历程中不过是沧海一粟。

那么最早的现代人类究竟从何而来呢？截至1991年，威尔逊已经开始用该方法为来自世界各地的不同种群重建亲缘关系。此外，他还利用基因多样性作为分子时钟来计算各个种群的相对年龄。随着基因测序与基因注释技术的发展，遗传学家对于上述分析方法进行了改进，其应用领域也不再局限于线粒体基因组突变，而是扩展到来自全球数百个人类种群中成千上万的个体。

2008年11月，来自斯坦福大学的路易吉·卡瓦利—斯福扎（Luigi Cavalli-Sforza）、马库斯·费尔德曼（Marcus Feldman）与理查德·迈尔斯（Richard Myers）组织召开了一场研讨会，他们在会上宣布已经从全世界51个亚种群中的938名个体身上获取了642 690个基因变异体。而我们根据上述结果得出了人类起源中第二项重要结论：现代人的祖先似乎均生活在地球上一处非常狭小的区域里，其具体位置就在撒哈拉沙漠以南地区的某个地方。现代人出现于距今约10万至20万年前，随后他们向北部与东部迁徙并在中东、欧洲、亚洲与美洲定居下来。费尔德曼写道：“人类越是远离非洲大陆，其基因变异就会越少。这种模式与源出非洲的理论相吻合，即首批现代人大约在10万年前离开非洲，他们以跳跃的方式分布到世界各地。每当某个分支离开种群去开辟新的领地时，他们只会带走总群基因多样性中的一小部分。”

历史最悠久的人类种群（这些人类种群的基因组变异既丰富多彩又历史悠久）是分布于南非、纳米比亚与博兹瓦纳的桑族人（San tribes），以及生活在刚果伊图里（Ituri）森林深处的姆布蒂俾格米人（Mbuti Pygmies）。相比之下，最“年轻”的人类种群则是来自北美洲的原住民。在距今约1.5万年到3万年前，他们离开欧洲后穿越白令海峡的冰裂来到阿拉斯加的苏厄德（Seward）半岛。这种人类起源与迁徙的理论得到了化石标本、地质数据、出土工具以及语言模式的佐证，同时也被绝大多数人类遗传学家充分认可。该理论后来被称为“源出非洲”学说（The Out of Africa Theory），或“晚近源出非洲”模型（The Recent Out of Africa Model。“晚近”反映了现代人进化历程的跌宕起伏，其首字母缩写ROAM也可以理解为漫步，它似乎是一段情意绵绵的告白，诉说着源自人类基因组深处那段历经沧桑的岁月）。

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现在我们需要借助某些概念来加深对于第三项重要结论的理解。假设卵子与精子完成受精形成了单细胞胚胎，那么该胚胎的遗传物质分别源自父体基因（来自精子）与母体基因（来自卵子）。但是构成胚胎的细胞质却全部来源于卵细胞，精子只不过是某种光鲜亮丽的雄性DNA运载工具，或者也可以把它描述成为活蹦乱跳的基因组。

除了蛋白质、核糖体、营养物质与膜结构之外，卵细胞还为胚胎提供了一种名为线粒体的特殊结构，其作用就相当于细胞中的能量工厂。由于其解剖结构各异且功能上高度专一，因此细胞生物学家将它们称为“细胞器”，也就相当于细胞内的迷你器官。我们曾经在前面提到，人类的23对染色体（大约包含21 000个基因）均位于细胞核内，但是携带有独立微型基因组的线粒体却位于细胞质中。

胚胎线粒体全部源自母系的现象具有重要意义。无论男性还是女性，所有人类的线粒体只能从母亲那里继承，而线粒体来源又可以追溯至她们的母亲，并且沿袭着某条绵延不绝的血脉延伸至无限遥远的过去。（女性细胞里携带有未来全部后代的线粒体基因组。具有讽刺意味的是，假如世界上真的存在某种“缩微人”的话，那么构成它们身体的物质必定源自女性，而从技术上来看，这不就是“女性缩微人”吗？）

现在假设某个部落由200位女性组成，且她们每人都只有一个孩子。如果某位女性的孩子恰好是个姑娘，那么她将把线粒体基因组传给女儿，然后再由女儿传给外孙女。但是如果她的后代中只有儿子没有女儿，那么这位女性的线粒体谱系就会陷入绝境并且从此消失（由于精子的线粒体不能遗传给胚胎，因此男性无法将线粒体基因组遗传给自己的后代）。在部落进化过程中，成千上万的线粒体的谱系将在意外落入绝境后被清除出局。那么问题的症结来了：如果某个物种的缔造人群规模非常小，那么具有母系血统的人群数量将随着时间延长而持续萎缩，并且最终会在种群中变得无足轻重。如果这200位部落女性中有半数的人只有一个儿子，那么将有100种线粒体谱系受制于男性遗传的窘境并会从下一代中消失，而剩下一半女性的线粒体谱系也将止步于其男性后代并以此类推。当经过几代人之后，所有该部落后代的线粒体祖先都可能会指向某几位女性。

对现代人类来说，每个人的线粒体谱系均可以追溯至某位女性。而作为我们这个物种的母系祖先，她应该生活在距今20万年前的非洲大地。尽管其亲缘关系与生活在博茨瓦纳或纳米比亚的桑族女性最为接近，但是我们并不知道她到底长什么样子。

我发现这种众生之母的概念可以令人产生无尽的遐想，而她在人类遗传学研究中被称为线粒体夏娃（Mitochondrial Eve）。

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1994年夏季，我在读研期间突然对于免疫系统的遗传起源产生了兴趣，于是从肯尼亚沿着东非大裂谷来到津巴布韦，然后穿过赞比西河盆地进入南非平原。整个行进的路线恰好与人类进化之旅相反。本次旅途的终点位于南非某处的不毛之地，这里距离纳米比亚与博茨瓦纳的距离大致相等，曾经是某些桑族部落居住的地方。放眼望去，这片平坦干旱的土地就像月球一样满目苍凉，仿佛经历了某种源自地下复仇之力的浩劫。我还没来得及喘口气，随身携带的物品就被偷得所剩无几，只留下四条平角裤（我通常两条叠在一起当内裤穿）、一盒蛋白棒以及几瓶水。《圣经》中曾经提到，我们赤裸地来到这个世界，而我当时对此深有感触。

只需稍加想象，我们就能以这座饱经沧桑的台地为起点来重建人类历史。现在将时钟拨回到20万年前，那时有某个早期现代人的种群开始在此处栖身，当然也可能是在附近某个环境与之相似的地方（进化遗传学家布伦娜·亨、马库斯·费尔德曼与莎拉·蒂什科夫曾经指出，人类迁徙的起源地位于更靠西部的纳米比亚海岸附近）。事实上我们对于这个古老部落的文化习俗一无所知。他们没有留下包括工具、绘画以及洞穴在内的任何手工制品，但是却将基因这种最具价值的遗产永久融入人类的血脉中。

这个种群的规模似乎非常有限，大约不超过6 000人到1万人，按照现代标准来看的话简直是微不足道。另有学者曾经估计其人数可能最多只剩下700人，甚至无法与居住在某个街区或者村庄的人数相比。线粒体夏娃可能就生活在他们之中，她应该至少有一个女儿与一个外孙女。虽然我们并不了解该部落成员停止与其他原始人杂交的具体时间与原因，但是他们从大约20万年前开始出现相对排他性并且仅在彼此之间交配。（诗人菲利普·拉金曾经写道：“我的性生活始于1963年。”与之相比，他已经落后了大约20万年。）而出现上述情况的原因可能与天气变化、地理障碍以及谈情说爱有关。

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就像现在大部分初来非洲大陆旅行的年轻人一样，当年人类祖先的迁徙路线也是从这里先向西部进发然后再转向北部的。 [2] 东非大裂谷或刚果盆地的热带雨林都是他们艰险旅程的必经之路，而现如今这些地方生活着姆布蒂人（Mbuti）与班图人（Bantu）。

尽管我们现在描述的人类迁徙路线貌似简单明了，但是在实际过程中却并非像地理分布那样简单。研究结果发现，某些早期现代人种群曾经返回了撒哈拉地区，而那时的撒哈拉还是一片郁郁葱葱，到处是密布的湖泊与河流。他们闯入当地的类人种群中，与其共存甚至发生杂交，并且可能在进化中产生了回交。就像古人类学家克里斯托弗·斯特林格（Christopher Stringer）描述的那样：“这对现代人意味着……某些现代人比其他种群拥有更多的古老基因。由于在现实中也似乎确实如此，因此这就导致我们再次提出疑问——现代人究竟源自何方？在接下来的一两年里，某些颇具吸引力的研究课题将重点关注尼安德特人的DNA……科学家在看到这些DNA时也许会情不自禁地发问——难道它们有什么功能吗？它真的会在尼安德特人体内发挥作用吗？它会对大脑、解剖以及生理等方方面面产生影响吗？”

尽管人类迁徙之路充满艰辛，但是这场长征依然在继续。大约7.5万年前，某个人类种群来到埃塞俄比亚或埃及东北部的边缘地带，而红海缩窄后形成的裂隙样海峡将非洲大陆与也门半岛的凸出部分隔开来。在当时的自然环境下，还从来没有人能够漂洋过海。我们无从知晓究竟是什么力量让他们穿越了海峡，也不知道他们通过什么方式到达了彼岸（那时的红海水位要比现在低，某些地质学家认为当时有沙洲岛屿链贯穿海峡两端，我们的祖先可能就是沿着这些沙洲岛屿辗转来到亚洲与欧洲的）。大约7万年前，位于印度尼西亚的托巴（Toba）火山喷发，火山灰遮天蔽日，导致地球上出现长达数十年的冬季。在这种突如其来灾难的威胁下，我们的祖先可能被迫加速去寻觅新的食物与领地。

与此同时，另有学者提出了人类迁徙的多扩散理论，他们认为某些较小的灾难事件会贯穿人类历史的不同年代。某项主流理论显示，历史上至少出现过两次独立的横渡事件。其中最早的横渡发生在13万年前。当时移民们由中东出发，他们沿着海岸线穿越亚洲抵达印度洋，随后又南下来到缅甸、马来西亚与印度尼西亚。而第二次横渡发生在距今较为接近的6万年前左右。这些移民北上进入欧洲，他们在那里邂逅了尼安德特人。由于上述两种迁徙路径都以也门半岛为枢纽，因此这里才是真正的人类基因组“大熔炉”。

毋庸置疑，能够在这种冒险跨海横渡中幸存的人寥寥无几，也许只剩下不足600名男女老幼。无论我们的祖先经历了何种艰难险阻，最终他们还是遍布欧洲、亚洲、大洋洲以及美洲的各个角落，而历史的脚步也在人类的基因组中留下了独特的印迹。从遗传学角度来说，我们的祖先为了获得空间与资源走出非洲，他们之间的亲缘关系要比以前我们所想象的更为紧密。其实人类彼此就是同舟共济的兄弟。

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那么人类进化史对于种族与基因有何意义呢？其实这些故事蕴含的内容非常丰富。首先它提醒我们，人种分类本身是个有先天局限性的问题。政治学家华莱士·塞尔（Wallace Sayre）讽刺地说道，学术争论的赌注几乎可以忽略不计，而它们之间的较量往往非常险恶。按照相同的逻辑，我们在对种族问题展开激辩之前也许应该先明确一点，那就是人类基因组的变异程度微乎其微，甚至要比许多其他常见物种都要低（例如，人类基因组要比黑猩猩基因组的变异程度低）。由于人类作为物种在地球上存在的时间并不长，因此我们之间的相似之处要远胜于不同之处。人类的蓬勃发展是进化推动的必然结果，甚至于我们的祖先都没有机会偷吃到禁果。

然而即便是那些新兴物种也拥有自己独特的历史。众所周知，基因组学具有强大的分析能力，它可以将基因组按照相似程度进行分类。假如我们希望在种群中发现可供识别的特征，那么其前提是这些特征自身就存在与众不同之处。我们只要仔细观察就不难发现，人类基因组变异不仅具有地域分布的特点，而且还符合传统的种族界限。由于任何基因组都铭刻有祖先的烙印，因此通过研究个体遗传特征就能够精确地指出其所属地区、国别、省份甚至是部落。可以肯定的是，基因组技术已经成为鉴别这些细微差异的典范。但是假如这就是人们理解的“种族”，那么其概念不仅经受了基因组时代的考验，并且还在此期间得到了发扬光大。

对于种族歧视来说，它并非通过遗传特征来推断种族分类，而是通过种族分类来判断遗传特征。种族歧视不是根据肤色、发质或者语言来判别人们的祖先或者起源。这个问题涉及生物系统学，其中涵盖了谱系、分类学、人种地理学以及生物鉴别等内容。尽管你可以根据相关信息做出推断，但是基因组学能够让上述结果的准确性大为提升。你也可以在审视任意个体的基因组后，对于其祖先或发源地提出自己的真知灼见。然而目前争议最大的领域在于其逆命题：假如你已经知道了某人的种族身份，例如非洲人或者亚洲人，那么你能推断出该个体的特征吗？这里的特征并不仅局限于皮肤或者头发的颜色，它还包括了更为复杂的人类功能，例如智力、习惯、个性与天赋。基因无疑能够反映种族的信息，但是种族能够诠释基因的信息吗？

为了能够回答这个问题，我们需要掌握遗传变异在不同种族之间的分布情况。种内或种间的遗传多样性到底孰高孰低呢？如果我们已知研究对象是来自非洲与欧洲的后裔，那么这会改变人们对于其遗传性状、个人属性、身体素质与智力水平的认识吗？还是说由于非洲人与欧洲人的种内变异巨大，以至于其种内多样性在进行比较时占据了主导地位，因此根本没有必要将他们分为“非洲人”或“欧洲人”呢？

其实现在我们对于这些问题已经有了明确的量化答案。许多学者曾经尝试过使用定量手段来研究人类基因组的遗传多样性。最新研究结果显示，绝大多数遗传多样性（85%～90%）就发生在这些所谓的种族内部（例如亚洲人或非洲人），而仅有极少部分（7%）发生在种族之间［早在1972年，遗传学家理查德·莱旺顿（Richard Lewontin）就已经计算出近似的分布结果］。当然有些基因的确在不同种族或族群间存在巨大差异，例如常见于加勒比黑人与印度人中的镰刀形红细胞贫血症，以及经常发生在阿什肯纳兹犹太人中的泰伊—萨克斯二氏病。但是在大多数情况下，种内遗传多样性会超过种间遗传多样性，并且将会始终占据着主导地位。其实种内变异性的程度会使“种族”失去鉴别的意义：根据遗传学对“种族”的定义来看，由于来自非洲的尼日利亚人与纳米比亚人彼此“迥然各异”，因此将他们划分为同类简直是无稽之谈。

对于种族与遗传来说，基因组是衡量它们之间关系的黄金标准。尽管利用基因组可以推测X染色体或者Y染色体的来源，但是即便掌握了A或B的身份却依然无法让你知晓其基因组的详情。或者说每个人的基因组都携带有个体祖先的印记，可是根据个体种族血统却无法反映基因组的奥秘。你可以给某位非洲裔美国人进行DNA测序，然后判定他的祖先是否来自塞拉利昂或尼日利亚。但是如果此人的曾祖父来自塞拉利昂或尼日利亚，你却说不出来这个人到底有什么特别之处。此时，遗传学家可以感到志得意满，种族主义者则铩羽而归。

就像马库斯·费尔德曼与理查德·莱旺顿指出的那样：“种族分类已经失去了在生物学领域的价值。对于人类物种而言，将个体进行种族划分不会对遗传分化产生任何影响。”1994年，斯坦福大学遗传学家路易吉·卡瓦利—斯福扎发表了一项具有划时代意义的研究结果，其内容涉及人类遗传学、迁徙与种族之间的关系。卡瓦利—斯福扎将种族划分问题描述为“缘木求鱼”，他认为文化仲裁的作用要远大于遗传分化的驱使。“至于何时停止这种划分完全取决于人们的主观意识……虽然我们可以从种群中辨别出这些‘群体’的差异……‘但是’不同水平的聚类均会影响划分方式的选择……因此从生物学角度来讲，我们这种做法并不具备充分的依据。”卡瓦利—斯福扎继续说道，“进化学对于此类现象的解释非常简单。种群中存在巨大的遗传变异，而出现这种情况与其规模大小无关。当然遗传变异发生需要经过漫长岁月的积累，因为大多数‘遗传变异’出现在大陆分裂之前，有些甚至可能发生于物种出现前50万年左右……所以并没有充裕的时间来形成显著差别。”

最后这段描述实际上是对遗传学发展史上那些谬论的反驳：其中就包括阿加西斯与高尔顿、19世纪的美国优生学家以及20世纪的纳粹遗传学家。尽管遗传学于19世纪释放出了科学种族主义的幽灵，但是幸运的是基因组学终于将它重新降伏。就像电影《相助》（The Help ）里描述的那样，非洲裔美国人女佣爱比（Aibee）直截了当地对白人梅·莫布利（Mae Mobley）说：“其实我们本质相同，只不过肤色有别。”

1994年，就在路易吉·卡瓦利—斯福扎有关种族与遗传的综述问世同年，另外一部描写种族与基因的前卫作品也让美国社会陷入了极度的焦虑。《钟形曲线》（The Bell Curve ）这本畅销书由行为心理学家理查德·赫恩斯坦与政治学家查尔斯·默里（Charles Murray）合著。就像《时代周刊》杂志评论的那样：“这部有关阶级、种族与智力的作品极具煽动性。”《钟形曲线》让我们看到基因与种族的概念在是非曲直面前的无奈，同时也感受到这些涉及遗传与种族的内容能够在当前社会引起的强烈反响。

赫恩斯坦不愧是策划社会舆情的行家里手：1985年，他在《犯罪与人性》这部引起广泛争议的作品中声称，犯罪行为与个体的先天特征（性格与气质）密不可分。仅仅过了10年，《钟形曲线》又在人们的思想领域掀起了惊涛骇浪。默里与赫恩斯坦提出，智力不仅主要依赖先天（也就是遗传），并且其水平在不同种族之间参差不齐。总体来说，白人与亚洲人的智商（IQ）较高，而非洲人与非洲裔美国人的智商较低。默里与赫恩斯坦认为，这些“智力水平”的差异是非洲裔美国人社会与经济地位落后的主要原因。之所以这些非洲裔美国人会落后于时代发展，并不是因为美国的社会契约机制有系统性缺陷，而是因为他们自己的心智结构存在根本问题。

为了便于理解《钟形曲线》这部著作的观点，我们首先需要明确作者对于“智力”的定义。不出所料，默里与赫恩斯坦刻意选用了一种狭义智力的定义，而这又把我们带回到19世纪计量生物学与优生学的时代。我们应该不会忘记，高尔顿与他的追随者们曾经痴迷于进行智力测量。在1890年至1910年间，欧洲与美国学者设计了几十种不同的测试手段，他们希望能够找到某种准确的定量方法来测量智力。1904年，英国统计学家查尔斯·斯皮尔曼（Charles Spearman）注意到这些测试手段均具有一种相同的重要特征：如果人们在某项测试中取得良好结果，那么他们在其他测试中也会有同样的表现。斯皮尔曼根据此类正相关现象进行了大胆地猜测，他认为这些测试手段中存在某种神秘的共同因素。他指出该因素本身并不是知识，而是获取与掌握抽象知识的能力。斯皮尔曼将其称之为“一般智力”并用字母g 来表示。

到了20世纪早期，g 因素已经引发了公众的无限遐想。首先，它令早期的优生学家十分着迷。斯坦福大学的心理学家路易斯·特曼是美国优生运动的狂热支持者，他于1916年发明了一套可以快速定量评估一般智力的标准化测试手段，并且希望通过该方法为人类优生事业筛选出聪明伶俐的个体。特曼意识到其测量结果在儿童生长发育阶段会受到年龄的影响，因此他提出了一种全新的度量方法来量化分年龄智力。如果某人的“心理年龄”与他（她）生理年龄相一致，那么其智商就被定义为100。如果心理年龄小于生理年龄，那么其智商就小于100；如果心理年龄大于生理年龄，那么其智商就大于100。

在第一次与第二次世界大战期间，数字智力测试也曾被用于满足战争的需要。例如在新兵接受作战任务之前，人们希望能够对他们的技能迅速做出定量评估。当老兵于战争结束后重返平民生活时，他们将发现自己的生活完全被智力测试主宰。到了20世纪40年代早期，这些测试已经成为美国文化不可或缺的一部分。智商测试被广泛用于求职排名、学生择校以及特工招募。在20世纪50年代，美国人通常会把他们的IQ值写在简历上，并且会为应聘工作提交某项智力测试的结果，甚至还可能根据测试结果来选择配偶。当年在“健康婴儿大赛”上展览的婴儿身上都标明了自己的IQ（但是如何给两岁的孩子测量智商仍然存疑）。

由于后续段落的内容也将涉及智力的概念，因此我们需要注意它在修辞与历史转换中的角色。一般智力（g ）最初只是被用来反映特定条件下特定人群智力测试结果之间的统计相关性。然而在人类先天具有获取知识的能力这一假设的支持下，它逐渐演变为“一般智力”的概念。随后为了满足战争的需求，它又被加工整理以“智商”的形式出现。如果我们从文化的角度理解，那么g 的定义可以被视为一种微妙的自我强化现象：那些拥有高智商的人仿佛天生就是“智者”，并且他们会被赋予进行智力质量测定的权力，因此这些人会不遗余力地在世界范围内将其定义发扬光大。进化生物学家理查德·道金斯曾经将模因（通过非遗传的方式，特别是模仿而得到传递）定义为文化的基本单位，它可以通过突变、复制与选择的方式像病毒一样在社会中传播。而我们也可以将g 想象成自我传播的单位，甚至可以称之为“自私的g ”。

20世纪60年代到70年代，席卷美国的反主流文化运动撼动了一般智力与智商概念的根基。随着民权运动与女权主义风起云涌，美国社会中长期存在的政治与社会不平等现象也日渐凸显。研究结果显示，人们的生理与心理特征并非与生俱来，社会背景与生存环境可能对其产生深刻的影响。此外，教条的智力观点也遭到了来自各方科学证据的挑战。作为发展心理学领域的权威，路易斯·瑟斯顿（50多岁时）与霍华德·加德纳（快80岁时）认为“一般智力”测试是一种非常愚蠢的方法，它不过是将许多特定背景下的智力细分类型（例如视觉空间、数学或语言智力）混为一谈罢了。遗传学家在分析这些数据后可能得出这样一种结论，g 可能是某种与基因毫不相干的性状，不过是为了迎合特定背景而杜撰出的假定测量方法。尽管反对之声不绝于耳，但是默里与赫恩斯坦却不为所动。默里与赫恩斯坦的主要理论依据来自心理学家阿瑟·詹森（Arthur Jensen）早年发表的一篇论著，现在他们开始着手印证g 因素的遗传性与种群之间的差异性，并且以白人与非洲裔美国人之间的先天不同来解释种族差异这个至关重要的问题。

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g 可以遗传吗？从某种意义上来说可以。20世纪50年代，大量研究结果显示g 具有很强的遗传倾向，而其中的双胞胎实验最具说服力。20世纪50年代早期，当心理学家对于共同生活的同卵双胞胎（即基因与环境都一样）进行智力测试时，他们发现这些双胞胎的智商具有惊人的一致性，其相关系数可以达到0.86。 [3] 20世纪80年代末期，心理学家又对分开抚养的双胞胎进行了智力测试，尽管他们发现上述相关系数下降到0.74，但是这个结果依然令人感到吃惊。

此外，无论某种性状的遗传性有多强，它都可能是多基因共同作用的结果，而其中每个基因产生的影响非常微弱。假如事实果真如此，那么g 应该在同卵双胞胎之间表现出很强的相关性，同时父母与子女之间的一致性应相差较远。研究结果显示，IQ确实符合这种遗传模式。例如，共同生活的父母与子女的IQ相关系数降至0.42，分开生活的父母与子女的相关系数则暴跌至0.22。无论IQ测试的结果是什么，IQ只是一种可遗传的因素，它将受到多基因与环境修饰作用的影响，也就是说IQ是先天与后天因素相互融合的结果。

我们根据这些事实能够得出以下结论，虽然某些基因与环境的组合可以对g 产生强烈影响，但是这种组合几乎不可能完整地从父母遗传给子女。众所周知，孟德尔定律可以确保特殊的基因排列只在每代中呈离散分布。由于环境交互作用难以捕捉与预测，因此它们不能随着时间推移被复制。简而言之，智力可以遗传（受到基因的影响），但是（完整地传给后代）并非易事。

假如默里与赫恩斯坦能够得出这些结论，那么他们出版的有关智力遗传的著作就会更为客观，或者说至少不会那么充满争议。但是《钟形曲线》的核心并不是IQ的遗传力，而是IQ在不同种族之间的分布情况。默里与赫恩斯坦首先回顾了156个有关种间IQ的独立研究。总体来说，这些研究发现白人的平均IQ是100（根据定义，标准人群的平均智商为100），而非洲裔美国人的平均IQ是85，两者之间存在15分的差异。虽然默里与赫恩斯坦曾经试着从这些测试中发现歧视非洲裔美国人的成分，但是他们只选取了1960年以后在美国南部地区以外开展的项目，并且希望通过这种方法来减少地方性偏倚。然而事与愿违，两者之间15分的差异依然存在。

难道非洲裔美国人与白人之间IQ分数的差异是社会经济地位不同导致的结果吗？在过去几十年中，人们发现贫穷儿童在IQ测试中的表现较差，而该结果与他们的种族无关。时至今日，在所有解释种间IQ差异的假说中只有以下说法看似最为合理：贫穷的非洲裔美国儿童所占比例过高是造成白人与非洲裔美国人之间IQ差异的主要原因。20世纪90年代，心理学家埃里克·特克海默（Eric Turkheimer）证明，在极度贫穷的环境下，基因对IQ所起的决定作用非常微弱，从而有力地支持了上述理论。假如某位儿童集贫穷、饥饿与疾病于一身，那么这些变量将会对IQ产生重要影响。只有在摆脱上述限制的束缚后，控制IQ的基因才会起主导作用。

我们可以很容易在实验室里验证此类影响的作用：假设高茎与矮茎植株均生活在营养匮乏的环境中，那么其内在遗传驱动力也无法改变植株矮小的现实。相比之下，假如它们的生长环境营养充足，那么高茎植物将会生长至正常高度。综上所述，究竟是基因还是环境或者说是先天还是后天在起主导作用将取决于具体情况。如果环境因素作用明显，它可以产生更大的影响。当环境因素的限制被去除后，基因的优势才逐步凸显。 [4]

虽然贫穷与匮乏的影响完美地解释了非洲裔美国人与白人IQ差异的原因，但是默里与赫恩斯坦并未就此止步，而是对于该问题进行了更深层次的挖掘。他们发现，即便研究对象的社会经济地位得到改善，但是依然无法完全消除非洲裔美国人与白人IQ之间的差异。如果以社会经济地位为横坐标绘制反映白人与非洲裔美国人的IQ曲线，那么他们的IQ都会随着社会经济地位的提升而增高。尽管富裕家庭儿童的IQ分数要高于出身贫穷的同伴，但是白人与非洲裔美国儿童之间的IQ差异却仍然存在。令人感到自相矛盾的是，随着社会经济地位的提升，白人与非洲裔美国人之间的IQ差异会继续扩大。此外，富有的白人与非洲裔美国人之间的IQ差异不但没有缩小反而更为显著，并且这种缺口在高收入人群中还将进一步扩大。

与此同时，上述研究结果也成为各种书籍、杂志与报刊竞相追踪的热点。例如，进化生物学家斯蒂芬·杰·古尔德（Stephen Jay Gould）在为《纽约客》撰稿时言辞犀利地指出，由于这些测试的效果非常有限，并且各种测试方法之间的变异千差万别，因此根本无法得出任何能够解释这些差异的统计学结论。来自哈佛大学的历史学家奥兰多·帕特森（Orlando Patterson）则巧妙地将自己的文章命名为“钟形曲线之殇”（For Whom the Bell Curves ）。他在文中提醒读者，奴隶制、种族主义与偏见的遗毒加深了白人与非洲裔美国人之间的文化芥蒂，我们无法根据客观公正的方法来对种间的生物属性进行比较。事实上，社会心理学家克劳德·斯蒂尔（Claude Steele）曾经证实，在对非洲裔美国学生进行IQ测试之前，如果告诉他们只是在试用某种新型电子笔或记分方式，那么他们在测试中就会有良好的表现。但是如果告诉他们要进行“智力”测试，那么他们的分数将会一落千丈。总体来说，IQ测试中真正的变量并不是智力，而是受试者的天赋、自尊、自我以及焦虑。在这个非洲裔美国人经常遭受阴险歧视的社会里，认同这种IQ差异的倾向得到了充分的自我强化：由于非洲裔美国儿童在接受测试之前就被告知不被看好，因此他们在IQ测试过程中的表现往往不尽人意，而测试结果又造成了智商不高的负面影响，并且将进入永无止境的恶性循环。

但是《钟形曲线》却犯了个致命的低级错误，它其实就淹没在这部厚达800页作品的一个段落里，以至于几乎不会引起读者的注意。假设非洲裔美国人与白人的IQ分数完全相同（例如均为105），然后开始衡量他们在不同智力分项测试中的表现。研究结果显示，非洲裔美国儿童在某些测试项目中（例如短期记忆力与长期记忆力测试）得分较高，而白人儿童在另外一些项目中表现更好（例如视觉空间与感知变化测试）。换句话说，IQ测试方法的配置将对不同种族以及基因变异体的表现产生重大影响：只要调整同一测试中各项变量的权重，那么就可以改变智力测试的结果。

1976年，桑德拉·斯卡尔（Sandra Scarr）与理查德·温伯格（Richard Weinberg）已经证实上述测试存在严重偏倚，但就是这项实验的结果几乎被人们遗忘。斯卡尔对于跨种族收养（非洲裔美国儿童由白人父母收养）进行了研究，他发现被收养的非洲裔美国儿童平均智商为106，与年龄相仿的白人儿童没有区别。斯卡尔通过仔细分析对照组的数据得出结论：这些被收养儿童的“智力”并未得到提升，他们只是在参加特定智力分项测试时正常发挥罢了。

对于IQ测试而言，虽然它可以预测人们在现实世界中的表现，但是我们不能因此就草率地认为这种方法绝对正确。当然IQ概念的确具有非凡的自我强化功能：它反映的特质不仅蕴含着某种出类拔萃的意义与价值，还可以令其自身得到发扬光大，并且可以塑造成为某种坚不可摧的逻辑闭环。由于IQ测试的实际配置相对随意，因此智力不会受到某项测试内部权重改变的影响（例如从视觉空间感知力到短期记忆），但是这会导致非洲裔美国人与白人之间的IQ分数出现差异。g 概念的微妙之处就在于，它本应是某种可测量与可遗传的生物属性，然而却在很大程度上被文化优先掌控。其实这种情况极其危险：简单来说就是误把模因当成了基因。

假如说人类从医学遗传学中汲取了某种教训的话，那么就是要时刻提防生物学与文化之间的差异陷阱。我们现在已经知晓，不同人种的遗传物质大同小异，而体内各种变异才是产生多样性的真正原因。或者更为准确地说，尽管变异对于基因组的影响微乎其微，但是如果我们从文化或者生物学角度出发就很容易将它们放大。这些精心设计的测试手段当然可以检测出能力上的差异，同时还会发现此类差异很有可能沿着种族界线分布，但是如果我们把这种测试结果称为“智力”的话，尤其是当分数只依赖于某种测试的配置时，那么简直是对其严谨性的侮辱。

基因的作用与环境、文化、地理以及历史不可相提并论，它无法告诉我们该如何对人类多样性进行分类或者判别。我们曾试图用语言来诠释这种现象，但是却总觉得难以自圆其说。我们将某种统计学上最普遍的遗传变异称为“常态”，该词不仅代表了统计学上的优势，并且还是品质甚至是道德优越的象征（韦氏词典中对“常态”一词的定义至少有8种，其中就包括“自然发生”以及“心理与生理健康”的概念）。如果某种变异非常罕见，那么它将被称为“突变”，该词不仅代表了统计学上的劣势，还是品质低下甚至道德败坏的表现。

随着语言歧视介入遗传变异，人们逐渐将生物学与主观愿望混为一谈。在特定环境下，当某种基因变异导致生物体的适应性下降时（例如生活在南极的男性容易秃顶），我们就将这种现象称为“遗传病”。而在另外一种环境下，如果同样的变异使生物体的适应性得到了提升，那么我们会说生物体发生了“遗传增强”。其实进化生物学与遗传学的统一提醒我们这些评判毫无意义：“增强”或“疾病”只是判断某个基因型在特定环境中适应能力的词语；如果环境因素发生改变，那么这两个词语的含义甚至可以彼此互换。心理学家艾莉森·高普尼克（Alison Gopnik）曾经写道：“如果没有人去读书，那么就不存在阅读障碍。如果你在大家狩猎的时候走神，那么这不仅无大碍而且还可能是某种优势的体现（例如狩猎者可以同时注意多个目标）。但是如果你在大家学习期间开小差，那么就要成为反面典型了。”

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无论是按照种族界线对人类进行分类的愿望，还是将智力、犯罪、创造力与暴力等遗传特征凌驾于种族界线之上的冲动，它们展现的主题都离不开遗传学与分类学的领域。如果把人类基因组比作各式各样的小说或面部表情，那么它产生的变化种类可以说不胜枚举，并且所有这些表现形式均是基因组做出的选择。当某种与众不同的可遗传生物特征（例如遗传病中的镰刀形红细胞贫血症）占据主流时，通过基因组分析来确定其位点就会具有重要意义。如果能够细化对于可遗传特征或性状的定义，那么我们发现该基因位点的可能性就越大，而且该性状局限于某个亚种群的可能性也就越大（例如阿什肯纳兹犹太人中的泰伊—萨克斯二氏病或者加勒比黑人中的镰刀形红细胞贫血症）。人们熟悉的马拉松正日益成为一项由遗传因素决定的运动：来自肯尼亚与埃塞俄比亚（位于非洲大陆东部一处狭长的楔形区域）的运动员经常占据此类赛事的排行榜，这不仅与他们自身的天赋与艰苦训练有关，还在于马拉松是一种挑战人体极限的特殊测试，而自然选择会筛选出这种决定性格刚毅的基因（例如特定基因变异的组合能够产生独特的解剖、生理以及代谢特征）。

相对而言，如果我们对于某种特征或性状（例如智力或气质）的定义越广，那么就会发现它与单个基因关联的可能性就越小，而这种模式也可以扩大到种族、部落或亚种群的范围。由于智力与气质不同于马拉松比赛，它们不存在获胜标准也没有起点或终点，因此想要进行比较需要另辟蹊径。

无论采取狭义还是广义的标准，生物学特征事实上涉及人类的身份问题，也就是我们该如何从文化、社会与政治角度来定义、分类以及理解人类自身。尽管我们对于种族定义的表述看起来含混晦涩，但是其中缺失的关键部分就是在讨论身份的定义。

[1] 威尔逊的核心观点受到生物化学界泰斗莱纳斯·鲍林与埃米尔·朱克坎德（Émile Zuckerkandl）的启发，他们二人曾经提出从某种全新视角来诠释基因组的功能。他们认为基因组不仅是指导构建生物体的百科全书，同时还是记载生物体进化历史的“分子时钟”。此外，日本进化生物学家木村资生也为发展该理论做出了贡献。

[2] 某些近期研究结果显示，如果这个种群起源于非洲西南部，那么他们主要的迁徙方向应为向东与向北。

[3] 最新预测结果显示，同卵双胞胎之间的相关系数为0.6～0.7。在此后的几十年里，里昂·卡明（Leon Kamin）等心理学家对20世纪50年代的数据进行了重新验证，他们发现这些研究所采用的方法并不可靠，并且开始质疑这些早期测试结果的真实性。

[4] 只有首先确保环境因素稳定，然后才能考虑人类的遗传潜能，这种解释在遗传平等的争论中最具说服力。

第二章
遗传算法

过去几十年来，人类学在参与“身份”全面解构的工作中能够始终保持严谨的学术方向。某种观点认为，由于个体通过社会表现才能塑造自己的身份，因此其身份并不是一种固有本质，而这也使得性别与性成为目前研究领域的主流。另一种观点认为，集体身份源自政治斗争与妥协，并为当代种族研究、种族划分以及民族主义奠定了基础。

——保罗·布罗德温（Paul Brodwin），
《遗传学、身份以及本质主义人类学》
（Genetics, Identity, and the Anthropology of Essentialism ）

我看你不是我的哥哥，简直就是我的镜子。

——威廉·莎士比亚，
《错误的喜剧》（The Comedy of Errors ）第五幕第一场

1942年10月6日，也就是父亲一家离开巴里萨尔前5年，我的母亲在德里呱呱坠地。其实先于母亲降生的是安静端庄的布鲁（Bulu）姨妈，而我的母亲图鲁（Tulu）要比这位同卵双胞胎的姐姐迟几分钟来到人世，当时她一边剧烈挣扎一边高声哭喊。幸运的是负责接生的助产士对于婴儿护理非常专业，她知道漂亮宝宝容易遭受命运的诅咒：饱受重度营养不良折磨的布鲁姨妈正处于危险的边缘，她后来被裹在毯子里经过认真调养才侥幸死里逃生。布鲁姨妈刚出生时显得非常脆弱，她甚至都无法主动吸吮乳汁。据说（可能为杜撰）那时的条件极为艰苦，德里在20世纪40年代时居然没有婴儿奶瓶，家人只好用棉芯浸满乳汁或者用勺状的玛瑙贝外套膜喂她，此外他们还聘请了一名护士来照料布鲁姨妈。当这对孪生姐妹长到7个月的时候，外婆的母乳量开始迅速下降，而为了把最后仅有的乳汁留给姐姐，作为妹妹的母亲随即就被断奶。从出生开始，我的母亲与她的双胞胎姐姐就是典型的遗传学实验对象，她们拥有完全一致的先天条件以及完全不同的后天抚养方式。

作为晚出生两分钟的“妹妹”，我的母亲是个性格外向的人。母亲天性活泼好动同时无所畏惧，她的学习能力出众并且愿意去试错。相比之下，布鲁姨妈的性格比较内向，可是她的头脑更灵活、表达更清晰、才思也更为敏锐。母亲的沟通能力非常强，她很容易就可以结交新朋友，并且始终保持良好的心态。布鲁姨妈的性格则较为含蓄与克制，她看上去就是个温文尔雅的弱女子。我的母亲喜欢戏剧与舞蹈，而布鲁姨妈则是一位诗人、作家与梦想家。

其实，正是这些反差映衬出这对双胞胎姐妹的相似之处。母亲与姨妈的相貌简直难以辨别：她们的雀斑、瓜子脸与高颧骨几乎如出一辙，而这些面部特征在孟加拉人中并不常见。此外，她们的外眼角都略微向下倾斜，仿佛是意大利画家笔下充满怜悯之情的圣母马利亚。当然，母亲与姨妈也像其他双胞胎一样有着专属于彼此的语言，她们讲着只有对方才能够听懂的笑话。

随着母亲与姨妈长大成人，她们也开始渐行渐远。1965年，我的母亲与父亲正式结为夫妻（他于3年前移居到德里）。尽管这是一场包办婚姻，但其中也蕴含着风险。在这座完全陌生的城市里，我的父亲当时只是个身无分文的穷光蛋，况且家中还有一位强势的母亲与一个半疯的兄弟。在母亲娘家那些体面的西孟加拉亲戚眼中，父亲的家族是东孟加拉乡巴佬的典型代表：父亲的兄弟们在吃午饭的时候会把米饭堆成山丘状，接着在上面打一个火山口样的洞，然后往里面灌满肉汁，而这种方式仿佛就是他们在乡下饱受饥寒的写照。相比之下，布鲁姨妈的婚姻看上去更为门当户对。1966年，她与一位年轻的律师订婚，未婚夫是加尔各答某个名门望族的长子。1967年，布鲁结婚后搬到丈夫家位于加尔各答南部破旧不堪的老宅，偌大的花园中杂草丛生。

到了我出生时的1970年，姐妹俩的命运开始朝着意想不到的方向转变。20世纪60年代末期，加尔各答的城市发展开始滑向深渊。它的经济逐渐走向瓦解，而移民潮使得脆弱的基础设施不堪重负。由于导致种族之间自相残杀的政治运动频繁爆发，因此街道与商铺时常连续关闭数周。随着整个城市在暴力与冷漠的循环中动荡不宁，布鲁一家被迫倾其所有以求自保。虽然她的丈夫号称拥有一份工作，并且每天早晨都会带着公文包与午餐盒去上班，但是在这座毫无法律秩序的城市里谁会需要律师呢？他们最终还是忍痛卖掉了已经发霉的宅院，然后很不情愿地搬到一处廉价的两居室公寓，而此处距离祖母初次来到加尔各答时栖身的房子只有几英里远。

相比之下，我父亲的命运则反映了第二故乡的蓬勃发展。首都德里就像一个营养过剩的孩童。在当时建设超级大都会愿景的指引下，各种财政激励政策推进了城市改造与经济发展。父亲当时在一家日本跨国公司工作，他迅速从一名普通员工成长为中高级管理人员。我小时候生活的街区曾经布满了荆棘树丛，经常有野狗与山羊出没，而不久以后这里就成为整座城市中最为昂贵的地块之一。我们不仅可以去欧洲度假，还学会了用筷子吃中餐，并且夏季还能去酒店的游泳池玩耍。当印度洋的季风在加尔各答肆虐时，街道上成堆的垃圾将下水道堵塞使城市变成了一片巨大的沼泽。布鲁姨妈家门外就有一个存在多年的臭水坑，经常有成群结队的蚊子从眼前飞过。而姨妈则自嘲地把这里称作她的“游泳池”。

我可以从布鲁姨妈的话里体会到某种无奈的释然。你可能会认为，家境的巨变必然导致母亲与姨妈发生了天翻地覆的变化。然而事实却恰好相反：在过去这些年里，尽管她们的相貌差异变化非常显著，但是两人之间某种难以言表的特征（态度与气质）不仅保持着惊人的相似，甚至可以说被放大得愈加清晰。对于这对孪生姐妹来说，除了各自家庭的经济差距逐渐拉开以外，她们均在生活中表现出乐观豁达、积极向上、幽默风趣以及淡定自若的态度，并且在保持贤淑典雅的过程中丝毫没有盛气凌人的骄傲。只要我们全家出国旅游，母亲就会给布鲁带回许多纪念品，其中包括比利时的木制玩具、美国的果味口香糖（没有一点水果的味道）或者瑞士的玻璃饰品。布鲁姨妈会仔细阅读我们所到之处的旅行指南，然后她会轻声地说“这里我也去过”，并且会把这些纪念品整齐地摆放在玻璃橱柜里，而我从姨妈的声音里听不出任何苦涩的痕迹。

当我作为儿子终于能够了解母亲的时候，任何言语在此都显得苍白无力。这种领悟并非浮于表面，而是源自感同身受的体会。此时我重回童年记忆深处那种完美的双重体验：我在了解母亲的同时也熟悉了姨妈的脾气秉性。我清楚地知道姨妈什么时候会笑，什么会使她感觉受到轻视，什么会让她充满活力，或者她的同情心与亲和力会表现在什么地方。对于母亲与姨妈来说，她们眼中的世界似乎毫无二致，也许唯一的区别就是二人眼睛的颜色略有不同。

我现在开始意识到，母亲与姨妈之间的相似之处并不是性格，而是某种人格特征的倾向，如果在此借用数学名词来解释的话，那么可以将其描述为性格的一阶导数。在微积分里，某个点的一阶导数并不是指其在空间的位置，而是反映了它改变位置的倾向；也就是说它与物体的所在位置无关，只是映射出物体在时空中运行的轨迹。虽然这对姐妹共有的特征令旁人感到不可思议，但是在一个4岁孩子的眼里却是不证自明的，它将母亲与双胞胎姐姐紧密地联系在一起。即便母亲与姨妈的身份具有相同的一阶导数，我还是能够分辨出她们之间的细微差异。

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只有愚昧无知的人才会怀疑基因对于个体身份的决定作用，他们没有意识到人类实际上是由男女这两种基本的变异体组成。随着文化评论家、酷儿理论家、时尚摄影师以及流行歌手Lady Gaga的出现，上述这些传统的“基本”分类概念已经出现了令人不安的动摇。尽管目前各种议论众说纷纭，但是以下三项事实却毋庸置疑：第一，男性与女性在解剖与生理上存在很大差异；第二，基因是决定这些解剖与生理差异的根本原因；第三，这些差异会介入自身的文化与社会建构，从而对个体身份的确立产生潜在影响。

对于生理性别（sex）、社会性别（gender）与性别认同（gender identity）来说，历史上从未有人想到它们的形成与基因有关，然而这三个概念之间的区别与后续讨论的内容密不可分。生理性别指的是男性与女性身体的解剖和生理特征。社会性别的概念较为复杂，它是个体所扮演的精神、社会与文化角色。性别认同是个体对于性别的自我认识（女性或男性，两者均不是，或介于二者之间）。

几千年来，人们对男性与女性间的解剖差异（性别的“解剖二态性”）知之甚少。公元200年，古希腊最具权威的解剖学家盖伦（Galen）在仔细研究后得出结论，男性与女性生殖器之间没有什么区别，只不过男性生殖器翻出体外，而女性生殖器翻入体内罢了。他认为卵巢就相当于女性体内的睾丸，由于女性缺少某种“生命之热”，因此不能将器官排出体外。他在著作中写道：“如果将女性的（生殖器）翻出体外并将男性的生殖器增大一倍，那么你会发现它们的形状完全一致。”此后，盖伦的学生与他的追随者根据其表述又进行了荒谬地类比，他们推断子宫就是向体内膨胀的阴囊，而输卵管由扩张的精囊延伸构成。下面这段中世纪韵文就反映了上述理论，并且成为当时医学生的解剖学助记：

虽然男女生殖器的形状各异，

但是实际上两者并没有区别。

根据那些权威学者们的分析，

女性器官源自男性器官翻入。

但是究竟是什么力量使男女生殖器像袜子一样内外翻转呢？早在盖伦之前的几个世纪，希腊哲学家阿那克萨哥拉（Anaxagoras）就曾经有过相关记述。大约在公元前400年左右，他声称性别取决于精子产生的位置（就像纽约市的地产）。与毕达哥拉斯观点一致的是，阿那克萨哥拉也相信男性精子携带有遗传要素，女性只是通过子宫将男性精子“塑造”成为胎儿。阿那克萨哥拉认为性别遗传也遵循同样的模式。右侧睾丸产生的精液可以生出男孩，而左侧睾丸产生的精液可以生出女孩。此外，性别规范还将在子宫内继续发挥作用，并且把射精时产生的“左—右”空间密码传递下去。其中男性胚胎会非常精准地着床于右侧宫角，女性胚胎则位于相反的左侧宫角。

现在看来阿那克萨哥拉的理论根本就是无稽之谈，这种对于左右位置（某种餐具摆放的方式）决定性别的盲从明显属于另一个时代。但是由于该理论取得了两项重要进展，因此它在当时的历史条件下具有革命性的意义。首先，它认识到性别决定从本质上来说是种随机行为，而人们需要某种随机理由（精子起源的左右理论）来解释该现象。其次，上述随机行为一旦发生，它们就会在环境因素的放大与巩固下产生性别。在此过程中，胚胎的发育方案至关重要。来自右侧睾丸的精子在进入右侧子宫后会形成男性胚胎，而来自左侧睾丸的精子进入左侧子宫后将形成女性胚胎。根据上述理论，性别决定是由某个单一步骤启动的连锁反应，其中胚胎着床位置决定了男女之间的解剖差异。

在过去几个世纪里，这种性别决定理论始终占据着主导地位。尽管在此期间各种学说纷沓而至，但是从概念上来看都是阿那克萨哥拉观点的变体，它们均认为性别决定源自某种随机行为，并且得到了卵子或胚胎环境的巩固与放大。1900年，某位遗传学家写道：“性别与遗传无关。”就连发育遗传学的泰斗托马斯·摩尔根也认为性别不可能由基因决定。1903年，摩尔根在书中写道，与单一遗传因素相比，多重环境输入才是决定性别的关键因素，“卵子似乎原本处于某种平衡状态，而环境暴露却决定了其性别分化的方向。此外，试图发现影响卵子性别的各种因素的努力很可能徒劳无获”。

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1903年冬季，就在摩尔根非正式公布放弃遗传决定性别论的同年，正在攻读博士学位的内蒂·史蒂文斯却开始了一项具有划时代意义的研究。1861年，史蒂文斯出生于佛蒙特州的一个木匠家庭。她早年在接受培训后成为一名教师，到了19世纪90年代早期，史蒂文斯通过省吃俭用攒足了学费，然后以优异的成绩考入斯坦福大学。1900年，她在报考研究生的时候选择了生物学专业，而这个决定对于她那个年代的女性来说非比寻常。更为与众不同的是，史蒂文斯主动申请去遥远的那不勒斯动物研究所（也就是西奥多·波弗利收集海胆卵的地方）进行野外考察。为了方便与那些给她提供海胆卵的当地渔民沟通，史蒂文斯甚至学会了意大利方言。与此同时，她还在波弗利的帮助下掌握了鉴别海胆卵中染色体（细胞中那些奇形怪状且被染成蓝色的细丝）的染色技术。

波弗利已经证实，染色体发生改变后细胞将不能正常发育，因此决定发育的遗传指令必然存在于染色体内。那么决定性别的遗传信息是否也存在于染色体内呢？1903年，史蒂文斯选取了黄粉虫这种结构简单的生物体作为研究对象，然后开始分析其染色体组成与性别之间的联系。当史蒂文斯使用波弗利的方法对雄虫与雌虫染色体进行染色后，问题的答案随即就暴露于显微镜下：黄粉线虫的性别与其中一条染色体的变异密切相关。黄粉虫共有20条染色体，也就是10对染色体（大多数动物拥有成对染色体；人类拥有23对染色体）。研究结果显示，雌虫细胞包括10对配对的染色体，而雄虫细胞内却含有两条大小不一的未配对染色体，其中体型较小的那条呈条索状。史蒂文斯认为这条小型染色体可以决定性别，于是她将其命名为性染色体。

对于史蒂文斯来说，该现象暗示着某种简明扼要的性别决定理论。雄虫性腺会产生两种比例相当但是形态各异的精子，其中一种携带有条索状的雄性染色体，另一种携带有正常大小的雌性染色体。携带有雄性染色体的精子（即“雄性精子”）使卵子受精产生雄性胚胎，而“雌性精子”使卵子受精可以产生雌性胚胎。

她的发现得到了重要合作伙伴细胞生物学家埃德蒙·威尔逊（Edmund Wilson）的验证。不仅如此，威尔逊还简化了史蒂文斯对于性染色体的命名，他将雄性染色体与雌性染色体分别称为Y染色体与X染色体。根据性染色体的组成，雄性细胞可以表示为XY，而雌性细胞为XX。威尔逊认为卵子含有一条单独的X染色体，当含有一条Y染色体的精子使卵子受精时，性染色体XY将决定雄性个体的产生。而当各自含有一条X染色体的精子与卵子相遇时，性染色体XX将决定雌性个体的产生。现在人们终于证实，右侧或者左侧睾丸并不能决定男女性别，实际上该过程也是一种与之类似的随机行为，其结果由第一个使卵子受精的精子所携带的遗传负荷性质决定。

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我们根据史蒂文斯与威尔逊发现的XY系统可以得出如下重要结论：如果Y染色体携带有决定雄性性状的所有信息，那么它必定携带能够制造雄性胚胎的基因。起初，遗传学家希望能够在Y染色体上找到多个雄性决定基因：毕竟性别与多种解剖、生理与心理特征形影不离，因此很难想象单独某个基因能够实现上述全部功能。但是对于那些细心的遗传专业学生来说，他们都清楚Y染色体并非基因停留的理想场所。Y染色体与其他染色体不同，它没有姐妹染色体与副本拷贝，而这种“未配对”状态使得染色体上的每个基因都需要进行自我保护。如果其他染色体出现任何突变，那么它们可以通过复制配对染色体上的完整基因得到修复。但是由于Y染色体基因缺少相应的备份或指南（实际上，Y染色体具有某种独特的基因修复系统），因此无法对它们进行修理、修复或复制。当Y染色体遭遇突变攻击时，它根本不具备恢复遗传信息的机制，于是在漫长的历史演化中留下累累伤痕，并且成为人类基因组中最为脆弱的地方。

在接二连三的遗传突变轰炸下，人类Y染色体从几百万年前就开始出现信息流失。对于具有生存价值的基因来说，它们可能会被转移到基因组的其他部位并且被安全地储存起来，而那些价值有限的基因将被废弃、停用或替代，也就是说只有最重要的基因才会保留下来。随着遗传信息不断流失，Y染色体自身在循环往复的突变与基因丢失的作用下开始萎缩。因此，Y染色体作为全部染色体中最小的一条绝非偶然：它很大程度上是计划报废（2014年，科学家发现某些极其重要的基因就位于Y染色体）的受害者。

按照遗传学的逻辑，上述现象反映出某种奇特的悖论。作为人类最复杂的性状之一，性别不大可能由多个基因编码。然而对于某个隐藏在Y染色体上的单个基因来说，它却有可能成为决定雄性的主控因子。 [1] 男性读者在此需要注意了：我们能活到现在实属不易。

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20世纪80年代早期，伦敦一位叫作彼得·古德费洛（Peter Goodfellow）的年轻遗传学家开始在Y染色体上寻找性别决定基因。骨瘦如柴的古德费洛是一名狂热的橄榄球迷。他看上去邋里邋遢且神情紧张，言语中带有明显的东盎格鲁方言的拖沓腔调，其穿戴则有种“朋克与新浪漫风格”的味道。为了将搜索范围局限于Y染色体上的某个小区域，古德费洛打算采用博特斯坦与戴维斯发明的基因定位方法。但是如果没有突变表型或相关疾病的证据，那么该如何确定某个“正常”基因的位置呢？众所周知，通过追踪致病基因与基因组中路标序列之间的联系，我们已经实现了囊性纤维化与亨廷顿基因的染色体定位。在这两种疾病中，患病的兄弟姐妹同时携带有致病基因与路标序列，而未患病的兄弟姐妹只拥有路标序列。可是古德费洛从何处才能找到这种具有可遗传性别变异（第三性别）成员的家庭呢？

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事实上，尽管鉴别它们的工作要比预期中的更为复杂，但是要找到这些研究对象并非难事。1955年，英国内分泌学家杰拉尔德·斯威尔（Gerald Swyer）在研究女性不孕症的时候发现了一种罕见的综合征，这些携带男性染色体的患者却具有女性生物学特征。虽然这些生来患有“斯威尔综合征”的“女人”在童年期间具有女性的解剖与生理特征，但是进入成年早期后却无法达到女性性成熟。遗传学家对她们的细胞进行分析后发现，这些“女人”的细胞中居然携带有XY染色体。从染色体角度来说，每个细胞都表现为男性，而这些细胞所构成的个体却表现为女性的解剖、生理与心理特征。患有斯威尔综合征的“女人”体内所有细胞天生携带有男性染色体（XY染色体），但是却不知为何没能在她们身体上释放出“男性”信号。

研究显示，斯威尔综合征很可能与决定男性特征的主控基因有关，该基因在发生突变后失活并且使患者表现为女性特征。在麻省理工学院，由遗传学家戴维·佩奇（David Page）领导的科研团队已经取得了进展，他们将此类性别颠倒的女性作为研究对象，并且将雄性决定基因定位在Y染色体某段相对狭窄的区域。其实后续的鉴别工作更加耗时费力，他们需要对目标区域包含的数十个基因进行逐个筛选，从而找到正确的候选基因。但就在古德费洛的项目在稳步向前推进时，他却得到了一个令人震惊的消息。1989年夏季，他听说佩奇已经找到了雄性决定基因，同时还以该基因在Y染色体上的位置将其命名为ZFY 。

起初，ZFY 看上去是一个绝佳的候选基因：它位于Y染色体上正确的区域，而且其DNA序列显示它可以作为许多其他基因的主控开关。但是当古德费洛仔细检查之后发现，佩奇的发现存在自相矛盾的地方：测序结果显示，ZFY 基因在斯威尔综合征患者中完全正常，并不存在导致这些女性出现雄性信号中断的突变。

既然ZFY 不是导致斯威尔综合征的致病基因，古德费洛又开始继续进行自己的研究。由于雄性决定基因必定位于佩奇团队所确定的那段染色体区域，因此他们当时应该已经近在咫尺，可是却又在不知不觉中擦肩而过。1989年，古德费洛在ZFY 基因附近经过仔细搜寻后，他发现了另一个颇具希望的候选基因。虽然这个名为SRY 的小型基因很不起眼，但是它的结构非常致密且无内含子序列，同时该基因给人留下的第一印象就是非他莫属。正常的SRY 蛋白质在睾丸中呈高表达，因此这也符合人们对于性别决定基因的期待。除此之外，其他动物（例如有袋动物）的Y染色体上也有SRY 变异体，并且只有雄性可以遗传该基因。当然最终验证SRY 真实性的权威数据还是源自患者队列分析结果：SRY 基因突变只见于女性斯威尔综合征患者，人们在其他正常的兄弟姐妹里没有发现该基因突变。

现在古德费洛还需要完成最后一项实验就可以尘埃落定了，当然这也是他的研究成果中最为精彩的部分。假如SRY 基因是“雄性”的单一决定因子，那么如果在雌性动物体内强行激活该基因会发生什么呢？雌性动物难道会被迫变为雄性吗？当古德费洛与罗宾·洛弗尔—巴杰（Robin Lovell-Badge）将一份额外SRY 基因拷贝插入雌性小鼠细胞后，他们发现其全部后代细胞正如预期的那样都携带有XX染色体（遗传学上的雌性），然而这些小鼠在发育过程中却表现出雄性的解剖特征（其中包括阴茎与睾丸）、骑跨雌性小鼠以及雄性小鼠的行为特征。此时只要古德费洛启动遗传开关，那么他就可以改变某种生物体的性别，甚至可以构建出与斯威尔综合征完全相反的基因。

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难道单个基因就可以决定性别吗？几乎可以这么认为。尽管女性斯威尔综合征患者体内的全部细胞均携带有男性染色体，但是由于雄性决定基因在突变作用下失活，因此Y染色体相当于遭到了阉割（此处使用阉割这个词没有任何贬义，纯粹是出自某种生物学角度）。对于那些女性斯威尔综合征患者来说，细胞内的Y染色体确实阻碍了某些女性解剖结构的发育。其中较为突出的问题就包括乳房与卵巢发育异常，而这将导致女性患者体内的雌激素处于较低水平。但是她们不仅完全没有感到任何生理方面的异常，同时大部分解剖特征也与正常女性完全相同：例如外阴与阴道完好无缺，同时尿道口与二者的位置也像教科书上描写的那样准确。然而令人惊讶的是，女性斯威尔综合征患者对于性别认同非常明确，实际上她们与正常女性之间只差一个基因。尽管雌激素无疑对于第二性征发育与某些成年女性解剖特征的强化至关重要，但是女性斯威尔综合征患者却从未对她们的性别与性别认同产生过困惑。就像某位女性患者记述的那样：“我对于自身的女性性别角色深信不疑，并且始终认为自己具有女性的全部特征……我曾经与双胞胎兄弟在男子足球队里训练过一段时间，虽然我们彼此的长相差距很大，但是我明显就是男队中的女汉子。我当时对此感到有些别扭，还曾经建议将球队改名为‘蝴蝶’。”

女性斯威尔综合征患者并不是“具有女性外表的男性”，她们实际上是携带男性染色体的女性（其中仅有一个基因不同）。SRY 基因突变的个体不仅在身体结构上与正常女性相差无几，更为重要的是她们拥有成为完整女性的意识。其实该基因的功能可谓平淡无奇，就像按下开关一样简单。 [2]

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假如基因单方面就可以决定男女的解剖结构，那么它又是如何影响性别认同的呢？大卫·利马（David Reimer）是一名家住加拿大温尼伯（Winnipeg）的男子，他于2004年5月5日清晨走进一家杂货店的停车场，然后用一把短管霰弹枪结束了自己38年的生命。1965年，大卫以布鲁斯·利马（Bruce Reimer）的身份出生，而他无论从染色体还是遗传角度来看都是个标准的男性。可惜布鲁斯在婴儿早期就沦为某位庸医的受害者，一次失败的包皮环切术导致他的阴茎受到了严重毁损。由于已经无法通过手术进行阴茎重建，因此布鲁斯的父母匆忙带他来到约翰·霍普金斯大学寻求精神科医生约翰·曼尼（John Money）的帮助。曼尼当时是享誉国际的性别认同与性行为领域的专家，他对布鲁斯的情况进行了评估，然后将其作为某项试验的研究对象，同时建议布鲁斯的父母带他去做变性手术，并且把他当成女孩来抚养。布鲁斯的父母非常渴望能够让儿子回归“正常”生活，于是他们被迫带他接受了手术并改名为布伦达（Brenda）。

就在曼尼对大卫·利马开展临床试验之时，他从未征询或者得到过大学以及医院的授权，所有这些尝试只是为了检验20世纪60年代学术圈某项广为流行的理论。该理论在当时如日中天，它认为性别认同并非与生俱来，人们可以通过社会表现与文化模仿对此进行塑造（“人是社会角色的产物；后天可以战胜先天”），而曼尼正是上述理论的忠实支持者与积极参与者。曼尼俨然将自己视为变性领域的亨利·希金斯（萧伯纳剧作中将卖花女改造成贵妇的人物），他鼓吹自己在几十年前就发明了“变性”的方法，并且可以通过行为与激素治疗手段来重新定位性别身份，然后使他的试验对象心满意足地接受自己的身份转换。按照曼尼的建议，布鲁斯的父母将把“布伦达”作为女孩来对待，她会穿上女孩的服装并开始留长发，就连玩具也被换成了娃娃与缝纫机，而她的老师与同伴对于此事竟然一无所知。

布伦达有一个被当作男孩抚养长大的同卵双胞胎兄弟布莱恩。为了满足临床试验的需要，布伦达与布莱恩在童年期间频繁到访曼尼位于巴尔的摩的诊所。随着青春前期的到来，曼尼开始给布伦达补充雌激素让她具有女性化的特征，并且还要安排她接受人工阴道再造术，从而令其在解剖结构上完成向女性的转变。与此同时，曼尼发表了大量高被引论文，其内容主要是吹嘘他在变性领域取得的丰功伟绩。他扬扬得意地指出，布伦达已经非常顺利地适应了自己的新身份。她的双胞胎兄弟布莱恩是个“调皮捣蛋”的小男孩，布伦达则是一个“活泼可爱”的小姑娘。曼尼声称，布伦达毫不费力就可以转变为一名成年女性。“由于性别认同在出生时尚未完全分化，因此我们可以将遗传学上的男性转换为女性。”

尽管曼尼对此极力渲染，但是事实的真相终究会浮出水面。在布伦达4岁的时候，她拿起剪刀把被迫穿上的粉色与白色裙子剪成碎片。此外，布伦达非常讨厌别人要求她像女孩子一样走路与说话。布伦达发现自己被束缚在某种黑白颠倒的错误身份里，她对此感到焦虑、沮丧、困惑、痛苦并且经常大发雷霆。根据学校成绩单的描述，布伦达平时不仅比较“顽皮”与“霸道”，而且“体力非常充沛”。她排斥玩具娃娃以及其他女孩，但是却很喜欢布莱恩的玩具（布伦达仅有的一次例外是，她曾经从父亲的工具箱里偷出一把螺丝刀，然后小心翼翼地把缝纫机的零部件逐个拆下来）。或许最让她的小伙伴们感到惊讶的是，布伦达在去女卫生间上厕所的时候会分开双腿站着尿尿。

在接受治疗14年以后，布伦达强烈要求结束这种荒谬的伪装。布伦达拒绝接受人工阴道再造术与口服雌激素治疗，随后她为了改变丰满的胸部进行了双侧乳房切除术，同时开始注射睾酮来恢复男性特征。他现在已经不再是原来的“她”，而且名字也从布伦达改为大卫。1990年，他与一位单身母亲结婚，可是这段婚姻从开始就注定是一种折磨。无论是早期的布鲁斯还是后来的布伦达与大卫，这个经历了变性的男人始终无法摆脱焦虑、愤怒、否定与抑郁的煎熬。他最终不仅丢掉了工作，就连婚姻也面临失败。2004年，大卫在与妻子发生激烈争吵不久后走上了绝路。

大卫·利马的情况并非个案。在20世纪70年代到80年代，文献报道中还描述过其他几宗变性（通过心理与社会训练将具有男性染色体的儿童转变为女性的尝试）病例，而他们都毫无例外地遇到了各种各样的困扰。在某些病例中，尽管他们表现出的性别焦虑症并不像大卫那样激烈，但是这些接受变性治疗的对象会经常出现焦虑、愤怒、烦躁与定向障碍，并且此类症状将一直延续至成人阶段。在某个被披露的特殊病例中，C女士来到明尼苏达州的罗切斯特市寻求精神科医生的帮助。C女士在褶边花衬衫的外面穿了件做旧皮夹克，她自己则把这身装束形容为“皮革与蕾丝混搭”。尽管C女士的双重身份在某些方面并未给她带来困扰，但是她始终无法接受“完全将自己视为女性的观点”。20世纪40年代，C女士在出生时就是个女婴，并且也一直按照女孩的方式来抚养，可是据她回忆自己在学校就是个假小子。C女士从不认为自己在身体上与男性有什么相似之处，但是她却对于男性有着某种亲切感（“我感到自己具有男性的思维方式”）。她在20多岁时与丈夫结婚并开始共同生活，然而某位女性的偶然介入使他们身处三角关系的旋涡，最终她的丈夫与第三者结婚。虽然C女士离开了丈夫，但是内心却燃起对女性的幻想，于是她开始沉湎在同性恋的生活里。由于C女士的情绪经常在平静与抑郁中来回波动，因此她加入了教会并且发现了某个信仰属灵的社群，其中有一位牧师对于她的同性恋行为表示反对，同时向她推荐了能够“转变”这种现状的治疗方法。

在C女士48岁那年，为了摆脱内疚与恐惧带来的痛苦，她开始寻求精神治疗的帮助。在接受全面检查之后，她的细胞被送去进行染色体分析，结果显示其细胞携带有XY染色体。如果从遗传学的角度来说，那么C应该是一名男性。她后来才得知，尽管自己拥有男性染色体，但是其发育不良的生殖器在出生时就表现为两性畸形，因此母亲当时同意采用重建手术使她变为女性。她在6个月大的时候接受了变性手术，随后以治疗“激素失调”为名从青春期开始长期口服雌激素。在整个童年与青春期阶段，C从来没有对自己的性别产生过半点疑惑。

C女士这个病例表明，慎重考虑性别与遗传之间的联系具有重要意义。与大卫·利马的不同之处在于，C在社会中的性别角色没有出现混乱：她在公众场合穿着女性服装，曾经与异性结婚（至少维持了一段时间），并且其表现在过去48年里符合女性的文化与社会标准。然而尽管C对自己的性欲充满罪恶感，但是她在某些关键的性别认同（包括亲切感、幻想、欲望与性冲动）上还是受到男性的影响。C通过社会表现与行为模仿已经掌握了许多后天性别所需的必要特征，但是她依然无法摆脱其自身遗传物质产生的性驱力。

2005年，某个来自哥伦比亚大学的团队对这些病例进行了分析，他们通过纵向研究确认了“遗传学男性”（即出生时具有XY染色体的儿童）的事实。由于他们的生殖器解剖结构往往发育不良，因此这些“遗传学男性”的社会性别在出生时就被认定为女性。虽然某些病例不像大卫·利马或C那样痛苦，但是根据报道，绝大多数被认定为女性的男性曾在童年经历过中度至重度的性别焦虑。许多人在此期间遭受了焦虑、抑郁与困惑的折磨，而到了青春期与成年期之后，主动将性别恢复成男性的人也不在少数。最值得注意的是，当两性畸形的“遗传学男性”在出生后按照男孩而不是女孩进行抚养时，研究人员在文献中没有发现一例有关性别焦虑或在成年期要求性别转换的报道。

尽管这些病例报道最终令此类假设得到了平息，但是上述观点依然在某些圈子里颇受欢迎，其支持者坚信可以通过训练、建议、强制执行、社会表现或文化干预等手段对性别认同实现全方位甚至颠覆性的改造。现在我们已经清醒地意识到，基因在性别认定与性别认同上的影响力要超越任何其他因素，仅有某些性别特征可以在限定情况下通过改变文化与社会背景或激素水平来获得。既然连激素都是由“遗传”（本身就是基因的直接或间接产物）决定，那么完全指望通过行为治疗与文化强化来改变性别简直就是异想天开。事实上医学界已经对此达成共识，除了某些极其罕见的病例以外，判断儿童性别应该以其染色体（遗传学检测）为准，而与解剖变异和外在差异无关。如果他们在日后迫切希望改变性别，那么我们理应尊重个人选择的权利。值得一提的是，就在我撰写本章内容的时候，这些儿童中没有一人要求改变基因赋予他们的性别。

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性别认同在人类社会中以某种连续分布的形式存在，同时性别又是人类身份中最为复杂的问题之一，那么我们该如何诠释单个基因开关把控全局的现象呢？社会性别的多样性得到了各种文化的认可，它们并不是以非黑即白的形式存在，而是由众多深浅不一的灰度组成的。甚至连以厌恶女人著称的澳大利亚哲学家奥托·魏宁格（Otto Weininger）都承认：“难道男女之间的界线竟是如此鲜明吗？……世间万物之间存在各种各样的过渡形式，其中就包括金属与非金属、化合物与混合物、动物与植物、显花植物与隐花植物以及哺乳动物与鸟类等等……因此人们可能理所应当地认为，男女之间根本不存在什么天壤之别。”

从遗传学的角度来看，这种表述并没有自相矛盾之处：基因的主控开关和层级结构与行为、身份和生理特征组成的连续曲线完美契合。毫无疑问，SRY 基因以某种开/关的形式掌控了性别决定。启动SRY 基因可以让动物在解剖与生理上表现为雄性，而关闭SRY 基因会使它们在解剖与生理上表现为雌性。

但是如果想让SRY 基因在性别决定与性别认同方面发挥更深层次的作用，那么该基因必须选择更多的靶点，然后通过控制它们的启动与关闭来激活或抑制某些基因，而这个过程就像比赛中接力棒的交接。于是这些基因在依次整合自身与环境（包括激素、行为、暴露、社会表现、文化角色扮演与记忆）输入的基础上就产生了性别。我们在此讨论的性别实际上是一个结构复杂的遗传与发育级联，SRY 基因位于整个层级的最顶端，排在它后面的则是具有修饰、整合、策动以及翻译功能的基因。此外，这种遗传与发育级联还决定了性别认同。我们可以打个比方，性别决定基因就像是制作糕点的文字说明，其中SRY 基因起着至关重要的作用，它提醒糕点师要事先准备好面粉。如果连基本的原材料都没备齐，那么也别指望能做出什么像样的糕点。虽然前期准备工作没有任何差异，但是面粉经过加工后就可以变成法式长棍面包或是中式蛋黄月饼等各式美味。

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对于遗传—发育级联来说，跨性别身份的存在为它提供了强有力的证据。从遗传与生理的角度来看，性身份具有二元性的特点：也就是说只需要一个基因就可以决定人类的性身份，并且会使男女之间在解剖与生理上出现非常明显的二态性。然而社会性别与性别认同的形成十分复杂。让我们假设人体内存在某个叫作TGY 的基因，它能够决定大脑对于SRY 基因做出何种应答（或者其他雄性激素与信号）。如果某位儿童遗传了TGY 基因变异体，那么它可以对SRY 基因对大脑的作用产生高度抵抗，虽然我们得到了一位解剖学意义上的男性，但是大脑并不能阅读或翻译雄性信号。对于这种个体来说，大脑可能会从心理上把自己当成女性，也可能认为自己既不是男性也不是女性，或者完全把自己归属为第三种性别。

这些男性（或女性）与斯威尔综合征患者的身份有类似之处：他们的染色体与解剖性别是男性（或女性），但是其染色体或解剖状态并不能产生同义信号。特别是在大鼠中，如果改变雌性胚胎大脑内的某个单一基因，或是将胚胎暴露在可以阻断向大脑发送“雌性特征”信号的药物中，那么均可以导致上述综合征发生。虽然转基因或经过药物处理的雌鼠均具有雌鼠的解剖与生理特征，但是它们却表现出骑跨雌鼠等雄鼠的行为。也就是说，这些解剖结构为雌性的大鼠具有雄性的行为特征。

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综上所述，遗传级联的层级组织总体上反映了基因与环境之间内在联系的核心原则。人们在持续多年的激辩中始终难分胜负，占据主导地位的到底是先天还是后天，或者说是基因还是环境呢？这种针锋相对的争论所带来的仇恨让对阵双方均两败俱伤。我们现在能够达成的共识是，身份是先天与后天、基因与环境以及内部输入与外部输入共同作用的结果。但是这种表述简直就是废话，完全没有任何实际意义。如果控制性别认同的基因是按照层级关系组成的话（SRY 基因位于整个层级的最顶端，然后由此延伸出成千上万条信息流），那么无论是先天还是后天都无法占据绝对的优势，其结果在很大程度上取决于它们在组织层级中的位置。

处于遗传—发育级联顶端的先天因素拥有运筹帷幄的强大实力，它只需要通过主控基因的启动或关闭就可以决定性别。如果我们能够掌控这个开关（例如通过遗传学方法或药物干预手段），那么就可以决定人类的男女性别，而他们也会具有非常完整的男女身份（甚至包括大部分解剖结构）。相比之下，假如先天因素作用于遗传—发育级联的底部，那么它根本无法实现遗传物质的宏伟蓝图，性别或性别认同的概念将无法被精准提炼。在这片幅员辽阔的大地上，历史、社会以及文化因素推动着纵横驰骋的信息流与遗传物质相互碰撞交融。那些浪花有时看似平静却在转瞬间又掀起波澜。虽然单个因素的力量非常有限，但是它们凝聚产生的合力却组成了一道亮丽的风景线，而这也就是我们所说的个体身份。

[1] 虽然XY性别决定系统从问世之初就存在很多争议，但是它始终立于不败之地的确是个奇迹。为什么哺乳动物会在进化中保留这种具有明显缺陷的性别决定机制呢？为什么在所有区域内，性别决定基因会选择这种不起眼的未配对染色体，而此处又非常容易遭到突变的攻击呢？为了回答这个问题，我们先要明确一个更为基础的概念：为什么会存在有性生殖？其实达尔文也想知道，为什么新生命需要“两个性元素结合之后才能产生，而无法通过单性生殖的过程实现”。大多数进化生物学家认为，性别的出现是为了产生快速的基因重排。如果要将两个生物体的基因混合在一起，那么或许只有把卵子与精子混合在一起的方式最为快捷，甚至连精子与卵子形成都会导致基因通过重排而发生变化。在有性生殖过程中，功能强大的基因重排会增加变异的发生。而变异反过来又可以提高生物体面对持续变化环境时的适应度与生存率。由此看来，“有性生殖”这个词纯属用词不当。如果不存在性别的话，那么生物体可以产生更好的自身复制品，因此性别进化的目的并不是“生殖”。实际上，创造性别完全是基于相反的理由，它是遗传物质发生“重组”的基础。然而“有性生殖”与“性别决定”的概念并不相同。即使我们承认有性生殖具有诸多优势，但是大多数哺乳动物还是通过XY系统来决定性别。总而言之，我们并不清楚Y染色体存在的原因。其实决定性别的XY系统早在几百万年前就已经在进化中出现，可是该系统在鸟类、爬行动物与某些昆虫中却以相反的状态存在：其中雌性携带有两条不同的染色体，雄性则携带两条相同的染色体。此外在某些爬行动物以及鱼类中，它们的性别是由卵的温度或生物体相对于其竞争者的体型大小决定的。目前认为这些性别决定系统的出现早于哺乳动物的XY系统。但是为什么XY系统会在哺乳动物中保持稳定？为什么它目前仍在发挥作用？这些问题时至今日都是未解之谜。拥有两种性别的生物体具有以下优势：雄性与雌性可以发挥各自的独特功能，并在哺育后代的过程中承担不同的角色。但是从本质上来说，Y染色体并不是决定两种性别的必备条件。也许在进化过程中，偶然选择Y染色体只是性别决定的某种权宜之计，这样便可以将雄性决定基因限制在某条独立的染色体上，并且在其中插入某个具有强大功能的雄性控制基因。某些遗传学家认为Y染色体将持续萎缩下去，但是另有专家认为这种改变会恰到好处，以确保染色体上保留SRY以及其他关键基因。尽管上述解决方案看似切实可行，但是从长远考虑它并不完善：在缺少备份拷贝的情况下，雄性决定基因抵御外来攻击的能力极其脆弱。随着人类不断进化，我们可能最终会失去整条Y染色体，恢复为女性具有两条X染色体而男性只有一条的XO系统。而作为最后一个可识别的男性特征，Y染色体的地位将变得无足轻重。

[2] 那么该如何看待两性畸形（intersexuality）呢？例如，某些人出生时就伴有生殖系统或生理功能异常，而他们的解剖结构也与正常男女不同。难道说两性畸形与控制性别解剖和生理的基因开关概念相互矛盾吗？当然不是。请注意，SRY基因位于决定男女性别级联层级的最顶端，它可以启动与关闭基因，同时这些基因又将依次激活与抑制其他基因网络，然后对生殖、性解剖以及生理功能产生弥散效应。这些变化的下游网络可以与暴露和环境因素（例如激素）之间发生交互作用，并且很有可能导致生殖器解剖结构出现改变（尽管该二元开关位于性别级联的最顶端）。我们将在其他章节中继续讨论基因网络中的层次结构问题，其中具有强大自主功能的驱动基因位于顶部，而作用微弱的整合基因与效应基因位于下部。

第三章
最后一英里

分开抚养的双胞胎具有奇特的相似性。

——威廉·赖特（William Wright），
《生来如此》（Born That Way ）

新生儿两性畸形的发生率大约为两千分之一，而这些患儿性身份的来源问题（先天还是后天）并未激起人们对于遗传、偏好、反常与选择领域的热议。性别认同（即对于性伴侣的偏好与选择）与先天或者后天因素密不可分。在20世纪50年代到60年代，似乎关于该话题的讨论已经达成了永久的共识。精神病学家普遍认为，性取向（即“异性恋”与“同性恋”）由后天因素决定，而与先天遗传无关。同性恋被定性为某种抑郁类型的神经性焦虑症。1956年，精神病学家桑德尔·罗兰（Sándor Lorand）写道：“当时许多精神分析师均认为同性恋与所有性变态一样都属于精神病。”20世纪60年代末期，另一位精神病学家曾经写道：“同性恋真正的问题并不在于其反常行为，而是（他）拒绝外界帮助的愚昧无知与回避治疗的精神受虐。”

来自纽约的知名精神病学家欧文·比伯（Irving Bieber）以治疗男同性恋的性取向著称。1962年，他完成了《同性恋：男同性恋者精神分析研究》这部重磅作品。比伯指出，扭曲的家庭关系是导致男同性恋的根源，在这种致命的组合中，强势的母亲经常表现出异性的亲昵，或者就是某种公开的诱惑，同时形同陌路的父亲则在一旁虎视眈眈。在上述因素的影响下，这些男孩会出现神经性焦虑、自毁以及自残行为（1973年，比伯曾经说过：“失去异性恋功能的同性恋者就相当于下肢残疾的脊髓灰质炎患者。”）。最终，某些男孩会在潜意识里渴望等同于母亲的地位并且削弱父亲的存在，然后他们会逐渐适应这种离经叛道的生活方式。比伯认为同性恋者接受了病态的生活方式，而这就像是脊髓灰质炎患者的病理步态一样。到了20世纪80年代末期，同性恋已经被强行定义为某种放荡不羁的生活方式。1992年，作为此类教条主义的重要支持者，时任美国副总统的丹·奎尔（Dan Quayle）信心十足地宣称：“同性恋更像是某种选择而并非生物学情境……当然这种选择简直是荒诞不经。”

1993年7月，随着所谓同性恋基因的发现，遗传学历史上也爆发了一场关于基因、身份与选择的激烈讨论。该发现展现了基因左右公众舆论的巨大影响力，几乎完全颠覆了原先探讨的内容。同年10月，《人物》杂志（我们可能会注意到，在激进的社会变革中出现了某种尤为刺耳的声音）的专栏作家卡罗尔·萨蕾（Carol Sarler）写道：“某些女性宁肯堕胎也不愿养育长大后可能会爱上同性的暖男，但是我们对此除了善意的提醒还能说什么呢？我们认为没有任何孩子期望拥有这样的母亲。如果她们只是迫于压力才选择生养后代，那么这些面目狰狞的魔鬼将让孩子生活在水深火热中。”

“温柔体贴”是指孩子的先天性格倾向，与某些成人的变态癖好无关，而这也让讨论的方向发生了根本逆转。如果证实性取向发展与基因概念有关，那么同性恋儿童就不应受到歧视，仇视他们存在的人才是畸形的怪胎。

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实际上在寻觅同性恋基因的过程中，机遇往往就在不经意中悄然到来。迪安·哈默（Dean Hamer）是美国国家癌症研究所的一位研究员，他并没有参与这场声势浩大的激辩。虽然哈默公开承认自己是同性恋者，但是他从未对遗传学在身份、性或者任何其他领域的作用产生过兴趣。哈默大部分时间都安静地在公立机构的实验室里度过，这里堆满了各式各样的烧杯与玻璃瓶，他当时研究的方向是金属硫蛋白（MT）的调控机制，而这种化合物可以与细胞内的铜、锌等有毒重金属发生反应。

1991年夏季，哈默飞往牛津参加某个以基因调控为主题的科学研讨会。他先是在会议上介绍了研究进展，然后像以前一样受到与会者的好评。但是在进行到讨论环节的时候，他却经历了从未有过的尴尬场面：他在10年前做报告的时候就解答过这些问题。接着来自竞争对手实验室的下一位讲者登台亮相，其公布的数据只是在肯定的基础上延续了哈默的工作，于是他发现自己陷入了令人沮丧的窘境。“我突然意识到，即使我在这项研究上再奋斗10年，充其量也就是构建某个小型（遗传）模型的三维副本。这不应该是我为之终生奋斗的目标。”

哈默在休息期间怅然若失地离开会场出来透透气。他在途经高街上的布莱克威尔书店时停下了脚步，然后走进这座内部空间巨大的老式建筑，浏览着书架上那些与生物学有关的书籍。哈默在这里买了两本书，第一本是达尔文于1871年出版的《人类的由来》（Descent of Man ）。该书认为，人类的祖先源自古代类人猿，而这种观点在当时曾经引发过社会的激辩（虽然达尔文在《物种起源》一书中谨慎地回避了人类起源的话题，但是他在《人类的由来》这本书中却迎难而上）。

对于生物学家来说，《人类的由来》的地位就相当于文学研究生眼中的《战争与和平》：尽管几乎每位生物学家都声称拜读过这本著作，或者对于其基本观点已经了然于心，但是实际上很少有人真正翻阅过此书，当然这其中也包括哈默。他惊讶地发现，达尔文在此书中用了很大篇幅来讨论性、性伴侣选择及其对支配行为与社会组织的影响。达尔文清楚地意识到，遗传对性行为起着重要的影响。但是达尔文描述的“性行为终极因素”，也就是性行为与性取向的遗传定子依然神秘莫测。

时至今日，将性行为或者任何行为与基因挂钩的观点已然落伍。哈默买的第二本书是1984年理查德·路温顿（Richard Lewontin）撰写的《基因之外：生物，思想与人性》（Not in Our Genes:Biology, Ideology and Human Nature ）。路温顿在书中对于大部分人类天性由基因决定的观点进行了猛烈抨击。在他看来，那些由基因决定的行为要素不过是统治阶层为了强化文化与社会建设采用的手段罢了。路温顿写道：“没有确凿的证据表明同性恋具有任何遗传基础……这种观点完全是凭空杜撰。”他还认为，达尔文在生物进化上的观点基本正确，但是对于其人类身份演化的观点却持否定态度。

那么这两种理论中到底孰对孰错呢？就哈默而言，至少性取向这个复杂的问题不可能完全由文化力量决定。“为什么路温顿这位令人尊敬的前辈会坚决否定行为的遗传基础呢？”哈默对此深表疑惑，“难道是由于他无法在实验室里证明行为遗传学的谬误，因此转而利用政治上唱反调的方法来进行回击？也许这其中真的存在什么奥秘。”于是哈默决定抓紧时间自学行为遗传学知识。他在会议结束后便赶回自己的实验室着手新的研究，但是这个领域可供参考的资料少得可怜。哈默在科技期刊数据库中检索了自1966年以来发表的全部文章，他在其中只找到了14篇与“同性恋”和“基因”有关的文献。相比之下，同期关于金属硫蛋白基因的文章达到了654篇。

虽然这些文献报道中的线索并不明显，但是依然逃不过哈默敏锐的目光。20世纪80年代，心理学教授J.迈克尔·贝利（J. MichaelBailey）曾经试图借助双胞胎实验来研究性取向与遗传学的关系。贝利的出发点非常明了：如果性取向受到遗传因素的部分影响，那么同卵双胞胎中同性恋的比例要高于异卵双胞胎。凭借同性恋杂志与报纸广告，贝利招募到110对男性双胞胎，而这些孪生兄弟中至少有一位是同性恋者。（即便现在开展此类项目都会面临举步维艰的困境，更何况是在同性恋遭到普遍排斥的1978年，当时很少有人敢公开承认自己是同性恋，并且同性性行为在某些州等同于犯罪。）

当贝利对双胞胎中同性恋的一致性进行统计后，他得出了令人震惊的结果。在56对同卵双胞胎中，有52%的双胞胎双方都是同性恋。 [1] 而在54对异卵双胞胎中，只有22%的双胞胎兄弟都是同性恋，虽然这个数字要低于同卵双胞胎中同性恋的比例，但还是要明显高于整个人群中10%的预估比例。（而贝利在多年以后将会听说以下这个特殊的案例：1971年，加拿大的某对孪生兄弟在出生后几周就天各一方。其中一个男婴由富裕的美国家庭收养，另一个则由其亲生母亲抚养，虽然兄弟二人的相貌几乎完全一致，但是生长环境却千差万别，并且他们根本不知道对方的存在，直到二人偶然间在加拿大某个同性恋酒吧里相遇。）

贝利发现男同性恋者的性取向并不完全取决于基因。包括家庭、朋友、学校、宗教信仰以及社会结构在内的各种因素都可以对性行为产生明显影响。甚至可以这样说，如果同卵双胞胎中的某个兄弟是同性恋，那么另一个有48%的概率是异性恋。也许内外部因素的影响会触发不同的性行为模式。毫无疑问的是，由于笼罩在同性恋者周围的传统文化信仰如影随形，因此这种压力足以动摇双胞胎中的某个对于“异性”身份的选择。但是该研究以无可辩驳的证据说明基因可以影响同性恋，并且要明显强于基因对于1型糖尿病倾向的作用（双胞胎中的一致率仅为30%），甚至几乎等同于基因在身高中的地位（一致率大约为55%）。

贝利的研究为性身份的话题带来了深远影响，人们不再束缚于20世纪60年代流行的“选择”与“个人取向”理论，逐渐开始从生物学、遗传学以及继承权的角度来解释这些现象。如果我们无法自主决定身高以及是否发生阅读障碍或1型糖尿病，那么我们也同样无法选择性身份。

可是影响性身份的基因到底是一个还是多个呢？这个（或这些）基因是什么？它定位在哪里？为了能够识别出“同性恋基因”，哈默需要扩大研究的规模，并且最好能够追踪某个家庭中多代成员的性取向。此时哈默却遇到了资金问题，他需要申请新项目以获得科研经费。然而哈默只是个研究金属硫蛋白调控的普通科研人员，究竟谁能为他寻找影响人类性取向基因的项目提供资金呢？

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1991年初，以下两个领域的研究进展为哈默的项目创造了条件。首先，人类基因组计划正式公布。尽管实现人类基因组精确测序可能还需要至少10年，但是确定人类基因组中关键遗传标记的位置使得寻找其他基因的难度大大降低。20世纪80年代，哈默关于绘制同性恋相关遗传图谱的想法在方法学上还难以实现。仅仅过了10年之后，人们就已经掌握了染色体上那些像跑马灯一样的遗传标志物分布规律，因此哈默的想法至少在理论层面变得触手可及。

其次，艾滋病研究领域受到重视。20世纪80年代末期，该疾病曾使同性恋社群名誉扫地，但是社会活动家与艾滋病患者并未放弃努力，他们通过各种温和或激进的方式来表达诉求，最终美国国立卫生研究院做出承诺要在艾滋病研究领域投入上亿美元的经费。哈默则机智地将寻找同性恋基因的工作归为与艾滋病相关的研究。他知道卡波西肉瘤这种罕见的惰性肿瘤在患有艾滋病的男同性恋中有着相当高的发病率。哈默推测，促使卡波西肉瘤进展的危险因素或许就与同性恋有关。倘若果真如此，那么就可以顺藤摸瓜找到同性恋相关基因。其实这种想法非常幼稚：人们后来发现病毒才是导致卡波西肉瘤的罪魁祸首，该病主要通过性行为传播且常见于免疫功能低下的人群，而这也解释了它与艾滋病共生的原因。但是这无疑取得了战术上的胜利：1991年，美国国立卫生研究院同意拨款7.5万美元支持哈默进行同性恋相关基因的研究。

1991年秋季，编号为#92—C—0078的研究计划正式启动。到了1992年，哈默已经招募到114位男同性恋者。他打算根据上述人群资料绘制精准的谱系图，然后用来确定性取向是否具有家族遗传倾向，并且在描述其遗传模式的同时完成基因定位。但是哈默深知，如果兄弟二人均为同性恋，那么同性恋基因的定位工作将易如反掌。虽然同卵双胞胎体内的基因完全相同，但是普通兄弟之间只有部分基因组区域彼此重叠。如果哈默能够找到某对同性恋兄弟，那么他就可以发现这对兄弟之间共享的基因组区域，从而达到分离同性恋基因的目的。现在除了需要了解他们的谱系之外，哈默还需要同性恋兄弟的基因样本。而他的预算足以为这些同性恋兄弟提供45美元的补贴，让他们能够飞到华盛顿过个周末。这些久未谋面的兄弟非常渴望重逢，于是哈默就顺理成章地得到了期待已久的血液样本。

到了1992年夏末，哈默已经采集到近1 000名家庭成员的信息，并且为其中114位男同性恋者绘制了各自的谱系图。同年6月，他第一次静下心来坐在电脑前浏览这些数据。哈默仅仅思索了片刻就有了令人振奋的发现：其研究结果与贝利获得的数据十分相似，这些孪生兄弟的性取向具有较高的一致性（大约为20%），几乎是普通人群中同性恋发生率（10%）的两倍。尽管实验结果确实可信，但是这种喜悦随即烟消云散。当哈默仔细阅读这些数据后，他多少感到有些失望。除了孪生兄弟间性取向具有较高的一致性之外，他没有发现任何与同性恋有关的模式或趋势。

该结果对于哈默来说无疑是个沉重的打击。他曾经试着将这些数据分组归类，但最终还是一无所获。就在哈默几乎要放弃谱系图的时候，他突然在随手边写边画之间获得了灵感，而这种模式只有用肉眼才能辨别出细微的不同。在偶然一次绘制谱系图的过程中，哈默把每个家庭的父系亲属置于左侧，同时将母系亲属置于右侧，并将其中的男性同性恋者用红色标记。当哈默将这张谱系图展开时，他立即察觉到了某种不同寻常的趋势：红色标记趋于集中于图右侧，而未标记的男性集中在图左侧。男同性恋者的舅舅往往也是同性恋，并且这种特征只会出现在母系亲属中。随着谱系图中具有亲属关系的同性恋者数量不断增多（他将其称为“同性恋溯源计划”），这种趋势也愈发明显。其中表兄弟有着较高的一致性，但是这种趋势在堂兄弟中并不明显。此外，姨表兄弟较任何其他同辈兄弟具有更高的一致性。

研究结果显示这种模式代代相传。在经验丰富的遗传学家眼中，该趋势提示同性恋基因必定位于X染色体上。哈默几乎已经在脑海中勾勒出同性恋基因的行踪，这种可以代际遗传的元素就像某种朦胧的魅影，虽然不像囊性纤维化或亨廷顿基因突变那样明显，但是毫无疑问也是延续着X染色体的轨迹。例如在某个典型的谱系图中，舅姥爷就可能会被认定为潜在的同性恋者。（实际上许多研究对象的家族史并不完整。同性恋者在以前比现在隐藏得更深，而哈默采集的数据来自某些具有代表性的家族，并且他已经掌握了两代或者三代人的性身份情况。）由于男性不能将X染色体遗传给男性后代（所有男性的X染色体均源自母亲），因此男同性恋者的父系兄弟们都是异性恋者。但是男同性恋者的外甥却有可能是同性恋，同时其外甥的外甥也可能是同性恋：男同性恋者的X染色体与其姐妹或者外甥之间存在部分相同之处。依此类推：在整个谱系图中，舅姥爷、舅舅、外甥以及外甥的兄弟都有可能是同性恋，这种与母系亲属密切相关的遗传模式代际传递，仿佛是国际象棋中的马在棋盘上辗转腾挪。此时，哈默猛然从同性恋的表型描述（性取向）跨入到对基因型（潜在的染色体位点）的研究。虽然哈默还没有鉴别出同性恋基因，但是他已经证明了与性取向有关的DNA片段可能就位于人类基因组中。

但是同性恋基因到底位于X染色体的哪个区域呢？现在哈默将注意力集中在40对已经获得血液样本的同性恋兄弟。我们假设同性恋基因确实位于X染色体上某个不起眼的片段上。然而与那些仅有一人为同性恋的双胞胎相比，这40对同性恋兄弟很可能具有某个特殊的DNA片段。哈默采用数学方法对于人类基因组计划公布的基因组路标进行了仔细分析，他沿着整条X染色体设置了22个标记物，随后再逐渐划分出同性恋基因可能存在的区域。值得注意的是，哈默从中发现33对同性恋兄弟均携带有一个名为Xq28的染色体片段。根据随机原则，这种情况只应出现在半数（20对）的同性恋兄弟中，而另有其他13对同性恋兄弟携带这种染色体片段的概率可以说是微乎其微（甚至不到万分之一）。因此哈默非常自信地认为，决定男性性身份的基因就位于Xq28片段附近。

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Xq28一经问世旋即成为万众瞩目的焦点。哈默回忆道：“在那段时间里，此起彼伏的电话铃声响个不停，电视台的摄像记者在实验室门外排起了长队，同时各种信函与电子邮件也蜂拥而至。”内容保守的英国《每日电讯报》曾经写道，如果科学能够分离出同性恋基因，那么“科学也可以根除同性恋基因”。此外，其他报刊也以“很多母亲都会感到内疚”，甚至把“遗传暴政！”作为醒目的头条。而伦理学家也不知道父母是否会通过检测胎儿的基因型以避免同性恋孩子的出生。某位作家写道：“尽管哈默只是发现了可用于分析雄性个体的染色体区域，但是该成果却可能成为预估某些男性性取向概率的工具。”此言一出，哈默当即就陷入了来自对立双方的夹击。反对同性恋的保守派认为不应将同性恋归入遗传学领域，但是哈默的研究恰恰证实了其生物学存在的合理性。与此同时，同性恋权利的拥护者却在指责哈默助长了人们进行“同性恋测试”的野心，并且创造了同性恋检测与识别手段的新机制。

哈默采用的方法不仅客观公正而且科学严谨。他在研究过程中不断地改进分析方法，积极尝试通过各种手段来验证Xq28的功能。他甚至怀疑Xq28可能不是同性恋基因，它也许只是某种编码“娘娘腔”的基因（唯有男同性恋者才敢于在科学论文中采用这种说法）。携带Xq28的男性在性别特定行为或者传统的男子气概上并没有显著差异。那么Xq28编码的基因是否可以决定同性恋对于肛交行为的接受态度呢？（哈默问道：“难道它是肛交基因吗？”）当然这种假设并不存在。那么该基因可能与叛逆性格有关吗？还是它能够起到反抗世俗束缚的作用？或者说它是不良行为的根源？由于无法找到它们之间的内在联系，因此这些假设被接连推翻。当所有的可能性均被排除后只剩下一个结论：Xq28片段附近的某个基因参与了男性性身份的决定过程。

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1993年，哈默的论文在《科学》杂志上发表，随后有几个研究团队开始对哈默的数据进行验证。1995年，哈默团队通过更为翔实的数据再次证实了原先的结果。1999年，某个加拿大团队曾经在实验对象较少的情况下试图重现哈默的结果，但是却没有发现性身份与Xq28之间存在相关性。2005年，某项涉及456对同性恋兄弟的课题正式启动，而这或许是迄今为止规模最大的一宗有关性身份的研究。虽然该项目并未发现性身份与Xq28之间存在相关性，但是却注意到Xq28片段与7号、8号以及10号染色体存在某种联系。2015年，在另外一项针对409对同性恋兄弟的分析报告中，研究人员再次提到性身份与Xq28之间具有微弱的相关性，并且重申了该片段与8号染色体存在联系的证据。

当然上述研究的共同之处就在于时至今日都没有人能够分离出某个影响性身份的确切基因。就连强大的连锁分析法都无法鉴别出这个神秘的基因，研究人员只能为它在染色体上划定某个可能存在的范围。经过将近10年的艰苦努力后，遗传学家并没有发现“同性恋基因”，只是找到了“同性恋基因的位置”。虽然该位置上的某些基因的确与性行为调控有关，但是迄今尚未有哪个基因被证实与同性恋直接相关。例如，对于某个位于Xq28区域的基因来说，它可以编码一种调节睾酮受体的蛋白质，而睾酮受体是众所周知的性行为中介物质。但是我们并不清楚该基因是否就是学者们梦寐以求的同性恋基因。

其实所谓的“同性恋基因”可能根本就不是基因，或者至少不是传统意义上的基因。它也许只是某种DNA片段，可以对远处的基因产生调控与影响。它也可能处于某个内含子的掩护下，而这些非编码的DNA序列将基因分隔成为各种模块。无论这种决定因素的分子身份源自何方，我们迟早会发现影响人类性身份遗传要素的确切性质，而哈默对Xq28判断的对错已经无关紧要。双胞胎实验清晰地证实，影响性身份的某些决定因素就位于人类基因组。随着遗传学领域各种基因定位、辨别与分类方法不断完善，我们终将发现它们的庐山真面目。这些元件可能具有类似于性别决定中的层级组织，其中主控基因位于整个级联的顶端，具有整合与修饰功能的基因位于底部。但是它与性别决定机制的不同之处在于，性身份不可能由某个主控基因左右，该过程可能是多个基因共同作用的结果，尤其是那些调节并整合环境因素输入的基因很可能与性身份决定有关。

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哈默的研究结果恰好与20年前流行过的学术观点不谋而合，当时许多专家学者认为基因可以对行为、冲动、个性、欲望以及气质产生重要影响。1971年，著名的澳大利亚生物学家麦克法兰·伯内特（Macfarlane Burnet）在《基因，梦想与现实》（Genes, Dreams and Realities ）一书中写道：“显而易见，与生俱来的基因决定了人类的智力、气质与性格等功能性自我。”但是到了70年代中期，伯内特的定义已经不再“显而易见”了，基因可以决定气质、性格与身份等“功能性自我”的概念被毫不犹豫地赶出了大学。心理学家南希·西格尔（Nancy Segal）写道：“这是一种环保主义者的观点……在20世纪30年代到70年代之间的心理学理论与研究中占据主导地位。除了先天具有的学习能力，人类行为几乎完全取决于个体以外的因素。”正如某位生物学家比喻的那样，“蹒跚学步的幼儿”就像“文化网络中可以运行各种操作系统的随机存储器”。孩子的心灵好似柔软的橡皮泥，你可以通过改变环境或行为将其塑造成任何形状（因此约翰·莫尼等人才会尝试通过行为与文化疗法来扭转同性恋者的性取向）。20世纪70年代，另一位心理学家参加了耶鲁大学的一项人类行为研究项目，他对于这里排斥遗传学的教条主义立场感到十分困惑：“无论我们通过遗传性状（可以对人类行为产生驱动与影响）带给该项目何种启迪，耶鲁大学的研究团队都会把它们当成旁门左道。”当时的人们将一切改变都归于环境因素。

当然重新确立基因在生理功能调控上的重要地位并非易事。在某种程度上，我们需要对双胞胎实验这种饱受诟病的经典人类遗传学方法进行彻底改造。在遗传学发展史上，纳粹政府曾经不遗余力地开展双胞胎实验，人们不会忘记约瑟夫·门格勒在双胞胎身上实施的暴行，可是实际上他们在理论层面已经陷入僵局。遗传学家在研究来自相同家庭的同卵双胞胎时发现，想要理清先天与后天之间错综复杂的关系简直是天方夜谭。这些双胞胎不仅衣食住行没有任何区别，就连受教育的环境也毫无二致，因此根本无法分清基因与环境对他们影响的程度。

由于在相同环境下成长的异卵双胞胎平均只有半数基因一致，因此将同卵双胞胎与其进行比较就可以部分解决这个问题。但是也有批评人士指出，这种把同卵与异卵双胞胎进行比较的方法从本质上就存在谬误。与异卵双胞胎相比，同卵双胞胎的父母也许对待孩子们的方式更加均等。例如，同卵双胞胎的营养摄入与生长发育类型较为相似，那么这种结果是先天获得还是后天养成的呢？或者同卵双胞胎之间可能会做出相反的行为以区别彼此，就像我的母亲与她的双胞胎姐姐经常会自觉地选择色调相反的口红，但是这种行为与基因的差异有关还是她们对基因做出的反应呢？

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1979年，明尼苏达大学的一位科学家找到了打破这种僵局的办法。就在同年2月的某个晚上，行为心理学家托马斯·布沙尔（Thomas Bouchard）在整理邮箱时注意到自己的学生留下了一则新闻报道。在这个非比寻常的故事中，某对来自俄亥俄州的同卵双胞胎自出生后就分开，随后他们被不同的家庭收养，并且在30岁时经历了一场意外的重逢。尽管这种分开抚养的同卵双胞胎实属罕见，但是却成为研究人类基因影响的强大工具。这种同卵双胞胎的基因完全相同，但是其生长环境却大相径庭。通过比较分开抚养双胞胎与共同抚养双胞胎的不同之处，布沙尔就可以了解基因与环境对他们的影响程度。此类双胞胎之间的相似性与后天因素毫无关系，它们只可能反映先天遗传的特质。

1979年，布沙尔开始招募此类双胞胎作为研究对象。到20世纪80年代末期，他已经打造出世界上最大的双胞胎研究队列，其中就包括分开抚养与共同抚养的双胞胎。布沙尔将其称为明尼苏达双胞胎实验（或“MISTRA”）。1990年夏季，布沙尔研究团队的详细分析报告登上了《科学》杂志的头版。 [2] 他们收集的数据源自56对分开抚养的同卵双胞胎与30对分开抚养的异卵双胞胎。除此之外，该项目还涵盖了来自早期研究的数据，其中就包括331对共同抚养的双胞胎（同卵与异卵）。这些分开抚养的双胞胎来自社会经济阶层的各个角落，它们彼此之间存在着明显的个体差异（分别），并且其生活的自然环境与种族环境也大相径庭。为了客观评估环境因素，布沙尔详细记录了双胞胎的生活起居习惯，其内容涉及他们的家庭、学校、工作、行为、选择、饮食、接触与生活方式等方方面面。而在确定“文化层次”指数时，布沙尔的团队巧妙地将抚养家庭是否拥有“望远镜、大型词典或原创艺术品”的情况作为参考。

这篇文章仅用一个表格就诠释了研究结果的精华，而这与《科学》杂志中充斥着大量图表的其他论文风格截然不同。近11年以来，明尼苏达小组对双胞胎的生理与心理状况进行了逐一测试。根据这些测试结果，研究人员发现受试双胞胎之间依然具有惊人的相似性。其中生理特征的相关性本身就在预料之中：例如，拇指上的指纹脊线数量几乎没有区别，其相关值约为0.96（数值1代表完全一致或绝对等同）；智商测试的相关值为0.70，也显示出较强的相关性，并且与既往的研究结果如出一辙。此外，明尼苏达小组还采用多种独立测试手段对性格、爱好、行为、态度与气质等心理特征进行了评估，尽管这些结果令人感觉高深莫测，但是受试双胞胎之间还是显示出较强的相关性（相关值介于0.50至0.60之间），同时该结果与共同抚养同卵双胞胎之间的相关性几乎完全一致。（研究结果显示，人群中身高与体重的相关性介于0.60与0.70之间，教育程度与收入之间的相关性约为0.50，双胞胎对于1型糖尿病这种遗传病的一致性只有0.35。）

在明尼苏达双胞胎实验中，这些具有高度相关性的受试双胞胎非常耐人寻味。无论是分开抚养还是共同抚养，这些双胞胎在社会与政治态度上均保持高度一致：他们对于自由主义或者正统观念的认可没有改变。此外，他们在宗教与信仰上也具有惊人的一致：受试双胞胎要么都是虔诚的信徒，要么都是无信仰者。这些双胞胎在传统观念或者“愿意屈服于权威”方面密切相关，并且在“过度自信、追逐权力以及渴望关注”等方面也十分接近。

与此同时，其他有关同卵双胞胎的研究也相继展开，它们为了解基因对于人类性格与行为的影响提供了更多证据。例如，受试双胞胎在标新立异与感情用事上显现出惊人的相关性。事实上，他们在某些非常个性化的主观感受上也高度相似，其中就包括“共情、利他、公平、爱情、信任、音乐、经济行为甚至政见”。某位颇感意外的观察家曾经这样描述，“双胞胎居然在审美体验（聆听交响乐音乐会）中也表现出惊人的遗传倾向”。尽管兄弟二人出生后的居住环境与经济状况完全不同，但是他们在晚上听到肖邦夜曲时都会流下激动的泪水，而这种微妙的感应就源自基因组发出的旋律。

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布沙尔曾经尽量把各种特征进行量化处理，但是他明白只有通过实例才能诠释这种似曾相识的感觉。达夫妮·古德希普（Daphne Goodship）与巴巴拉·赫伯特（Barbara Herbert）是一对来自英国的双胞胎。1939年，某位未婚的芬兰交换生诞下了这对姐妹，后来这位母亲在回到芬兰之前放弃了孩子的抚养权。此后这对双胞胎被分开抚养：巴巴拉成为某个中产阶级下层园丁的女儿，达夫妮则变成某位著名冶金学家的千金。虽然她们都生活在伦敦附近，但是考虑到20世纪50年代英国社会森严的等级划分，因此这对孪生姐妹的成长环境肯定截然不同。

然而对于布沙尔手下的研究人员来说，这对双胞胎之间惊人的相似性经常让他们目瞪口呆。姐妹二人会在毫无诱因的情况下开怀大笑（工作人员将她们称为“爱笑双胞胎”）。她们喜欢在工作人员或者彼此身上搞恶作剧。两人的身高均为5英尺3英寸，同时手指都有着同样的弯曲度。原来她们头发的颜色都是灰褐色，可是又不约而同地染成了少见的红褐色。此外，姐妹俩的智商测试结果完全一致。她们在儿时均有从楼梯上跌落摔坏脚踝的经历，并且从此以后都患上了恐高症。虽然她们的步伐和体形有些笨拙，但是都参加过交谊舞培训，而且在舞蹈课上遇到了未来的丈夫。

研究对象里还有一对叫吉姆的兄弟，他们在出生后37天就被不同的家庭领养，并且都生活在俄亥俄州北部的某个工业区，而彼此居住的地方相距只有80英里。兄弟二人在学校里都是好学生，他们平时“都开雪佛兰汽车、抽塞勒姆牌香烟以及热爱体育运动，尤其对赛车情有独钟，但是这哥俩对于棒球运动均不感兴趣……吉姆兄弟的妻子都叫琳达，而他们给各自的宠物狗均起名为托伊……他们二人的儿子分别叫作詹姆斯·艾伦（James Allan）与詹姆斯·艾伦（James Alan）。兄弟两个均做了输精管切除手术同时血压都有点高，他们还在相似的年龄段经历了超重与减肥。此外，吉姆兄弟都经历过持续半天左右的偏头疼发作，而且没有药物可以缓解这种疼痛”。

对于另外一对分开抚养的孪生姐妹来说，她们在相聚之前分别乘坐不同的班机，但是每个人手上都戴着七枚戒指。还有一对双胞胎兄弟也很有趣，他们分别生活在特立尼达与德国，接受的是犹太教与天主教的熏陶。这兄弟二人的穿着十分相似，例如他们都喜欢穿有四个口袋且带肩章的蓝色牛津纺衬衫，在日常生活里经常表现出强迫行为，例如，哥俩会在衣服口袋里塞上几包纸巾，还有就是上厕所时必须在使用前后各冲一次马桶；他们在谈话时一紧张就会假装打喷嚏，并且以此作为笑料来缓解气氛。此外，这对孪生兄弟的脾气都非常急躁，经常在意想不到的时候出现焦虑发作。

在这些受试对象里，有一对从未谋面的双胞胎就连擦鼻子的方式都完全相同，而且他们还分别发明了一个单词squidging来描述这个奇怪的习惯。研究人员发现，有一对双胞胎姐妹在出现焦虑与绝望时会表现出相同的反应。她们承认自己在青少年时期都曾饱受过相同噩梦的困扰，并且因此会在半夜时分被憋醒，仿佛喉咙里塞满了各种各样的东西，其中包括金属“门把手、缝衣针以及鱼钩等”。

其实这些分开抚养的双胞胎之间还具有某些迥然不同的特征。虽然达夫妮与巴巴拉看上去长得很像，但是巴巴拉要比达夫妮重20磅（值得注意的是，除了二人体重相差20磅以外，她们的心率与血压却完全一样）。对于那对分别在天主教与犹太教家庭里长大的德国双胞胎来说，其中一位在年轻时曾经是个坚定的德国民族主义者，而与此同时他的兄弟却在以色列的集体农场里度过夏日。即便兄弟二人的信仰几乎截然相反，但是他们却都是充满激情的坚定信仰者。明尼苏达双胞胎实验并不是为了反映分开抚养双胞胎的相似之处，而是要说明他们在相似或者趋同行为上具有强大的共性。尽管双胞胎的身份千差万别，但是在遗传算法中却具有相同的一阶导数。

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20世纪90年代早期，以色列遗传学家理查德·艾伯斯坦（Richard Ebstein）拜读了托马斯·布沙尔发表的有关分开抚养双胞胎实验的文章。其结果令艾伯斯坦非常着迷：布沙尔的研究将我们对性格与气质的理解从文化与环境因素上升至基因领域。艾伯斯坦与哈默的想法一样，他也希望能够找出那些决定不同行为的确切基因。实际上人们在以前就注意到了基因与性格的关系：心理学家早就发现唐氏综合征患儿往往表现得特别乖巧顺从（其他遗传综合征经常会突然出现暴力与攻击行为）。但是艾伯斯坦的兴趣所在不是这种病态的外在表现，而是它在正常人群中变化多端的气质类型。极端的遗传学改变显然会导致气质产生过激变化。那么是否存在能够影响正常人类性格的“正常”基因变异体呢？

艾伯斯坦深知，在着手寻找此类基因之前，他必须首先严格定义那些可能与基因相关的性格亚型。20世纪80年代末期，研究人类气质的心理学家设计了一份问卷，其内容由100道是非题组成，它可以有效地把气质划分为四种维度：探求新奇（冲动与谨慎）、奖赏依赖（热情与疏远）、回避伤害（焦虑与平静）、坚持有恒（忠诚与善变）。双胞胎实验结果显示，上述性格类型都具有很强的遗传倾向：对于同卵双胞胎来说，他们的问卷得分一致率超过50%。

艾伯斯坦对于其中的探求新奇亚型产生了浓厚的兴趣。具有这种性格的人也被称为“猎奇者”，他们的性格特点就是“冲动任性、乐于探索、反复无常、容易激动以及奢侈浪费”（例如杰伊·盖茨比、爱玛·包法利与夏洛克·福尔摩斯）。相比之下，“恐新者”表现为“教条死板、深思熟虑、忠诚坚忍、慢条斯理以及节俭朴素”（例如尼克·卡拉维、命运多舛的查尔斯·包法利以及忠厚老实的华生医生）。作为猎奇者最典型的代表，盖茨比几乎完全沉浸在心醉神迷的生活里。此外，撇开成绩不论，猎奇者甚至在考试时情绪也会出现剧烈波动。他们要么交白卷，要么在房间里来回踱步冥思苦想，并且还经常会感到令人绝望的厌倦。

为了深入了解这些人群的特点，艾伯斯坦开始通过民意测验、刊登广告与问卷调查（例如，假设大多数人觉得尝试新鲜事物浪费时间，那么你是否经常会为了开心与刺激而固执己见呢？或者说，你在处理问题时只是基于当下感受而不考虑既往结果吗？）的方式来募集队列研究所需的猎奇者。经过3年多的努力，艾伯斯坦找到了124位具有这种性格的男女。他先是将研究目标缩小到某些可能与之相关的基因上，然后再通过分子与遗传技术确定以上受试对象的基因型。艾伯斯坦发现，极端猎奇者体内某个遗传标记的比例表达明显异常，后来这种多巴胺受体基因的变异体被命名为D4DR 。（由于该方法可以通过特定表型的关联来识别基因，因此我们将其称为关联研究。在这个案例中，极度冲动就是特定表型。）

多巴胺是一种神经递质，它可以在大脑神经元之间传递化学信号，特别是涉及大脑对“奖赏”的识别。众所周知，多巴胺是人体内最为强大的神经化学信号之一：如果我们对大鼠脑中的多巴胺应答奖赏中枢进行电刺激，那么实验动物将会因为拒绝进食与饮水死亡。

D4DR 相当于多巴胺的“系泊部位”，刺激信号将从这里被传递给多巴胺应答神经元。生化检测结果显示，其中一种名为D4DR ——7 的变异体扮演着猎奇者的角色，该基因上包含有7段重复的DNA序列，它可以使人体对多巴胺奖赏变迟钝，而也许只有提高外部刺激的强度才能让应答水平恢复到以前。它就像某个被卡在半截的开关，或是被天鹅绒盖住的收音机扬声器，需要用力把开关按下或是将音量调大。猎奇者试图通过增加风险来刺激大脑使信号放大。他们就像长期吸毒的瘾君子或是多巴胺奖赏实验中的大鼠，只不过这种所谓的毒品是大脑中产生冲动的化学物质。

艾伯斯坦的原始研究结果也得到了其他团队的验证。非常有趣的是，如果根据明尼苏达双胞胎实验的结果，那么D4DR 基因根本不可能“导致”性格或气质发生变化。与之相反的是，D4DR 基因与寻求刺激或兴奋的冲动气质倾向呈线性相关。尽管刺激的确切性质各不相同，但是它能够在人类中产生最为奇妙的特质，例如探究驱力、激情以及创新紧迫性，但是刺激同样也能产生反向冲动、成瘾、暴力以及抑郁。D4DR ——7 这种突变体不仅与创造力爆发有关，还是注意力缺失症的重要原因，而此类看似矛盾的现象实际上源自相同的冲动。某些与众不同的研究甚至将D4DR 变异体的地理分布进行了归纳，结果发现游牧与流动人口具有较高的基因突变率。此外，随着个体远离位于非洲的人类发源地，其D4DR 基因发生突变的频率也会逐渐增高。也许正是在D4DR 突变体潜移默化的推动下，人类祖先才敢于冒险穿越海洋“走出非洲”。甚至就连我们情绪中那些不安与焦虑的成分也都是基因的产物。

由于猎奇行为无疑取决于年龄大小，因此D4DR 变异体研究难以在不同人群与环境中复制。或许可以预见，人们到了50岁左右就不会再那么血气方刚。尽管地理与种族差异也会干扰D4DR 对气质的影响，但是造成该研究难以复制的最可能原因是D4DR 变异体的效应较弱。某位研究人员曾经估计，D4DR 效应只能解释个体猎奇行为差异的5%，而且它可能只是众多（也许多达10个）决定具体性格基因中的一员。

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以上讨论的内容涉及性别、性取向、气质、性格、冲动、焦虑与选择。虽然它们是人类经验中最为神秘的领域，但是却在悄然之间被逐个赋予基因的概念。人们曾经相信行为取决于文化、选择与环境因素，或者把它当作自我与认同的特殊产物，可是现如今居然证明这一切都是基因作用的结果。

其实真正出乎意料的是，所有这些结果均超出我们的想象。如果我们承认基因变异可以导致人体发生病理改变，那么我们对于基因变异影响正常人体功能就不应感到诧异。由于基因的致病机制与其影响正常行为与发育的机制非常相似，因此我们可以通过某种基本的对称性概念来诠释这个问题。爱丽丝曾经说道：“如果我们能够进入镜中世界该多好啊！”而对于人类遗传学来讲，它本身的镜中世界就是现实世界的写真。

那么我们该如何描述基因对正常人类表现与功能的影响呢？实际上我们应该对此并不陌生，而且这些内容也曾经被用来描述基因与疾病之间的联系。例如，你从父母那里继承的基因变异要先经过混合与匹配，然后它们将引起细胞功能与身体发育异常，并且最终导致生理状态发生改变。如果此类变异影响了位于级联顶端的主控基因，那么它对人体产生的效应将十分明显（例如男性与女性，矮小与正常）。但更为普遍的情况是，这些变异或者突变基因位于信息级联的底层，它们只能引起个体的某些倾向发生改变。总体来说，有数十种基因参与了这些倾向或者体质的形成过程。

这些倾向在不同环境暗示与机会因素的作用下会产生种类繁多的结果，其中就包括种类、功能、行为、性格、气质、身份与命运。可是在大多数情况下，它们仅具有某种概率上的意义，例如，某些结果之间的权重与平衡发生改变，或者导致它们发生的可能性与可信性出现增减。

尽管上述过程只涉及某些可能性的变化，但是它们却足以令我们看上去与众不同。当受体的分子结构发生改变，它可以让大脑内的神经元产生“奖赏”信号，并且使某个分子与受体的作用时间发生改变。虽然神经元内不同受体产生的信号持续时间不过半秒钟，但是这种变化足以让人陷入冲动与冷漠或者狂躁与抑郁的对立面。此外，这些身心状态会导致人们在感知、选择与情感方面出现复杂的改变。随着此类化学作用的时间不断延长，它们最终将演化为进行情感互动的渴望。例如，某个具有精神分裂症倾向的男子可能会认为，卖水果的商贩言语中流露出要谋害他的企图。与之相反的是，他那位表现为躁郁症倾向的兄弟会把这些话作为前程似锦的祝福，哪怕此类恭维之词只是出自某个卖水果的商贩口中。上述案例说明个体之间对于相同事物的判断截然不同。

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尽管这些内容看上去并不复杂，但是我们该如何解释个体的表现、气质与选择呢？或者说，抽象的遗传倾向是如何具化为特定人格的呢？我们在此可以将其描述为遗传学研究中的“最后一英里”。虽然基因能够从可能性与概率的角度描述复杂有机体的表现或命运，但是它却无法准确诠释产生这些表现或命运的机制。特定的基因组合（基因型）可能会影响鼻子或性格的构成，但是却无法决定鼻子的具体轮廓或长度。我们应当注意不要把倾向与性格相互混淆，它们分别代表了出现某种结果的统计概率与具体现实。根据目前取得的研究成果，遗传学似乎很快就可以揭开人类表现、身份或行为的奥秘，然而它却始终无法跨越这最后一英里。

为了重新梳理基因领域面临的“最后一英里”问题，我们可以把两项完全不同调查的结果进行整合。20世纪80年代以来，人类遗传学已经在研究分开抚养的同卵双胞胎相似性方面花费了大量精力。如果这种出生后便分离的双胞胎仍然共享冲动、抑郁、癌症或者精神分裂症的倾向，那么他们的基因组中必定包含编码此类特征的信息。

但是如果我们想要理解倾向转变为性格的机制，那么就得采用逆向思维的方式。也就是说，我们可以通过提出某个相反的问题作为解答工具：为什么在相同环境与家庭中成长的同卵双胞胎会拥有迥异的生活与特征呢？为什么相同的基因组能够造就拥有不同人格、气质、性格、命运与选择的个体呢？

20世纪80年代以来的30年里，心理学家与遗传学家一直致力于同卵双胞胎的研究，他们尝试着对于某些细微差异进行分类与测量，希望能够解释成长于相同环境下同卵双胞胎之间迥然不同的命运。然而所有试图在现实中找到可供测量的系统化差异的努力均以失败告终：尽管这些双胞胎的成长环境（家庭、学校、营养、知识、文化以及朋友圈）毫无二致，但是他们之间的差异有如天壤之别。

到底是什么原因造成了这些差异呢？在过去的20多年间，有43项权威研究得出了相同的结论：“非系统性因素造成了此类特殊的意外事件。”例如疾病、事故、创伤与触发器，还有错过的火车、丢失的钥匙以及暂停的思绪。分子改变引发了基因变异，最终导致个体表现出现细微的变化。 [3] 而这种意外就像跌入威尼斯运河或者坠入情网一样充满了偶然性。

可是这种毫无意义的答案有什么用呢？难道说我们在深思几十年后只能得出命中注定的结论吗？其实结果并非如此悲观，我反而觉得此类提法值得期待。在莎士比亚的作品《暴风雨》中，普罗斯彼罗与变形怪物凯列班进行了殊死搏斗，他将对方描述为“一个恶魔，一个天生的恶魔，后天因素根本无法影响其先天本质”。凯列班最可怕的地方在于他的内在本质不受任何外界信息左右。由于他生来就是个冷血的食尸鬼，因此其下场也比任何人都更为可悲。

其实所有这些结果均是基因组无穷魅力的外在表现，只有它们才能让大千世界如此多彩。我们的基因会对特定环境做出灵活的应答：如果缺乏此类自我调节的能力，那么我们将退化成为机器人。长期以来，印度教哲学家一直把生命历程描述成为某种特殊的网络（jaal）。其中基因相当于构成网络的线程，它们将单个网页链接起来组成了互联网。由于基因对于环境应答的要求非常苛刻，因此该网络系统势必精益求精，否则其后果将无法控制。与此同时，这种网络系统也为变幻莫测的机会留下了充足的空间。我们将这种交集称为“命运”，而把自身做出的应答称作“选择”。对于具有对生拇指且直立行走的生物来说，它们会在进化过程中逐渐摆脱原有的束缚，于是我们将此类特殊的生物变异体称为“自我”。

[1] 虽然相同的宫内环境或者妊娠期暴露可能与某些一致性有关，但是具有同样生长环境的异卵双胞胎的一致率却低于同卵双胞胎，而该结果也令前述理论自相矛盾。由于非孪生同性恋兄弟之间的一致率要明显高于普通人群（但是低于同卵双胞胎），因此该领域也是遗传学研究争论的焦点。以后的研究也许会揭示环境与遗传因素在性取向决定过程中的角色，但是基因在其中起到的重要作用不容忽视。

[2] 该分析报告的早期版本分别于1984年和1987年面世。

[3] 亚历山大·范·奥德纳登（Alexander van Oudenaarden）是一位来自麻省理工学院的蠕虫生物学家，其实验室于近期开展的有关概率、身份以及遗传的研究成为最具争议的焦点。概率与基因的关系是遗传领域最为复杂的问题之一，而范·奥德纳登选择了蠕虫作为模型来解开这个难题：为什么具有相同基因组与生长环境的双胞胎命运完全不同呢？他检查了skn—1基因上的某个突变，发现其“外显不全”。例如，携带该突变的蠕虫可以显现出某种表型（细胞在肠道内形成），可是与此同时，携带相同突变基因的双生蠕虫却不具备该表型（细胞不在肠道内形成）。那么是何种原因导致它们之间出现这种差异呢？由于两条蠕虫均含有相同的skn—1基因突变，并且二者的饲养条件与所处环境完全一致，因此产生这种差异的根源应该与基因和环境无关。那么相同的基因型是如何造就了表型的外显不全呢？范·奥德纳登发现，一个名为end—1的单一调节基因的表达水平具有决定性作用。蠕虫在特定发育阶段中的RNA分子数量可以反映end—1的表达水平，因此导致该结果发生最可能的原因就是随机效应（机会）。如果end—1的表达水平超过某个阈值，那么蠕虫将表现为某种表型；如果其表达水平低于某个阈值，那么蠕虫将表现出其他表型。也就是说，某个单一分子的随机波动决定了蠕虫的命运。详见阿琼·拉杰（Arjun Raj）等学者所著的《基因表达变异构成外显不全的基础》（Variability in Gene Expression Underlies Incomplete Penetrance），发表于2010年《自然》杂志，第463卷7283期，913―918页。

第四章
冬日饥荒

同卵双胞胎拥有完全相同的遗传密码。他们不仅共同孕育于同一个子宫，而且通常来说生长环境也极为相似。考虑到这些因素后，我们就不会对双胞胎之间的一致性感到诧异，如果其中某个双胞胎患有精神分裂症，那么另一个双胞胎罹患该病的概率应该很高。事实上，我们应该思索为什么这个数字不能更高？例如说概率为什么不是100%？

——内莎·凯里（Nessa Carey），
《表观遗传学革命》（The Epigenetics Revolutiom ）

基因概念在20世纪得到了迅猛发展，并且将我们引领到生物学新时代的边界，而这也为人类社会进步提供了坚定的承诺。与此同时，在其他生物学体系概念、观点与思想的推动下，基因势必摆脱原有的束缚，在生命科学的天空里自由翱翔。

——伊夫林·福克斯·凯勒，
《生物医学中的人类学》（An Anthropology of Biomedicine ）

在前述章节中隐藏着一个亟待解决的问题：如果“自我”只是事件与基因之间交互作用产生的偶然现象，那么我们又该如何证明这个过程呢？例如，双胞胎中的一个在冰面摔倒导致膝盖骨折，然后受伤部位形成骨痂，而另一个双胞胎却安然无恙。再如，某位孪生姐妹嫁入了德里的名门望族，而另一个却只能委身于加尔各答的没落人家。那么细胞或机体是通过何种机制来记录这些“命运”的呢？

其实在过去的几十年间，人们公认基因就是解决上述问题的标准答案。更确切地来讲，答案在于如何调控基因的启动或者关闭。20世纪50年代，莫诺与雅各布在巴黎已经证实，当细菌所需的养分从葡萄糖转换为乳糖时，它们将关闭葡萄糖代谢基因并启动乳糖代谢基因。将近30年以后，两位研究蠕虫的生物学家发现，邻近细胞发出的信号可以决定某个细胞的命运，它们将通过启动或者关闭主控基因导致细胞谱系发生改变。当某个双胞胎在冰面摔倒后，其体内促进伤口愈合的基因就会启动，并且让骨折断端硬化形成骨痂。甚至就连大脑在储存复杂记忆的时候也伴随着基因的启动与关闭。当夜莺遇到其他同类发出与众不同的鸣叫后，其大脑中的ZENK 基因表达水平就会升高。可是如果这种叫声来自不同的物种或者表现为降调，那么ZENK 基因的表达水平将大打折扣，而夜莺也不会对于这种声音留下记忆。

但是对于细胞与机体（针对环境输入做出应答：跌倒、意外与创伤）中的基因活化与抑制作用来说，它们能给基因组留下某种永久性的标志或印记吗？当生物体进行复制的时候，这些标志或印记可以传递给其他生物体吗？来自环境的信息能否跨代进行传递呢？

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我们现在即将进入基因发展史上最具争议的领域，理清某些重要的历史脉络是当务之急。20世纪50年代，英国胚胎学家康拉德·沃丁顿（Conrad Waddington）就曾经尝试着去理解环境信号对于细胞基因组的影响。他在胚胎发育过程中注意到，成千上万种不同类型的细胞（神经元、肌细胞、血细胞以及精细胞）均源自同一个受精卵。沃丁顿为此做了一个非常形象的比喻：胚胎分化的过程就像无数颗弹珠从沟壑纵横的斜坡上滚落。他认为每个发育中的细胞在“沃丁顿景观”中都有自身独特的路径，但是由于它们在途中被困在某些特殊的沟坎或缝隙中，因此限制了细胞分化的类型。

在沃丁顿看来，细胞周围环境对于基因的影响方式令他十分好奇。他将这种现象称为“表观遗传”，其字面含义就是“基因之外” [1] 。沃丁顿写道，表观遗传学关注的是“基因与其周围环境交互作用后产生的表型”。

如果仅凭基因的瞬间启动与关闭就可决定机体的命运，那么这个过程为何无法逆转呢？尽管上述问题看似无足轻重，但却是长期困扰生物学家的难题：如果不存在“锁定”命运的正向机制，那么也就无从谈起什么反向机制。如果基因开关的作用时间转瞬即逝，那么为何命运或记忆却无法做到昙花一现呢？为什么我们不能返老还童呢？

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此时沃丁顿从一项可怕的人体实验中找到了理论依据，万幸其结果并没有对受试人群的后代产生显著影响。1944年9月，第二次世界大战进入最为残酷的阶段，占领荷兰的德国军队禁止将粮食与煤炭运往该国的北部地区，并且全面封锁了水陆交通。鹿特丹港的起重机、船只以及码头全部被炸毁，整个情景就像某位电台播音员描述的那样，只留下了一个“在死亡边缘痛苦挣扎的荷兰”。

由于荷兰的内陆河网四通八达，因此封锁无疑让这个处于战火中的国家雪上加霜，而阿姆斯特丹、鹿特丹、乌得勒支与莱顿等城市的食品与燃料供应完全依赖外界定期运输。到了1944年初冬，送抵瓦尔河与莱茵河北部省份的战时配给严重供不应求，当地百姓面临着饥荒的威胁。虽然同年12月水路重新开放，但是航道已经完全冻结。首先是黄油从餐桌上消失，接下来是奶酪、肉、面包与蔬菜。在绝望、寒冷与饥饿的驱使下，人们先是用自家院子里种植的郁金香球茎与菜皮充饥，然后又被迫开始食用桦树皮、树叶与野草。最终，食物摄入量降至每天约400卡路里，只相当于3个土豆所能提供的热量。有人曾经写道，人们“只剩下饥饿与本能”。时至今日，这段历史依然铭刻在荷兰人民的记忆中，并且被正式称为“冬日饥荒”（Hunger Winter）或“饥饿冬天（Honger winter）”。

这场饥荒一直持续到1945年。虽然死于营养不良的男女老幼数以万计，但是最终还是有几百万人得以幸免。在这种营养条件剧烈变化的过程中，实际上催生出某种可怕的自然实验：当人们摆脱了冬日饥荒的煎熬后，研究人员开始审视突如其来的灾难对特定人群的影响，而他们曾经预测人们会出现诸如营养不良与生长迟缓之类的表现。此外，饥荒中幸存的儿童也面临着慢性健康问题：抑郁、焦虑、心脏病、牙龈病、骨质疏松症与糖尿病等。（著名女演员奥黛丽·赫本也是幸存者之一，她曾经饱受各种慢性病的折磨。）

然而到了20世纪80年代，研究人员却发现了一种非常有趣的模式：对于那些在冬日饥荒期间怀孕的女性来说，她们的孩子在长大成人后具有较高的肥胖症与心脏病发病率。当然这一发现也在预料之内。由于子宫内的胎儿在营养不良的条件下会出现生理机能变化，因此在营养物质缺乏的情况下，胎儿的代谢方式将改为通过储存大量脂肪来抵御热量损失，从而导致迟发性肥胖与代谢紊乱。但是如果想要从冬日饥荒中获得具有说服力的结果，那么我们还需要把其后代的数据纳入综合考虑。20世纪90年代，研究人员发现冬日饥荒幸存者的孙辈也存在较高的肥胖症与心脏病发病率。不知什么原因，突如其来的饥荒不仅对于经历浩劫的幸存者基因产生了影响，而且这些遗传信息还传递到了他们的孙辈。因此某些遗传因素或因子必定已经在饥饿人群的基因组中留下烙印，并且其作用还至少延续了两代人。冬日饥荒不仅载入了史册，同时也形成了这个民族的遗传记忆。 [2]

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但什么是“遗传记忆”呢？遗传记忆是如何超越基因本身进行编码的呢？沃丁顿并未接触过关于冬日饥荒的研究，尽管大部分结果直到他于1975年去世时都未引起重视，但是遗传学家还是机敏地发现了沃丁顿假说与上述多代疾病之间的联系。其中的“遗传记忆”现象显而易见：饥荒幸存者的子孙容易发生代谢性疾病，仿佛他们的基因组携带有祖辈代谢异常的记忆。但是基因序列的改变不可能是产生此类“记忆”的原因：这项队列研究涵盖的人数成千上万，他们的基因不会在祖孙三代人中均发生同样的突变。对于冬日饥荒的幸存者来说，“基因与环境”之间的交互作用改变了他们的表型（例如，发展成某种疾病的倾向）。当人们遭遇饥荒的折磨后，必定会有某种成分融入了基因组，而这些永久性的遗传标记可以世代相传。

假如上述信息能够插入基因组，那么它将带来前所未有的改变。首先，它将挑战经典达尔文进化论的本质特征。从理论上来讲，达尔文进化论的一个重要观点就是，基因无法以某种永久性的可遗传方式来记住生物体的经历。即便羚羊使劲伸长脖子想去够到高处的树叶，其基因也不会为这种努力留下印记，而它的后代更不可能变成长颈鹿（请不要忘记，拉马克进化论的谬误之处就是把适应性直接作为遗传性状）。更确切地来说，长颈鹿的出现是自发变异与自然选择的结果：它们的祖先中可能会出现某些颈部较长的突变体，而在饥荒肆虐期间，这些具有长颈的个体经过自然选择后得以生存。奥古斯特·魏斯曼曾经切断五代小鼠的尾巴来验证环境因素是否能够永久性地改变它们的基因，可是他没有想到第六代小鼠依然长出了完整的尾巴。进化可以在不经意之间造就完美适应环境的生物体：理查德·道金斯认为进化是个丢三落四的“盲眼钟表匠”。生存与选择是进化的唯一驱动力，突变则是它仅存的记忆。

对于冬日饥荒幸存者的孙辈来说，他们获得祖辈饥荒记忆的机制与突变和选择无关，而是把环境信息转化成为某种可以遗传的因子。我们可以将此类“记忆”遗传的形式视为进化过程中的“虫洞”。例如长颈鹿的祖先并没有经过马尔萨斯逻辑、生存与选择的考验，这些个体可能只是把伸长脖子的记忆永远铭刻在其基因组中。依此类推，切断尾巴的小鼠在把信息反馈给基因后应该生出短尾的后代。此外，在启发性环境下成长的孩子的子孙也应具有积极向上的心态。其实上述想法不过是达尔文泛生论的复述，无非是想说明生物体特殊的经历或者历史可以直接影响基因组。这种系统就像是生物体适应性与进化之间的快速公交，它可以让盲眼钟表匠重见光明。

然而沃丁顿本人在该问题的答案上有着自己独到的见解。沃丁顿从年轻时就信仰马克思主义，他认为发现基因组中的“记忆定格”元素不仅可以完善人类胚胎学研究，还将帮助其实现宏伟的政治抱负。如果可以通纵操纵基因记忆来左右细胞的功能，那么也许人类也可以被思想改造（回想一下李森科曾对小麦植株的尝试，还有斯大林试图消灭不同政见者的举动）。这种过程可能会抹去细胞的固有身份，并且允许其沿着“沃丁顿景观”反向运动，于是成体细胞开始向胚胎细胞转化，原有的生物钟也发生了逆转。它甚至有可能解开关于人类记忆、身份与选择的固定不变之谜。

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直到20世纪50年代末期，表观遗传学还处于远离现实的想象阶段：当时没有人能够从基因组水平诠释细胞的历史或身份。1961年，在相距不足20英里的地方，研究人员在6个月之内分别进行了两项不同的实验，其结果将改变人们对于基因的理解，并且为沃丁顿的理论提供强有力的支持。

1958年夏季，约翰·格登（John Gurdon）在牛津大学读研期间开始专注于青蛙的生长发育。格登在人们的印象中并不是个有前途的学生，他的生物学成绩曾经在全年级250人中排名倒数第一。但是就像格登自己描述的那样，他“做事十分专注”。而格登此后也在研究中把自身的优势发挥到了极致。20世纪50年代早期，两位在费城工作的科学家通过吸出细胞核的方法将未受精青蛙卵细胞中的全部基因去除，然后再将其他青蛙的基因组注入剩下的无核卵细胞内。这就像是把假鸟偷偷放入鸟巢，然后期待它可以在那里正常发育。那么“鸟巢”（也就是去除全部自身基因的无核卵细胞）是否含有其他青蛙基因组发育成胚胎所需的所有因子呢？实验结果证明了上述结论，来自费城的研究人员将某只青蛙的基因组注入无核卵细胞后孵出了蝌蚪。我们可以把它视为某种极端的寄生方式：卵细胞不过是个宿主或容器，它为来自正常细胞的基因组提供了场所，并使其发育成完全正常的成年动物。研究人员将这种方法称为核移植，由于在实际应用中成功率极低，因此他们最终基本上放弃了该技术。

格登对上述研究非常着迷，于是他也开始在实验中尝试这种方法。值得注意的是，前面那两位费城同行注入去核卵细胞的是幼胚细胞核。1961年，格登将成年青蛙小肠细胞的基因组注入去核卵细胞，希望能够借此来验证该方法是否可以培养出蝌蚪。在当时的实验条件下，格登面临着巨大的技术挑战。为了确保细胞质完好无损，格登首先通过极低剂量的紫外线照射来破坏未受精青蛙卵细胞的细胞核。然后就像跳水运动员纵身跃入泳池一样，他用极其锋利的细针垂直刺破卵膜，并且在膜表面几乎无损的前提下将包裹于液体中的成年青蛙细胞核注入。

这种将成年青蛙细胞核（即全部基因）移植到去核卵细胞的实验大获成功：格登培养出的蝌蚪具有全部正常功能，同时每只蝌蚪均携带有与成年青蛙基因组完全一致的拷贝。如果格登能够将某只青蛙的多个成体细胞核移植到多个去核卵细胞中，那么他不仅可以培养出完美的蝌蚪克隆，还能够实现原始供体青蛙的克隆。该过程可以循环往复地持续下去：这些克隆将会不断产生新的克隆，而所有的个体都将携带相同的基因型，也就是说此类复制过程通过无性繁殖即可完成。

格登的实验结果激发了许多生物学家的想象力，但是产生这种轰动与其科幻小说般的情节毫无关系。格登曾经在实验中使用青蛙的小肠细胞培育出18个克隆体，然后将它们分别置于18个完全相同的培养皿内，而这些克隆体就像是隐身于18个平行宇宙中的分身幽灵（Doppelgänger）。与此同时，格登实验所蕴含的科学原理也令人们浮想联翩：当完全成熟的成体细胞基因组与卵细胞的细胞质短暂接触后，它又可以恢复成为一个具有完全活力的胚胎。简而言之，卵细胞能够为基因组提供发育成为合格胚胎所需的全部因子。随后，人们在格登实验的基础上把研究对象扩展至其他动物。其中最著名的研究成果当属克隆羊多利，而这也是世界上首次通过无性生殖培育出高等生物（生物学家约翰·梅纳德·史密斯后来评论：除此之外，只有耶稣基督诞生可以勉强与哺乳动物的无性生殖相提并论）。2012年，格登凭借在核移植领域中的贡献荣获了诺贝尔奖。 [3]

但是格登实验的光环并不能掩盖其存在的问题。虽然通过成年青蛙的小肠细胞可以培育出蝌蚪，但是实验的操作步骤耗时费力，而且核移植的成功率非常低。因此人们迫切需要某种超越传统遗传学的理论对此进行解释。成年青蛙基因组中的DNA序列与接受核移植的胚胎或培养出的蝌蚪完全一致。根据遗传学基本原则，上述细胞应该含有相同的基因组。可是如果这些基因分布于不同的细胞中，那么它们可能会在某些条件下被启动或关闭，从而控制胚胎发育为成熟个体。

但是如果这些基因从结构上没有任何区别，那么为何成体细胞的基因组无法将其诱导为胚胎呢？而且就像其他研究结果证实的那样，为什么年幼动物的细胞核要比年长动物的细胞核更容易让胚胎发育出现逆转呢？实际上，格登实验与冬日饥荒研究均再次验证了某些累积因素的强大力量，它们可以循序渐进地在成体细胞基因组中留下永久的标记，从而使基因组在发育过程中有进无退。虽然这些标记并不存在于基因序列之中，但是基因表达却发生了可遗传的改变。现在格登又回到了沃丁顿提出的问题上：如果每个细胞的基因组中都携带有反映其历史与身份的印记，那么它可以被视为某种形式的细胞记忆吗？

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从抽象意义上来讲，这种表观遗传标记似乎已经清晰可见，可是格登却没有在青蛙基因组上观察到此类印记。1961年，沃丁顿曾经的学生玛丽·莱昂（Mary Lyon）在某个动物细胞中发现了表观遗传改变的有力证据。莱昂是家中的长女，父母分别做过公务员与教师。她曾经在剑桥读研期间师从脾气暴躁的著名学者罗纳德·费希尔，但是很快莱昂就转到爱丁堡大学继续完成了学位。当莱昂毕业之后，她来到英国小镇哈维尔的一所实验室工作，并且在这里组建了自己的研究小组，而此处距离牛津大学只有20英里。

莱昂在哈维尔主要从事染色体生物学方面的研究，她在实验中通过荧光染料来观察它们的形态变化。令人惊讶的是，莱昂在雌性小鼠细胞中发现，除了两条X染色体之外，每对着色的染色体看上去都大同小异，而且其中有一条X染色体必然会出现皱缩与浓聚。研究证实皱缩后的染色体基因并未发生改变：两条染色体上的DNA序列完全相同。然而它们的活性却大相径庭：皱缩染色体上的基因无法编码RNA，因此整条染色体处于“沉默”状态。仿佛该染色体在被强制退役的同时彻底失去活性。莱昂发现失活的X染色体呈随机分布，它们在不同的细胞中可能分别来自父本或者母本X染色体。这种模式是所有包含两个X染色体的细胞的普遍特征，也就是说雌性动物的每个细胞均符合上述特征。那么X染色体失活有什么意义呢？由于雌性动物具有两条X染色体，而雄性动物只有一条X染色体，因此X染色体失活可以让具有两条染色体的雌性动物细胞产生相同“剂量”的基因。

时至今日，我们仍不清楚X染色体发生选择性沉默的原因或意义。但是X染色体的随机失活却可以产生重大的生物学意义：雌性动物是两种不同细胞组成的嵌合体。在大多数情况下，X染色体随机沉默无法通过表型来检测，除非某条X染色体（例如来自父本X染色体）上碰巧携带明确表征的变异基因。即便是这样，细胞表达变异基因的情况也会不尽相同，于是就产生了嵌合样效应。例如，在猫科动物中，控制毛色的基因位于X染色体。X染色体随机失活将导致细胞产生不同的色素，因此只有通过表观遗传学而不是遗传学才能解释三色猫毛色的难题。（如果人类肤色基因也位于X染色体上，那么不同肤色夫妻所生女孩的皮肤也将表现为深浅不一。）

那么细胞是如何使整条染色体发生“沉默”的呢？该过程涉及的内容非常复杂，已经超出环境信息导致个别基因活化与失活的范围，整条染色体以及上面的全部基因都将永久性失活。20世纪70年代，学术界提出了一项最符合逻辑的猜测，也就是细胞以某种方式为染色体中的DNA打上了永久的化学烙印，或者说是某种分子水平的“休止符”。既然基因本身的结构始终保持完整，那么此类标记应该附在基因之上，而这也符合沃丁顿提出的表观遗传理论。

20世纪70年代末期，正在研究基因沉默现象的科学家发现，附着在DNA上的一种名为甲基的小分子与基因关闭有关。而该过程的主要策动者之一后来被发现是一种名为XIST 的RNA分子。研究发现上述RNA分子“覆盖”了染色体的部分区域是产生染色体沉默的关健因素。同时这些甲基标签好似项链上的饰物，它们被认为是某些基因的关闭信号。

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然而甲基标签并非DNA链上唯一的修饰物。戴维·阿利斯（David Allis）是来自纽约洛克菲勒大学的一名生物化学家，他于1996年发现了另一种能够对基因产生永久影响的标记系统。 [4] 该系统可以作用于包装基因的组蛋白（histone），而不是直接在基因上留下标记。

组蛋白与DNA紧密结合在一起，它们盘绕成螺旋状结构并形成染色体骨架。当骨架发生变化时，基因的活性也将会随之发生改变，而这就像是通过改变包装规格来影响材料的属性（缠绕成团与拉伸成束的丝线属性截然不同）。于是附着在蛋白质上的环境信号就可以间接地在基因上留下“分子记忆”。当细胞开始分裂，这些分子印记将被复制到子细胞中，并且记录下几代细胞的足迹。可想而知，当精子或者卵子形成时，分子印记也会被复制到生殖细胞中，从而记录下几代生物体的变迁。虽然关于组蛋白标记的研究尚有待完善（其中就包括组蛋白标记的遗传性与稳定性，以及确保它们出现在合适的时间与地点的机制），但是对于酵母菌与蠕虫等简单生物体来说，它们体内的组蛋白标记似乎能够延续数代。

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我们现在已经知道，在各种化学标签与标记的作用下，基因沉默与活化是一种切实可行的基因调控方法。尽管人们在几十年前就发现了基因可以短暂启动与关闭，但是这种沉默与重新激活的系统不会转瞬即逝，并且会在基因上留下永久的化学印记。 [5] 它们将根据来自细胞或环境的信息做出添加、消除、放大、缩小、打开或关闭等应答。 [6] 这些标记就像是语句中的注释或者书中留下的旁注（铅笔线、划线单词、划痕、划掉的字母、下标与尾注），它们可以在基因序列不变的前提下对基因组起到修饰作用。假设生物体中每个细胞的遗传信息均源自这部作品，可是它们采取的处理方式却各有千秋，例如划掉与添加特殊句型、“沉默”与“激活”特定单词以及强调某些短语，那么这些细胞将根据相同的脚本撰写出不同的故事。我们可以通过以下例句来反映人类基因组中化学印记的表现形式：

…This…is…the…… , , ,……struc…ture , ……of… Your……Gen…ome…

就像前述章节描写的那样，上述例句中的单词对应的就是基因。省略号与逗号代表了内含子、基因间区域与调控序列。而粗体大写字母与划线单词就相当于附加在基因组上的表观遗传标记。

现在人们终于找到了格登实验难以逆转成年青蛙小肠细胞胚胎发育的症结：由于小肠细胞基因组被附加了许多表观遗传“标签”，因此只有将这些“标签”抹除后才能让它转化为胚胎基因组。虽然我们能够改写基因组上的化学印记，但是这就像改变人类记忆一样困难重重，而上述化学印记保持稳定将确保细胞身份不会轻易发生改变。只有胚胎细胞基因组具备足够的灵活性时，这些细胞才可能获得与众不同的身份，并且进一步发育成为体内各种类型的细胞。一旦胚胎细胞的身份固定下来，例如分化为小肠细胞、血细胞或神经细胞，那么该过程就几乎没有逆转的可能（因此格登在青蛙小肠细胞逆向培育蝌蚪的实验中举步维艰）。胚胎细胞可以根据相同的脚本演绎出各式各样的作品，而其它细胞就像是一本已经定调的青年小说，很难将其改编成为维多利亚式的恋爱故事。

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虽然表观遗传学部分诠释了细胞的个体特征之谜，但是也许它还可以破解更为复杂的人类个体差异之谜。我们曾经在之前的章节中问过：“为什么在相同环境与家庭中成长的同卵双胞胎会拥有迥异的生活与特征呢？”现在我们可以将其解释为双胞胎体内具有记录特殊事件的化学标记。然而这些化学标记又是以何种方式进行“记录”的呢？实际上基因序列中并不存在此类标记：如果你在50年内每隔10年对某对同卵双胞胎进行基因组测序，那么全部测序结果均会保持一致。但是如果你在同样的时间段内把测序对象改为表观基因组，那么就会发现他们的结果迥然不同：在实验伊始阶段，双胞胎体内附着于血细胞或神经元上的甲基基团几乎完全相同，但是它们之间的差异在第一个10年到来时就会逐步显现，并且将在50年后成为天壤之别。 [7]

研究显示，双胞胎对于随机事件（创伤、感染与冲动）、乐曲旋律以及街头美味（巴黎的玛德琳蛋糕）的反应千差万别。而这些事件可以让他们体内的基因“启动”或者“关闭”，并且逐渐在基因序列中留下表观遗传标记。 [8] 尽管每个基因组都携带有创伤修复与机体愈合的信息，但是它们只是在被写入基因后才能够发挥作用，甚至可以说环境信号也需要借助基因组来显示其存在。如果说“后天”因素的影子无所不在，那么它也只是“先天”因素的映像。但是这种想法却让人们面临某种惴惴不安的哲学困境：如果抹去双胞胎基因组中的表观遗传印记，那么是否这些偶然事件、环境因素与后天因素从理论上就可以销声匿迹了呢？同卵双胞胎的命运能否真正实现表里如一？

豪尔赫·路易斯·博尔赫斯（Jorge Luis Borges）是享誉世界的阿根廷文学家，他曾经发表过著名短篇小说《博闻强识的富内斯》（Funes the Memorious ），书中描写了一位遭遇意外的年轻人，他苏醒后发现自己拥有了“完美”的记忆力。富内斯能够记住生活中的每个细节、每件物体以及每次相遇，其中甚至包括乌云的形状或者皮面精装书的纹理。可是这种非凡的能力并未让富内斯从瘫痪中恢复。富内斯被洪水般涌来的记忆淹没，它们就像喧闹人群中持续发出的噪声，而他自己却根本无力反抗。博尔赫斯笔下的富内斯在黑暗中蜷缩于行军床上，由于无法阻止外界信息的疯狂涌入，因此他只能被迫选择这种与世隔绝的生活。

假如细胞丧失了选择性沉默部分基因组的能力，那么就会造就这位博闻强识的富内斯（或者，就像该故事描述的那样，这种环境只能培养出孤陋寡闻的富内斯）。基因组中携带着构建各种生物体、组织以及细胞的信息，而缺乏选择性抑制与重新激活系统的细胞将会被海量信息流淹没。令人感到自相矛盾的是，如果富内斯想要正常发挥博闻强识的优势，那么他必须具备选择性沉默记忆的能力。综上所述，表观遗传系统的存在就是为了让基因组选择性地发挥作用，并且最终让细胞具备自身的个体特征，而生物体的个体特征或许只是机缘巧合的结果。

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2006年，日本干细胞生物学家山中伸弥通过实验重置了细胞记忆，这也许是表观遗传学研究中最具说服力的典范。与格登一样，山中伸弥也对那些附着在基因上，可能记载细胞身份的化学标记产生了浓厚的兴趣。那么如果他把这些化学标记去掉会出现何种结果呢？成体细胞能否在彻底舍弃历史的基础上逆转发育过程变成原始的胚胎细胞呢？

山中伸弥再次与格登产生了交集，他也开始尝试细胞身份逆转的研究，只不过实验对象采用了成年小鼠的皮肤细胞。格登实验已经证实，卵子中的蛋白质与RNA等因子可以抹除成体细胞基因组上的化学标记，从而逆转细胞的命运并通过青蛙细胞培养出蝌蚪。山中伸弥打算从卵细胞中鉴别与分离出这些因子，然后准备让它们作为操纵细胞命运的分子“擦除器”。经过数十年的努力，山中伸弥将这些神秘因子缩小到仅由四个基因编码的蛋白质。接下来，他通过技术手段将上述四个基因转入成年小鼠的皮肤细胞中。

该实验的结果不仅令山中伸弥感到意外，而且还让全世界的科学家为之震惊，转入成熟皮肤细胞的四个基因使一小部分细胞获得了类似于胚胎干细胞的功能。这种干细胞既能够产生皮肤细胞，也可以分化成为肌肉、骨骼、血液、小肠与神经细胞。实际上，它们能够分化成为整个生物体中所有类型的细胞。山中伸弥与同事们仔细分析了皮肤细胞逆转（或者称之为“回归”）成胚胎样细胞的原因，他们发现该过程由一系列级联事件所组成。基因电路的激活或抑制将导致细胞代谢发生重置，随后表观遗传标记会被抹除并得到重写，同时细胞也会调整其形状与大小。原有的皱纹不见踪影，僵硬的关节恢复柔韧，我们仿佛看到青春再现，而细胞也将重新登上沃丁顿景观中的斜坡。山中伸弥终于可以抹去细胞的记忆来逆转其生物钟了。

不仅如此，该研究还取得了其他意外的收获。山中伸弥用来扭转细胞命运的四种基因之一被称为c ——my c。myc 基因并非等闲之辈，它不仅是一种重要的再生因子，同时也是生物学中功能最为强大的细胞生长与代谢调控调节因子。当该基因被异常激活后，它可以诱导成体细胞转化为胚胎样状态，从而使山中伸弥的胚胎逆转实验成为可能（这种功能只有在其他三个基因的协同配合下才可以实现）。但是myc 也是生物学中最具危险的致癌基因之一，它在白血病、淋巴瘤、胰腺癌、胃癌以及子宫癌中表现为异常激活。就像某些古代寓言指出的那样，追求青春永驻将付出惨痛的代价。虽然此类基因可以让细胞摆脱死亡与年龄的束缚，但是它们也会将其命运引向永生化与无限增殖的泥潭，而这些都是恶性肿瘤所具有的典型特征。

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根据基因与基因组调控蛋白的研究结果，我们终于理解了荷兰冬日饥荒及其后续影响的发生机制。毫无疑问，对于那些在1945年遭受急性饥饿折磨的人来说，他们体内参与能量代谢与储存的基因表达已经发生了变化。起初这种变化的作用时间非常短暂，可能只涉及环境中营养成分变化基因的启动或关闭。但是随着饥荒持续的时间进一步延长，人体内的代谢模式也将逐渐固化下来，当这种瞬间的变化凝聚成永恒之后，它们就会在基因组上留下印记。食物长期匮乏的信号通过激素在器官之间弥散，并且会导致体内重组基因的过度表达。在此过程中，细胞内的蛋白质会想方设法拦截此类信号，而附着于DNA上的印记将协助它们逐个关闭基因。这就像屹立在风暴之中的房屋，如果想要保护建筑物不受破坏，那么只能把基因发挥作用的路径完全封死。无论是基因上附着的甲基化标记，还是经过化学修饰的组蛋白，它们都记载着冬日饥荒的回忆。

为了适应恶劣的生存环境，人体内的细胞与器官均需要经过重新编程。最终，就连精子与卵子这些生殖细胞上也出现了此类标记（我们并不清楚精子与卵子携带饥饿应答记忆的原因与机制；也许对于生殖细胞来说，人类DNA中某些古老的通路记录了饥饿或贫困）。 [9] 当这些精子与卵子结合孕育出子孙后代时，它们形成的胚胎也可能携带有此类标记，以至于在冬日饥荒过去数十年后，代谢性改变依然铭刻在他们的基因组内。综上所述，历史记忆就是按照这种模式转化成为细胞记忆的。

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值得警惕的是，表观遗传学也正处于某种危险观念的边缘。虽然基因经过表观遗传修饰后可能在细胞与基因组上叠加历史与环境信息，但是这种特殊的能力不仅颇具风险且结果难以预测：饥荒幸存者的后代可能会患有肥胖症与营养过剩，然而父亲患有结核病却不会改变孩子对于该病的应答。实际上，大多数表观遗传“记忆”是古老进化通路演绎的结果，我们不能将客观现实与主观愿望混为一谈。

就像20世纪早期的遗传学一样，表观遗传学目前也肩负着辨别垃圾科学与抑制疾病发生的使命。当我们面对这些旨在改变遗传信息的手段（饮食、暴露、记忆与治疗）时，不禁想起了李森科使用休克疗法获得高产小麦的荒谬尝试。在现实生活中，人们也希望女性在怀孕后通过保持心情舒畅来避免其子孙后代发生线粒体损伤。拉马克学说仿佛重振雄风并成为新时代的孟德尔定律。

总而言之，这些关于表观遗传学的肤浅概念理应招致怀疑。虽然环境信息可以铭刻在基因组上，但是其中大多数印记只反映了单个生物体细胞与基因组的“遗传记忆”，它们并不能在日后的繁衍过程中薪火相传。假如某人在意外中失去一条腿，那么该事件将在细胞、伤口以及瘢痕中留下印记，但是此类结果并不会导致其后代的下肢出现短缩，就像我与孩子们也没有受到家族中精神异常亲属的拖累。

虽然墨涅拉俄斯（Menelaus）曾经告诫说，祖先的血脉正在从我们体内消失，但是幸好他们的瑕疵与罪孽也一同逝去。因此我们对于这种安排理应庆贺而不是懊悔。基因组与表观基因组存在的意义在于，它们可以跨越细胞与世代的时空来传承相似性与历史记忆。而基因突变、基因重组与记忆消除则可以拮抗这些力量，并且推进差异、变化、畸形、天赋与再造的产生，同时在继往开来的过程中为更加辉煌的明天开辟崭新的道路。

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可想而知，基因与表观基因在人类胚胎发生中起着相互配合的作用。现在让我们再回到摩尔根的问题上来：单细胞胚胎是如何发育成为多细胞生物体的呢？当受精作用完成几秒钟后，胚胎就开始迅速发育。与此同时，各种蛋白质也会蜂拥进入细胞核，并且逐步影响基因开关的启动与关闭，仿佛沉寂在太空的飞船突然焕发出勃勃生机。尽管上述基因表达会受到激活与抑制的影响，但是它们编码的蛋白质又会激活或抑制其他基因。现在单个细胞开始按照倍增的方式分裂形成中空的胚泡，接着参与协调细胞代谢、运动、命运以及身份的基因纷纷开始启动，随后细胞内部的各种通信线路也正式投入使用。整个过程就像锅炉缓慢升温与灯光明暗闪烁一样秩序井然。

现在这种第二遗传密码可以让细胞中的基因表达恰到好处，并且使每个细胞都能够获得固定的身份。对于某些特定基因来说，增减化学标记可以单独调节它们在细胞中的表达。例如，DNA甲基化与组蛋白修饰均可起到抑制或激活基因的作用。

随着胚胎继续发育，原始体节会被细胞取代。当新近合成的基因发出肢体与器官分化指令后，单个细胞基因组上会出现更多的化学标记。而这些附有化学标记的细胞日后将形成不同的器官与结构：例如前肢、后肢、肌肉、肾脏、骨骼以及眼睛等。在胚胎发育期间，某些细胞会出现程序性死亡。与此同时，维持细胞功能、代谢与修复的基因开始启动。于是单个细胞就逐渐成长为生物体。

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亲爱的读者们，请不要被这些描述蒙蔽或误导，产生“我的天啊！这个过程太复杂了！”之类的想法，并因此认为没有人能够在深思熟虑之后理解、破译或操纵这些机制。

当科学家低估了复杂性的危害时，他们将会遇到事与愿违的结果。而这种失败的案例在科学实践中比比皆是：例如控制虫害的外来物种却成为入侵者；原以为增加烟囱高度可以缓解城市污染，殊不知空气中颗粒物排放的提升反而加剧了污染；本来希望通过促进造血来预防心脏病发作，但是却没想到血液黏稠度上升会增加心脏血栓的风险。

然而当普通人高估了复杂性的难度并且感觉“谜题无人能解”时，他们又会陷入意想不到的泥潭。20世纪50年代早期，某些生物学家曾经坚信遗传密码具有环境依赖性，他们认为这种错综复杂的关系完全取决于特定生物体中的特定细胞，而试图破解遗传密码的想法简直就是天方夜谭。后来人们发现事实恰恰相反：只有一种分子能够携带这种在生物界通用的遗传密码。如果能够掌握这种密码的规律，那么我们就可以对生物体甚至人类进行定向改造。同样在20世纪60年代，许多人都怀疑克隆技术能否实现基因在物种之间的互换。而直到1980年，人们还无法借助细菌细胞来合成哺乳动物蛋白，或者通过哺乳动物细胞来合成细菌蛋白；按照伯格的话来说，这些事情实在“简单得可笑”。其实不同物种往往似是而非，“自然”不过是“虚张声势的伪装”。

由于遗传指令在人类起源中的角色非常复杂，因此我们至今对于其详细的调控机制仍然一无所知。如果社会科学家一味强调形态、功能或命运取决于基因与环境的交互作用（基因并非是唯一因素），那么他实际上低估了主控基因决定生理状态与解剖结构的强大自主能力。如果人类遗传学家认为“多基因控制的复杂状态与行为并不遵循遗传学规律”，那么这位遗传学家就低估了基因的力量（例如能够“重置”整个生命状态的主控基因）。假如激活四个基因就可以使皮肤细胞转化为多能干细胞，假如某种药物可以彻底改变大脑的身份，假如单个基因发生突变就可以使性别与性别认同发生转换，那么无论是人类基因组还是我们自身都比想象中的要更容易改变。

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我曾经在前述章节中写到，技术只有在促成转换时才能彰显其强大的推动力：例如，直线运动与圆周运动（车轮）之间，或者是现实与虚拟（网络）之间的转换。相比之下，科学的优势在于阐明组织规则与定律，其角色相当于透过放大镜对世界进行观察与分类。而技术专家努力通过这些转换将我们从现实的束缚中解放出来。科学在持续发展中不断推陈出新，并且界定了可行性范围的外部极限。与此同时，这些具有深远影响的技术创新也展现出人类征服世界的决心：例如，发动机（engine）源自拉丁语聪明（ingenium）或智慧（ingenuity）、计算机（computer）则源自拉丁语计算（computare）或推算（reckoning together）。与之形成鲜明对比的是，深奥的科学定律往往带有浓厚的认知局限性：例如，不确定性、相对性、片面性以及不可能性。

但是生物学却在所有学科中独树一帜：它从创建之初就缺乏可供参考的理论，就算到现在也很难找到普遍适用的定律。虽然芸芸众生都遵循物理与化学的基本原则，但是生命起源往往就存在于这些定律之间的边缘与空隙，并且一直在伺机突破它们的极限。宇宙在实现平衡的过程中会消耗能量、破坏组织甚至制造混乱，而生命的意义就是与这些力量进行抗争。为此人体采取的策略包括减缓反应、集中资源以及调整成分，整个过程就像我们每周三收拾即将送洗的衣服。詹姆斯·格雷克（James Gleick）写道：“有时看起来我们想要遏制宇宙混沌的目标根本不切实际。”人们赖以生存的自然法则并非毫无破绽，我们依旧期待抓住机遇锐意进取。毫无疑问，自然法则仍然主宰着世间万物的运行规律，但是神奇的生命却始终在顽强地挑战极限并走向繁荣。即便是大象也不能违背热力学定律，它们巨大的身躯在运动中完成了特殊的能量传递。

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生物信息的循环流动或许正是为数不多的生物学规律之一。

当然这种信息流动的方向也会出现例外（例如，逆转录病毒可以完成从RNA到DNA的逆向转换）。虽然在生物学世界中还存在某些尚未发现的机制，它们可能会改变生命系统中信息流的顺序或组成（例如，现在已知RNA能够影响基因调控），但是我们已经能够大致描述这些生物信息流的概念。

实际上，这种信息流可能已经非常接近我们需要的生物学定律。当我们从技术上掌控了上述定律时，就会迎来人类历史上最深刻的变革，也就是即将实现对自身基因进行读写。

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但是在展望基因组的未来之前，我们还是先回顾一下它神秘的过去。我们既不知道基因从何而来，也不清楚它们如何发展壮大，更不用说在众多可行的生物学方法中，选择这种信息传输与数据存储的原因。然而我们现在却可以在试管中为基因追本溯源。杰克·绍斯塔克（Jack Szostak）是一位态度温和的哈佛大学生物化学家，他用了20多年的时间希望能够在试管中构建自我复制的遗传体系。

绍斯塔克的实验延续了斯坦利·米勒（Stanley Miller）的工作。米勒是一位颇有远见卓识的化学家，他曾经将某些存在于原始大气中的基本化学物质混合后合成“原始汤”。20世纪50年代，米勒正在芝加哥大学从事研究工作，他将甲烷、二氧化碳、氨气、氧气以及氢气经通风孔引入到密闭的玻璃烧瓶中，并且在注入高温蒸汽的同时用电火花模拟闪电，然后通过循环加热与冷却烧瓶模拟原始世界变幻莫测的环境。而这个不起眼的烧瓶中凝聚了烈火与硫黄、天堂与地狱以及空气与水相互交融的精华。

当实验进行3周以后，人们并未从烧瓶中发现任何生命迹象，但是米勒却在这些历经高温放电的原料混合物（二氧化碳、甲烷、水、氨气、氧气以及氢气等）中发现了氨基酸（构成蛋白质的基本单位）与单糖的痕迹。研究人员在米勒实验的基础上又在原料中加入了黏土、玄武岩与火山岩，他们随后在产物中发现了脂质与脂肪结构的雏形，而其中甚至还包括RNA与DNA的化学成分。

绍斯塔克认为，两种成分的机缘巧遇促成了基因从“原始汤”中横空出世。首先，原始汤中产生的脂类彼此结合形成胶束，而这种中空的球状膜有点类似于肥皂泡，它可以将液体包裹起来并且参与构成细胞膜（某些脂肪与水溶液混合时就会自然凝聚成这种膜泡）。绍斯塔克的实验已经证明，此类胶束的作用类似原始细胞：如果研究人员能为它们提供更多的脂质，那么这些中空“细胞”的尺寸就会继续增大。它们将在运动中不断延展，同时纤细的凸起形成了胞膜边缘波动。

其次，在自组装胶束形成的同时，核苷（碱基A、C、G、U或其化学前体物质）也通过一系列化学反应组成了RNA链。虽然这些RNA链绝大多数并不具备自我复制的能力，但是在数以亿计不具备复制能力的RNA分子中，碰巧就有一个RNA分子奇迹般地完成了自我复制，或者说它根据自身镜像生成了一个拷贝（RNA与DNA分子固有的化学结构为镜像分子的产生创造了条件）。令人难以置信的是，这种RNA分子具有从化学混合物中富集核苷的能力，并且可以将其串联起来形成新的RNA拷贝，它实际上就是一种具备自我复制能力的化学物质。

接下来就到了彼此融合的阶段。绍斯塔克认为这个过程可能发生在某个池塘或者沼泽的边缘，而拥有自我复制能力的RNA分子与胶束就在这里发生碰撞。从理论上来讲，该事件具有决定性的意义：两种陌生的分子在偶然相遇后坠入情网，并从此开启了一段悠远漫长的姻缘。当具有自我复制能力的RNA进入正在分裂的胶束内部后，胶束就可以将RNA分子在隔离的同时保护起来，只允许RNA在安全的膜泡内进行特殊的化学反应。反过来，RNA分子又会启动编码有利于RNA—胶束单元自体繁殖的信息。随着时间推移，RNA—胶束复合物中编码的信息将会为生成更多的复合物创造条件。

绍斯塔克写道：“这种由原初生命体（protocell）演变出RNA的过程相对容易理解。在此阶段，原初生命体内将会逐步出现新陈代谢，它们可以利用结构简单且数量充裕的原材料合成营养物质。接下来，这些生物体也许会在化学百宝箱中增加蛋白质合成的功能。”对于此类由RNA构成的原基因来说，它们可能已经掌握了诱导氨基酸成链与合成蛋白质的本领，也就是说，这种具有多种用途的分子机器可以使新陈代谢、自体繁殖与信息传递的效率得到极大提升。

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那么离散的“基因”（信息模块）是何时以及为何出现在RNA链上的呢？难道基因从一开始就是以模块化形式存在的吗？还是说信息储存具有某种中间或者替代形式吗？尽管我们依然无法回答上述问题，但是也许信息论可以为破解迷局提供关键的证据。对于连续出现的非模块化信息来说，其麻烦之处在于管理起来十分困难。这种信息具有弥散、易损、无序、局限以及衰减的特点，并且它们之间的界线往往无法梳理清楚。如果来自四面八方的信息彼此交错在一起，那么系统将面临更加严重的失真风险，而这就相当于黑胶唱片上出现的严重凹痕。相比之下，“数字化”信息更容易得到修复与弥补。我们无须翻遍整个图书馆就能找到或修改书中的某句话。综上所述，基因的问世可能也是基于相同的道理：某条RNA链上呈离散分布的信息模块可以通过编码指令来满足离散与个体的功能。

然而信息的不连续性也会带来额外的优势：这可以让突变的影响只局限于某个基因，并且同时保证其他基因不被累及。现在突变将有针对性地作用于这些离散的信息模块，因此可以在不破坏生物体功能的情况下加速进化。但是上述优势也可能转化为弊端：如果突变数量过多，那么信息将会出现损坏或丢失。也许信息也需要某种备份拷贝，而这种镜像可以使信息在遭到损坏的时候得以保全或者恢复原型。当然这也可能是构建双链核苷酸的原动力。由于核苷酸链上的数据将在互补链中得到完美的映射，因此任何数据破坏都可以被重新修复，其作用就像是记载生命轨迹的硬盘存储器。

经过岁月漫长的磨砺后，DNA这种物质终于肩负起遗传信息原版拷贝的重任。虽然DNA由RNA演化而来，但是它很快就替代RNA成为基因的载体，并且在生命系统中发挥着至关重要的作用。 [10] 古希腊神话记述了父亲克洛诺斯（Cronus）被儿子宙斯（Zeus）推翻的经过，而这个故事仿佛也被铭刻在人类基因组发展的历史中。

[1] 沃丁顿起初把后成说（epigenesis）当作动词而非名词来看待，人们曾经用它来描述单个细胞发育成为胚胎的过程 ( “后成说”反映了不同类型细胞的胚胎发生过程，例如，神经元与皮肤细胞均来自原始受精卵。随着时间推移，“表观遗传学”逐渐引起人们的重视，它被用来描述细胞或者生物体在基因序列不变（例如基因调控）的情况下获得各种表型的途径。更为流行的说法是，在DNA序列不变的情况下，影响基因调控的DNA发生了化学或物理变化。某些科学家认为“表观遗传学”只适用于那些可遗传的改变，例如，从细胞到细胞或者从生物体到生物体，而“表观遗传学”捉摸不定的含义在该领域引起了巨大的困惑。

[2] 有些科学家认为冬日饥荒研究本身就存在偏倚：患有代谢性疾病的父母（例如肥胖症）可能会调整孩子的膳食选择，或者以某些非遗传的方式来改变他们的习惯。批评家则认为，此类代际“传递”的因子并不是遗传信号而是文化或膳食选择。

[3] 格登发明的技术（将成体细胞核移植到去核卵细胞中）已经在临床上得到了全新的应用。例如，某些女性会出现线粒体基因突变，而线粒体是细胞内产生能量的细胞器。我们之前曾经提到，人类胚胎的全部线粒体均是从母体（精子没有为后代贡献任何线粒体）卵子那里继承。如果母体携带有线粒体基因突变，那么其后代可能会受到该突变的影响；这些基因发生突变后通常会影响能量代谢，并且可以导致肌肉萎缩、心脏异常甚至死亡。2009年，经过一系列颇具争议的实验的验证，遗传学家与胚胎学家提出了一种应对这些母体线粒体基因突变的奇思妙想。当卵子与来自父体的精子结合后，他们将受精卵细胞核注入来自正常供体且含有完整（正常）线粒体的卵子。由于这些源自供体的线粒体基因均保持完整，因此新生儿将不会携带来自母体的突变，可是从理论上来讲他们应该具有三个父母。受精卵细胞核由“母亲”与“父亲”组成（第一与第二父母），他们提供了绝大部分遗传物质，而第三父母也就是卵细胞的供者只提供线粒体与线粒体基因。2015年，经过一场旷日持久的全国性辩论后，英国政府宣布将该技术合法化，现在第一批来自“三父母”的后代即将出生。他们代表了人类遗传学（与人类未来）中未知领域的前沿。显而易见，这种情况在自然界中尚无先例。

[4] 文森特·奥尔弗里（Vincent Allfrey）是洛克菲勒大学的一位生物化学家，他于20世纪60年代率先提出了组蛋白可能参与基因调控的观点。非常凑巧的是，就在他提出“组蛋白假说”30年后，同在洛克菲勒大学工作的阿利斯将利用实验手段来证实奥尔弗里的预见。

[5] 主控基因可以持续作用于靶基因，而这种自主性很强的机制被称为“正回馈”。

[6] 遗传学家蒂姆·贝斯特（Tim Bestor）与某些同事认为，DNA甲基化标记的主要作用包括灭活人类基因组中源自古代的病毒样元件、灭活X染色体（莱昂理论）以及对精子或卵子中的某些基因进行差异化标记，这样可以便于生物体了解并“记住”哪些基因源自父本或母本，而我们将该现象称为“印记”。值得注意的是，贝斯特并不相信环境刺激会对基因组产生显著效应。更准确地说，他认为表观遗传标记可以在发育与印记过程中调控基因表达。

[7] 随着甲基化分析方法不断提升，近期研究发现双胞胎之间的差异非常有限。与此同时，这个日新月异的领域目前仍存在较多争议。

[8] 遗传学家马克·普塔什尼对于表观遗传标记的持久性与记忆本质产生了怀疑。根据普塔什尼的观点（某些学者对此表示支持），之前被描述为分子开关的主控蛋白可以决定基因的激活或抑制。表观遗传标记是基因激活或抑制长期作用的结果，虽然它们可能在调节基因的激活与抑制中发挥辅助作用，但是基因表达的主要调节机制仍然需要通过这些主控蛋白来实现。

[9] 尽管蠕虫与小鼠实验证实了饥饿的跨代效应，但是我们并不了解这种效应是否会随着世代变迁而继续保持或逐渐衰退。某些研究认为，小RNA能够在代际传递信息。

[10] 某些病毒的基因仍然由RNA组成。

第六部分

后基因组时代
遗传学的命运与未来（2015─ ）

那些世间存在天堂的承诺只会令我们深陷地狱。

——卡尔·波珀（Karl Popper）

只有我们人类才想拥有未来。

——汤姆·斯托帕德（Tom Stoppard），
《乌托邦彼岸》（The Coast of Utopia ）

第一章
未来的未来

尽管基因治疗这种充满争议的手段能够立刻带给人们希望，但是过度宣传DNA科学的神奇也会产生潜在的危险。

——吉娜·史密斯（Gina Smith），
《基因组时代》（The Genomics Age ）

洗涤空气！澄明天空！过滤清风！不仅要清洗岩石上凿下的石子、手臂上剥离的皮肤以及骨头上剔除的肌肉，还要反复清洗岩石、骨骼、大脑与灵魂。

——T. S.艾略特（T. S. Eliot），
《大教堂谋杀案》（Murder in the Cathedral ）

现在让我们再次重温在维纳斯城堡上进行的那段对话。1972年夏末，保罗·伯格来到西西里岛参加一场遗传学研讨会。当天深夜，伯格与一群年轻学生爬上山顶俯视着城市的灯光。他在会议上介绍了将两段DNA结合起来创建“重组DNA”的可能性，而这个爆炸性新闻令与会者在疑惑与焦虑中颤抖。在本次会议上，学生们对于这种新型DNA片段的危险性表现出担忧：假如错误的基因被导入错误的生物体，那么该实验将会导致生物学或生态学发生灭顶之灾。但是与会专家学者的担忧却又不仅局限于眼前这些病原体。就像学生们经常担心的那样，他们讨论的内容已经涉及核心问题：人们迫切希望了解人类基因工程（也就是将新基因永久地导入人类基因组）的前景。假如基因能够预测未来呢？难道可以通过基因操作改变人类的命运吗？伯格后来告诉我：“他们的想法非常超前，当我还在担忧未来的时候，他们已经在考虑未来的未来。”

在此后一段时间里，“未来的未来”似乎在生物学领域里陷入了僵局。1974年，就在DNA重组技术问世仅仅3年之后，研究人员就进行了一次大胆的尝试，他们使用经过基因修饰的SV40病毒来感染早期小鼠胚胎细胞。被病毒感染的胚胎细胞与正常胚胎的细胞混合后可以形成胚胎“嵌合体”（chimera），随后这些混合胚胎被植入到小鼠体内。此类胚胎的全部器官与细胞均由混合细胞构成，其中就包括血液、大脑、内脏、心脏、肌肉以及最重要的精子与卵子。如果病毒感染的胚胎细胞能够形成新生小鼠的部分精子与卵子，那么病毒基因就可以像其他基因一样在小鼠代际垂直传递。病毒就像是经过伪装的特洛伊木马，可以将基因偷运至动物基因组中并且延续多代，从而创建出首批转基因高等生物。

该实验在启动初期进展顺利，但是后来却遇到了两个意想不到的难题。首先，尽管携带病毒基因的细胞确实出现在小鼠的血液、肌肉、大脑及神经组织中，但是病毒基因导入精子与卵子的效率却极其低下。无论怎样尝试，科学家们都不能让基因实现高效代际“垂直”传递。其次，虽然病毒基因存在于小鼠细胞中，但是这些基因的表达却被彻底封闭，从而导致无法产生RNA或蛋白质的惰性基因形成。科学家们在多年以后才发现，病毒基因上附加的表观遗传标记使它们集体发生沉默。现在我们知道，细胞在很久以前就具有识别病毒基因的探测器，其作用相当于给病毒打上了化学休止符，从而防止它们出现激活现象。

基因组似乎早已预料到这种危机并随时准备进行博弈。在魔术界流行着一则古老的谚语：在学会让物体消失前，要先学会让物体重现。从事基因治疗的专家也可以从中汲取经验教训。根据目前的技术水平，将基因悄无声息地导入细胞与胚胎并不困难，但是真正的挑战在于能否恢复这些基因的功能。

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在这些早期研究遭遇挫折之后，基因治疗的发展停滞了大约10年之久，而该领域重获新生要归功于胚胎干细胞（embryonic stem cells , ES）的发现。为了理解人类基因治疗的未来，我们先要熟悉胚胎干细胞的概念。现在让我们以某种器官（大脑或者皮肤）为例进行说明。随着动物的年龄不断增长，皮肤表面的细胞也会经历生长、死亡与脱落的过程。但是如果发生了烧伤或重大创伤，这种大规模的细胞死亡就可能演变为一场灾难。由于需要替代这些死细胞，因此大多数器官具有再生细胞的能力。

我们提到的干细胞就具备这种再生功能，尤其是在面临灾难性细胞损伤的情况下，它的重要性就愈发凸显。干细胞是一种特殊的细胞，它可以分为两种类型。在某些条件下，它能够分化成为其他功能细胞，例如神经细胞或皮肤细胞。同时，它还能进行自我更新，也就是说，干细胞能够产生更多的干细胞，进而再分化形成器官所需的功能细胞。干细胞就像是一位拥有子代、孙代、曾孙代的祖辈，它能够产生一代又一代的细胞，并且从不会失去自身的繁殖能力。而它就是组织或器官得以再生的最终源泉。

大多数干细胞都存在于特定的器官与组织中，而且它们只能生成某些种类有限的细胞。例如，骨髓中的干细胞只能生成血细胞，存在于肠道隐窝处的干细胞则专门用于生成肠道细胞。但是源自动物胚胎内鞘的胚胎干细胞却拥有巨大的潜能，它们能够生成生物体中各种类型的细胞（造血细胞、神经细胞、肠道细胞、肌细胞、骨细胞以及皮肤细胞）。因此生物学家用“多能”一词来描述胚胎干细胞的特性。

此外，胚胎干细胞还具有第三种与众不同的特性。胚胎干细胞可以从生物体的胚胎里提取出来并在实验室的培养皿中生长。如果营养条件充足，那么它们将会在培养基中持续生长。通过显微镜的放大作用，我们可以看到半透明的微小球体聚集成巢状的回旋，与其说它们是正在形成的生物体，还不如说是正在消融的器官。实际上，早在20世纪80年代早期，英国剑桥大学的某个实验室就在世界上首次从小鼠胚胎中获得了胚胎干细胞，不过这项重要的成果却未引起遗传学家的兴趣。胚胎学家马丁·埃文斯（Martin Evans）曾经抱怨道：“似乎没有人对我发现的细胞感兴趣。”

其实胚胎干细胞真正的强大之处在于其分化能力：胚胎干细胞与DNA、基因以及病毒都具有二元性，而正是这种内在的属性使得胚胎干细胞成为潜在的生物学工具。胚胎干细胞在组织培养基中的表现与其他类型的细胞没什么两样。它们不仅可以在培养皿中生长，也能够在冻融之后恢复活力。这些细胞可以在液体培养基中繁殖数代，并且在其基因组中进行插入基因或切除基因的操作也相对容易。

但是如果把胚胎干细胞置于合适的环境与背景下，它们就会成长为新的生命。当它们与早期胚胎细胞相混合并被植入小鼠子宫后，这些胚胎干细胞将会分裂形成胚层。接下来，它们可以分化成为各种类型的细胞，例如，造血细胞、神经细胞、肌细胞、肝细胞，甚至是精子与卵子。这些完成分化的细胞将依次构建出不同的器官，然后再奇迹般地整合成具有多胚层的多细胞生物体，于是一只真正的小鼠就这样诞生了。我们在培养皿中进行的每一步操作都可以影响这只小鼠的生长发育。而通过对培养皿中的细胞进行基因修饰“实现”了子宫中生物体的基因改造，并且为科学研究与生命转化奠定了坚实的基础。

由于在胚胎干细胞中进行实验操作相对容易，因此这也就克服了较为棘手的第二个问题。当我们利用病毒将基因导入细胞时，实际上几乎没有办法控制它们在基因组中插入的位点。人类基因组具有30亿个DNA碱基对，该数字差不多是大部分病毒基因组大小的5万倍或者10万倍。对于插入基因组的病毒基因来说，它就像是从飞机上飘入大西洋的一张糖纸，人们根本没有办法来预测准确的着陆地点。实际上，几乎所有病毒（例如HIV或者SV40）都具备基因整合的能力，它们通常会将自身的基因随机附着在人类基因组的某些区域上。但是这种随机整合却成为阻碍基因治疗的死敌。病毒基因可能会落入基因组的沉默区间永远无法实现表达。它们也可能整合在染色体上的某个区域，而细胞很容易就可以让它们沉默。或者更糟糕的是，这种整合可能会在破坏必需基因的同时激活致癌基因，从而导致潜在的灾难发生。

但是科学家却掌握了通过胚胎干细胞实现基因改变的方法，并且这些靶点的位置就位于基因组之中或者基因内部。你可以选择某些巧妙的实验手段来改变胰岛素基因，同时确保细胞中只有胰岛素基因发生了改变。理论上来讲，由于基因修饰的胚胎干细胞能够生成各种类型的小鼠细胞，因此我们可以通过上述手段获得只有胰岛素基因发生改变的小鼠。实际上，如果基因修饰的胚胎干细胞最终在成年小鼠体内生成了精子与卵子，那么基因就可以在小鼠代际传递，这样也就实现了遗传物质的垂直传递。

这种技术具有十分深远的意义。在自然界中，唯一能够让基因发生定向或意向改变的途径就是随机突变与自然选择。如果将某只动物暴露在X射线下的话，那么基因组可能会永久地发生遗传改变，但是这种方法却不能让X射线只针对某个基因。自然选择一定会挑选能为生物体带来最佳适应性的突变，从而让这种突变在基因库中变得越来越普遍。但是在这种方案中，突变或进化都没有任何定向性或意向性。在自然界中，驱动遗传改变的引擎按照自身规律运转。就像理查德·道金斯提醒我们的那样，进化先天就是个“盲眼钟表匠”。

然而，某位科学家却可以借助胚胎干细胞来定向操纵几乎任何被选中的基因，并将这种遗传改变永久地融入动物的基因组中。其实我们也可以采用此类方法完成突变与选择，并且让进化在培养皿中迅速实现。这种具有强大变革能力的技术为生物界带来了一个全新的概念：它们就是转基因（也就是跨越基因的意思）动物。到了20世纪90年代早期，为了揭开基因功能的奥秘，世界各地的实验室已经创建出数以百计的转基因小鼠模型。其中某只小鼠的基因组被插入了水母基因，于是它就可以在黑暗的环境下发出蓝光。对于那些携带有生长激素基因变异体的小鼠来说，它们的体型大小将会达到对照组小鼠的两倍。此外，我们还可以通过基因改变让某些小鼠罹患阿尔茨海默症、癫痫或者早老症。如果小鼠体内的癌基因被激活，那么它们将罹患各种肿瘤，而这些小鼠也成为生物学家研究人类恶性肿瘤的理想模型。2014年，研究人员创建出一种携带单基因（控制大脑中神经元之间的通讯）突变的小鼠模型。人们发现，此类小鼠的记忆与认知功能都得到了极大的改善。它们可以称得上是啮齿类动物中的神童：不仅获取记忆更快而且保留记忆更久，同时学习新任务的速度接近于正常小鼠的两倍。

但是上述实验也充斥着复杂的伦理道德问题。这种技术能用于灵长类动物吗？可以用于人类吗？谁来管理转基因动物的创建？哪些基因会被导入或者说允许被导入？转基因技术存在哪些限制条件？

幸运的是，在伦理危害泛滥成灾之前，转基因技术自身遇到了发展的瓶颈。胚胎干细胞研究中大部分基础工作（包括转基因生物体的创建）都是通过小鼠细胞完成。20世纪90年代早期，随着人类胚胎干细胞从人类早期胚胎中提取成功，从事该领域研究的科学家也旋即遇到了意想不到的难题。与那些实验操作相对容易的小鼠胚胎干细胞不同的是，人类胚胎干细胞不能在培养基中生长。“这也许是该领域一个不为人知的小秘密：人类胚胎干细胞并不具备小鼠胚胎干细胞的能力。”生物学家鲁道夫·耶尼施（Rudolf Jaenisch）说：“你无法克隆它们，也无法使用它们进行基因打靶……它们与无所不能的小鼠胚胎干细胞区别很大。”

综上所述，转基因的精灵至少在短时间内还无法摆脱束缚。

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虽然对于人类胚胎进行转基因修饰的想法在短期内无法实现，但是如果基因治疗专家降低他们的预期呢？病毒能否将基因导入人类的非生殖细胞（神经细胞、造血细胞以及肌细胞等）中呢？但是该过程也面临着基因随机整合的问题，而且最为重要的是，非生殖细胞的基因导入不会发生基因在生物体中的垂直传递。但是如果基因能够导入到合适的细胞中，那么它们仍可以起到治疗作用。其实这个目标就足以令人类医学飞越巅峰，而我们可以把它视为简化版的基因治疗。

阿善蒂·德席尔瓦（Ashanti DeSilva）生活在俄亥俄州的北奥姆斯特德（North Olmsted）。1988年，这位小名叫作阿什（Ashi）的两岁女孩开始出现某些特殊的症状。尽管家长们都知道，孩子在婴幼儿时期都容易得些小病，但是阿什的病情却显得与众不同：她经常发生不明原因的肺炎与感染，同时伤口还出现迁延不愈，就连白细胞计数也长期徘徊在正常水平以下。阿什的大部分童年时光都是在住院与出院中度过的：她在两岁的时候曾经因严重的内出血长期住院治疗，而病因不过是一次普通的病毒感染。

在很长一段时间里，阿什的医生对她的症状感到非常困惑，他们将这种周期性发作的疾病草率地归结为儿童免疫系统发育不完善，并且认为其症状将随着身体发育成熟而得到缓解。但是当阿什长到3岁的时候，病情依然没有任何改观，于是她又接受了各种不同的化验检查。最终，阿什的免疫缺陷问题被确诊为腺苷脱氨酶（Adenosine Deaminase，ADA）基因突变，并且该基因位于第20号染色体上的两个拷贝都出现了罕见的自发突变。彼时，阿什已经遭遇过数次死亡的威胁。她不仅要承受身体上的巨大折磨，还要面对更加痛苦的情感煎熬。某天清晨，当时只有4岁的她醒来后说道：“妈咪，你真不应该有我这样一个孩子。”

ADA是腺苷脱氨酶的缩写，它编码的酶可以将腺苷这种身体内的天然化学物质转变为无害的产物肌酐。如果ADA基因失活的话，那么解毒反应将无法进行，于是体内就会充满腺苷代谢的有毒副产物。而首当其冲的就是具有抗感染功能的T细胞，如果T细胞无法正常发挥作用，那么免疫系统就会迅速崩溃。ADA缺乏症实属罕见，其发病率在儿童中为十五万分之一。由于几乎所有患儿都将死于该病，因此这种疾病的治愈希望更为渺茫。ADA缺乏症属于重症联合免疫缺陷病（SCID）这个臭名昭著的疾病家族。最著名的SCID患者是一位名叫戴维·维特尔（David Vetter）的男孩，他在得克萨斯州某所医院的无菌塑料帐篷里度过了12年的人生旅途。1984年，被媒体称为“气泡男孩”的戴维死于一次铤而走险的骨髓移植手术，而他直至生命的终点也没有离开无菌病房。

对于希望通过骨髓移植治疗ADA缺乏症的医生来说，戴维·维特尔的噩耗令他们踌躇不前。除此以外，仅有的一种名为PEG—ADA药物自20世纪80年代开始用于早期临床试验。这种源自牛体内的ADA与聚乙二醇相结合后可以在血液中保持较长的半衰期（正常ADA蛋白由于半衰期较短而难以起效）。但是即便是PEG—ADA也很难逆转这种顽固的免疫缺陷。患儿每个月都需要接受药物注射治疗来替代体内被降解的ADA。更为严重的是，PEG—ADA具有诱导抗体产生的风险，而这将导致ADA被迅速耗尽，并且使患者病情加速恶化，最终成为治疗失败的反面典型。

那么基因治疗能矫正ADA缺乏症吗？毕竟，该基因已经实现了鉴定与分离，而我们只需要矫正这个基因。与此同时，专门用于向人类细胞导入基因的运输工具（载体）也已经具备。理查德·马利根（Richard Mulligan）是一位来自波士顿的病毒学家与遗传学家，他设计出一种特殊的逆转录病毒毒株，它从结构上可以看作HIV病毒的表亲，能够相对安全地将任何基因运送到任何人类细胞中。逆转录病毒可以用来感染许多类型的细胞，其独到之处在于能够将自身基因组插入细胞基因组，并且永久性地将遗传物质黏附在细胞中。马利根在对该技术进行调整后创建出减毒病毒，虽然这种病毒可以感染细胞并整合到它们的基因组中，但是却不会将这种感染扩散到其他细胞。也就是说，感染细胞的病毒将会有进无出，而那些插入基因组的基因也会永久性地留在细胞内。

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1986年，在位于贝塞斯达的美国国立卫生研究院，威廉·弗仑奇·安德森（William French Anderson）与迈克尔·布里兹（Michael Blaese） [1] 领导的一个基因治疗团队正在紧锣密鼓地工作着，他们决定通过马利根载体的异构体将ADA基因导入患有ADA缺陷症患儿的体内。 [2] 安德森先是从其他实验室获取了ADA基因，然后将其插入逆转录病毒的基因传递载体中。在20世纪80年代早期，安德森与布里兹就已经开展了某些初期试验，他们希望利用逆转录病毒载体将人类ADA基因导入至小鼠与猴子的造血干细胞中。安德森认为，只要这些干细胞能被携带ADA基因的病毒感染，那么它们就会生成各种血细胞成分，而其中就包括导入了活性ADA基因的T细胞。

由于基因导入的效率非常低下，因此实验结果与他们的预期相距甚远。在接受病毒介导基因治疗的五只猴子中，只有一只被称为罗伯茨的猴子获得了成功，人们可以从其血液中检测到稳定表达的人类ADA蛋白。但是安德森对此并不担忧。“谁都不知道新基因进入人体后会发生什么，”他争论道，“我根本不会在意别人说三道四，这个领域本身就充满了未知数……无论是细胞研究还是动物实验只能给我们提供这些答案。最终还是要通过临床试验才能了解基因治疗的效果。”1987年4月24日，安德森与布里兹向美国国立卫生研究院提出申请，希望能够获准启动他们制订的基因治疗方案。他们计划从ADA缺陷症患儿体内提取骨髓干细胞，然后在实验室使用携带ADA基因的病毒感染细胞，最终再将这些经过修饰的细胞移植到患者体内。由于干细胞可以生成各种血细胞成分，包括B细胞与T细胞，因此ADA基因一定能够找到进入T细胞（迫切需要ADA发挥作用的地方）的路径。

该方案被提交给重组DNA咨询委员会（Recombinant DNA Advisory Committee , RAC）进行审核，而设立这个隶属于美国国立卫生研究院的机构是为了响应伯格在阿西洛马会议上的提议。该咨询委员会以监管严格而著称，它是所有涉及重组DNA实验的守门人（由于很难与该委员会进行沟通，因此研究人员普遍感到获得批准的希望“十分渺茫”）。果然不出所料，RAC毫不犹豫地否定了这个方案，他们认为申报材料中引用的动物实验数据质量良莠不齐，基因导入干细胞后的表达水平难以检测并且缺少基本的理论基础，同时还指出此前从未有过将外源性基因转入人体进行实验的先例。

安德森与布里兹颇为勉强地接受了RAC的决定。他们悻悻地回到实验室继续修改方案。对于携带基因的病毒载体来说，感染骨髓干细胞效率低下是个亟待解决的问题，此外动物实验的数据也不尽人意。但是如果连干细胞都不能物尽其用，那么基因治疗怎么可能成功呢？由于干细胞是唯一能够在人体内进行自我更新的细胞，因此才有可能为矫正基因缺陷提供长久的解决方案。如果细胞不具备自我更新或者长寿的特点，那么或许可以将基因插入人体基因组中，但是这些携带外源基因的细胞最终还是会逐渐消亡，而这种导入基因的方法根本无法实现基因治疗。

那年冬季，布里兹在经过深思熟虑之后，终于发现了一种可能的解决办法。如果他们放弃将ADA基因导入造血干细胞的传统套路，而是用病毒感染从ADA缺乏症患者血液中获取的T细胞呢？与直接使用病毒感染干细胞相比，这种方法的效果或许不够彻底与持久，但是它所具有的毒性很小并且很容易在临床上应用。由于他们无须采集骨髓即可从外周血中分离T细胞，因此细胞的存活时间或许足以生产ADA蛋白并矫正基因缺陷。尽管T细胞将会不可避免地从血液中消失，但是上述治疗过程可以反复进行。该方法也许不能被称为真正的基因治疗，但是这种精简版的基因治疗可以被视为原理论证的必经之路。

但是安德森对于研究结果并不满意，如果按照他的想法进行首例人类基因治疗试验的话，那么这种临床试验需要具有决定性的意义，同时还将成为医学发展史上一颗璀璨的明星。虽然安德森起初表示拒绝接受，但是他最终还是向布里兹做出了妥协。1990年，安德森与布里兹又一次向委员会提出了申请。而委员会也再次提出了刻薄的异议：支撑T细胞治疗方案数据的可靠性甚至还不如上次。虽然安德森与布里兹对治疗方案进行了反复修改，但是几个月过去后依然没有定论。1990年夏季，在经过一系列长时间的辩论后，委员会终于同意他们进行临床试验。委员会主席杰拉德·麦加里蒂（Gerard McGarrity）说道：“医学界期盼这一天的到来已久。”然而委员会中的大部分成员却对该试验的成功不抱希望。

安德森与布里兹跑遍了全美各地的医院，希望能够找到适合进行临床试验的ADA缺陷症患儿。经过不懈努力，他们终于在俄亥俄州找到了两位具有ADA遗传缺陷的患儿。其中一位高个子黑发女孩叫作辛西娅·卡特歇尔（Cynthia Cutshall）。而另一位4岁女孩叫作阿善蒂·德席尔瓦，其父母是来自斯里兰卡的药剂师与护士。

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1990年9月，在某个雾霭蒙蒙的早晨，阿什的父母拉贾·德席尔瓦（Raja DeSilva）与范·德席尔瓦（Van DeSilva）将她带到了位于贝塞斯达的美国国立卫生研究院。阿什那时已经4岁了，是个害羞内向的女孩，闪亮的秀发剪成娃娃头的样子。尽管她看起来有些局促不安，但是小脸却可以在瞬间就露出微笑。这是她第一次见到安德森与布里兹。当他们走近阿什的时候，她故意把目光转向另一侧。安德森把她带到医院的礼品店，然后她非常高兴地选了一只毛绒兔子玩具。

回到临床中心后，安德森将阿什的静脉血样本迅速送至自己的实验室。在接下来的4天时间里，研究人员将两亿个逆转录病毒与阿什体内提取的两亿个T细胞混合在一起。只要T细胞被成功感染，那么它们就会在培养皿中迅速生长，并且可以形成全新的细胞。安德森的实验室位于临床中心的10号楼，而这些细胞就在潮湿的培养箱中夜以继日地无声倍增。距离此处几百英尺就是马歇尔·尼伦伯格的实验室，他于25年前在这里破解了遗传密码的奥秘。

1990年9月14日，这些经过基因修饰的T细胞已经准备就绪。那天清晨天刚蒙蒙亮，安德森就匆忙离开家赶到位于三层的实验室，而内心期盼产生的焦虑让他胃口全无。此时德席尔瓦一家已经在静候他的到来，阿什站在母亲身边，她的胳膊肘紧紧杵在妈妈的腿上，就像是在等待进行牙科检查。在治疗正式开始前，阿什又接受了多次抽血化验。整个治疗室显得十分安静，只能偶尔听到护士进出门的脚步声。阿什身着宽松的黄色睡袍坐在治疗床上，而护士正在把一根输液针刺入她的静脉。她刚开始想往后躲，不过很快就恢复了平静：毕竟她之前已经有过数十次类似的经历了。

到了中午12点52分，一袋含有大约10亿个T细胞的混悬液被送到了治疗室，它们均被携带有ADA基因的逆转录病毒感染过。阿什恐惧地盯着护士将这袋液体连接到静脉输液器上。前后只用了28分钟，这袋混悬液就已经全部输入至阿什的体内。在治疗过程中，阿什的生命体征始终都保持平稳，她乖乖地躺在床上摆弄着一只黄色的海棉球。与此同时，阿什的父亲被安排带着一把25美分的硬币去楼下的自动售货机那里买巧克力。现在安德森才终于松了一口气。某位该项目的见证者这样写道：“虽然我们亲历了伟大的历史事件，但是却丝毫没有轰轰烈烈的感觉。”为了表示庆祝，大家满心欢喜地分享了一包M&M豆。

在静脉输注结束后，安德森推着阿什沿着走廊走出治疗室，他神采飞扬地对小姑娘说道：“你是世界首例。”尽管门外有几位同事等着见证基因修饰细胞首次应用于人体，但是他们很快就纷纷散去并回到了各自的实验室。安德森埋怨道：“这与人们在曼哈顿闹市区的感觉一样。耶稣基督可能从身旁走过，但是却没有任何人注意到他。”第二天，阿什就跟随父母回家了。

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安德森进行的基因治疗试验真的起效了吗？我们不得而知，或许我们永远也不会知道答案。安德森在设计治疗方案时充分考虑了患者的安全问题，例如能否将逆转录病毒感染的T细胞安全地导入人体。该方案在设计的时候并未包含疗效监测：那么这个方案能否治愈（即便只是暂时起效）ADA缺陷症吗？作为此项研究的首批受试者，虽然阿善蒂·德席尔瓦与辛西娅·卡特歇尔接受了基因修饰T细胞的治疗，但是她们也被允许采用人工酶PEG—ADA进行继续治疗。因此基因治疗所取得的任何疗效都可能受到这种药物的影响。

尽管如此，德席尔瓦与卡特歇尔的父母都相信这种治疗确实有效。辛西娅·卡特歇尔的母亲承认：“这种方法并不能彻底治愈疾病。但是我可以举个例子，她以前每次感冒都会引发肺炎，然而她这次却恢复得非常顺利……这对她来说简直就是巨大的飞跃。”阿什的父亲拉贾·德席尔瓦也表示同意：“虽然PEG的疗效非常显著，但是即便在使用PEG—ADA的情况下，她还是会经常会感冒流鼻涕，同时还需要一直服用抗生素。可是就在12月进行第二次基因治疗后，她的症状开始出现改善，我们注意到纸巾的用量比以前明显减少。”

尽管安德森在此项研究中投入了满腔热忱，同时病患家庭也提供了某些轶事证据，但是包括马利根在内的许多基因治疗支持者都认为，安德森进行的临床试验不过是哗众取宠的噱头。从安德森的试验立项伊始，马利根就是对此发表负面意见最多的批评者，他非常反感在没有充分数据支持的情况下就宣称试验已经取得成功。如果将流鼻涕的频率与纸巾的数量作为疗效评判的标准，那么壮志凌云的基因治疗人体试验简直是个天大的笑话。当某位记者问及马利根对于该方案的看法时，他毫不客气地答道：“这就是个骗局。”为了验证基因定向改变能否被导入人体细胞，以及这些基因能否安全有效地发挥正常功能，他提出了一项安全严谨的临床试验方案，并将其称为“完美的基因治疗”。

但是在那个时期，基因治疗专家的野心已经膨胀到极点，因此根本不可能实现这种“完美”的试验。在美国国立卫生研究院报道了T细胞临床试验后，基因治疗专家开始将目光投向其他遗传病，例如囊性纤维化与亨廷顿病。由于基因几乎可以导入任何细胞，因此任何细胞病（心脏病、精神病以及癌症）都可以成为基因治疗的理想对象。就在这个领域的研究准备加速冲刺的时候，马利根等学者却督促人们要保持谨慎与克制，但是他们的忠告随即被抛到脑后。然而失去理智的狂热必将会付出高昂的代价：它将把基因治疗与人类遗传学引向灾难的边缘，并且其自身也将从科学发展的巅峰坠入阴冷的深渊。

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1999年9月9日，几乎就在阿善蒂·德席尔瓦接受基因修饰T细胞治疗9年之后，一位叫作杰西·基辛格（Jesse Gelsinger）的男孩来到费城接受另一项基因治疗试验。基辛格是个18岁的小伙子，他性格开朗且活泼好动，同时还是一位摩托车与摔跤运动爱好者。与阿善蒂·德席尔瓦以及辛西娅·卡特歇尔相似，基辛格也是生来就携带有导致遗传代谢病的单基因突变。基辛格体内的突变基因叫作OTC（ornithine transcarbamylase），它本应该在肝脏内合成鸟胺酸氨甲酰基转移酶，而这种酶在蛋白分解的过程中起到关键的作用。如果患者体内缺少这种酶，那么蛋白质代谢的副产物氨就会大量蓄积。氨这种化学物质常见于清洗液中，它不仅可以损伤血管与细胞，还能够穿透血脑屏障进行扩散，并最终导致大脑神经元慢性中毒。大多数OTC基因发生突变的患者会在儿童时期死亡。即使采用严格的无蛋白饮食，他们也会因生长过程中自身细胞分解而中毒。

在这些先天患有不幸疾病的儿童中，引发基辛格体内OTC缺陷的基因突变比较轻微，因此他可以算得上是非常幸运的一位。基辛格体内的基因突变并非来自父母，而是宫内阶段某个细胞自发产生的，那时候他可能还只是个幼小的胚胎。从遗传学角度来看，基辛格代表了一种非常罕见的现象，我们将这种细胞拼接的个体称为人类嵌合体。在基辛格体内，某些细胞表现为OTC功能缺陷，而另外一些细胞则具有合成正常OTC的基因。尽管如此，他体内的蛋白质代谢能力还是遭到了严重破坏。对于基辛格来说，他只有依靠严格的饮食控制（所有摄入的热量与成分均需要经过称重、测量并且计算占比）才能活下来，除此之外，他每天还要服用32片药物才能把血氨水平控制在正常范围以内。但是即便采取了这些严格的预防措施，基辛格还是遇到过几次严重的生命危险。基辛格4岁的时候曾经高兴地吃下一份花生酱三明治，而这次轻率的举动随即让他陷入昏迷。

马克·巴特肖（Mark Batshaw）与詹姆斯·威尔逊（James Wilson）是来自宾夕法尼亚大学的两位儿科医生。1993年，就在基辛格12岁的时候，他们开始对OTC缺陷症患儿进行基因治疗的临床试验。威尔逊曾经是一名大学橄榄球运动员，他对充满危险的人体试验非常渴望。此外，威尔逊还组建了吉诺瓦（Genova）基因治疗公司以及宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所（Human Gene Therapy at the University ofPennsylvania）。威尔逊与巴特肖二人对于OTC缺陷症都很感兴趣。与ADA缺陷症一样，OTC缺陷症也是由单基因功能障碍引发的疾病，而这使得它成为开展基因治疗的理想测试对象。但是威尔逊与巴特肖设想中的基因治疗应该具有颠覆性的作用：他们对于安德森与布里兹进行的临床试验（将提取出来的细胞经基因修饰后再输注到患儿体内）不屑一顾，他们打算通过病毒将经过矫正的基因直接导入患者体内。这可不是基因治疗的简化版：他们将构建携带OTC基因的病毒载体，然后让病毒随血液循环汇入肝脏，从而使病毒可以在原位感染细胞（OTC主要位于肝细胞线粒体）。

巴特肖与威尔逊推断，感染病毒的肝细胞将开始合成OTC，并且可以纠正患者体内酶缺乏带来的问题，而血氨水平下降可以作为反映疗效的指标。“这种细微的变化并非难以察觉。”威尔逊事后回忆道。为了导入基因，威尔逊与巴特肖选择了腺病毒作为载体，虽然该病毒通常会引发普通感冒，但是却没有引发任何重症疾病的报道。该项目堪称是10年之内最大胆的人类遗传学实验之一，同时研究人员在构建载体的时候也选择了最温和的腺病毒，因此所有这些安排都看起来既安全又合理。

1993年夏季，巴特肖与威尔逊开始将修饰过的腺病毒导入小鼠与猴子体内。小鼠实验的结果不出所料：病毒进入肝细胞后释放出外源基因，然后将细胞转化成为制造具有正常功能OTC的微型工厂。但是猴子实验的结果却复杂得多。在注射高剂量病毒载体之后，有一只猴子偶然对病毒产生了快速免疫应答，并且引发了炎症与肝功能衰竭，另有一只猴子因出血死亡。此后，威尔逊与巴特肖对腺病毒进行了修饰，剔除了许多可能引发免疫应答的病毒基因，并使其成为更为安全的基因转运载体。为了进一步确保安全，他们还将拟用于人体试验的病毒剂量降低至原来的十七分之一。1997年，他们向RAC提出了开展人体试验的申请，而只有经过该委员会的批准才可以进行基因治疗的临床试验。原来RAC对于此类项目的态度非常抵触，但是这次却发生了意想不到的转变：从ADA试验到威尔逊试验的10年间，那些曾经坚决主张限制重组DNA应用的学者已经转变为支持人类基因治疗的铁杆粉丝，同时这种狂热氛围产生的影响也已经波及RAC以外的范围。当RAC要求生物伦理学家就威尔逊的试验做出评论时，他们认为对完全型OTC缺陷症儿童进行治疗可能会导致“胁迫”：但是哪位家长不愿意让濒死的孩子尝试某种可能具有突破性效果的治疗方案呢？经过反复权衡，伦理学家建议以正常志愿者与杰西·基辛格这样的轻症OTC患者作为受试者进行临床试验。

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与此同时，基辛格正在亚利桑那为严格的饮食限制与烦琐的药物治疗感到烦躁不安（“青少年都有逆反心理。”基辛格的父亲保罗这样对我说道，但是青春期叛逆在遇到“汉堡与牛奶”的诱惑时可能会变得格外突出）。1998年夏季，基辛格刚好年满17岁，他得知宾夕法尼亚大学正准备开展OTC试验，并且被基因治疗的美好前景深深吸引。基辛格非常渴望摆脱目前这种枯燥生活的折磨。他的父亲回忆道：“然而让他感到尤为兴奋的是，这种尝试也许可以帮助拯救那些患病的新生儿。你怎么能够忍心拒绝他的请求呢？”

基辛格按捺不住内心的喜悦，他恨不得马上就签署知情同意书。1999年6月，经过当地医生的介绍，他在与宾夕法尼亚大学的研究团队取得联系后加入了OTC临床试验。就在当月，保罗与杰西·基辛格飞到费城去拜访威尔逊与巴特肖。杰西与保罗都被基因治疗的前景打动了。保罗·基辛格认为OTC试验可以称得上是“完美无瑕”。他们还去参观了进行临床试验的医院，然后兴高采烈地在城里四处逛了逛。杰西在光谱球馆（Spectrum Arena）外的洛奇·巴尔博亚（Rocky Balboa）铜像前拍照留念，并在镜头中摆出了拳击手的胜利姿势。

1999年9月9日，杰西带着装满衣服、书籍与摔跤比赛光盘的行李返回费城，他即将开始在宾夕法尼亚大学医院接受OTC临床试验。杰西与在费城的叔叔和堂兄们住在一起，他按照约定的时间准时来到了医院。由于治疗的过程非常短暂且没有什么痛苦，因此保罗计划在治疗结束一周后去接儿子乘飞机回家。

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1999年9月13日上午是基辛格进行病毒注射的日子，当天杰西的血氨水平一直波动于70 µmol/L附近，而这个数值不仅是正常水平的两倍，还达到了试验允许的临界值上限。护士迅速将血氨异常的消息告知威尔逊与巴特肖。与此同时，病毒注射的工作已经准备就绪，手术室也处于随时待命状态。解冻后的病毒注射液在输液袋中闪闪发光。虽然威尔逊与巴特肖曾经就基辛格是否适合进行治疗争辩过，但是他们最终还是认为继续进行试验不会影响患者安全，毕竟之前接受病毒注射的17位患者都可以耐受。上午9点半左右，基辛格被推入介入放射科的治疗室。医生首先为他注射了镇静剂，然后将两根大号导管沿着腿部血管插入靠近肝脏的动脉。大约在上午11点左右，外科医生将30毫升浓缩腺病毒溶液一口气注入基辛格的动脉。数以亿计的感染性病毒颗粒携带着OTC基因涌入了他的肝脏。到了中午时分，整个治疗过程就全部结束了。

基辛格在当天下午表现得非常平稳，但是他那天晚上回到病房后却突然发起了40度的高烧。等到医生赶来的时候，基辛格已是满脸通红。由于其他患者也经历过此类短暂的发热，因此威尔逊与巴特肖并没有太在意这些症状。杰西在睡觉之前还给在亚利桑那的保罗打了电话说：“我爱你。”此后他便昏睡了一夜。

第二天清晨，护士发现杰西的眼球出现了黄染。化验检查证实，胆红素这种储存于红细胞中的肝脏代谢产物已经进入他的血液中。胆红素升高只可能源自以下两种情况：肝脏受损或者红细胞破坏。而二者都是不祥之兆。在正常人体内，红细胞崩解的产物或者肝功能衰竭可能很容易得到纠正。但是对于OTC缺陷症患者来说，这两种损伤机制产生的协同作用将会导致严重的后果：红细胞破坏后释放出的大量血红蛋白不能得到及时清理，同时受损的肝脏进行蛋白质代谢的能力严重不足，因此根本无力应对血液中多余的蛋白质负荷。而这些代谢废物将导致机体发生毒性反应。到了第二天中午，基辛格的血氨水平已经飙升到令人难以置信的393 µmol/L，几乎是正常水平的10倍。医院方面迅速向保罗·基辛格与马克·巴特肖通报了病情变化，詹姆斯·威尔逊则是从具体执行操作的外科医生那里得到的消息。就在保罗准备搭乘夜间航班飞往费城的同时，一组医生已经冲入重症监护病房，他们开始对杰西进行透析以避免他陷入昏迷。

次日上午8点，当保罗·基辛格赶到医院时，杰西已经出现过度换气与神志不清，同时他的肾脏功能也开始出现衰竭。重症监护室的医生为杰西注射了镇静剂，然后尝试使用呼吸机来稳定他的状态。那天深夜，他的肺组织开始硬化并走向崩溃，用于交换氧气的肺泡被炎性渗出物淹没。现在就连呼吸机也无法将足够的氧气输送至他的体内，于是医生使用了某种可以强制提高杰西血液中氧气含量的设备。与此同时他的大脑功能也在迅速恶化。医院安排了神经科医生前来会诊，他注意到杰西的双眼向下凝视，而这也是大脑损伤的体征之一。

第三天清晨，弗洛伊德飓风袭击了美国东部沿海，狂风暴雨不断地拍打着宾夕法尼亚州与马里兰州的海岸。虽然巴特肖被困在赶往医院的火车上，但是一直与现场的医务人员保持着联系，然而随着手机电池耗尽，一切都陷入了无法预知的黑暗。到了午后时分，杰西的状况进一步恶化。他的肾脏已经彻底衰竭，昏迷也在持续加重。由于在这种恶劣的天气下根本没法打到出租车，因此滞留在酒店房间里的保罗·基辛格决定步行前往医院。保罗在狂风暴雨中步行了1.5英里才赶到医院的重症监护病房，可是此时他已经无法辨认出自己的儿子。杰西处于深度昏迷状态，他浑身明显肿胀并且到处都是瘀斑，持续的黄疸则造成其皮肤明显黄染。除此之外，他的身上遍布着各种各样的导管与导线。呼吸机徒劳地做着最后的努力，而氧气在泵入肺部时发出了沉闷的气过水声。病房里上百台仪器正在嗡嗡作响，它们记录着这个男孩在绝望的痛苦中逐渐走向死亡。

9月17日（星期五）上午，杰西在接受基因治疗后的第四天被宣布脑死亡。保罗·基辛格决定撤掉他的生命维持系统。牧师来到病房，他将手放在杰西的额头为他行了涂油礼，同时还轻声诵读了主祷文。当仪器设备被逐个关闭后，整个病房陷入一片沉寂，耳边只剩下杰西沉重而痛苦的呼吸声。下午2点30分，杰西的心脏停止了跳动，他被正式宣布死亡。

“为什么这项前途无量的技术会半途而废呢？”2014年夏季，当我见到保罗·基辛格的时候，他仍旧在思索着问题的答案。几个星期之前，我给保罗发邮件希望能够深入了解杰西的故事。我当时正准备在亚利桑那州的斯科茨代尔参加某个公开研讨会，而演讲的内容有关遗传学与癌症的未来。保罗与我进行了电话沟通，他同意在会后见面。我在研讨会进入尾声后来到礼堂大厅，一位身着夏威夷衬衫的男子穿过拥挤的人群向我伸出了手，他的圆脸盘上浮现着与杰西同样的率真，而我对于网络上这张盛传的面孔再熟悉不过了。

在杰西去世以后，保罗一直在单枪匹马地致力于反对临床试验过度应用的宣传。虽然他并不反对医学或创新，并且也相信基因治疗的未来发展，但是他质疑最终导致杰西死亡的那种狂热与幻想的氛围。当人群慢慢散去时，保罗也转身离开会场。我们之间似乎达成了某种默契：在这部描述医学与遗传学未来的作品里，杰西的故事永远不会被人们遗忘。保罗的声音中仍旧透露出无尽的悲痛。“他们当时根本没有把握，”他说道，“他们不仅仓促上马，而且漏洞百出。他们只是急于求成，太急功近利了。”

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为了认真剖析该项目失败的原因，1999年10月，宾夕法尼亚大学启动了对OTC试验的调查。10月末，《华盛顿邮报》的某位调查记者报道了杰西的死讯，从而引发了社会公众的广泛热议。11月，美国参议院、众议院以及宾夕法尼亚州地方检察官针对杰西·基辛格之死分别举行了听证会。同年12月，RAC与FDA对宾夕法尼亚大学启动了调查。联邦监管机构将基辛格的病历、动物预实验结果、知情同意书、诊疗记录、化验单以及其他所有接受基因治疗患者的资料从大学医院的病案室中取走，他们仔细梳理了这些堆积如山的证据，试图找出这个男孩的死因。

初步分析结果认定，该项目根本不具备开展临床试验的条件，同时在开展过程中屡屡出现各种失误与怠慢，并且还缺乏基础理论的支持。首先，确保腺病毒安全性的动物实验进行得过于仓促。其中一只猴子在接种了最高剂量的病毒后出现死亡，尽管项目组已经向美国国立卫生研究院进行了汇报并在人体试验中减少了剂量，但是他们没有在知情同意书中注明实验动物死亡的事件。保罗·基辛格回忆道：“知情同意书中根本没有提及治疗可能导致的危害。其描述的前景更像是场完美的赌博，似乎参与者可以只赚不赔。”其次，在杰西之前接受治疗的患者也出现过副作用，而且某些患者出现的严重症状足以让试验终止，或触发对于方案进行重新评估。虽然病历中记述了体温变化、炎症反应以及肝功能衰竭的早期症状，但是这些症状也同样遭到了低估或者忽视。调查人员发现，威尔逊参股的生物技术公司一直从这项基因治疗试验中获利，而这也加剧了人们对于OTC临床试验动机不纯的疑虑。

由于项目组严重忽视OTC临床试验中出现的各种问题，以至于他们根本没有意识到危机已经来临。即便当事人承认他们因为急于求成导致疏忽大意，但是基辛格的不幸去世依然是个谜：没人能够解释为何杰西·基辛格会对病毒产生如此严重的免疫应答，而其他17位接受基因治疗的患者却安然无恙。很显然，哪怕是已经去除了某些免疫原性蛋白的“第三代”腺病毒载体也会在部分患者中引发特异反应。基辛格的尸检结果显示，他的身体已无法承受这种强烈的免疫应答。值得注意的是，化验检查结果发现，在杰西进行病毒注射之前，他的血液中就存在高反应性的病毒抗体。而基辛格发生的快速免疫应答可能与他之前感冒时接触过相似的腺病毒毒株有关。众所周知，接触病原体后产生的抗体可以在体内存在数十年（但是这也是大部分疫苗发挥作用的原理）。在杰西的案例中，他在接受试验之前接触的病原体可能触发了快速免疫应答，并且在不明原因的情况下迅速恶化。具有讽刺意味的是，选用这种“无害”的常见病毒作为基因治疗初始载体可能恰好是导致试验失败的关键。

但是哪种载体适合用于基因治疗呢？哪种病毒可以安全地将基因导入人体呢？哪个器官才是合适的靶标呢？就在基因治疗面临诸多亟待解决的难题时，监管层对于这个领域的要求也越来越严格。OTC试验所暴露的问题并不只局限于这个项目。2000年1月，FDA集中审查了其他28项临床试验，结果显示将近半数的项目都需要立刻采取补救措施。鉴于这些问题的严重性，FDA几乎中止了所有与基因治疗有关临床试验。“整个基因治疗领域都坠入了万丈深渊，”某位记者这样写道，“FDA禁止威尔逊5年之内在其监管范围内参与人体临床试验的研究。此后，他辞去了人类基因治疗研究所所长一职，仅保留了宾夕法尼亚大学的教授职位。不久之后，人类基因治疗研究所也被撤销。1999年9月，基因治疗正屹立于医学发展的巅峰。但是到了2000年末，它却沦落为过度科研的前车之鉴。”也许就像生物伦理学家鲁思·麦克林（Ruth Macklin）说的那样：“基因治疗不是一种成熟的治疗手段。”

在科学界有这样一句名言：最完美的理论也会被残酷的现实抹杀。而同样的名言在医学界有另外一番寓意：低劣的试验可以毁掉完美的方案。回顾过去，OTC试验可以说是漏洞百出，该项目设计仓促、规划不当、监管松懈且执行错误。此外，OTC试验涉及的经济利益冲突更是骇人听闻，项目负责人竟然成了商业公司牟利的傀儡。尽管基因治疗的发展遇到了困难，但是其基本概念在几十年中却始终没有改变：这就是将基因导入人体或细胞来矫正遗传缺陷。从理论上讲，无论是通过病毒或是其他基因载体，这种将基因导入细胞的能力可以创造出具有强大作用的全新医疗技术，我们绝不能像某些基因治疗的早期倡导者一样为名利所迷惑。

展望未来，基因治疗终将成为临床上可以信赖的治疗手段。它将摆脱初期试验质量低劣的阴霾，并且会从“过度科研的前车之鉴”中汲取失败的教训。但是基因治疗想要获得突破尚需经过艰苦努力，而我们为此至少要等待10年的光景。

[1] 肯尼思·卡尔弗（Kenneth Culver）也是这个初创团队的关键成员。

[2] 1980年，加州大学洛杉矶分校的科学家马丁·克莱因（Martin Cline）首次在人体中尝试进行了基因治疗。克莱因是一位训练有素的血液学家，他选择了β—地中海贫血为研究对象。这是一种可以导致严重贫血的单基因遗传病，而突变基因本应该编码血红蛋白的某个亚基。由于美国以外对于应用重组DNA技术的限制与监管较松，因此人们推测克莱因是在美国以外的地方完成的试验。他甚至在没有通知所在医院审查委员会的情况下，就在以色列与意大利对两位地中海贫血患者进行了试验。克莱因的尝试很快就被美国国立卫生研究院与加州大学洛杉矶分校察觉，于是他因违反联邦监管而遭到处罚，并且最终辞去了所在部门负责人的职位。而克莱因试验的完整数据也从未正式发表。

第二章
基因诊断：“预生存者”

所有的人类都是错综复杂的个体。

——威廉·巴特勒·叶芝，
《拜占庭》（Byzantium ）

反宿命论者认为DNA的重要性无足挂齿，但是每种人类疾病均源自DNA，而且（每种疾病）只能通过DNA才能治愈。

——乔治·丘奇（George Church）

尽管早期基因治疗已于20世纪90年代末期被主流科学家们摒弃，但是人类基因诊断却走上了伟大的复兴之路。为了增进对于复兴内涵的理解，我们要先回味当年那些学生在维纳斯城堡上所设想的“未来的未来”。就像他们憧憬的一样，人类遗传学的未来将由两大基本要素组成。其中第一个要素就是“基因诊断”，根据这种观点，基因可用于预测或明确疾病、身份、选择以及命运。第二个要素则是“基因改造”，也就是通过改造基因来影响疾病、选择与命运。

在第二个要素中，定向基因改造（“写入基因组”）显然已经在基因治疗的禁令下停滞不前。但是对于第一个要素来说，根据基因预测未来命运（“读取基因组”）却得到了学术界的广泛支持。在杰西·基辛格去世后的10年里，遗传学家在某些颇为复杂与神秘的疾病中发现了许多相关基因，而此前人们从未想到基因才是导致这些疾病的罪魁祸首。这些发现促成了许多高新技术的发展，并且使疾病预先诊断成为可能。但是遗传学与医学也将被迫面对历史上最为复杂的伦理道德困境。“基因检测”，就像医学遗传学家埃里克·托普尔（Eric Topol）所说的那样，“也是某种道德检测。当你决定检验一下‘未来的风险’时，你就难免会扪心自问，我愿意冒险面对什么样的未来呢？”

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接下来，我将用三个案例来诠释利用基因预测“未来风险”的利弊。第一个案例就是乳腺癌基因BRCA1 。20世纪70年代早期，遗传学家玛丽—克莱尔·金（Mary-Claire King）开始研究家族乳腺癌与卵巢癌的遗传特征。金原本是一位训练有素的数学家，她在加州大学伯克利分校遇到了曾经提出线粒体夏娃（母系线粒体遗传的祖先）学说的艾伦·威尔逊，此后便将自己的研究方向转向了基因研究与遗传谱系的重建。（金在威尔逊实验室进行的早期研究证实，黑猩猩与人类具有90%以上的遗传一致性。）

研究生毕业后，金开始专注于遗传学历史中人类疾病谱系的重建。而在众多疾病中，她对于乳腺癌领域格外感兴趣。医学界经过几十年的认真总结发现，乳腺癌可以分为散发性与家族性两大类。散发性乳腺癌见于没有任何家族史的女性，但是家族性乳腺癌可以在几代人中发生。在某个典型的乳腺癌家系中，患病女性的姐妹、女儿、孙女都可能受到影响，而她们之间的区别只是患病准确年龄以及肿瘤具体分期不同罢了。在某些乳腺癌家系中，乳腺癌发病率的升高通常伴随着卵巢癌发病率的迅速增长，而这意味着上述两种癌症均具有相同的基因突变。

1978年，美国国家癌症研究所发起了一项关于乳腺癌患者的调查，结果显示人们对于乳腺癌的病因众说纷纭。某个阵营的癌症专家认为，乳腺癌是慢性病毒感染的结果，并且会被过量的口服避孕药触发。另一些专家则将其归咎于压力与饮食。金在征得同意后为这项调查追加了两个问题：“患者是否具有乳腺癌家族史？是否具有卵巢癌家族史？”等到此项调查结束时，这两种疾病的内在联系也就跃然纸上：她已经鉴别出某些深受乳腺癌与卵巢癌困扰的家族。从1978到1988年间，金在其工作记录中添加了数百个这样的家族，同时还整理出大量女性乳腺癌患者的谱系。在某个成员超过150人的家族中，她锁定了30位女性乳腺癌患者。

金对于全部谱系进行了仔细分析，随后她发现许多家族性病例都指向一个基因，然而鉴定这个基因的工作非常艰难。尽管这个罪犯基因令携带者的患病风险增加了10倍以上，但是并非所有遗传该基因的人都会发病。金发现乳腺癌基因具有“外显不全”的特点：即便基因发生了突变，其效应也不会在个体中完全显现出来（例如乳腺癌或卵巢癌）。

在排除了外显不全造成的混淆效应后，金所收集的病例数目已经足以在多个家族与多代之间进行连锁分析，并且最终将致病基因的位置缩小到第17号染色体上。1988年，她明确指出了该基因的位置，也就是第17号染色体上的17q21区域。“这个基因的作用仍有待验证。”她说道，但是它的确就位于人类染色体上，“我从威尔逊实验室学到的经验就是……要在长期枯燥的工作中耐得住寂寞，而这也是我们从事科学研究的基本态度。”虽然金还没有分离出这个基因，但是她已经把它命名为BRCA1 。

随着BRCA1 基因在染色体上的位点逐步明确，人们也在鉴定该基因的过程中展开了一场激烈的竞赛。20世纪90年代早期，金与其他来自世界各地的遗传学团队都在着手克隆BRCA1 基因。当时以聚合酶链式反应为代表的新技术已经得到广泛应用，研究人员很容易就可以在试管内获得数以百万计的基因拷贝。这些技术与基因克隆、基因测序与基因定位方法相得益彰，迅速提高了人们从染色体上鉴定靶基因的速度。1994年，犹他州一家名为麦利亚德基因（Myriad Genetics）的私营公司宣布已经分离出BRCA1 基因。1998年，麦利亚德公司获得了BRCA1 基因序列的专利，而这也是历史上首次为人类基因序列颁发专利。

对于麦利亚德公司来说，BRCA1 基因在临床医学上的实际用途就是基因检测。1996年，麦利亚德公司甚至在获得基因专利之前就已经开始将BRCA1 基因检测商业化。这种检测的过程非常简单。首先遗传咨询师会为具有患病风险的女性进行评估。如果这位女性具有乳腺癌家族史，那么她的细胞经口腔拭子采集后将被送往中心实验室。实验室会利用PCR技术来扩增部分BRCA1 基因，然后根据测序结果来鉴定突变基因。检测报告结果将分为“正常”“突变”或“不确定”（某些特殊类型的突变没有被纳入乳腺癌的患病风险）。

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2008年夏季，我接诊了一位具有乳腺癌家族史的女性。简·斯特林（Jane Sterling）当时只有37岁，她是一位来自马萨诸塞州北岸的护士。玛丽—克莱尔·金本应该从其收集的病例中发现过这个与众不同的家族：斯特林的曾外祖母早年患有乳腺癌，她的外祖母在45岁时接受了乳腺癌根治术，母亲则在60岁时患上双侧乳腺癌。斯特林自己有两个女儿，她关注BRCA1 基因检测已经将近10年了。当斯特林的大女儿出生时，她就考虑过进行基因检测，但是后来却没了下文。在二女儿出生的时候，斯特林的一位密友被确诊为乳腺癌，于是她主动接受了基因检测。

斯特林的BRCA1 突变检测结果为阳性。在收到正式报告两周之后，她带着一摞写满了各种问题的草稿来到门诊。那么她将怎样面对这个结果呢？研究显示，BRCA1 突变基因携带者一生中乳腺癌的发病率高达80%。但是基因检测并不能告诉她得病的时间，也不清楚她到底会罹患哪种类型的癌症。由于BRCA1 基因突变具有外显不全的特点，因此携带这种突变的女性在30岁时可能患上恶性程度很高的乳腺癌，并且一经发现即失去了手术机会，同时药物治疗的效果也不明显。此外，她也可能在50岁患上对于药物治疗敏感的乳腺癌，或者在75岁时患上发展缓慢的惰性乳腺癌。或者，她也可能根本不得乳腺癌。

那么她应该在何时告诉女儿诊断结果呢？“有些携带BRCA1 基因突变的女性会憎恨她们的母亲。”某位基因检测阳性的作家曾经这样写道（仅仅是对母亲的憎恶就反映出遗传学长期遭受误解的现实以及这件事对于人们心理的影响，实际上，从父母双方遗传突变的BRCA1 基因具有相同的机会）。那么斯特林会将结果告诉她的姐妹、姑妈与表姐妹吗？

由于诊断结果具有不确定性，因此加剧了治疗选择的难度。现在斯特林可以选择静观其变，也可以进行双侧乳房切除术或卵巢切除术来明显降低乳腺癌或卵巢癌的风险。就像某位携带BRCA1 突变的女性描述的那样：“切除乳房能够摆脱这种基因的困扰。”当然斯特林也可以通过加强筛查（乳房X光检查、乳腺自检或者核磁共振）来检测早期乳腺癌。或者，她还可以选择激素治疗（他莫昔芬）来降低某些（并非全部）患上乳腺癌的风险。

其实上述治疗选择的巨大差异也部分反映了BRCA1 基因的基本生物学特征。该基因编码的蛋白质在修复DNA损伤中起着至关重要的作用。对于细胞来说，DNA单链断裂意味着大祸临头。它发出信息丢失的信号并且启动危机处理机制。DNA损伤发生后不久，BRCA1 蛋白被招募到断裂的边缘来修复这段缺口。在携带正常基因的患者体内，BRCA1 蛋白通过启动链式反应可以将许多蛋白招募到基因缺口边缘并迅速将其填补完整。在携带突变基因的患者体内，由于突变的BRCA1 蛋白失去招募能力，因此DNA断裂也就无法修复。于是基因突变会允许更多的突变出现，而这种过程就像是火种传递，直到细胞的生长调节与代谢调控功能被彻底破坏，并最终导致乳腺癌发生。但即便是在BRCA1 基因突变患者的体内，乳腺癌发生也需要受到多重触发器的影响。其中环境因素显然起着重要的作用：X射线或DNA损伤剂都会导致BRCA1 基因突变率进一步提高。除此之外，由于突变累积属于随机发生，因此概率也是一种触发器。其他参与DNA修复或BRCA1 蛋白招募的基因则能够加速或缓解BRCA1 基因的效应。

综上所述，我们认为BRCA1 突变具有预测患病风险的作用，然而这并不能说明其他基因突变（例如囊性纤维化或亨廷顿病）也具有相同的作用。虽然携带BRCA1 突变的女性多少都会受到影响，但是这其中仍有很大的不确定性。对于某些女性来说，基因诊断只会浪费她们的时间与精力；似乎她们的生活目的就是为了等待癌症到来或是想象逃离苦海，但是她们很有可能根本不会患上这种让人心生恐惧的疾病。基因检测营造出某种具有极权（orwellian ring）色彩的阴影，而人们也创造出一个全新的术语来描述这些女性：预生存者（previvor），也就是说她们是暂时的幸存者。

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基因诊断的第二个案例关系到精神分裂症与躁郁症，而这又把我们带回到本书故事的起点。1908年，瑞士精神病学家尤金·布鲁勒（Eugen Bleuler）首先使用“精神分裂症”一词来描述具有独特心理疾病的患者，他们经常会表现出严重的认知功能障碍（思维崩溃）。这种疾病在历史上曾被称为早发性痴呆症（dementia praecox）。精神分裂症患者多见于青年男性，他们将缓慢经历不可逆的认知功能衰退，并且会在幻听的控制下做出某些稀奇古怪的行为（我想起莫尼曾经对我说大脑里有个声音命令他“在这里尿，就在这里尿”）。此外，这些患者的脑海中会反复出现各种幻想，而他们组织信息与执行任务的能力也将丧失，同时会伴有新词、恐惧与焦虑的产生，似乎整个人完全变了一个模样。最终，这些患者将丧失全部理性并深陷精神废墟的迷宫。布鲁勒认为，此类疾病的主要特征就是认知脑功能的分裂甚至瓦解。于是他根据这种“脑功能分裂”的现象创造出“精神分裂”（schizo-phrenia）一词。

就像许多其他遗传病一样，精神分裂症也分为家族性与散发性两大类。在某些具有精神分裂症患者的家族中，这种疾病能够在几代人之间传递。当然偶尔也会有某些家族成员表现出躁郁症（例如莫尼、贾古与拉杰什）。与之相反，散发或者新发精神分裂症的出现纯属意外：某位没有精神分裂症家族史的年轻男性可能会突然出现认知崩溃，而这种情况在发生之前通常缺乏或者没有任何预兆。遗传学家曾试图去理解这种疾病产生的模式，但是却无法勾勒出描述精神分裂症的模型。相同的疾病怎么会表现为散发性与家族性呢？躁郁症与精神分裂症这两种看似毫不相干的疾病之间的关系是什么呢？

其实关于精神分裂症的第一条病因学线索来自双胞胎实验。20世纪70年代，研究结果表明该病在双胞胎之间具有惊人程度的一致性。在同卵双胞胎中，两位双胞胎均患有精神分裂症的概率为30%～50%，而在异卵双胞胎中，这个数字仅为10%～20%。如果精神分裂症的定义能够拓宽到将轻度社会与行为障碍也包含在内，那么同卵双胞胎患病的一致性将提升到80%。

除了这些指向遗传因素的线索以外，精神病学家还在20世纪70年代将精神分裂症当作某种性焦虑的表现形式。弗洛伊德曾经提出一个著名的论断，他认为偏执性妄想源自“无意识的同性恋冲动”，而这种说法显然来自母亲占主导地位的家庭。1974年，精神病学家西尔瓦诺·阿瑞亚提（Silvano Arieti）将精神分裂症归咎于“那些性格专横跋扈且限制孩子发展的母亲”。尽管研究证据显示精神分裂症与此无关，但是阿瑞亚提的观点具有强大的诱惑力，难道还有想法什么比将性别歧视、性以及精神病结合在一起更为引人关注呢？阿瑞亚提也因此赢得了许多奖项与荣誉，其中就包括文学界最重要的美国国家图书奖。

然而就在理智与疯狂并存的年代中，人类遗传学起到了中流砥柱的作用。20世纪80年代，许多双胞胎实验都进一步证实精神分裂症具有遗传因素。在综合各方数据的基础上，人们发现同卵双胞胎之间的一致性要远远超出异卵双胞胎，从而充分说明了遗传因素在精神分裂症中的作用。此外，完整的精神分裂症与躁郁症家族史（例如我的家族）也是反映该病存在遗传因素的重要证据。

但是这种疾病到底涉及哪些基因呢？20世纪90年代末期，随着大规模平行DNA测序或新一代测序技术等新兴DNA测序技术的出现，遗传学家可以对任何人类基因组中数以亿计的碱基对进行测序。与标准测序法相比，大规模平行测序技术具有极大的优势：它能够把人类基因组粉碎为成千上万个片段，并且可以同时对这些DNA片段进行测序（也就是所谓的平行测序），然后借助计算机找到序列间的重叠片段并对基因组进行“重新装配”。该方法适用于完整基因组的测序（全基因组测序）或者基因组上指定部位的测序，例如编码蛋白质的外显子测序（外显子组测序）。

由于大规模平行测序技术在进行基因狩猎时显得尤其高效，因此它将帮助人们在两个密切相关的基因组之间寻找差异。如果某个家族中只有一位成员患病，那么找到这个致病基因的过程将易如反掌。原本复杂的基因狩猎也就变成了一场简单的游戏：只要将所有密切相关的家族成员的遗传序列进行比较，那么就可以找到受累个体携带的基因突变。

对于精神分裂症中的散发性变异来说，它们为验证该技术的权威性提供了完美的测试案例。2013年，在某项涉及散发性精神分裂症的大型研究中，人们对623位青年患者（他们的父母与同胞均未患病）的家族成员进行了基因测序。由于每个家族内部成员之间的基因组非常相似，因此假定的罪犯基因就会很容易露出马脚。 [1]

研究人员在617位患者体内发现了一个父母双方都没有的突变。平均而言，每位患者体内只会出现一个突变，当然偶尔某位患者体内也会存在多个突变。其中将近80%的突变都出现在父本染色体上，同时患者父亲的年龄（老年男性尤为突出）也是一项重要的风险因素，而这说明突变可能发生在精子形成阶段。可以预见的是，许多此类突变涉及的基因都与神经元之间的突触或神经系统的发育有关。尽管上述患者体内存在的基因突变不计其数，但是研究人员还是偶然间从几个相互独立的家族中发现了相同的突变基因，因此这也充分说明了该基因与疾病之间存在联系的可能性。 [2] 根据之前介绍的定义，这些突变全部为散发性或者原发性，也就是说它们在胚胎时期就已经形成。散发性精神分裂症可能是神经发育改变的结果，其根本原因在于控制神经系统的基因发生了突变。令人感到吃惊的是，该研究中发现的许多基因还与散发性自闭症和躁郁症有关。 [3]

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但是哪些基因与家族性精神分裂症有关呢？乍看起来，你可能会认为寻找家族性变异基因的过程更为简单一些。由于家族性精神分裂症患者可以延续数代，因此这些病例应该非常容易查找与追踪。但是实际情况正好相反，鉴定这些复杂的家族性疾病相关基因要困难得多。在某种疾病中寻找散发性或者自发性突变基因的希望非常渺茫。虽然你可以通过比较来鉴别两套基因组之间的细微差异，但是这种方法对于数据规模与计算能力的要求非常苛刻。而寻找导致家族性疾病的多个基因变异就像是大海捞针。到底哪些基因突变的组合会增加患病风险，哪些部分又是毫无意义的旁观者呢？按照遗传学原理，父母与子女自然而然地共享着部分基因组，但是哪些共享部分与遗传病相关呢？首先“发现异常”需要具有强大的计算能力，其次“辨别相似”又需要对于概念进行细分。

尽管在鉴定这些基因的道路上困难重重，遗传家还是借助各种遗传技术展开了系统性搜索，例如通过连锁分析来定位罪犯基因在染色体上的物理位置，依托大规模关联研究来鉴定与疾病有关的基因，以及运用新一代测序技术来鉴定基因与突变。根据基因组分析的结果，我们发现了至少108个与精神分裂症有关的基因（更确切地说是某些基因区段），但是我们对于这些致病基因的真实身份知之甚少。 [4] 值得注意的是，单基因并不是增加患病风险的唯一动力，而这也是精神分裂症与乳腺癌发病机制上的重要区别。毫无疑问，遗传性乳腺癌的发生与多个基因密切相关，但是类似于BRCA1 这样具有强大功能的单基因却足以造成患病风险（即使我们无法预测携带BRCA1 基因突变女性的确切患病时间，可是她在一生中患乳腺癌的风险将达到70%～80%）。与之相反，精神分裂症通常缺少这种具有强大作用的驱动力或预测因子。“基因组中到处散布着许多不起眼的共同遗传效应……”某位研究人员说，“其中又涉及大量不同的生物学过程。”虽然家族性精神分裂症（就像智力与气质等正常的人类特征一样）具有高度遗传性，但是该病在发病过程中只得到了适度遗传。换句话说，基因这种遗传决定因子对于疾病的未来发展至关重要。如果你携带有某种特殊的基因组合，那么患病的概率就会明显增加，因此同卵双胞胎之间才会表现出惊人的一致性。另一方面，疾病代际传递的机制错综复杂。因为每代人的基因都要经过混合与匹配，所以从父亲或母亲那里精准地遗传突变排列的概率将会大为降低。或许是基因变异较少的缘故，致病基因在某些家族中具有更加强大的效应，从而解释了疾病跨代复发的现象。在另外一些基因效应较弱的家族里，它们需要得到专门的修饰基因与触发器的协助才能发挥作用，而这也反映了罕见遗传病的发病机制。此外，在某些发生散发性精神分裂症的家族成员中，他们的精子或卵子在受孕之前就出现了某个高外显率的基因突变。 [5]

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那么能对精神分裂症进行基因检测吗？首先，我们需要创建涉及该病的全部基因目录，而这项人类基因组研究的规模将十分庞大，但是即便掌握了此类目录还是不足以实现上述目标。遗传学研究结果明确指出，某些突变只有在与其他突变协同作用下才会引发疾病。因此我们需要提前鉴定出能够预测实际患病风险的基因组合。

其次，我们要面对外显率不全与表现度变异的问题。而理解“外显率”与“表现度”在这些基因测序研究中的概念十分重要。当你对精神分裂症（或其他遗传病）患儿进行基因组测序，然后将其与正常同胞或父母的基因组进行比较时，你实际上是在询问：“如何从遗传学差异的角度来区分患病儿童与‘正常’儿童呢？”但是即便如此你还是无法回答以下问题：“如果某位儿童携带有突变基因，那么他（她）罹患精神分裂症或躁郁症的概率有多大呢？”

这两个问题的不同之处非常关键。人类遗传学已经逐渐习惯于通过创建“反向目录”（或者说后视镜）来研究相关疾病：假如已知患儿存在某种综合征，那么到底是哪些基因发生了突变呢？然而为了预测外显率与表现度，我们还需要创建一份“正向目录”：假如某位儿童携带有某种突变基因，那么他（她）出现综合征的概率有多大？每个基因都可以准确地预测患病风险吗？相同的基因突变或基因组合会在不同个体中产生高度变异的表型吗？是否可能同时出现精神分裂症、躁郁症以及轻度躁狂症患者并存的情况呢？某些突变基因组合是否需要其他突变或触发器的配合才可以导致发病呢？

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然而我们在明确诊断前还要破解最后的迷局。为了阐述其中的道理，我先来讲个故事。1946年的某个夜晚，也就是拉杰什去世前的几个月，他从学校带回了一道神秘的数学难题。三位年轻的兄弟对此非常痴迷，他们互不相让就像置身于某场数学竞赛。其实这种兄弟之间的较劲不仅源自青春期无谓的自尊，也反映了流落异乡时内心极度的恐惧。我甚至能够想象出这哥仨（当时他们分别只有21岁、16岁以及13岁）蜷缩在那间陋室角落里的样子，他们的脑海中充斥着各种奇思妙想，并且都希望自己的绝招能够一鸣惊人。父亲（严谨、果断、执着、理性与保守）、贾古（另类、含蓄、犹豫与任性）以及拉杰什（细致、出色、自律与骄傲）的性格特点截然不同。

但是兄弟三人直到夜幕降临也没有找到解决办法。大约在晚上11点左右，其他兄弟都已经陆续进入梦乡，可是拉杰什却辗转反侧夜不能寐。他不停地在房间里踱来踱去，随手写下各种可能的方案。破晓时分，他终于破解了这道数学难题。第二天早上，他将写满了答案的四页纸放在了一位兄长的脚旁。

尽管这个故事充满了穆克吉家族的神话与传说，但是接下来发生了什么我并不清楚。多年以后，父亲才告诉了我随后发生的恐慌。拉杰什经历的第一个不眠之夜成为后续灾难的开始，通宵熬夜使他深陷爆发性躁狂症的折磨。也许他之前已经出现了躁郁症，因此马拉松式的解题只是某种表现。无论源于哪种情况，拉杰什都会连续几天消失得无影无踪，并且每次都是大哥拉坦把他强行拽回家。我的祖母试图将这种疾病消灭在萌芽状态，因此禁止孩子们在家里玩字谜游戏（她一生都坚定地对游戏持怀疑态度，而我们从小就生活在这种枯燥的家庭环境里）。对于拉杰什来说，上述症状只是未来风云突变的前兆，真正的噩梦才刚刚开始。

我的父亲曾用身份（abhed）来描述遗传“不可分割”的特征。人们在流行文化中经常将“疯狂天才”比喻为介于癫狂与才华之间的心智分裂，其状态仿佛随着某个单键开关的变化而来回转换。但是拉杰什身上却没有这种开关，也不存在分裂与摇摆。其实魔法与躁狂的边界浑然天成（自由来往于彼此的国度），它们就存在于这种不可分割的整体之内。

“做我们这行的都是疯子。”拜伦勋爵（疯狂天才中的极品）曾这样写道，“某些人受到快乐情绪的影响，另一些人则受到忧郁情绪的左右，但是所有人或多或少都有些精神异常。”此类故事总是在以各种不同的版本演绎，尽管他们的病因可能是躁郁症、某些精神分裂症亚型或者是罕见的自闭症，但是故事的主角“或多或少都有些精神异常”。由于人们很容易为精神病披上浪漫的外衣，因此我要告诫大家不要被上述假象蒙蔽，精神病患者将逐渐丧失正常的认知功能，并且会出现严重的社会与心理障碍，从而令他们在生活中饱受痛苦的折磨。但不能否认的是，某些患者的确具有与众不同的能力。人们早已注意到躁郁症患者在思维奔逸时可以迸发出非凡的创造力，在某些时候，这种强烈的创造冲动只会在躁狂症发作期间才会出现。

《疯狂天才》（Touched with Fire ）是一部探究精神障碍与艺术创造内在联系的权威著作。此书的作者凯·雷德菲尔德·贾米森（Kay Redfield Jamison）是一位心理学家，她在编纂内容的时候整理出许多“或多或少有些精神异常”的案例，而该书读起来更像是一本文化与艺术领域的“名人录”：其中就包括拜伦、凡·高（van Gogh）、弗吉尼亚·伍尔夫（Virginia Woolf）、西尔维娅·普拉斯（Sylvia Plath）、安妮·塞克斯顿（Anne Sexton）、罗伯特·洛厄尔（Robert Lowell）、杰克·凯鲁亚克（Jack Kerouac）等等。如果这份名录继续扩展的话，那么它还将包括科学家（艾萨克·牛顿与约翰·纳什）、音乐家（莫扎特与贝多芬）以及在银幕上塑造出疯狂角色的著名演员罗宾·威廉姆斯（最终因抑郁症自杀）。心理学家汉斯·阿斯珀杰（Hans Asperger）率先描述了自闭症儿童的特征，他善意地将这些孩子称为“小教授”。尽管这些沉默寡言、不懂社交甚至有语言障碍的儿童很难在“正常”世界中实现自我价值，但是他们却可能优雅地弹奏出萨蒂（Satie）的《月光曲》（Gymnopédies ），或是在7秒之内就计算出18的阶乘。

解决此类问题的关键在于：如果你无法区分精神病与创作冲动的表型，那么你也无法区分精神病与创作冲动的基因型。其实那些能够“导致”躁郁症的基因也会“产生”创造力。在面对这种窘境的时候，我们不禁想起了维克多·马克库斯克的提法，疾病不一定会造成患者完全丧失行为能力，它只是基因型与环境之间相对失衡导致的结果。虽然高功能自闭症患儿或许与当前的世界格格不入，但是他们可能会在其他环境里展现出异乎寻常的力量，例如，复杂的数学计算能力或者区分细微颜色层次的能力，而这些都是人类生存或成功的必备条件。

那么我们能通过基因诊断来发现精神分裂症吗？未来我们能根据胎儿基因检测的结果来决定终止妊娠，并且从人类基因库中根除精神分裂症吗？但是直到现在，我们依然无法预知何时才能摆脱这种痛苦。

首先，即使大多数精神分裂症亚型都与单基因突变有关，但是其中依然涉及数以百计已知与未知的基因。然而我们并不知道哪些基因组合更具致病性。

其次，即使我们能够创建出所有相关基因的综合目录，但是浩瀚宇宙中的各种未知因素仍有可能改变患病风险的本质。我们并不知道某个基因的外显率是多少，也不清楚是何种因素在修饰特定基因型时发挥了作用。

最后，从某些精神分裂症或躁郁症亚型中鉴别出的基因实际上会增加某种能力。如果某种方法能把精神病中的高致病与高功能亚型筛选或区分开来，那么这一定是我们翘首以盼的检测手段。但是这种方法必然会有自身的局限性：大部分致病基因在情境改变后反而会成为激发创造力的正能量。就像爱德华·蒙克（Edvard Munch）所说的那样：“（我的烦恼）源自身心与艺术的结合。它们与我生死相依，而（治疗）会毁灭我的艺术灵感。因此我想要保留这些苦难。”我们在此要清醒地看到，正是这些“苦难”才引领了20世纪绘画艺术的发展。蒙克是现代表现主义绘画的先驱，由于他自己就生活在精神病的痛苦中，因此才能创作出反映内心世界的真实作品。

对于精神分裂症与躁郁症来说，基因诊断在此类疾病中的应用前景面临着质疑、风险与抉择的问题。尽管我们想要根除精神病，但是还要想方设法“保留创造力”，因此也就不难理解为什么苏珊·桑塔格会将疾病比喻为“生命的暗夜”了。虽然这种修辞非常恰当，但是它并不适用于所有疾病，其难点就在于如何界定暮光的结束或黎明的开始。而疾病的定义可能随着情境改变成为能力的体现。当我们脚下的大地被黑夜笼罩时，地球的另一边却正沐浴在明媚的阳光里。

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2013年春季，我飞到圣地亚哥参加了一场颇具争议的学术活动。本次在斯克里普斯研究所（Scripps Institute）召开的会议名为“基因组医学的未来”，而距离会场不远的地方就是苍茫无际的太平洋。这座棱角分明建筑由钢筋混凝土组成，周围铺着原色木地板，整个风格仿佛就是反映现代主义的纪念碑。阳光投射到海面上发出耀眼的光芒，晨练的人们正在沿着海滩小路慢跑。群体遗传学家戴维·戈尔茨坦（David Goldstein）在会议上做了关于“未确诊儿童疾病测序”的演讲，他希望能够将大规模平行基因测序推广至未确诊儿童疾病领域。由物理学家转行而来的生物学家史蒂芬·奎克（Stephen Quake）就“胎儿基因组学”进行了探讨，而人们有望在日后通过检测母体血液中的胎儿DNA碎片来了解突变情况。

第二天上午，我在会场见到了埃里卡（暂且叫这个名字），当时她的母亲正用轮椅把这位15岁的女孩推到台上。身着蕾丝白裙的埃里卡肩膀上披着一条围巾。她将为大家亲身讲述一个关于基因、身份、命运、选择与诊断的故事。埃里卡患有一种症状严重且进展缓慢的退行性遗传病。埃里卡在1岁半的时候开始出现症状，起初只是表现为肌肉的微小抽搐。到了4岁的时候，这种震颤已经非常明显，她几乎无法让肌肉保持静止。埃里卡每晚都会在大汗淋漓中惊醒二三十次，而这种震颤在发作时简直无法克制。由于睡眠似乎会让症状加重，因此父母每天都轮流陪着她熬夜，同时试着去安慰她睡上几分钟。

医生怀疑这是一种罕见的遗传综合征，但是所有已知的基因检测方法都无法确诊病因。2011年6月，当埃里卡的父亲收听美国国家公共广播电台的时候，一对来自加利福尼亚州双胞胎的故事吸引了他的注意力。兄弟俩分别叫作亚历克西斯·比里（Alexis Beery）与诺厄·比里（Noah Beery），他们也是常年遭受肌肉运动障碍的困扰。这对双胞胎接受了基因测序，并且最终被诊断为一种罕见的新型综合征。根据基因诊断结果，医生为他们补充了一种名为5—羟色胺（5—HT）的化学物质，从此明显改善了肌肉运动障碍。

现在埃里卡也在期待着类似的结果。2012年，她作为首例受试者加入了某项通过基因测序来进行诊断的临床试验。2012年夏季，埃里卡拿到了正式测序报告：结果显示她的基因组中存在两个而不是一个突变。其中一个突变所在的ADCY5 基因可以改变神经细胞间传递信号的能力，另一个突变所在的DOCK3 基因则能够控制协调肌肉运动的神经信号。二者在协同作用下使埃里卡出现肌肉萎缩与震颤的症状。这种情况相当于遗传学上的月食现象，两种罕见的综合征相互叠加后导致了极其罕见的疾病。

埃里卡的讲述结束后，就在听众们纷纷来到礼堂外大厅休息的时候，我赶紧上前一步来到她们母女面前。埃里卡的样子非常迷人，她谦逊、体贴，冷静又有幽默感。她似乎具有修复残缺的智慧，同时还能从这种过程中变得更加强大。她在写完一本书后又开始了第二本的创作。埃里卡平时坚持撰写博客，并且为研究工作筹集了数百万美元的资助。此外，她是我目前遇到过的口才最为出众而又内敛的年轻人之一。我向她询问了病情，埃里卡则非常坦率地说起这种疾病给她的家庭所带来的苦难。“她最害怕的就是我们找不到任何解决办法。对于疾病一无所知是最可怕的事情。”她的父亲曾经这样说道。

但是“知道”就能改变一切吗？尽管埃里卡的恐惧有所减轻，但是医学界对她体内的突变基因或者它们对肌肉产生的效应还是束手无策。2012年，埃里卡尝试使用了能够缓解肌肉颤搐的药物乙酰唑胺，该药的确让症状得到了暂时的缓解。埃里卡从出生以后几乎在夜里就没有睡过整觉，她破天荒地踏踏实实睡了18个晚上，这种经历对她来说简直是弥足珍贵，可是没过多久原来的症状又复发了。埃里卡再次出现震颤，同时肌肉也在不断萎缩，最后她只能蜷缩在自己的轮椅里。

如果我们能设计出针对该病的产前诊断方法呢？史蒂芬·奎克刚刚结束了他关于胎儿基因组测序的报告。对于胎儿基因组中携带的所有潜在突变来说，很快就可以通过测序方法将它们按照严重性与外显率进行排序。我们并不了解埃里卡发病的全部细节，或许就像某些具有遗传倾向的癌症一样，她的基因组中可能隐藏着其他具有“协同”作用的突变。但是目前大多数遗传学家都认为她只有两个基因发生突变，由于它们均具有高外显率，因此症状非常严重。

那么我们是否应该考虑允许父母对孩子的基因组进行全面测序，并且建议他们在发现这些具有灾难性的基因突变之后终止妊娠呢？虽然我们希望能够把埃里卡携带的突变从人类基因库中清除出去，但是这也就意味着埃里卡将不复存在。我无法减轻埃里卡与家人遭受的巨大苦难，而这种不安让我的内心深处感到怅然若失。如果说漠视埃里卡的痛苦反映了缺乏同情，那么拒绝伸出援手就折射出人性冷漠。

当时许多人开始聚集在埃里卡母女身边，我则缓步走向了不远处的海滩，那里为与会者准备了三明治与饮料。埃里卡的故事在发人深省的同时也让与会者感到希望渺茫：我们也许可以通过基因组测序找到缓解特定变异效应的治疗手段，但是实现这种美好愿望的可行性却微乎其微。目前产前诊断与终止妊娠仍是针对这些罕见病最有效的方法，然而这些技术的应用也面临着最严峻的伦理窘境。会议的组织者埃里克·托普对我说：“随着科学技术不断发展，我们也会接触更多的未知领域。毫无疑问，我们将被迫面对极其艰难的选择。在新时代的基因组学里，不太可能有免费的午餐。”

事实上，会议午餐刚刚结束，各位遗传学家又在铃声的提醒下回到礼堂中对未来的未来进行反思。埃里卡的母亲用轮椅推着她走出了会议中心。我向她招招手，可是她并未注意。当我走进礼堂的时候，埃里卡正坐着轮椅穿过停车场，她的围巾在身后随风飘扬，仿佛是某种无声的谢幕。

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我选取简·斯特林（乳腺癌）、拉杰什（躁郁症）以及埃里卡（神经肌肉病变）这三个病例进行描述的原因在于，他们所患的遗传病不仅具有广泛的代表性，而且还诠释了基因诊断领域某些颇具争议的热点问题。斯特林体内的单个罪犯基因BRCA1 突变是导致乳腺癌这种常见病的元凶。尽管大约70%～80%（这种可识别的突变外显率很高）的携带者最终会罹患乳腺癌，但是并非所有携带该突变基因（外显率并非100%）的女性都会发展为乳腺癌，而我们现在根本不了解，或者说以后也无从知晓此类疾病在未来的发展与风险。对于乳房切除术与激素治疗等预防性措施来说，它们不仅会给患者带来身心上的痛苦，并且在应用之后也可能产生各种风险。

相比之下，精神分裂症与躁郁症是外显率较低的多基因病。针对此类疾病尚无预防性治疗措施，同时也没有可以治愈它们的方法。这两种反复发作的慢性病将会让患者精神崩溃、家庭破碎。尽管在极罕见的情况下，这些致病基因也可以产生某种与疾病密切相关的神秘创造力。

埃里卡罹患的罕见遗传病（表现为神经肌肉运动障碍）源自她基因组中出现的那一两个突变，而这种疾病具有外显率高、危害性大以及无法治愈的特点。现有的药物治疗根本行不通，更何况也不可能找到这种理想中的灵丹妙药。如果把胎儿基因组测序与终止妊娠（或者在对这些突变进行筛选后进行胚胎移植）的手段相互结合，那么这类遗传病或许能够得到有效鉴别并被清除出人类基因库。在少数情况下，基因检测可以鉴别出疾病对于药物治疗或者未来基因治疗的反应（2015年秋季，哥伦比亚大学遗传学门诊接待了一位只有15个月大的幼儿。她虚弱的身体经常出现震颤，同时还表现有视力持续下降与流口水的症状，之前曾经被误诊为“自身免疫疾病”。基因测序发现她体内某个与维生素代谢有关的基因发生了突变。在补充了严重缺乏的维生素B2后，小姑娘的神经系统功能大部分得到了恢复）。

斯特林、拉杰什与埃里卡都属于“预生存者”。由于他们无法改变预生存者身份（决定了转归 [6] 与选择），因此其未来的命运已经铭刻在自身基因组中。我们能够利用些信息做些什么呢？科幻电影《千钧一发》（GATTACA ）中年轻的主人公杰尔姆（Jerome）说道：“我的真实简历就在细胞里。”但是我们到底能够读懂多少个体基因简历的内容呢？我们能否通过某种实用的方法来破解这些编码在基因组中的命运呢？然而在何种情况下我们才能或者说应该去干预呢？

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现在我们先来讨论第一个问题：如果从实用或者前瞻的角度出发，那么我们能够解读多少人类基因组的内容呢？时至今日，通过人类基因组来预测命运的能力仍旧受到两项重要限制的束缚。

首先，就像理查德·道金斯描述的那样，大多数基因更像是“配方”而不是“蓝图”。虽然它们不能指定具体成分，但是却可以把控全局，其作用更像是某种类型的公式。如果你修改了原有的蓝图，那么最后的产品也必定会发生变化：例如，机器设备中不会出现设计方案中没有的零件。但是调整配方或公式却未必能让产品按照我们的意愿改变：如果你在做蛋糕的时候将黄油的用量翻了两番，那么其效果将与原来的蛋糕大相径庭（试试看，整块蛋糕都将塌陷为一堆油腻的糊糊）。依此类推，你不能根据孤立基因突变的检验结果来诠释它们对于形态与命运的影响。MECP2 基因的正常功能是为DNA添加化学修饰，而该基因发生突变后会导致某种症状隐匿的自闭症（除非你能理解基因是如何控制大脑神经的发育过程的）。

其次，某些基因的本质无法预测，而这种限制带来的意义可能更加深远。大多数基因将通过与触发器（环境、概率、行为，甚至还包括父母环境危险因素暴露与产前暴露）之间的交互作用来决定生物体的形态、功能以及对未来的影响。但是我们发现大部分此类交互作用都无章可循：由于它们可能只是某种偶然的结果，因此无法准确进行预测或者建模。这些交互作用给遗传决定论造成了很大的限制：仅凭遗传学根本无法预示此类基因—环境交互作用的最终效应。实际上，通过某位患病双胞胎来预测另一位发病风险的研究基本上都未获成功。

虽然面临以上诸多不确定性，但是我们很快就会从人类基因组中发现某些预测因子。随着人们在基因与基因组研究中不断锐意进取，我们将凭借强大的计算能力来更为详尽地“读取”基因组，而这种设想从概率意义上来讲完全有可能实现。目前，只有高外显率的单基因病（例如泰伊—萨克斯二氏病、囊性纤维化或镰刀形红细胞贫血症）或是整条染色体都发生改变的疾病（例如唐氏综合征）才适合在临床上开展基因诊断。但是我们没有理由将基因诊断仅局限于那些由突变导致的单基因病或染色体病。 [7] 就这点而言，“诊断”本来就不应受限于疾病的种类。功能强大的计算机可以轻易破解“配方”的组成：如果你输入一条修改指令，那么就可以计算出它对产品的影响。

预计到2020年末，基因突变的排列组合将被用于预测人类表型、疾病与命运的变化。尽管某些疾病可能永远也不适合进行基因检测，但是也许在某些重症精神分裂症或心脏病、高外显率的家族性癌症中，只需要通过少数基因突变的排列组合就可以进行预测。一旦将这种对“过程”的理解写入预测性算法，那么我们就能够计算出不同基因突变间交互作用对于宿主生理与心理特征的影响，而其重要意义要远远超出检测疾病本身的价值。我们通过计算算法就可以决定心脏病、哮喘或性取向发展的概率，并且还将针对每个基因组的命运指定相对危险度的水平。因此不能绝对依赖读取基因组的结果，而应当把这些排列组合作为某种可能性来看待。这就像用进步空间来反映学习成绩，或者说用发展趋势来替代既往经历。最终，我们会整理出一本适用于预生存者疾病防治的手册。

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1990年4月，《自然》杂志发表的某篇文章宣告了一项新技术的诞生，它可以在胚胎移植到母体之前对其进行基因诊断，而这就像是要在人类基因诊断的竞赛中提高赌注。

这项技术的成功依赖于人类胚胎所具有的某项特质。当胚胎通过体外授精（IVF，in vitro fertilization）形成后，它在被移植到女性子宫之前通常会在培养箱内生长几天。在潮湿的培养箱内，单细胞胚胎被置于富含营养的液体培养基中，它将在分裂后形成闪闪发光的胚泡。到第三天结束时，胚胎会分裂成8个细胞，进而再分裂成16个。令人惊奇的是，如果你从胚胎中移除部分细胞，那么剩下的细胞会在分裂过程中填补缺失细胞的空白，而胚胎就像什么都没发生过一样继续正常生长。在人类成长发育的某个时刻，我们的确与蝾螈（salamander）或者蝾螈的尾巴一样具有再生能力，即便是被切掉四分之一，也仍然能够恢复原样。

由于人类胚胎在这个早期阶段就能够进行活组织检查，因此我们可以通过提取某些细胞来进行基因检测。只要相关检测结果正常，那么就可以把这些精挑细选且携带正常基因的胚胎移植到母体。该技术在经过某些改进后，也可以对受精前的卵母细胞（减数分裂后形成卵细胞）进行基因检测。而这项技术被正式命名为胚胎植入前遗传学诊断（PGD，Preimplantation Genetic Diagnosis）。从道德角度来考量，PGD要实现的目标似乎高不可攀。如果在选择性移植“矫正”胚胎的同时将其他胚胎冷冻保存，那么就无须使用流产来解决胎儿选择的问题。PGD既发挥了积极优生学的长处，又回避了消极优生学的短板，这样就可以避免胎儿死亡。

1989年冬季，两对英国夫妇首次采用PGD进行胚胎选择。其中一对夫妻具有重症X—连锁智力障碍（X-linked mental retardation）家族史，另一对夫妻则具有X—连锁免疫综合征（X-linked immunological syndrome）家族史。由于上述两种无法治愈的遗传病只会在男孩中发生，因此研究人员选择将女性胚胎移植到母体子宫内。最终，这两对夫妻都如愿以偿产下了健康的双胞胎姐妹。

PGD的应用引起了一场严重的伦理风暴，以至于几个国家都立即对这项技术加以限制。或许我们可以理解，最早对于PGD技术实施严格限制的国家中就包括了德国与奥地利，而它们都曾经在历史上遭受过种族主义、大屠杀以及优生学的摧残。尽管印度某些地区盛行的性别歧视文化世所罕见，但是据报道，早在1995年就已经有人尝试采用PGD来“诊断”胎儿性别。由于印度政府禁止对胎儿进行性别选择，因此用于该领域的PGD技术也很快被叫停。然而政府的禁令似乎很难回避这个问题：来自印度和其他国家的读者可能会在潜意识里察觉到，人类历史上最大规模的“消极优生学”计划并不是20世纪30年代纳粹德国对于犹太人犯下的种族灭绝暴行，其实印度才是获得此项恐怖殊荣的冠军，每年都有成千上万的女童死于杀婴、流产与疏于看护。以印度的情况为例，绝对“自由”的公民将自行制订“优生学计划”，虽然其内容荒谬绝伦且歧视女性，但是他们无须任何国家授权即可大行其道。

目前，PGD可用于筛查携带单基因病的胚胎，例如囊性纤维化、亨廷顿病以及泰伊—萨克斯二氏病等等。但是从理论上讲，基因诊断并非只局限于单基因病检测。我们不应该依靠《千钧一发》这样的科幻电影来提醒自己故步自封有多么幼稚。人们完全没有必要通过模型或隐喻来理解世界，以为孩子的未来会被解析为概率，或者胎儿在出生前就得到诊断，甚至在受孕之前就成为“预生存者”。诊断这个词在希腊语中的意思是“辨别”，但是“辨别”也可以超越医学与科学产生道德与哲学结果。纵观历史，诊断技术使我们能够鉴定、治疗并治愈疾病。当它们表现为仁慈的形式时，这些技术能够让我们通过诊断测试与预防措施来预先制止疾病发生并对其进行适当治疗（例如根据BRCA1 基因结果对乳腺癌开展预先治疗）。但是它们也可以根据畸形的定义划分出强弱，或者通过某种可怕的化身来隐藏优生学的邪恶。人类优生学的历史曾经反复提醒我们，“辨别”在起始阶段主要强调“辨认”，而在结束时期主要突出“分别”。纳粹科学家痴迷于开展大规模人体测量项目（下颌大小、头部形状、鼻子长度以及身高）绝非偶然，这种曾经得到官方认可的尝试就是为了“辨别种族之间的差异”。

政治理论家德斯蒙德·金（Desmond King）曾经说过：“无论如何，我们都将被纳入‘基因管理’的范畴，并且将遵循优生学的行为准则。一切都将以个体健康为出发点，而与整个人口的适应度无关，管理者可以是你我，也可以是我们的医生，甚至是这个国家。虽然个性化选择这只看不见的手在影响着基因变化，但是整体结果没有任何区别——它只是某种‘改善’后代基因的协调机制。”

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时至今日，我们还在使用三项约定俗成的原则来指导基因诊断与干预领域的发展。第一项，大部分诊断试验都被限制于对疾病有单独决定因素的基因突变，例如某些高外显率的突变导致发病的可能性接近百分之百（例如唐氏综合征、囊性纤维化与泰伊—萨克斯二氏病）。第二项，这些突变所引起的疾病通常会给“正常”生活带来极度痛苦或无法相容。第三项，只有在达成社会与医学共识后才能进行合理干预（决定终止唐氏综合征胎儿妊娠或是通过手术来干预携带BRCA1 基因突变的女性），而且所有干预措施都必须建立在完全自由选择的基础上。

上述三项原则（它们就像组成三角形的三条边）可以被视为大部分文化不愿违背的道德底线。例如，如果我们准备对某个携带有致病基因的胚胎进行流产，而它在未来只有12%的概率会致癌，那么这种针对低外显率突变做出的干预就违背了原则。同样，如果在没有征得当事人同意的前提下，对于遗传病患者进行强制治疗也跨越了自由与非胁迫的界限。

但是我们清醒地注意到，这三项原则的范围从本质上很容易受到自我强化逻辑的影响。我们明确了“极度痛苦”的定义，我们划定了“正常”与“异常”之间的界限，我们采取医疗手段进行干预，最终还是我们在决定“合理干预”的本质。而某些具有特定基因组的人类正在落实界定、干预甚至是清除其他同类的标准。简而言之，“选择”似乎是基因为了让同类得到传播而制造的幻象。

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尽管如此，上述三项限制原则（高外显率基因、极度痛苦与非胁迫下的合理干预）对于可接受的基因干预形式仍具有指导意义。但是实际上，这些界限随时随地都面临着崩塌的危险。例如，某些极具煽动性的研究甚至把单基因突变作为推动社会工程的选项。20世纪90年代末期，人们发现了一种名为5HTTLPR 的基因，它负责编码某种调节大脑内特定神经元之间信号传导的分子，其功能与心理应激反应有关。5HTTLPR 基因具有两种形式，或者说它包括长短两种等位基因。大约40%的人携带有5HTTLPR 基因的短突变体5HTTLPR/short ，并且它合成蛋白质的能力似乎非常差。研究发现，5HTTLPR/short 与焦虑、抑郁、创伤、酗酒以及高危行为有关。虽然其关联程度不是很强，但是涉及领域却十分广泛：5HTTLPR/short 与德国酗酒者自杀风险、美国大学生抑郁症以及退役士兵中创伤后应激障碍（PTSD）高发有关。

2010年，某个研究团队在佐治亚州贫穷的农村地区启动了一项名为“强壮非洲裔美国人家庭”（SAAF, Strong African American Families）的计划。在这片荒凉的土地上，各种暴力犯罪、酗酒吸毒以及精神病患者随处可见。废弃的板房与破碎的窗户成了这里的一景，违法犯罪现象更是到了肆意泛滥的程度，就连空荡荡的停车场上也遍布注射针头。其中一半的成年人没有接受过高中教育，还有将近一半的家庭由单亲妈妈独自支撑。

该研究招募的600个非洲裔美国人家庭中都包含有青春期早期的儿童。这些家庭根据随机原则被分成两组。为了预防出现酗酒、暴食、暴力、冲动与吸毒，干预组儿童与其父母接受了7周的强化教育、心理咨询、情感支持以及结构化社会干预的培训。而在对照组中，受试家庭成员只接受了最小干预。此外，干预组与对照组的儿童均进行了5HTTLPR 基因测序。

这项随机试验的第一个结果实际上源自早期研究的数据：在对照组中，携带5HTTLPR/short （即“高危”基因）的儿童出现高危行为（包括酗酒、吸毒与乱交）的风险是其他青少年的两倍，而这也验证了早期研究中对于该基因子群具有高风险的判断。与此同时，该试验得出的第二个结果看起来更加吸引人：这些儿童同样也最容易对社会干预产生应答。在干预组中，具有高危等位基因的儿童会被迅速“标准化”，也就是说，受影响最大的主体所表现出的应答也最强烈。在某项平行试验中，携带5HTTLPR/short 的弃婴在基线水平上会比携带长突变体的孩子表现得更加躁动不安，但是他们在寄养条件较好的环境下也更容易获益。

在上述两组案例中，5HTTLPR/short 会编码某种反映心理易感性的“压力传感器”，同时这种极其灵敏的传感器也最容易对靶向干预易感性做出应答。虽然脆弱的心灵很容易被创伤诱导的环境摧毁，但是这种情况也最容易通过靶向干预来恢复。恢复力似乎本身就起到了某种遗传核心的作用：某些人生来就具有这种恢复力（但是对于干预的应答能力较差），另外一些人则先天非常敏感（但是更容易对他们所属环境的变化做出应答）。

目前“恢复力基因”的概念已经渗透到社会工程领域。2014年，行为心理学家杰伊·贝尔斯基（Jay Belsky）曾在《纽约时报》上撰文指出：“我们是否应该把那些易感性最强的儿童都鉴别出来，并且把稀缺的干预措施与项目资金都不遗余力地向他们倾斜？我相信大家一定会做出肯定的回答。”贝尔斯基写道：“打个很常见的比方来说，有些孩子就像娇嫩的兰花，如果遇到精神压力与物质匮乏，那么他们就会迅速枯萎。但如果给予更多的关心与支持，那么他们又将恢复自信。其他孩子则更像是蒲公英，虽然他们对于逆境的负面效应有着很强的恢复力，但是与此同时却不能从正向经验中额外受益。”贝尔斯基提出，如果可以通过基因分析的方法鉴别出“娇嫩的兰花”与“蒲公英”，那么社会在利用稀缺资源进行靶向干预时的效率就能够得到极大提升。“有朝一日，也许我们可以对小学生进行基因分型，然后再根据他们的获益情况来匹配最佳师资。”

难道要对全部小学生进行基因分型吗？遗传图谱可以决定寄养选择吗？到底是“蒲公英”还是“兰花”呢？显然，关于基因与偏好的对话已经超越了原始的界线，从高外显率基因、极度痛苦与合理干预发展到了由基因型驱动的社会工程。如果基因分型鉴定出某个孩子未来具有发生单相抑郁症或躁郁症的风险，那么我们该如何面对呢？能否通过基因分析来鉴别暴力、犯罪以及冲动的特征呢？“极度痛苦”由什么构成，而“合理”的干预手段又是哪些？

什么才算是正常呢？父母可以为他们的孩子选择“常态”吗？如果按照海森堡心理学中的某些原理，那么这种干预的行为会巩固异常身份的地位吗？

※※※

虽然本书以基因的历史作为切入点，但是真正令我感到担忧的却是未来。众所周知，如果父母双方中有一人为精神分裂症患者，那么孩子到60岁时会有13%～30%的概率患病；如果父母双方均为精神分裂症患者，那么孩子的患病风险将增加到50%；如果某位叔叔患有精神分裂症，那么孩子的患病概率将是普通人的3倍到5倍；如果孩子的两位叔叔与一位堂兄弟（姐妹）均患病（例如贾古、拉杰什与莫尼），那么孩子患病的概率将跃升至普通人的10倍；如果我的父亲、姐妹或堂兄弟都患有精神分裂症（症状可能会在晚年才表现出来），那么我的患病概率还要再增加数倍。而我在面对遗传风险的时候只能等待与观察，任凭飞速旋转的命运陀螺不断评估与反馈。

家族性精神分裂症的遗传学研究具有极其重要的意义，我开始思索是否要对自己还有几位选定的家庭成员进行基因测序。其实我自己的实验室就可以对基因组进行提取、测序与解读（我平时就是利用这项技术对于癌症患者进行基因测序的）。但是现有的技术还不能对大部分基因的突变体或者突变体的组合（增加患病风险）进行鉴定。毫无疑问的是，在2020年到来之前，许多这样的基因变异体都将得到鉴定，而它们带来的患病风险也会被量化。对于像我这样的家庭来说，基因诊断的前景将不再是抽象的概念，它将转化为实际的临床与个人应用。而那三项限制原则（高外显率基因、极度痛苦与合理干预）也将融入我们每个人的未来。

如果20世纪的历史告诫了我们集权政府决定遗传“适应度”的危险所在（也就是说，决定哪些人符合限制条件，或者哪些人不符合限制条件），那么我们在当今时代所面临的问题就是这项选择权交由个人处置时又会发生什么。为了处理好这个问题，我们不仅需要通过个人努力来实现幸福与美满的人生，还要主动承担社会责任来减少民众的痛苦，从短期来看，就是降低患者的疾病负担与康复费用。然而在这背后还有第三种力量在悄然作祟：基因本身会罔顾我们的需求与冲动，它们将会在复制过程中创造出新的突变，尽管其作用方式与效应具有直接或间接以及强烈或温和的区别，但是最终都会影响到我们的需求与冲动。1975年，文化史学家米歇尔·福科（Michel Foucault）曾经指出：“当知识与权力建立起规则网络后，适合异常个体的新技术就会应运而生。”福柯当时考虑的是人类的“规则网络”，但这无疑也适用于基因网络。

[1] 将某项新发突变确定为散发性疾病的病因并非易事：能够在孩子体内发现偶发突变的机会微乎其微，并且与其自身的疾病没有任何关系。或者说，疾病发生还需要特定的环境触发器参与：在环境或遗传触发器的作用下，家族性病例越过临界点就成了所谓的散发性病例。

[2] 拷贝数变异（CNV, copy number variation）是一类与精神分裂症有关的重要突变，它是指相同基因的片段出现缺失或重复。拷贝数变异还可见于散发性自闭症以及其他类型的精神病。

[3] 21世纪早期，研究自闭症的学者率先采用了一种将患儿基因组（携带有散发或者新发突变体）与父母基因组比较的方法，而这项成果从根本上推动了精神病遗传学领域的发展。Simons Simplex Collection数据库（SSC，由西蒙斯基金会自闭症研究计划创建的永久性数据库）鉴别出了2 800个父母双方均正常的自闭症儿童（只有一位患病）家庭。随后研究人员对父母与患儿的基因组进行了比较，他们发现某些新发突变只存在于这些患儿中。值得注意的是，自闭症中的某些突变基因也见于精神分裂症患者，从而增加了这两种疾病之间深层次遗传关联的可能性。

[4] 然而与精神分裂症关系最为紧密且功能最为奇特的一个基因却与免疫系统有关。15这个叫作C4的基因由C4A与C4B这两种高度同源的片段组成，并且它们在基因组上的位置也是形影不离。C4A与C4B编码的蛋白质可以识别、清除以及破坏病毒、细菌与细胞碎片，但是上述两个基因与精神分裂症之间的奥秘依然无人知晓。2016年1月，一项开创性的研究部分揭示了这个问题的答案。在大脑中，神经细胞通讯需要经过“突触”这种特殊的连接来完成。这些突触形成于大脑发育期间，它们之间的连接是确保认知正常的关键，而这就像主板上排列整齐的线路是保证计算机运行的前提一样。这些突触在大脑发育期间会经过修剪与重构，而此类步骤与制作电路板过程中用到的剪切与焊接类似。令人惊讶的是，本来C4蛋白的功能是识别与清除坏死细胞、细胞碎片以及病原体，但是它却“改变用途”开始清除突触，于是人们就将这种过程称为突触修剪。在人类中，突触修剪会贯穿整个童年并持续到二三十岁。准确地讲，许多精神分裂症的症状在这段时间内会开始逐步显现。在精神分裂症患者中，C4基因突变会增加C4A与C4B蛋白的数量与活性，并且导致突触在发育期间遭到“过度修剪”。而这些分子的抑制剂或许能够恢复易感儿童或青少年大脑中的突触数量。无论是20世纪70年代的双胞胎研究、80年代的关联分析，还是90年代至21世纪早期兴起的神经生物学与细胞生物学，学科发展在过去40年以来始终在关注这个领域。对于像我这样的家庭而言，虽然C4基因与精神分裂症之间的内在联系为该病的诊断与治疗开创了新格局，但是何时才能开展这些诊断测试或治疗又成为我们亟待解决的难题。

[5] 从遗传学角度来看，“家族性”与“散发性”疾病间的差异开始变得模糊不清。某些在家族性疾病中发生的基因突变也可以在散发性疾病中见到，而这些基因很可能是关键的致病因素。

[6] 转归指病情的转移和发展，如恶化或好转，扩散或减轻。——编者注

[7] 与某种疾病患病风险有关的突变或变异可能并不存在于基因的蛋白质编码区域。此类变异可能位于基因的调控区域，或者是在并不编码蛋白质的基因上。实际上，目前已知的许多遗传变异都位于基因组的调控区域或非编码区域，而它们可以影响某种特殊疾病的风险或表型。

第三章
基因治疗：后人类时代

我怕什么？自己吗？旁边根本就没人。

——威廉·莎士比亚，
《理查三世》，第五幕，第三场

当时的人们对于生物学发展没有抱任何期望，而这不禁让人联想起20世早期的物理学。我们仿佛在茫然中踏入了广阔的未知领域，然后在学科发展中收获了精彩与神秘……无论结果如何，20世纪物理学与21世纪生物学之间的相似之处仍将延续下去。

——《生物学大爆炸》
（Biology’s Big Bang ），2007年

1991年夏季，就在人类基因组计划启动后不久，一位记者来到位于纽约的冷泉港实验室拜访了詹姆斯·沃森。那是个闷热的午后，沃森正坐在办公室的窗边眺望着不远处波光粼粼的海湾。这位记者希望听听沃森对人类基因组计划未来发展的判断。如果我们基因组中的全部基因均完成了测序，那么科学家就能够随心所欲地操纵人类遗传信息吗？

沃森在轻声笑着的同时抬了抬眉毛。“他抬手梳理了一下稀疏的白发……目光中闪烁着调皮……‘许多人都曾经表示，他们对于人类的遗传指令发生改变感到担忧。但是这些（遗传指令）只不过是进化的产物，它们可以让人类适应某些现在已经不存在的环境。我们都知道人类并不完美。那为什么不让我们更好地适应生存环境呢？’”

“这就是我们要做的事情。”他说道。沃森突然对着来访者大笑起来，而他那独特的高音仿佛就是科学风暴到来的序曲。“这就是我们要做的事情。我们正在努力使自身日趋完善。”

沃森的观点令我们想起了学生们在埃里切会议上所提出的第二个问题：如果我们掌握了定向改变人类基因组的方法呢？直到20世纪80年代末期，我们“使自身日趋完善”的遗传学手段还非常有限，目前重塑人类基因组的唯一方法就是在子宫内对胎儿进行鉴定，然后在发现那些有害的高外显率基因突变（例如泰伊—萨克斯二氏病或囊性纤维化）后终止妊娠。到了20世纪90年代，胚胎植入前遗传学诊断可以让患者选择移植没有致病突变的胚胎，并且用选择生命来替代终止生命的道德困境。在此过程中，人类遗传学家仍将严格遵守前面提到的那三项限制原则：高外显率基因、极度痛苦与非胁迫下的合理干预。

20世纪90年代末期，基因治疗的出现改变了该讨论的主题：现在人们可以对于基因进行定向改造。而这也标志着“积极优生学”东山再起。科学家终于摒弃了消灭有害基因携带者的想法，他们开始憧憬矫正人类基因缺陷的未来，目的就是为了让基因组“日趋完善”。

从概念上讲，基因治疗可以分为两种截然不同的类型。第一种类型是对非生殖细胞（血液、脑或肌细胞）的基因组进行修饰。虽然这些遗传修饰会影响细胞的功能，但是并不会改变人类下一代的基因组。如果将某种基因变化导入肌细胞或血细胞，那么这种变化并不会传递给人类胚胎。当宿主细胞死亡时，上述基因也将随之消失。阿善蒂·德席尔瓦、杰西·基辛格与辛西娅·卡特歇尔均是接受非生殖细胞基因治疗的病例：在这三个病例中，血细胞（并非精子与卵子这样的生殖细胞）在外源性基因导入后发生了改变。

相比之下，第二种类型的基因治疗则显得更为激进，它可以通过修饰基因组来影响生殖细胞。只要基因组变化被导入至精子或卵子这种人类生殖细胞后就可以自我复制。它将被永久地整合到人类基因组中并且代代相传下去，而插入的基因会成为人类基因组密不可分的一部分。

在20世纪90年代末期，人们简直不敢想象还能够利用生殖细胞开展基因治疗：当时尚缺乏将基因改变导入人类精子或卵子的可靠技术。而且即便是非生殖细胞治疗也曾经被叫停过。就像《纽约时报》描述的那样，杰西·基辛格“死于生物技术”令这该领域饱尝失败的痛苦，几乎导致全美范围内所有正在开展的基因治疗试验被叫停。许多生物技术公司开始倒闭，就连科研人员也相继转行。这项失败的试验让曾经辉煌的基因治疗全军覆没，最终给该研究领域留下一道永恒的伤痕。

但是现在基因治疗又小心翼翼地卷土重来。从1990年到2000年，这看似停滞不前的10年实则是人们检讨与反思的时间。首先，基辛格试验中的大量错误需要进行认真剖析。为什么通过某种本应无害的病毒将基因导入肝脏会引起如此致命的反应？当临床医生、科研人员与监管部门对试验进行轮番审查后，此项试验失败的原因也逐渐浮出水面。感染基辛格细胞的病毒载体在用于人体试验之前并未经过严格审查。但尤为重要的是，基辛格对这种病毒的免疫应答本应在预料之中。基辛格很可能在自然条件下接触过基因治疗试验中所使用的腺病毒毒株，因此他随后发生的快速免疫应答并非偶然，只是人体对抗之前遇到过的病原体所产生的正常反应，其来源或许只是一次普通的感冒。在选择常见人类病毒作为基因传递的载体时，这些基因治疗专家出现了严重的判断失误：他们在将基因导入基辛格体内的时候忘了考虑他既往复杂的病史以及可能存在的风险。“为什么这项前途无量的技术会半途而废呢？”保罗·基辛格曾经扪心自问。现在我们已经知道症结所在了：科学家仅仅是在憧憬美好的未来，而他们并未准备好面对灾难性的结局。推动人类医学前沿发展的医学专家居然忘记将普通感冒纳入考虑范围。

※※※

在基辛格去世后的20年里，早期基因治疗试验中使用的方法已经基本上被第二代与第三代技术取代。目前新型病毒已经成为将基因导入人体细胞的载体，同时监控基因传递过程的技术也完成了开发。科学家对其中许多病毒进行了有目的的筛选，因此我们在实验室中的操作步骤更加简便，并且不会引发人体的免疫反应，从而避免基辛格的悲剧再度发生。

2014年，《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine ）发表了一项具有里程碑意义的研究成果，目前基因疗法已经成功用于治疗血友病。血友病这种可怕的出血性疾病源自凝血因子发生突变，而有关血友病的故事也贯穿了基因的历史，其地位就相当于前述章节提到的DNA。这种顽疾从1904年沙皇长子阿列克谢出生时就伴随左右，同时他的健康也成为20世纪早期俄国政治的核心问题。血友病是医学界在人类中发现的第一种X连锁遗传病，同时该病也证实了基因在染色体上的物理存在。1984年，基因泰克公司合成出重组Ⅷ因子，并且使该病成为首批得到治疗的遗传病之一。

20世纪80年代中期，人们第一次提出了通过基因疗法治疗血友病的想法。由于血友病与凝血蛋白功能障碍有关，因此人们很容易想到采用病毒将基因导入细胞，然后促使人体产生缺失的蛋白质并恢复凝血功能。21世纪早期，在经历了将近20年的停滞不前后，基因治疗专家决定再次尝试使用基因疗法来治疗血友病。根据血液中缺失的凝血因子不同，血友病主要由A、B两种亚型组成，而人们最终选择了B型血友病（编码凝血因子IX的基因发生突变后导致蛋白质功能异常）来进行基因治疗测试。

这项测试的方案非常简单：10位重症B型血友病患者接受了携带IX因子基因的单剂量病毒注射。在随后的几个月里，研究人员一直在监测血液中的病毒编码蛋白水平变化。值得注意的是，此项试验不仅要对安全性进行测试，同时还要对疗效进行评估：医生会监测这10位接受病毒注射患者的出血发作情况与额外IX因子注射量。尽管这些通过病毒传播的基因只能将患者的IX因子浓度提高到正常水平的5%，但是该方法对于控制出血发作的疗效却非常惊人。上述患者发生严重出血的次数骤减了90%，同时他们接受IX因子注射的剂量也明显减少，而且疗效持续的时间超过了3年。

虽然IX因子浓度只能恢复到正常水平的5%，但是这种显著的疗效足以令基因治疗专家热血沸腾。它提醒我们不要忘记人体生物学中简并的力量：如果区区5%的凝血因子就可以恢复凝血功能，那么还有95%的蛋白应该并非人体所急需，它们的作用更像是某种后备的缓冲区或者蓄水池，以防发生真正意义上的灾难性出血。如果相同的原理也适用于囊性纤维化等其他单基因遗传病，那么基因治疗可能要比原来想象中的更容易驾驭。即便是少数治疗基因导入效率较低的细胞亚群，只要它们能够发挥一点点作用就可以治疗原本致命的疾病。

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但是如何才能通过改变生殖细胞来永久性地修正人类基因组，并且借助“生殖细胞基因治疗”实现人类遗传学的终极梦想呢？如果创造出“后人类”或“转基因人类”（例如基因组被永久修饰的人类胚胎）又会怎么样呢？到了20世纪90年代早期，永久性人类基因组工程所面临的挑战只剩下最后三项。虽然每项挑战都曾经被认为无法逾越，但是现在我们即将迎来胜利的曙光。然而目前对于人类基因组工程来说，最严峻的事实并非遥不可及，它们已经成为迫在眉睫的危机。

第一项挑战就是要建立可靠的人类胚胎干细胞系。胚胎干细胞是从早期胚胎的囊胚内细胞团中提取出的干细胞。它处于一种过渡状态：在实验室条件下，胚胎干细胞可以像普通细胞一样生长与操作，但是它们也能分化为活体胚胎中各种组织的功能细胞。因此改变胚胎干细胞基因组就可以轻而易举地实现永久性改变生物体基因组的目标：如果胚胎干细胞基因组能够被定向改变，那么这种基因改变就有可能被导入至胚胎中，随后又将进入由胚胎形成的各种器官并遍布整个生物体。因此对胚胎干细胞进行遗传修饰是实现生殖细胞基因组工程的必经之路。

詹姆斯·汤姆森（James Thomson）是一位来自威斯康星大学的胚胎学家。20世纪90年代末期，他开始从人类胚胎中尝试提取干细胞。尽管人们在20世纪70年代末期就已经发现了小鼠胚胎干细胞，但是提取人类胚胎干细胞的多次尝试均宣告失败。汤姆森将这些实验失败的原因归纳为两类：劣质选材与劣质条件。建立人类胚胎干细胞系使用的原材料通常质量不高，而且这些细胞的生长环境也并不理想。20世纪80年代，当汤姆森还在读研的时候就对小鼠胚胎干细胞产生了浓厚的兴趣。就像温室里的园丁能够驯化外来植物在非自然环境下生长繁衍一样，汤姆森也逐渐学会了许多培养胚胎干细胞的技巧。这些细胞不仅变化多端，同时对于环境的要求非常苛刻。他十分了解这些细胞的脾气秉性，稍有不慎就可能导致它们死亡。汤姆森对于胚胎干细胞的“照料”可谓是无微不至，它们排列紧密且呈集落状生长，每当他在显微镜下观察这些半透明的细胞时，都会被它们折射出的光线吸引过去。

1991年，当汤姆森来到威斯康星州国家灵长类动物研究中心后，他开始从猴子体内提取胚胎干细胞。汤姆森从怀孕的猕猴身上取出了一个六天大的胚胎，然后将其置入培养皿中继续生长。六天过后，他就像给水果剥皮一样去掉了胚胎的外层细胞，并从内细胞团中提取出单个细胞。与小鼠胚胎干细胞一样，他通过滋养细胞为这些胚胎干细胞提供了关键的生长因子。而如果没有滋养细胞的存在，那么胚胎干细胞将无法生存。1996年，汤姆森确认自己已经具备在人体上尝试这项技术的能力后，他向威斯康星大学监管委员会申请进行人类胚胎干细胞试验。

虽然小鼠胚胎与猴胚胎取材非常简单，但是科学家们怎样才能找到刚刚受精的人类胚胎呢？汤姆森在无意中发现了体外受精诊所这一特殊来源。20世纪90年代末期，体外受精已经广泛用于治疗各种人类不孕症。在进行体外受精之前，医生需要在女性排卵后采集卵子。一次常规采集可以获得多个卵子（有时甚至能达到10个或12个），这些卵子将在培养皿中与男性精子完成受精过程。接下来，胚胎将在培育箱中经过短期生长后再移植到女性子宫内。

然而并非所有体外受精胚胎都会用于移植。由于胚胎移植数量超过3个的情况非常罕见且并不安全，因此剩下的胚胎一般都会被废弃（或者在个别情况下，人们也会将胚胎植入到其他女性体内，而她们被称为“代孕母亲”）。1996年，在获得威斯康星大学的许可后，汤姆森便从体外受精诊所获取了36个人类胚胎。他将其中14个胚胎放置在培养箱中生长，直到它们成为闪闪发光的细胞团。利用曾经在猕猴身上得到完美验证的这项技术，汤姆森在去掉了胚胎的外层细胞后，将其放入“饲养细胞”与滋养细胞中继续生长，最终提取出少量的人体胚胎干细胞。当这些细胞被植入到小鼠体内后，它们能够分化成为人类胚胎的三个胚层，并且为构建皮肤、肌肉、神经、肠道、血液等各种组织奠定了基础。

尽管这些干细胞能够反映出许多人类胚胎发生的特征，但是汤姆森还是发现它们存在明显的局限性：这些胚胎干细胞几乎能够形成全部人体组织，但是它们在转化为精子与卵子等组织时的效率却非常低。理论上来讲，导入这些胚胎干细胞的基因改变可以传递给胚胎中的所有细胞，但是偏偏那些最重要的生殖细胞却被排除在外，然而只有它们才能把基因传到下一代。1998年，在汤姆森的研究成果发表在《科学》杂志后不久，来自美国、中国、日本、印度、以色列等世界各地的科学家也开始进行人类胚胎干细胞系的提取工作，他们希望发现具有生殖传递能力的人类胚胎干细胞。

但是几乎是在毫无征兆的情况下，该领域的研究突然被全面叫停。2001年，就在汤姆森的论文发表3年之后，美国总统乔治·沃克·布什（George W. Bush）对胚胎干细胞研究做出了严格限制，除了已经建立的74个胚胎干细胞系之外，禁止从胚胎中再提取新的干细胞系，其中也包括体外受精过程中废弃的胚胎组织。因此从事胚胎干细胞研究的实验室面临着严格监管与资金削减。在2006年与2007年，布什总统再次否决了扩大联邦政府对胚胎干细胞研究资金支持的法案。此时，干细胞研究的支持者（其中就包括退行性与神经损伤疾病的患者）涌上了华盛顿街头，他们威胁要对做出禁令的联邦机构提起诉讼。为了平息日渐高涨的民愤，布什总统安排了一场特殊的新闻发布会，而站在他身边的孩子都源自“废弃”的体外受精胚胎，他们借助代孕母亲才来到这个世界。

※※※

尽管当时联邦政府的禁令让基因组工程学家的热情一落千丈，但是它却并不能阻止在人类基因组中创建永久性改变所需的第二步：人们已经可以通过可靠与高效的手段将定向改变导入现存胚胎干细胞的基因组。

起初，人们觉得这项技术挑战的难度根本无法逾越。但实际上，几乎所有改变人类基因组的技术都存在粗糙与低效的共性。科学家可以将干细胞暴露在辐射中使基因发生突变，但是由于这些突变在整个基因组中呈随机分布，因此任何试图对突变产生定向影响的努力均付诸东流。虽然携带已知基因变化的病毒能够将外源基因插入基因组中，但是其插入位点通常也是随机选择，更不用说插入的基因还会被基因组沉默化。20世纪80年代，人们发明了另一种将定向突变导入基因组的技术，也就是将细胞浸泡在携带突变基因的外源DNA碎片溶液中。外源DNA可以定向插入细胞的遗传物质中，或者说外源DNA的信息可以被复制到基因组中。尽管这种方法的确可以奏效，但是其导入效率非常低下并且容易出错。因此以某种特殊的方式让特定基因发生可靠高效的定向突变根本不现实。

※※※

2011年春季，生物学家珍妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）与细菌学家伊曼纽尔·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）在工作中偶然相识，其实她们当初共同探讨的问题似乎与人类基因工程或基因组工程并没有什么关系。卡彭蒂耶与杜德娜都参加了在波多黎各召开的一场微生物学会议。她们走在圣胡安老城的街道上，四处都是砌有拱形门廊与彩色（桃红色与黄褐色）墙壁的房子，卡彭蒂耶就在这里向杜德娜讲述了自己对于细菌免疫系统的兴趣，而细菌正是通过这种机制来抵抗病毒的入侵。细菌与病毒之间的战争由来已久，这对纠缠不清的宿敌都十分了解对方的底细，同时彼此的敌意也已经深深铭刻在基因里。病毒在进化中形成了入侵并杀死细菌的遗传机制，与此同时细菌也会调兵遣将予以回击。杜德娜非常清楚：“病毒感染就像一颗定时炸弹，细菌必须在自身被摧毁之前那短暂的几分钟里拆除爆炸装置。”

2005年，法国科学家菲利普·霍瓦特（Philippe Horvath）与鲁道夫·巴兰古（Rodolphe Barrangou）在无意中发现了此类细菌自我防御的机制。霍瓦特与巴兰古都是丹麦食品公司丹尼斯克（Danisco）的员工，他们的工作与奶酪生产和酸奶加工的细菌有关。他们发现某些细菌菌种已经进化出一种防御系统，它们可以对病毒基因组进行剪切并使其丧失入侵能力。这套系统就像是某种分子剪刀，它们将通过病毒的DNA序列来识别入侵之敌。此类剪切不会随机出现在基因组中，而只会发生在病毒DNA的特定位点。

研究发现，细菌防御系统至少涉及两项关键要素。其中第一项要素是“搜索者”，这种由细菌基因组编码的RNA分子能够匹配并识别病毒的DNA。因为“搜索者”RNA本身就是DNA的镜像分子（阴阳互补），所以它能够寻找并识别入侵病毒的DNA。站在细菌的角度来看，它们已经把病毒的特征深深印刻在自身的基因组中。

细菌防御系统的第二项要素是“杀手”。一旦病毒DNA被镜像分子识别与匹配为外来入侵者（通过其镜像），那么细菌中的Cas9蛋白就会受到招募并给病毒基因造成致命创伤。在这个过程中，“搜索者”与“杀手”齐心协力：只有病毒DNA序列与识别元件相匹配后，Cas9蛋白才会对病毒基因组进行剪切。其实这些防御要素之间的配合非常经典，就像观测者与执行者、无人机与火箭炮以及雌雄大盗邦妮与克莱德一样默契。

尽管杜德娜既往主要从事RNA生物学领域的研究，但是她现在对细菌防御系统也十分着迷。最初，杜德娜将其归为好奇心在驱使，然而她后来也说道：“这些工作对我来说易如反掌。”当杜德娜与卡彭蒂耶正式开始合作后，她就全神贯注于分析细菌防御系统组成要素的工作中。

2012年，杜德娜与卡彭蒂耶意识到，细菌防御系统具有“可编程”的特点。但是只有携带病毒基因镜像序列的细菌才可以搜索并摧毁目标；它们不会毫无理由地对其他基因组进行识别或剪切。在充分了解此类防御系统的基础上，杜德娜与卡彭蒂耶认为可以采取某种手段来迷惑细菌：只要将系统中的识别元件替换成诱饵元件，那么就能强行通过这套系统对其他基因与基因组进行定向剪切。杜德娜与卡彭蒂耶发现，只要将“搜索者”进行转换，她们就能够找到并剪切不同的基因。

※※※

对于遗传学家来说，这种可能性激发了她们心中的躁动。如果能够在基因中进行“定向剪切”，那么就有可能产生突变。基因组中的大部分突变均是随机发生的，你无法操纵X射线或宇宙射线来选择性地改变囊性纤维化基因或泰伊—萨克斯二氏病基因。但是在杜德娜与卡彭蒂耶的研究中，突变并不会随机出现：这种剪切在经过编程后可以发生在可供自我防御系统识别的特定位点。通过改变识别元件，杜德娜与卡彭蒂耶就可以对选中的基因展开攻击，从而随心所欲地让基因发生突变。 [1]

其实这套系统还有潜力可挖。当基因被切开时，两端呈暴露状态的DNA就像断了的琴弦一样容易修剪。剪切与修剪都是为了修复破损基因，同时基因也可以再次通过寻找完整拷贝来恢复缺失信息。正如物质可以储存能量，基因组也会保护信息。通常来说，被切开的基因可以通过细胞中其他基因的拷贝来恢复缺失信息。但是如果细胞内充斥着外源DNA，那么基因就会执着地去复制诱饵DNA中的信息，而不是以备用拷贝作为模板。于是诱饵DNA碎片所编码的信息就能永久性地写入基因组，这种过程就像是从句子中删掉某个单词，然后在原来的位置强行使用新词将其替换。根据上述原理，预先确定好的基因改变就能够被写入基因组：基因中的ATGGGCCCG序列就能被改变为ACCGCCGGG（或是任何需要的序列）。因此从理论上来讲，突变的囊性纤维化基因就能够被矫正为野生型基因；抗病毒基因能够被导入任何生物体；突变的BRCA1 基因能够被逆转为野生型；具有许多重复序列的亨廷顿突变基因可能会被破坏并删除。而该技术被命名为基因组编辑（genome editing）或基因组手术（genomic surgery）。

2012年，杜德娜与卡彭蒂耶在《科学》杂志上发表了关于微生物防御系统CRISPR/Cas9的研究数据，这篇文章一经问世迅即成为点燃生物学家想象力的火种。虽然在这项里程碑式研究发表后的3年里，基因编辑技术（CRISPR）已经获得了突飞猛进的发展，但是该方法还是受到某些基本条件的制约：例如，有时候被剪切的基因可能发生错误。此外由于这种技术修复基因的效率很低，因此想要把信息“重新写入”基因组的某些特殊位点极其困难。尽管基因编辑技术尚存在某些不足，但是与其他任何基因改造方法相比，这种方法仍然是最便捷、强大与高效的基因编辑工具。在生物学历史上，能够与之比肩的科学成果实在是凤毛麟角。这项革命性技术源于微生物自身某种神秘的防御机制，它最早由从事酸奶加工的科研人员发现，然后由RNA生物学家通过再编程实现了遗传学家期盼已久的梦想：它可以对人类基因组进行定向、高效与序列特异性修饰。基因治疗的领军人物理查德·马利根曾经幻想过“完美的基因治疗”，而这套系统就可以让他的理想变为现实。

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目前距离完成人类基因组永久性定向修饰就差最后一步。我们需要把在人类胚胎干细胞中创建的基因改变整合到人类胚胎中。然而无论是从技术层面还是伦理角度来看，将人类胚胎干细胞直接转化为正常人类胚胎都不可思议。即使人类胚胎干细胞可以在实验室条件下分化为所有类型的人体组织，但是当人类胚胎干细胞直接移植到女性子宫后，我们依然无法指望这个细胞可以自动形成正常人类胚胎。当人类胚胎干细胞被移植到动物体内后，其中大部分细胞也只能分化为某些松散的胚层结构，而这与受精卵在人类胚胎发育过程中所形成的解剖学与生理学构造相去甚远。

为此，研究人员设计出一种潜在的替代方案，他们先等胚胎解剖结构基本形成后（例如受孕数天或数周后）再对其进行整体遗传修饰。但是这种办法也面临尴尬的境地：人体胚胎一旦形成各种胚层，那么就很难再对其进行基因修饰。即便先抛开技术问题，进行此类实验的伦理争议也大大超过了其他方面的考虑：在人类活体胚胎中尝试基因组修饰必然会引发生物学与遗传学范畴以外的各种担忧。而进行此类实验无疑超出了大多数国家能够接受的底线。

好在目前还有第三种方案可供选择。假设我们能够采用标准基因修饰技术将基因改变导入人类胚胎干细胞，那么这个经过基因修饰的胚胎干细胞或许能够被转化为生殖细胞（精子与卵子）。如果胚胎干细胞是真正意义上的多能干细胞，那么它们就应当能够分化成人类的精子与卵子（毕竟正常人类胚胎可以形成自己的生殖细胞）。

现在让我们来进行一项思维实验：如果体外受精采用基因修饰的精子或卵子来产生人类胚胎，那么由此产生的胚胎中全部细胞都将携带这些基因改变，而上述细胞中当然也包括精子与卵子。在实验开始的准备阶段，由于所有步骤并不涉及改变或操纵真正的人类胚胎，因此也能安全地避开人体胚胎研究的道德底线。 [2] 最为关键的是，该实验的流程完全模拟了成熟的体外受精技术流程：精子与卵子先是在体外完成受精过程，然后早期胚胎再被移植到女性体内，而这些步骤几乎不会引发争议。上述方法不仅是实现生殖细胞基因治疗的捷径，同时也成为发展超人类主义的后门：胚胎干细胞向生殖细胞转化为外源基因导入人类生殖细胞提供了便利。

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随着杜德娜不断完善用于改造基因组的CRISPR系统，这项终极挑战在很大程度上已经渡过难关。2014年冬季，在不依赖人类胚胎干细胞的基础上，英国剑桥大学以及以色列魏兹曼研究所的胚胎学家开发出一套可以产生原始生殖细胞（即精子与卵子的前体细胞）的系统。而在之前的实验中，研究人员采用的早期版本人类胚胎干细胞根本无法创建出此类生殖细胞。2013年，来自以色列的研究人员对于早期研究进行了改进，他们分离出一批更容易形成生殖细胞的新型胚胎干细胞。就在一年以后，该团队在剑桥大学同行的协助下发现，如果将这些人类胚胎干细胞置于特定条件下培养，同时采用特殊的诱导剂引导其分化，那么胚胎干细胞最终会形成精子与卵子的前体细胞簇。

但是此项技术还是存在烦琐与低效的问题。很显然，由于创建人工胚胎受到严格限制，因此对于这些精子样与卵子样细胞来说，尚不清楚它们形成的人类胚胎能否正常发育。但是研究人员已经基本上分离出可以进行遗传传递的细胞。从理论上讲，如果能够采用任何遗传学技术对亲本胚胎干细胞进行修饰，例如基因编辑、遗传手术或通过病毒插入基因等手段，那么这种基因改变就会被永久性写入人类基因组，并且将按照遗传学的规律世代相传。

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值得注意的是，操纵基因与操纵基因组是两种完全不同的概念。20世纪80年代到90年代，DNA测序与基因克隆技术不仅增强了科学家对于基因的理解与操纵，同时还使他们掌握了左右细胞生物学变化的本领。但是在自然条件下（尤其是在胚胎细胞或生殖细胞中）对于基因组进行操纵将面临来自技术领域的巨大挑战。但是如今这种风险已经不再局限于某个细胞，而是直接指向我们人类自身。

1939年春季，阿尔伯特·爱因斯坦在普林斯顿大学仔细思考了自己所从事的核物理研究进展后，他意识到制造具有强大威力武器所必需的每个步骤都已经独立实现，而铀分离、核裂变、链式反应、反应缓冲以及控制释放等关键技术也已完成，现在就差把它们按照顺序组合起来：如果你将这些反应按顺序串联起来，那么就能够制造出原子弹。1972年，当保罗·伯格在斯坦福大学盯着琼脂糖凝胶中的DNA条带时，他发现自己也正处于同样的关键时刻。科学家可以通过基因剪切与粘贴、嵌合体创建以及将基因嵌合体导入细菌与哺乳动物细胞等手段在人类与病毒之间建立遗传杂交。而现在我们要做的就是把这些反应按照顺序串联起来。

其实对于人类基因组工程来说，我们也正处于同样关键的时刻。假设人类基因组工程按照以下步骤进行：（a）分离出真正的人类胚胎干细胞（能够形成精子或卵子）；（b）运用某种技术在这个细胞系中创建可靠的定向遗传修饰；（c）将基因修饰的干细胞直接转化为人类精子与卵子；（d）通过体外授精技术使这些经过修饰的精子与卵子孕育出人类胚胎……那么你就可以毫不费力地得到转基因人。

由于每个步骤均受制于当前的技术发展水平，因此根本没有任何捷径可供利用。与此同时，这其中还有许多问题悬而未决：每个基因都可以被高效地改造吗？这些改造可以产生哪些间接影响呢？胚胎干细胞分化出的精子与卵子能够发育成为正常的人类胚胎吗？尽管还有许多无关紧要的技术问题有待解决，但是这幅拼图的关键部分已经尘埃落定。

可以预见的是，上述每个步骤在目前都受到严格的规定与禁令的制约。2009年，在经历了联邦政府对于胚胎干细胞研究的长期限制后，奥巴马政府宣布解除对分离新型胚胎干细胞的禁令。但即使有了这些新的规定，美国国立卫生研究院依然明令禁止进行以下两种人类胚胎干细胞研究：第一，科学家们不得将这类细胞导入人体或动物体内并使其发育成为活体胚胎；第二，禁止在“可能传递到生殖细胞（例如精子或卵子）”的情况下对于胚胎干细胞基因组进行修饰。

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2015年春季，就在本书的撰写工作接近尾声时，包括珍妮弗·杜德娜以及戴维·巴尔的摩在内的众多科学家在人类基因编辑国际峰会上签署了一项联合声明，他们呼吁暂停基因编辑与基因改造技术在临床领域，尤其是在人类胚胎干细胞中的应用。这份声明提出：“长期以来，人类生殖工程的发展已经成为公众躁动不安的源头，人们尤其担心这项应用会从治疗疾病‘沦为’哗众取宠或是带来严重并发症的反面典型。本次讨论的一个关键点就在于，基因组工程能否成为治疗或治愈人类重大疾病的可靠手段，如果答案是肯定的话，那么它又将在何种情况下发挥作用？例如，通过该技术将致病基因突变替换为健康人中更具代表性的基因序列是否合理？由于我们对于人类遗传学、基因—环境交互作用以及发病途径的理解仍然十分有限，因此即便是这种看似简单明了的方案也会引发严重关切……”

许多科学家不仅认为这种暂停可以理解，而且他们甚至觉得还很有必要。干细胞生物学家乔治·戴利（George Daley）指出：“基因编辑引发的最根本问题在于，我们将如何看待人类的未来，以及我们是否应该在改变自身生殖细胞上迈出关键的一步，同时我们在某种意义上要把控遗传命运给人类带来的巨大风险。”

这次会议上提出的限制条款在许多地方都令人想起了当年的阿西洛马会议。这份声明旨在人们能够从伦理、政治、社会与法律角度做出研判之前对于此项技术进行限制。此外，它还要求对于科学及其未来进行公开评估，同时也坦承我们正在逐步接近永久性改造人类胚胎基因组的目标。鲁道夫·耶尼施是麻省理工学院的一位生物学家，他在世界上首次利用胚胎干细胞获得了小鼠胚胎。耶尼施说道：“毫无疑问，研究人员将会在人类中尝试基因编辑技术。而我们需要制订某些原则性协议来明确是否通过这种方式来增强人类。”

值得注意的是，最后一句中“增强”所释放的信号已经背离了基因组工程的传统底线。在基因组编辑技术问世之前，胚胎选择等技术可以让我们从人类基因组中剔除信息：只要通过PGD来选择胚胎，那么亨廷顿基因突变或囊性纤维化突变就会从某个家系中消失。

相比之下，我们可以通过CRISPR/Cas9系统在基因组中添加信息：基因可以通过定向方式进行改造，同时新的遗传密码也可以被写入人类基因组。“这种现实说明，生殖细胞操纵很可能会以‘完善自身’为理由招摇过市。”弗朗西斯·柯林斯在给我的信中写道，“这意味着某人将被赋予决定‘完善’标准的权力。而我们应该对于任何图谋不轨的行为保持警惕。”

那么现在问题的症结就不是基因解放（摆脱遗传病的困扰）而是基因增强（摆脱人类基因组编码的形式与命运）了。它们二者之间的区别就是未来进行基因组编辑潜在争议的焦点。这段历史教会我们，如果在个体中疾病对应的是常态，那么某人理解的增强可能是他人概念中的解放（“那为什么不让我们更好地适应生存环境呢？”沃森也曾这样问道）。

但是人类能够实现“增强”自身基因组的愿景吗？增加基因编码的自然信息又会产生什么结果呢？我们能否在保证自身安全的前提下让基因组变得“更好”呢？

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2015年春季，某个来自中国的研究团队宣布他们在无意中跨越了基因编辑技术的红线。在位于广州的中山大学，黄军就领导的实验团队从体外受精诊所获取了86份人类胚胎，他们尝试利用CRISPR/Cas9系统来矫正一个常见的血液病基因（实验仅选用了不能长期存活的胚胎），最终有71份胚胎存活下来。在接受检验的54份胚胎中，仅有4份胚胎成功插入了正确的基因。更令人诧异的是，该系统被发现存在脱靶效应：其中三分之一的受试胚胎被导入了其他基因的非定向突变，其中就包括维持胚胎正常发育与生存的关键基因。因此该实验被立即叫停。

但是无论上述结果是否为粗心大意所致，这项大胆的实验注定在学术界引起广泛争议。世界各国科学家都对这种意图进行人类胚胎基因修饰的行为表示出严重忧虑与关切。包括《自然》《科学》以及《细胞》在内的多家国际顶级杂志均拒绝发表此项研究结果，它们认为该实验严重违反了安全与伦理标准［研究成果最终发表在鲜为人知的在线期刊《蛋白质与细胞》（Protein+Cell ）上］。然而当生物学家们在惶恐不安中阅读了全文之后，他们马上就意识到这只是突破基因编辑技术底线的第一步。中国学者正在采用捷径来实现永久性人类基因组工程，可以预见的是，此类实验中所用的废弃胚胎很可能携带意料之外的突变。但是这项技术在经过多次修改后可以变得更加高效精准。例如，如果使用胚胎干细胞与干细胞来源的精子和卵子，并且在剔除掉任何致病突变之前对这些细胞进行筛选，那么基因靶标的效率也许还能得到迅速提升。

黄军就告诉记者，他正在“计划采用不同的方法来减少脱靶突变的数量，例如将剪切酶精确引导至所需位点或者导入不同构象的酶使它们在突变累积前失活”。黄军就希望在几个月之后就可以进行其他实验，他预计基因编辑的效率与保真性将会得到提升。其实他的表述并不夸张：尽管修饰人类胚胎基因组的技术可能存在复杂、低效甚至是错误等问题，但是这些都不能成为将其排斥在科学研究之外的借口。

就在西方科学家对于黄军就的实验保持审慎态度的同时，来自中国的科学家却对此类研究的前景表示乐观。“我认为中国同行不会暂停这些实验。”2015年6月底，某位科学家在《纽约时报》的文章中这样写道。而一位中国生物伦理学家对此进行了澄清：“儒家思想认为生而为人。这与美国以及其他受基督教影响的国家不同，他们由于宗教原因不能接受胚胎实验。我们的‘红线’是只能对14天以内的胚胎进行实验研究。”

尽管另一位科学家用“先做后想”来形容中国模式，但是一些公众评论员似乎对于这种策略均表示认可。即便是在《纽约时报》的评论栏中，许多读者也支持解除政府对于人类基因组工程的禁令，同时力劝西方国家增加对此类实验的支持，他们认为这样做在某种程度上可以保持与亚洲同行的竞争。毫无疑问，中国的积极参与已经提高了世界范围内的赌注。就像某位作家所言：“假如我们不去开展这项工作，那么中国同行就会迎头赶上。”人类胚胎基因组改造的驱动力已演化为国际“军备竞赛”。

在撰写本书的过程中，有报道称四支中国科研团队正在尝试将永久性突变导入至人类胚胎中。等到本书出版的时候，如果首例人类胚胎基因组靶向修饰的实验已经完成，那么我将丝毫不会感到讶异。世界上第一位“后基因组”人类或许马上就要诞生了。

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综上所述，我们在后基因组时代中需要一份宣言，或者至少要制订一份行动指南。历史学家托尼·朱特（Tony Judt）曾经告诉我，阿尔贝·加缪（Albert Camus）的小说《鼠疫》（The Plague ）就是关于鼠疫的故事，就像《李尔王》讲述了国王李尔的故事。在《鼠疫》这部书中，一场生物灾难变成了弱点、欲望与野心的试验场。《鼠疫》这部作品借助修辞的手法透射出人性。尽管读懂人类基因组并不需要理解寓言或隐喻，但是它同样也是弱点、欲望与野心的试验场。我们在基因组中读写的信息反映了自身的弱点、渴望与野心，其实这些内容就是人性的写照。

尽管编纂完整行动纲领的任务需要另一代人来实现，但是我们可以把重温这段历史中的科学、哲学以及道德教训作为其序幕供各位参考。

1.基因是遗传信息的基本单位。它携带着构建、维护以及修复生物体的必备信息。基因不仅彼此之间能够相互协作，它们还会受到环境输入、触发器以及随机因素的影响，从而确立生物体的最终形态与功能。

2.遗传密码具有通用性。即便是蓝鲸的基因也可以被插入到微小的细菌中，而且还能够实现精准解码与近乎完美的保真。我们据此推论：人类基因完全没有特殊性可言。

3.虽然基因会影响形态、功能与命运，但是这些影响通常并非以一对一的形式发挥作用。大多数人类特征都不是单基因作用的结果，许多特征都是基因、环境与概率共同作用的产物。大多数交互作用都具有非系统性的特点，也就是说，它们发生在基因组与无法预测事件的交叉点。由于某些基因可能只会影响倾向与趋势，因此我们可以通过较小的基因子集来准确预测突变或者变异对于生物体的最终效应。

4.基因变异会导致特征、形态与行为发生变化。当我们使用口语来描述“蓝眼基因”或“身高基因”时，实际上我们指的是决定眼色或身高的变异（或等位）基因，而这些变异仅占基因组中极少的一部分。由于受到文化倾向或者生物倾向的影响，因此我们在想象中经常会放大这些差异。尽管两位分别来自丹麦与刚果登巴的男性身高不同（分别为6英尺与4英尺），但是他们在解剖学、生理学与生物化学方面并无本质区别。即便是男女这两种差异最大的人类变异体也有99.688%的基因完全一致。

5.当我们宣布找到某种决定人类特征或功能的基因时，其实只是出自对这种特征的狭义定义。由于血型或身高已经有了本质上的狭义解释，因此通过基因反映它们的生物学属性无可厚非。但是生物学中经常容易犯的错误就是把特征定义与特征本身相混淆。如果我们把蓝眼睛（其他颜色除外）定义为“美丽”，那么我们就认为找到了“美丽基因”。如果我们仅根据某项测试中某个问题的表现来定义“智慧”，那么我们就认为发现了“智慧基因”。根据以上理解，基因组只是反映人类想象力宽泛或狭隘程度的一面镜子，它就像是眷恋水中倒影的那喀索斯（Narcissus）。

6.通过绝对与抽象的概念来讨论“先天”或“后天”完全没有意义。先天（基因）或后天（环境）能否在某种特征或功能的发育过程中占主导地位取决于个体的特征与背景。SRY 基因以一种神奇的自主形式决定了不同性别的解剖与生理，而这一切均源自先天。性别认同、性取向以及性别角色的选择则是基因与环境交互作用的结果，也就是说它们是先天与后天彼此协作的产物。相比之下，社会对于“阳刚”与“阴柔”认可或理解的方式则大部分由环境、社会记忆、历史与文化决定，因此这些都是后天因素在发挥作用。

7.每一代人都会发生变异与突变，这是人类生物学中无法摆脱的现实。突变只是统计学意义上的“异常”，也可以说它是某种不太常见的变异。而渴望均质化与“标准化”人类的想法一定会与维持多样性与异常的生物必要性保持平衡。综上所述，常态就是进化的对立面。

8.许多人类疾病都是由基因引起或受到了基因的强烈影响，其中就包括某些之前认为与饮食、暴露、环境以及概率有关的严重疾病。大多数此类疾病是多基因病，也就是说它们受到多个基因的影响。虽然这些疾病可以遗传（某种特殊的基因排列组合引起），但是却并不容易遗传至后代（由于每代人中的基因排列组合都将发生重排，因此很难将其完整地传到下一代）。单基因致病的情况比较罕见，但是它们在数量上却非常普遍，目前发现的单基因病已经超过10 000种。其中新生儿罹患单基因病的比例大约为二百分之一至百分之一。

9.每种遗传“疾病”都是生物体基因组与环境之间错配的结果。在某些病例中，为了在缓解病痛时做出适当的医学干预，我们或许可以采用改变环境并使其适应生物体形态的措施（例如为侏儒症患者搭建特殊的房间，为自闭症儿童制订特殊的教育模式）。与之相反，其他病例则可能需要改变基因来适合环境。然而并非所有病例都存在这种错配，例如，必须基因功能丧失导致的严重遗传病就无法与任何环境兼容。在环境往往更具可塑性的前提下，通过改变基因来获得疾病最终解决方案的想法就是一种离奇的现代谬论。

10.在某些特殊情况下，由于遗传不亲和性问题极其严重，因此我们才能够合理使用遗传选择或定向遗传干预等非常手段。对于基因选择与基因组修饰来说，只有我们充分理解了它们可能产生的各种意外后果时，将这类情况视为例外而不是常规才会更安全。

11.目前尚未见到基因或基因组对于化学与生物学操作产生遗传抗性的报道。众所周知，“大多数人类特征都是复杂的基因—环境交互作用以及多基因效应的结果”这一标准概念是绝对真理。然而，尽管这些复杂性限制了人类操纵基因的能力，但是它们还是为基因修饰留下了诸多机会。人体内遍布各种各样可以影响多种基因的主控调节因子，同时基因组中还存在许多这样的干预节点。我们可以设计出某种表观遗传修饰剂，然后通过单键开关来改变成百上千基因的状态。

12.目前为止，高外显率基因、极度痛苦与合理干预这三项限制条件依然制约着我们在人类中进行干预的尝试。随着三项限制（通过改变对“极度痛苦”或“合理干预”的标准）逐步放宽，我们不仅需要创新生物学、文化以及社会准则来决定遗传干预的利弊，同时还要了解干预手段安全规范应用的各种环境。

13.历史通过基因组重演，基因组借助历史再现。推动人类历史发展的冲动、野心、幻想与欲望至少部分就源于基因组编码。与此同时，人类历史也选择了这些携带有冲动、野心、幻想与欲望的基因组。虽然这种自我实现的逻辑成就了人类无与伦比的品质，但是它同时也是滋生卑鄙龌龊的温床。现在谈论摆脱这种逻辑的影响还为时尚早，然而我们应该在认清其运动轨迹的同时保持警惕，防止它在过度扩张中恃强凌弱或者以“正常”为借口消灭“突变”。

或许那种质疑就源自人类21 000个基因之中。或许由此产生的怜悯已经永久编码于基因组。

或许这就是我们生而为人的部分原因。

[1] 在另外一套“可编程”的系统中，人们使用了一种DNA切割酶来对特定基因进行剪切。而这种名为TALEN（转录激活因子样效应物核酸酶）的酶也可用于基因组编辑。

[2] 我们需要注意一个重要的技术细节，由于单个胚胎干细胞能够被克隆与扩增，因此可以鉴定出携带有非定向突变的细胞并且废弃。只有经过预筛选证实携带有定向突变的胚胎干细胞才会被转化成精子或卵子。

后记
辨别身份

Sura-na Bheda Pramaana Sunaavo;

Bheda, Abheda, Pratham kara Jaano.

让我知道你可以辨别歌曲中的音符；

但是首先，让我看看你能否分辨

其中哪些音符可分

哪些不可分

——根据古典梵语诗歌创作的音乐作品

我的父亲用Abhed（身份）来表述基因“不可分割”的属性。而它的反义词Bhed却具有多重含义：“辨别”（动词形式）、“练习”、“决定”、“辨别”、“分割”以及“治愈”。Bhed与vidya（知识）和ved（医学）拥有相同的词根。此外，印度教经典“吠陀”（Vedas）也得名于相同的出处。它起源于古代印欧词语（uied）,具有“了解”或“辨识”的含义。

众所周知，从事科研工作的人不可避免地会带有职业病，在对世界进行充分了解之前，我们必须将其分割成基因、原子以及比特等基本组成部分。我们不知道是否有其他方法可行，因此想要化零为整就必须先化整为零。

但是这种方法存在某种潜在的风险。一旦认识到人类这种生物体是由基因、环境以及基因—环境交互作用组成的，那么就会从根本上改变我们对于人类的定义。伯格对我说：“虽然任何理智的生物学家都会认为人类不过是个体基因的产物，但是我们对自身的感知将随着外源基因引入发生改变。”即便是化零为整也无法令其再恢复到化整为零之前的原样。

就像梵语诗歌所述：

让我知道你可以辨别歌曲中的音符；

但是首先，让我看看你能否分辨

其中哪些音符可分

哪些不可分

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现在人类遗传学还面临着三项艰巨的挑战，而它们均与辨别、分割和最终重建有关。其中第一项挑战就是辨别人类基因组中信息编码的确切本质。尽管人类基因组计划已经为后续工作奠定了基础，但是目前我们还面临着许多悬而未决的问题，例如，人类基因组中30亿个碱基对究竟“编码”了什么信息？基因组中的功能元件是什么？尽管基因组包含有21 000至24 000个蛋白质编码基因，但是其中分布的基因调节序列与DNA片段（内含子）将把基因分割成不同的区块。基因组中的信息可以构建成千上万的RNA分子，虽然它们无法被翻译成蛋白质，但是依然会在细胞生理过程中发挥多种作用。而我们曾经认为的那些“垃圾”DNA有可能编码了几百种未知的功能。此外，在细胞核的三维结构中，染色体在经过缠绕与折叠后可以通过相互接触发挥作用。

2013年，为了理解基因组中每个元件的作用，美国国立人类基因组研究所启动了一项庞大的国际合作计划，旨在创建一个涵盖全部人类基因组功能元件（染色体上任意具有编码或者指导功能的DNA序列）的目录。该项目被巧妙地命名为“DNA元件百科全书计划”（Encyclopedia of DNA Elements，ENC-O-DE），而它将对人类基因组序列中包含的全部信息进行交叉注释。

只要生物学家鉴定出这些功能“元件”，那么他们就将面对第二项挑战：理解这些元件在不同的时间与空间中交互作用的机制，以及它们对于人类胚胎发育、生理功能、解剖结构与生物体独有的属性与特征的影响。 [1] 然而令人感到尴尬的是，我们对于基因组知之甚少：人类对于自身基因及其功能的大部分认知均来自酵母菌、蠕虫、果蝇与小鼠中的相似基因。就像戴维·博特斯坦写的那样：“能够直接用于研究的人类基因屈指可数。”新型基因组学的部分任务就是缩短小鼠与人类之间的差距，以便于在近似人体环境的背景下确定人类基因如何发挥功能。

如果该项目能够顺利实施，那么将为医学遗传学提供某些重要的帮助。人类基因组功能注释将有助于生物学家阐明疾病发生的新机制。虽然根据新型基因组元件与复杂疾病的内在联系就可以确定其最终原因，但是我们目前在该领域的研究仍旧一无所获，例如，遗传信息、行为暴露与随机因素的交互作用如何对高血压、精神分裂症、抑郁症、肥胖、癌症或心脏病产生影响。为了明确这些疾病的发病机制，我们需要首先在基因组中找到与它们关联的正确功能元件。

与此同时，了解这些关联亦可用于发现人类基因组的预测能力。2011年，心理学家埃里克·特克海默在一篇颇具影响力的综述中写道：“家族研究（双胞胎、兄弟姐妹、父母与子女以及被收养者）在经历了一个世纪的发展后终于建立起完整的谱系，而人们也逐渐打消了对于基因在解释全部人类差异（从病态到常态以及从生物到行为）时重要作用的质疑。”然而尽管上述关联具有很强的说服力，但是特克海默笔下的“基因世界”要比预期的更加错综复杂。到目前为止，基因变化仅对那些导致表型发生显著改变的高外显率疾病具有强大的预测作用。由于我们很难对于多个基因变异形成的组合进行解读，因此根本无法确定某种特定基因的排列组合（基因型）在未来会产生何种特定结果（表型），而此类情况在结果受到多个基因支配的时候显得尤为突出。

但是随着新技术的应用，这种僵局将很快得到改观。现在让我们在脑海中虚拟一项思维实验。假设我们可以前瞻性（在不了解任何儿童未来的前提下）地对10万名儿童的基因组进行全面测序，然后针对每位儿童创建出包含全部变异与功能元件组合在内的数据库（这里所说的10万只是一种数量上的泛指，实验对象可以被扩展至任何数量的儿童）。现在假设我们已经获得了该队列儿童的“命运图谱”，并且将鉴定出的每种疾病与生理异常记录于平行的数据库中，那么我们或许可以将这种记录着个体全套表型（属性、特征、行为）的图谱称为人类“表型组”。接下来，假设某种计算引擎能够对来自遗传图谱或命运图谱的数据进行挖掘配对，那么我们就可以根据这些结果对于双方做出预测。尽管上述方法仍存在各种不确定性（甚至非常严重），但是10万份基因组与表型组图谱构成的数据集依然具有强大的说服力，它可以描绘出编码于基因组内部的人类命运本质。

这种命运图谱的特别之处就在于它不会受到疾病检测领域的局限，该方法还可以根据我们的需求在广度、深度以及详细程度上进行调整。目前命运图谱可能的应用范围包括低出生体重儿、学龄前学习障碍、青春期短暂躁动、青少年迷恋、婚姻、出柜、不孕症、中年危机、成瘾倾向、左眼白内障、早秃、抑郁、心脏病以及晚期卵巢癌或乳腺癌。虽然这种实验在过去简直无法想象，但是计算技术、数据存储与基因测序的协同作用将使其在未来成为可能。我们可以把它看作某种规模庞大的双胞胎实验（研究对象并不是双胞胎）：该方法可以跨越时空对基因组与表型组进行匹配，然后通过计算创建出数以百万计的虚拟遗传“双胞胎”，而这些排列组合就能够被用于生命事件的注释。

由于通过基因组来预测疾病与命运的方法具有自身局限性，因此我们需要对于此类项目保持清醒的认识。“也许，”就像某位评论员所批评的那样，“遗传学解释的命运最终将脱离传统的病因学理论，它不仅无法完全呈现环境因素的作用，还会产生某些可怕的医学干预手段，而这种方法对于诠释人类命运根本没有任何作用。”但是此类研究的意义在于它可以“摆脱”疾病的束缚，人们可以通过基因来理解个体发育与命运转归的变迁。如果能够将背景依赖或环境依赖的情况稀释或滤除，那么保留下来的就是深受基因影响的事件。总体而言，只要人群数量与计算能力达到一定程度，我们就可以确定并算出基因组拥有的全部预测能力。

※※※

相比之下，最后一项挑战的意义可能最为深远。就像根据人类基因组预测人类表型组的能力主要受限于计算技术的缺乏一样，定向改变基因组的能力也受制于生物学技术的短板。由于基因导入系统（病毒）存在效率低下、可靠性差甚至意外致死，所以我们几乎无法将外源基因定向导入至人类胚胎。

然而随着新技术的应用，这些障碍也将开始土崩瓦解。目前，“基因编辑”技术能够使遗传学家在精准改造基因组的同时保持高度的特异性。原则上来讲，我们可以通过定向方式在其他30亿对碱基不变的情况下让DNA中的某个碱基产生突变（这种技术就相当于某种编辑设备，当完成了扫描66卷《大英百科全书》的任务后，它可以在不影响其他内容的同时发现、擦除或改变某个单词）。在2010年至2014年间，我实验室的一位博士后研究员曾尝试采用标准基因传递病毒将某个明确的基因改变导入某个细胞系，但是最终收效甚微。2015年，当实验方法改为以CRISPR为基础的新型技术后，她只用了6个月的时间就在14个人类基因组中实现了14处基因改变，其中还包括了人类胚胎干细胞基因组，而这在过去完全是难以置信的丰功伟绩。全世界的遗传学家与基因治疗学家都在急不可耐地探索改变人类基因组的可能性，其实造成这种氛围的原因在某种程度上与生物技术的迅速发展密切相关。干细胞技术、细胞核移植、表观遗传修饰以及基因编辑方法的联合应用使得操纵人类基因组与转基因人类成为可能。

其实我们并不了解这些技术在实际应用中的保真性或效率到底如何。定向改变某个基因是否会引起基因组其他部分出现意外改变？某些基因是否比其他基因更容易“被编辑”呢？又是什么在调控基因的可塑性呢？我们不知道对于某个基因的定向改变是否会导致整个基因组发生失调。如果有些基因的作用就相当于道金斯所描述的“配方”，那么改变某个基因就可能对基因调控产生深远的影响，并且会产生类似蝴蝶效应的一系列下游结果。如果此类蝴蝶效应基因在基因组中屡见不鲜，那么它们将成为基因编辑技术的主要限制因素。基因的不连续性（遗传单位的离散性与自主性）也许只是某种幻觉：基因之间的内在联系可能比我们想象中的更为紧密。

但是首先，让我看看你能否分辨

其中哪些音符可分

哪些不可分

现在假设这些技术已经可以在某种环境下得到常规应用。女性在怀孕以后，每位父母都可以选择是否对子宫内的胎儿进行全基因组检测。如果发现胎儿携带有严重的致病突变，那么父母可以决定是否在孕早期终止妊娠，或是在经过全面遗传筛查后选择性地植入“正常”胎儿（我们将称其为全面胚胎植入前遗传学诊断，或c—PGD）。 [2]

此外，基因组测序也可以鉴定出导致疾病倾向的复杂基因组合。假如携带此类可预测疾病倾向基因的孩子出生后，那么他们将在整个童年时代接受选择性干预措施。例如，对于某个具有遗传性肥胖倾向的孩子来说，他可能会在儿童时期接受体重变化监测、替代饮食治疗或使用激素、药物以及基因治疗进行代谢“重编程”。而具有注意力缺陷或多动症倾向的儿童可能会接受行为治疗或为其安排丰富多彩的教学活动。

如果疾病已经发生或出现进展，那么就应该使用基因疗法来治疗或者治愈患者。我们可以直接将矫正基因导入病变组织：例如，将功能性囊性纤维化基因雾化后注入患者的肺部即可使其恢复部分正常功能。而某位先天患有ADA缺乏症的女孩可以接受携带矫正基因的骨髓干细胞移植。对于较为复杂的遗传病来说，我们将采用基因诊断与基因治疗、药物治疗以及“环境疗法”相结合的手段。只要能够记录下导致某种癌症出现恶性增殖的突变，那么就可以对该肿瘤进行全面分析。这些突变将被用于鉴定引发细胞异常增殖的致病通路，而据此设计出的靶向治疗能够在保护正常细胞的同时精准地杀伤恶性细胞。

2015年，精神病学家理查德·弗里德曼（Richard Friedman）在《纽约时报》发表的文章中写道：“假设你是一名从战场上归来且患有创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder, PTSD）的士兵，那么只要通过简单的抽血化验来检测基因变异就可以了解你是否具有恐惧消退的能力……如果你携带降低恐惧消退能力的突变，那么治疗师就会明白可能需要增加暴露疗法的强度与疗程才能奏效。或者说，你可能需要接受暴露疗法以外的其他治疗方案，例如人际关系治疗或药物治疗。”或许应该将消除表观遗传标记的药物与谈话治疗联合使用，细胞记忆的消除或许可以缓解历史记忆的负担。

除此之外，基因诊断与基因干预也将用于人类胚胎的筛查与矫正。如果能够在生殖细胞中鉴定出某些基因的“可干预”突变，那么父母就可以在受孕前选择基因手术来改变精子与卵子，或者从怀孕伊始就借助产前筛查来避免植入携带突变的胚胎。通过阳性选择、阴性选择或基因组修饰等方法，我们就能预先把导致严重疾病的基因变异从人类基因组中清除出去。

※※※

假如你已经仔细阅读了上述方案，那么就会发现科学奇迹背后隐藏的道德风险。对于癌症、精神分裂症以及囊性纤维化进行靶向治疗是医学发展的重要标志（尽管这些内容令人感到既遥远又陌生），但是个体干预并不能成为超越法律与道德底线的借口。如果这个世界由“预生存者”与“后人类”组成，那么他们不是接受了基因易损性的筛查就是改变了遗传倾向。随着人类疾病、痛苦、创伤、突变、虚弱与机会逐渐远去，我们的身份、怜悯、历史、变异、易感与选择也将渺无踪迹。 [3]

1990年，当蠕虫遗传学家约翰·萨尔斯顿起草人类基因组计划的时候，他对智能生物“学会解读自身指令”导致的哲学困惑感到十分惊诧。不仅如此，这种困惑随着智能生物开始学习编写自身指令而变得愈发不可收拾。倘若基因与生物体可以相互决定对方的本质与命运，那么这种逻辑循环就可以形成闭环。一旦我们开始考虑把基因与命运画等号，就会不可避免地会将人类基因组当作昭昭天命。

※※※

当我们探望完莫尼准备离开加尔各答的时候，父亲还想在他童年住过的房子外面稍作停留，而他和兄弟们就在这里目睹了拉杰什遭受躁郁症的折磨。我们一路上默不作声，任由父亲的思绪沉浸在对往事的追忆里。我们将车停在哈亚特汗街狭窄的入口处，然后一起缓步走到小巷的尽头。那时大约是晚上6点，街边的房屋笼罩在昏暗的灯光下，潮湿的空气似乎预示着随时就要下雨。

“孟加拉历史上最重要的一件事情就是印巴分治。”父亲对我说道。他望着我们头顶上突出的阳台努力地回忆着以前邻居的名字：戈什（Ghosh）、塔卢克达尔（Talukdar）、穆克吉（Mukherjee）、查特吉（Chatterjee）以及森（Sen）。我注意到房屋之间密布着许多晾衣绳，也许落在身上的那些蒙蒙细雨就来自那些刚洗完的湿衣服。父亲说道：“印巴分治的结果关乎这座城市每个人的切身利益，而你的家园要么毁于这场灾难，要么就会成为别人的庇护所。”他指着我们头顶上那些窗口的柱廊喃喃自语道：“这里的每户人家都曾接纳过逃难的同胞。”尽管来自四面八方的人们彼此并不熟悉，但是大家在患难与共的过程中已经融为一体。

“当我们从巴里萨尔一路颠簸来到加尔各答的时候，虽然随身只携带了四个笨重的钢制行李箱与少量生活用品，但是内心已经开始憧憬未来的新生活。”我知道在那条街上生活的每个家庭都有自己的辛酸血泪史。似乎人们的各种差异都趋于平等，而这就像是冬天仅剩下植物根茎的花园。

对于许多像父亲一样的人来说，从孟加拉东部至西部的迁徙令他们的生活被彻底重置。让我们将时间恢复到元年，而历史也被割裂为分治之前（BP）与分治之后（AP）。印巴分治造成的灾难摧毁了原本和谐的生活：与父亲同时代的人们在不知不觉中就成了这项天然实验的牺牲品。只要时钟被重新归零，那么我们仿佛就可以回到人类的起点，然后近距离地观察生活、命运与选择的转归。在此过程中，父亲的感受可以用刻骨铭心来形容：一位兄弟（拉杰什）患上了躁郁症，而另一位兄弟（贾古）的现实生活也支离破碎。尽管祖母对于新生事物始终抱有谨小慎微的态度，但是我的父亲却从心底里喜欢尝试冒险。这些看似迥异的属性隐藏在每个人的体内，它们就像缩微人一样等待重获新生。

到底是什么力量或机制才能解释人类个体截然不同的命运与选择呢？人们在18世纪之前曾经把个体命运归结于神的旨意。其中印度教徒长期以来认为个体命运与其前世的因果报应密不可分（在印度教中，主神就像一位至高无上的道德税务会计师，他将根据既往投资的盈亏来清点与分配命运的优劣）。而基督教中的上帝也是恩威并施的化身，他既是桀骜不驯的运动员又是最终命运的裁判员。

19世纪与20世纪的医学发展为命运与选择提供了更为世俗化的概念。疾病或许是命运中最为常见的典型代表，我们可以通过规范的术语对其进行描述，它们不再是天谴神罚的愚昧无知，而是风险、暴露、体质、环境与行为共同作用的结果。与此同时，我们把选择理解为个体心理、经历、记忆、创伤与身世表达的一种方式。到了20世纪中期，身份、亲缘、气质与偏好（异性恋与同性恋或冲动与谨慎）越来越多地被描述为是心理冲动、个人历史与随机因素交互作用产生的现象，因此就诞生了涵盖命运与选择的流行病学。

在21世纪开始的前10年，我们开始学习使用另外一种语言来讲述因果，然后以此来构建某种全新的自我流行病学：我们开始从基因与基因组的角度来描述疾病、身份、亲缘、气质以及偏好，并且最终运用上述理论来诠释命运与选择。尽管基因作为反映人类本质与命运的唯一途径并非是遥不可及的天方夜谭，但是这种颇具争议的观点也让我们在面对历史与未来的时候谨言慎行：基因对于人类生存的影响要远比我们想象中的更为错综复杂与惊心动魄。当我们尝试去定向解读、改变与操纵基因组，并且获得改变未来命运与选择的能力时，上述观点也就变得愈发具有煽动性与破坏性。1919年，摩尔根曾经写道：“人类最终会了解自然的本质，而所谓的神秘莫测不过是场错觉罢了。”随着科学技术的突飞猛进，我们当前正在把摩尔根的结论从了解自然扩展至领悟人性。

我的脑海中经常会出现贾古与拉杰什的身影，假设兄弟二人出生在距今50年到100年的未来，那么他们的生活轨迹又会是什么样子呢？我们能否根据遗传学易感性来治愈摧残他们生命的疾病呢？这种知识能否帮助他们恢复“正常”呢？如果答案是肯定的话，那么又会涉及何种道德、社会与生物危害呢？人们对于这种类型的知识是否会产生全新的理解与同情呢？还是说它们会成为新型歧视的核心内容？这种知识能被用来重新定义什么是“自然”吗？

但是“自然”到底是什么呢？我扪心自问。从一方面来说，它具有变异、突变、转换、无常、离散与流动的属性；而另一方面，它还表现出恒常、持久、完整与保真的特征。那么我们该如何辨别自然的身份呢？由于DNA本身就是一种自相矛盾的分子，因此它编码的生物体也是千奇百怪。我们原本想从遗传特征中总结出恒常的规律，但是却在不经意之间发现了变异（对立面）的奥秘，同时还认识到突变是保持人类本质的必要条件。我们体内的基因组正在努力维系着各种力量之间脆弱的平衡，其中就包括彼此互补的双螺旋结构、错综复杂的过去和未来以及挥之不去的欲望和记忆，而这也构成了世间万物最为人性的核心。因此如何科学管理就成为人类认知世界与明辨是非的终极挑战。

[1] 为了理解基因形成生物体的机制，我们不仅要了解基因，更要了解RNA、蛋白质以及表观标志物。未来的研究将能够揭示基因组、蛋白质变异体（蛋白质组）以及表观标志物（表观基因组）相互协调构建与维护人体的机制。

[2] 对于胎儿基因组进行全面检测在临床上被称为无创产前检测（Noninvasive Prenatal Testing , NIPT）。2014年，某家中国公司宣布已经完成了150 000例胎儿染色体的检测，而除此之外该公司还将该方法用于捕获单基因突变。虽然此类染色体异常（例如唐氏综合征）检测乍看起来与羊膜穿刺术的结果具有相同的保真性，但是它依然无法解决“假阳性”这个主要问题（也就是说，胎儿DNA检测认定的染色体异常结果与实际情况相反）。不过好在假阳性率将随着技术的发展大幅降低。

[3] 然而即便是看似简单明了的遗传筛查检测也会将我们卷入道德风险的困境。现在我们以弗里德曼筛查士兵中PTSD易感基因的设想为例。初看起来，这种方法似乎可以缓解他们经受的战争创伤：只要筛选出那些没有“恐惧消退”能力的士兵，然后对他们进行强化精神治疗或药物治疗就可以使其恢复正常。但是如果我们在部署任务之前就对士兵的PTSD风险进行筛查呢？这种做法真的有必要吗？我们真的想挑选出冷漠无情或是先天对于暴力无动于衷的士兵吗？我个人对于此类筛查持否定态度：失去“恐惧消退”制约的心态实际上是战争中应该避免的危险行为。

致谢

2010年5月，当《众病之王：癌症传》这部作品定稿之时，我从来没有想到自己会再次执笔撰写另外一部著作。虽然《众病之王：癌症传》带来的体力透支容易恢复，但是我的想象力几乎在写作过程中消耗殆尽。就在该书获得当年的《卫报》新人奖（Guardian First Book Prize）后，有一位评论家曾经埋怨应该将这部作品提名为“最佳图书奖”，而这种意外的惊喜让我彻底打消了内心的忧虑。《众病之王：癌症传》不仅是情节构思的创新更是人生角色的转换，我正是在它的启蒙下才逐步成长为一名作家的。

尽管《众病之王：癌症传》已经做到知无不尽，但是它并不能反映恶变之前的常态。如果把癌症这种“扭曲自我”比作《贝奥武甫》（Beowulf ）中的魔鬼，那么是何种力量在维系正常的新陈代谢呢？于是我在探究常态、身份、变异与遗传奥秘的过程中创作了《基因传》，而这部作品其实可以被视为《众病之王：癌症传》的前传。

虽然家庭与遗传的话题始终贯穿着人们的生活，但是市面上反映这些内容的书籍并不多见，因此我非常感谢大家在《基因传》创作中给予的鼎力支持。我的妻子萨拉·斯茨（Sarah Sze）是这部作品最忠实的读者与知音，同时女儿莉拉（Leela）与阿丽雅（Aria）每天都在提醒我她们在未来可能面临的风险。毋庸置疑，我的父亲塞布斯瓦尔（Sibeswar）与母亲谦达娜（Chandana）的经历也是这个故事的重要组成部分，而我的姐姐拉努（Ranu）与姐夫桑杰（Sanjay）为本书提供了道德指引。与此同时，我与朱迪（Judy）、施家铭（Chia-Ming Sze）、戴维·斯茨（David Sze）以及凯瑟琳·多诺霍（Kathleen Donohue）还就家庭与未来的话题展开过多次讨论。

接下来，我要感谢为本书提供慷慨建议的各位专家学者，正是在他们的帮助下《基因传》才能够确保内容准确无误，其中就包括保罗·伯格（遗传学与克隆）、戴维·博特斯坦（基因定位）、埃里克·兰德与罗伯特·沃特（人类基因组计划）、罗伯特·霍维茨与戴维·赫什（蠕虫生物学）、汤姆·马尼亚蒂斯（分子生物学）、肖恩·卡罗尔（进化与基因调控）、哈罗德·瓦默斯（癌症）、南希·西格尔（双胞胎研究）、因德尔·维尔马（基因治疗）、珍妮弗·杜德娜（基因编辑）、南希·韦克斯勒（人类基因图谱）、马库斯·费德曼（人类进化）、杰拉尔德·菲施巴赫（精神分裂症与自闭症）、戴维·艾利斯与蒂莫西·贝斯特（表观遗传学）、弗朗西斯·柯林斯（基因定位与人类基因组计划）、埃里克·托普尔（人类遗传学）与休·杰克曼（“金刚狼”，变种人）。

除此之外，阿肖克·拉伊（Ashok Rai）、内尔·布雷耶（Nell Breyer）、比尔·赫尔曼（Bill Helman）、高拉夫·马宗达（Gaurav Majumdar）、苏曼·施洛德卡（Suman Shirodkar）、梅鲁·戈哈尔（Meru Gokhale）、切克·萨卡尔（Chiki Sarkar）、戴维·布里施泰因（David Blistein）、阿兹拉·拉扎（Azra Raza）、切特纳·乔普拉（Chetna Chopra）与苏祖·巴塔恰里雅（Sujoy Bhattacharyya）在《基因传》初稿完成之后为本书提供了极其宝贵的意见。同时我在与丽莎·尤斯塔维奇（Lisa Yuskavage）、玛特威·莱文斯坦（Matvey Levenstein）、雷切尔·费因斯坦（Rachel Feinstein）以及约翰·柯林（John Currin）的交流中也获益匪浅。而尤斯塔维奇在她的作品（《双胞胎》）中引用了《基因传》与《医学的真相》的内容。布列塔尼·拉什（Brittany Rush）不仅耐心（出色）地完成了800余条参考文献的整理工作，并且还专心致志地投入到枯燥乏味的出版工作中；丹尼尔·勒德尔（Daniel Loedel）只用了一个周末的时间就确认文稿达到了预期目标。此外，米娅·克劳利—霍尔德（Mia Crowley-Hald）与安娜—索菲亚·瓦茨（Anna-Sophia Watts）在文字编辑过程中发挥了至关重要的作用，而凯特·洛伊德（Kate Lloyd）绝对是公关领域的天才。

本书的封面插图出自我的好友加布里埃尔·奥罗斯科（Gabriel Orozco），他独具匠心地通过大小不等的相切圆展现出整部作品的精华。我无法想象还有什么创意能够比这幅画面更适合《基因传》。

最后，我要由衷地感谢主编南·格雷厄姆（Nan Graham）：你与斯图亚特·威廉姆斯（Stuart Williams）和萨拉·查尔方特（Sarah Chalfant）一起读完了那份68页的草稿，而萨拉当时只是通过两段文字介绍就敏锐地发现了这部作品的价值，你们不仅让《基因传》担当起时代的重任，还为它插上了腾飞的翅膀。

词汇表

等位基因（allele）：基因的变异体或替代形式。等位基因通常由突变产生并且会造成表型变异。一个基因可以拥有多个等位基因。

级联反应（cascade）：指在一系列连续事件中前面一种事件能激发后面一种事件的反应，其化学修饰为酶促反应以及放大效应。

中心法则或中心理论（central dogma, or central theory）：在大多数生物体中，遗传信息只能从DNA（基因）传递给信使RNA，然后再从RNA传递给蛋白质。该理论在发展过程中已经过多次修改。其中逆转录病毒中的逆转录酶能以RNA为模板形成DNA。

染色质（chromatin）：染色体的组成成分。由于最初是在进行细胞染色时发现的这种物质，因此人们就用chroma（颜色）对其命名。染色质中可能包含有DNA、RNA与蛋白质。

染色体（chromosome）：这种由DNA与蛋白质组成的结构是细胞内储存遗传信息的载体。

DNA：脱氧核糖核酸，是所有细胞生物中携带遗传信息的化学物质。它在细胞中通常以两条配对互补链的形式出现。其中每条化学链都是由A、C、T与G四种碱基组成。基因携带的信息通过遗传“密码”的形式得到体现，而该序列在翻译成为蛋白质前先要经过RNA转录。

酶（enzyme）：某种加速生物化学反应的蛋白质。

表观遗传学（epigenetics）：在基因序列不变（例如A、C、T与G）的情况下，研究表型发生变异的遗传学分支学科。DNA化学修饰（例如甲基化）或DNA组装发生改变（例如组蛋白）是导致这种现象的常见原因。其中某些修饰具有可遗传性。

基因（gene）：作为遗传物质的基本单位，基因通常由编码蛋白质或RNA链的DNA片段组成（在某些特殊情况下，基因可能以RNA的形式存在）。

基因组（genome）：生物体携带的全套遗传信息。基因组包括蛋白质编码基因、非蛋白质编码基因、基因调节区域以及功能未知的DNA序列。

基因型（genotype）：决定生物体物理、化学、生物与智力特征（见“表型”）的全部遗传信息。

突变（mutation）：DNA的化学结构发生改变。突变既可以表现为沉默（也就是说这种变化不会对生物体的功能产生影响）也可以导致生物体的功能或结构出现变化。

细胞核（nucleus）：这种膜包裹的细胞结构或细胞器存在于动物或植物细胞（不包括细菌细胞）中。动物细胞的染色体（与基因）就位于细胞核内。在动物细胞中，尽管大多数基因存在于细胞核内，但是线粒体亦可以携带少量基因。

细胞器（organelle）：细胞中具有特殊功能的细胞亚单位。不同的细胞器通常被包裹在各自的膜结构中。例如线粒体是一种可以产生能量的细胞器。

外显率（penetrance）：携带特定基因变异的生物体表现出相关性状或表型的百分比。在医学遗传学中，外显率是指导致个体出现某种疾病症状的基因型百分比。

表型（phenotype）：个体在生物、物理与智力特征等方面的表现，例如皮肤颜色或眼睛颜色。此外，表型还包括某些复杂的特征，例如气质或性格。表型由基因、表观遗传改变、环境因素与随机概率共同决定。

蛋白质（protein）：这种化学物质的核心结构由基因翻译的氨基酸链组成。蛋白质可以执行大部分细胞功能，其中就包括传递信号、提供结构支撑与加速生化反应。基因通常会为蛋白质“合成”提供蓝图。而加入磷酸、糖或脂质等小分子化合物可以对蛋白质进行化学修饰。

逆转录（reverse transcription）：在逆转录酶的作用下，以RNA链作为模板合成DNA链的过程。逆转录酶存在于逆转录病毒中。

核糖体（ribosome）：这种由蛋白质与RNA组成的细胞结构负责解码合成蛋白质所需的信使RNA。

RNA：核糖核酸，是一种执行多种细胞功能的化学物质，它可以作为“中介”信息将基因翻译成蛋白质。RNA由碱基（A、C、G与U）链与磷酸糖骨架结合而成。细胞中的RNA通常以单链形式存在（DNA通常为双链），但是在特殊情况下也会形成双链RNA。而以逆转录病毒为代表的生物体可以将RNA作为遗传信息的载体。性状、显性性状与隐性性状（traits, dominant and recessive）：性状是指生物体的物理或生物学特征。多个基因可以编码相同的性状，而单个基因亦可以编码不同的性状。显性性状是指显性与隐性等位基因同时存在时表现出的性状，而隐性性状指两个等位基因均为隐性时表现出的性状。此外，基因可以表现为共显性：在这种情况下，同时存在显性与隐性等位基因的生物体将表现为中间性状。

转录（transcription）：以基因为模板生成RNA拷贝的过程。经过转录后，DNA中的遗传密码（ATG—CAC—GGG）就可产生RNA“拷贝”（AUG—CAC—GGG）。

转化（transformation）：遗传物质在生物体之间的水平转移。一般来说，细菌无须繁殖即可通过传递遗传物质在生物体间交换遗传信息。

翻译（基因）【translation (of genes)】：核糖体将遗传信息由RNA信息转换为蛋白质的过程。在翻译过程中，由于RNA上的三联体密码（例如AUG）对应着某个氨基酸（例如蛋氨酸），因此一条RNA链就可以编码一条氨基酸链。

译者注记

我与穆克吉医生的作品结缘还要追溯至《众病之王：癌症传》。当时徐文老师介绍我与董正和刘利娴夫妇相识，席间董正提到中信出版集团刚刚上市了一本新书《众病之王：癌症传》，而我的主要研究方向恰好就聚焦在肿瘤领域。《众病之王：癌症传》的确是一部引人入胜的医学经典，从此我就对于穆克吉医生的作品有了某种期待。2016年5月，我得知穆克吉医生撰写的另一部力作《基因传》即将在美国问世，同时这本书的中译本也列入了中信出版集团的日程。其实我在正式接手《基因传》的翻译工作之前还是有些犹豫，毕竟本书许多内容涉及遗传学、生物学以及社会学等专业领域，因此如何再现本书的精髓是项非常艰巨的挑战。虽然我从未与穆克吉医生进行过沟通，但是同为医者的经历却令人感到默契。当本书译稿画上句号时，我深深感到发自内心的解脱。《基因传》不仅是一部翔实记述科学发展的历史，更是人类在21世纪面向未来的宣言。

我在此要感谢郭佳希博士、张雪博士、袁春旭、李雪、许林军在《基因传》初译稿整理过程中付出的辛勤努力。与此同时，徐文老师作为《基因传》的第一位读者对于译稿提出了许多真知灼见，而远在美国的姐姐马篱梅博士与姐夫俞从容博士为本书提供了专业指导。除此之外，徐珮雯、张薇以及范重君也帮助我一起在文字上精雕细琢。

《基因传》的顺利出版彰显了团队合作的重要性。我在此要感谢夏嘉老师自始至终的鼎力支持，而丁川老师引进的系列国外优秀作品堪称经典，同时王强老师带领的小伙伴们一直在争分夺秒，尤其是肖雪在审校过程中任劳任怨，当然还有最早合作的覃田甜老师以及那些默默无闻的编辑，是你们给了我足够的信任与时间去实现这个梦想。

最后，我要由衷感谢父亲与母亲将他们勤劳朴素的基因融入我的血脉，而宝妈与宝宝就是绘制靓丽蓝图的DNA！

目录

作者记

|引子|

|第一部分|

黑色体液，淤积不化

血液化脓

比断头台还嗜血的怪物

法伯下战书

隐秘的瘟疫

负担

消失的体液

遥表同情

极端理念

坚硬的射线管与微弱的光

染色与死亡

毒化空气

娱乐业的善举

吉米造的房子

|第二部分|

缺乏耐心的战争

他们组成了社团

这些临床疗法的新朋友

屠宰场

初期的胜利

小鼠与人

VAMP

解剖学家的肿瘤

行进中的军队

马车和马

抗癌的“登月计划”

|第三部分|

如果我不能好转，你会拒绝收治我吗？

我们相信上帝，但其他人（必须）用数据说话

微笑的肿瘤学家

了解敌人

霍尔斯特德的骨灰

统计癌症

|第四部分|

预防就是治疗

黑棺材

皇帝的尼龙袜

夜贼

警告声明

越来越怪

蜘蛛网

实体瘤自体骨髓项目

地图和降落伞

|第五部分|

正常自我的扭曲态

单一的病因

在病毒的灯光下

猎杀sarc

树林里的风

冒险性预测

癌症的标志

|第六部分|

长期努力的硕果

没有人徒劳无功

旧癌症的新药物

一线之城

药品、身体和证明

4分钟跑1英里

红桃皇后的奔跑

十三座山脉

阿托莎的战争

致谢

悉达多·穆克吉访谈录

插图

肿瘤中的体液

根治性外科手术的兴起

战斗中的新武器

建造大厦

早期的胜利

抗癌战争的政治

防病于未然

长期努力结硕果

词汇表

译者附记

☆☆☆

献给罗伯特·桑德勒（RobertSandler，1945～1948）以及他之前和之后的人

疾病是生命的阴暗面，是一重更麻烦的公民身份。每个降临世间的人，都有双重公民身份，其一属于健康王国，另一则属于疾病王国。尽管我们都只乐于使用健康王国的护照，但或迟或早，至少会有那么一段时间，我们每个人都要不得不承认——我们也是另一王国的公民。

——苏珊·桑塔格（Susan Sontag）

2010年，大约60万美国人、全世界超过700万人死于癌症。在美国，每三个女人和每两个男人中就有一位将在一生中罹患癌症。美国亡故者中的1/4以及全球亡故者中的15%，死因将会归咎于癌症。在某些国家，癌症将超过心脏疾病，成为最常见的死亡原因。

作者记 THE AUTHOR’S NOTE

［众病之王.癌症传］

本书写的是癌症的历史，讲述了一种古老疾病的变迁——它曾经是私密的、需要小声说出的疾病；后来，它变形成一种致命的、形式多变的实体 ① ，具有强烈的隐喻性，并且在医学、科学和政治方面具有强大的穿透力，以至于癌症往往被描述为“我们这一代的典型瘟疫”。这本书定名为癌症的“传记”，是名副其实的。我试图进入这种“永生的疾病”的头脑深处，去理解其人格、祛除其行为的神秘色彩。但是，我的终极目的，是提出一个超越“传记”本身的问题：在未来，癌症有可能终结吗？是否可能从我们的体内和社会中，彻底根除这种疾病？

癌症不是一种疾病，而是许多种疾病。我们把它们统称为“癌症”，是因为它们有一个共同的基本特征——细胞的异常增长。而超越于这种生物学共性，它们还具有深刻的文化和政治主题，贯穿于癌症的几种化身形式—— 

这表明了对它们进行统一性的论述，乃是合理的。我们不可能考虑每一种癌症变形的故事，但是，我试图强调贯穿于这4000年历史的大主题。

很明显，这是一项庞大的工程，但它始于一件不起眼的工作。2003年夏天，我完成了住院医生的医学实习和癌症免疫学方面的研习员工作，开始了在波士顿的达纳-法伯癌症研究所与麻省总医院的癌症医学（内科肿瘤学）高级培训。刚开始，我打算从癌症治疗的实战观点出发，为那一年写部癌症医疗日志。但是，这一追求很快就扩大成了一次广袤的探索之旅，不但把我深深地引入了相关的科学和医学世界，也包括文化、历史、文学和政治领域，跨入了癌症的过去和未来。

有两个人物，站在我们故事的中心。他们两个是同代人，都是理想主义者，都是美国战后科技大繁荣的产儿。他们犹如被催眠了一般，陷入旋涡，执迷地追求，要开展一场全国性的“抗癌战争”。第一个人是“现代化学疗法之父”——西德尼·法伯（Sidney Farber）。他偶然地发现，维生素的一种类似物是强大的抗癌化学制品，于是他梦想能够找到一种治愈所有癌症的药物。第二个人是曼哈顿的社会名流玛丽·拉斯克（MaryLasker），她具有传奇性的社会能量和政治能量；她加入了法伯的旅程，一起走了几十年。在4 000年来的抗癌战斗中，一代又一代的男男女女贡献了勇气、想象力、发明创造和乐观精神——法伯和拉斯克，仅仅是他们中的代表。从某种意义上来说，这是一部军事史——但敌人无影无踪，无时无刻、无处不在。这里同样有胜利与失败、有连绵的战役、有英雄人物也有傲慢之徒、有劫后余生也有旧病复发；并且不可避免地，有人受伤、有人被诅咒、有人被遗忘、有人死亡。最终，癌症真实地浮现出来，正像一位19世纪的外科医生曾在一本书的扉页上写下的——众病之王，恐怖之君。

我要发布一条“免责声明”：在科学与医学中，一项发现的权威具有极其重大的分量，只有科学家和研究者才可以授予发明人或者发现者这样的“王冠”。虽然在本书中有许多关于发现和发明的故事，但是这些都不能在法律上确立某一项发现或发明的主张权。

这本书的创作极大地依靠了相关的书籍、研究、期刊论文、回忆录和采访；同样，个人、图书馆、藏品、档案和论文也为本书做出了巨大贡献。这些在本书的结尾处，都有文字致谢。

但是，有一项鸣谢却不能放在最后。这本书，并不仅仅是对癌症过往的探访之旅，也是我作为癌症研究者的个人“成年之旅”。而如果没有那些病人，这第二段旅程也是不可能成行的。他们，超越了所有的贡献者；在我的写作过程中，他们不断地教导我、启发我。我永远都欠他们一份情、一笔债。

这笔债是名副其实的。本书既要讲述这其中的故事，又要保护这些病人的隐私和尊严——这是一大挑战。在疾病的情况已经为公众所知的例子中（比如之前有过采访或文章报道），我用的是真实姓名。在疾病的情况尚不为公众所知，或受访者要求保护隐私的情况下，我使用了化名，并且故意混淆了他们的身份，让人们不能去追踪他们。不过，他们都是真实的病人和真正的遭遇者。我促请我所有的读者，尊重他们的身份、保持应有的界限。

① 希波克拉底传统中，人们并不认为疾病是一种“实体”，不认为可以离开患者研究疾病本身。弗拉卡斯托罗（Girolamo Fracastoro）、西德纳姆（Thomas Sydenham）、莫尔加尼（GiovanniBattistaMorgagni）等人，发展、巩固了“疾病是一种实体”的概念。——译者注

|引子|

极端的手段或可使致命的疾病痊愈，或许根本无效。

——威廉·莎士比亚（William Shakespeare）
《哈姆雷特》（Hamlet）

癌症起于人，亦止于人。科学的抽象概念，有时候可能会使人忘记这样一项基本的事实——医生治疾，但也治人。而有时候，他们职业的这一前提，会同时把他们往两个方向推。

——古德菲尔德（June Goodfield）

2004年5月19日上午，在马萨诸塞州的伊普斯维奇（Ipswich），卡拉·里德（CarlaReed）从头痛中醒来。她是三个孩子的母亲，30岁，幼儿园老师。她后来回忆，“那不是普通的头痛，而是脑袋的一种麻木。这种麻木立即告诉你，发生了某种可怕的疾病”。

这种可怕的疾痛，已经持续了近一个月。4月下旬，卡拉发现了背部的少量瘀伤。它们在某一天的早晨突然出现，像奇怪的皮肤红斑，在后来的一个月中，扩大，然后消失，在她的背上留下了地图一样的瘢痕。几乎在不知不觉中，她的牙龈开始渐渐地变白。卡拉曾是一位精力充沛的活泼女子，习惯于每天花几个小时和五六岁的孩子们在课堂上追闹。但是，到了5月初，她几乎连走上楼梯都很困难。有些早晨，她精疲力竭，无法站起，只能四肢着地，在自家的走廊里爬行，从一个房间爬到另一个房间。她每天要断断续续地睡上12到14个小时，醒来时仍感觉到压倒性的疲惫，只得把自己再拖回到沙发上补觉。

在这四个星期里，卡拉和她的丈夫一共去看了两次全科医生（和护士），但是她每次去医院，都没有进行检查，医生也没有给出任何诊断结果。幽灵般的疼痛在她的骨头上出现，又消失。医生笨拙地摸索了一些解释，也许是偏头痛，并要求卡拉试一试阿司匹林。但是，阿司匹林反而加重了卡拉的白牙龈出血。

卡拉性格开朗、合群、热情洋溢。对于自己疾病的起伏，她感到更多的是困惑，而不是担心。她从小到大，未患过重病。医院对她来说，是一个抽象名词；她从来没有看过或咨询过专科医生，更不用说咨询一位肿瘤学家了。她想象和编造了各种理由来解释自己的症状——过度劳累、抑郁、消化不良、神经衰弱、失眠。但是最终，一种本能的意识——一种“第七感”——告诉卡拉，一场急性的灾难，正在她的体内酝酿。

5月19日下午，卡拉把她的三个孩子托付给邻居，然后自己开车再次来到诊所，要求进行验血。医生开单进行常规检查，查她的血球计数。化验师从她的静脉抽出一管血，仔细地看了血的颜色，显然很关注。从卡拉的静脉中抽出的血液泛着水色、苍白，如同稀释过了一样，已经不像血了。这一天余下的时间就是等待，但没有任何消息。第二天早上，卡拉在鱼市接到了电话。

诊所的护士在电话中说：“我们需要再抽一些血。”“我什么时候去？”卡拉一边问，一边盘算着忙碌的一天。她记得自己曾注意过墙上的时钟，一块半磅 ① 的鲑鱼鱼排正在她的篮中融化，如果她离开太久，恐怕就会变质了。最后，一些习以为常的细节弥补了卡拉对疾病的回忆：时钟、安排拼车、孩子们、装满苍白血液的试管、没有来得及洗澡、阳光下的鲑鱼、手机里急促的声调。护士说了些什么，卡拉已经大部分都记不得了，似乎只是一般意义上的催促。她回忆护士说：“现在就来，现在就来。”

☆☆☆

5月21日上午7时许，我听说了卡拉的情况。当时，我正在波士顿，坐在从肯德尔（Kendall）广场到查尔斯街之间飞驰的列车上。我的寻呼机上短信闪烁，隔断的文字冷漠地告诉我，有急诊。“卡拉·里德/白血病新患者/14层楼/到后请速来。”列车冲出幽长的隧道，马萨诸塞州总医院的玻璃塔楼突然跳进视野，我看到了14楼的房间窗户。

我猜，卡拉正独自坐在其中的一个房间，体验着惊恐与孤独。房间外传来疯狂忙乱的嘈杂声。装有血液的试管，在病房和二楼的实验室之间穿梭。护士带着化验标本奔走，实习医生在为早间报告收集数据，蜂鸣器不停地闪烁，报告、表单被送出来。在医院深处的某个地方，一架显微镜在上下调节，镜头聚焦于卡拉血液中的细胞。

我能相当肯定地感觉到这一切，这是因为，急性白血病患者的到来，会为“医院的脊椎”注入一阵战栗。从楼上的癌症病房，到深埋在地下室的临床实验室，无不随之颤抖。白血病是白细胞发生的癌症——癌症最具爆发性、暴力性的化身之一。病房护士往往会提醒她的患者，得了这种病，“即使是被纸划伤也很危险”。

对于在培训期的肿瘤学家来说，白血病也是一种特殊的癌症化身。它的恶化速度、严重性和无法阻挡的癌细胞扩散程度，往往逼人做出快速、极端的决断。罹患这种疾病非常可怕，观察与治疗这种疾病，也同样令人毛骨悚然。一旦白血病入侵，身体就被推到脆弱的生理极限——体内每一个系统（心脏、肺、血液）的运行，都游走在刀锋边缘。护士把卡拉病例中不清楚的部分向我做了补充：医生进行的血液检查显示，她的红细胞指标严重不足，不到正常的1/3。她的血液中充斥着数以百万计的恶性白细胞，而不是正常的白细胞——用癌症的术语来说，叫“母细胞”。卡拉的医生，终于跌跌撞撞地做出了正确的诊断，把她送到了到马萨诸塞州总医院。

☆☆☆

卡拉房间外的走廊漫长而空旷，泛着杀菌剂光芒的大厅地板刚刚被稀释的漂白剂拖扫过一遍。我在大厅里快速地浏览了她需要做的各项血液检查，同时，我在头脑中排练着即将和她进行的谈话。我悲哀地意识到，即便自己的同情中也掺杂着矫情与程式化的成分。这是我做肿瘤学“研习员”的第十个月——这是一个为期两年的“沉浸式”医学项目，用来培训癌症专家，我感到自己仿佛已被重力压到了最低点。在这十个月中，有说不出的辛酸和困难——数十名在我照顾之下的病人已经死亡。我感到，自己对于死亡和悲凉，正在慢慢变得麻木，对于持续不断的情感冲击，我已经变得“免疫”了。

在这家医院，像我这样的癌症研习员，一共有七名。从纸面上看，我们似乎是一支强大的力量：我们是五所医学院和四家教学医院的毕业生，受到的医学训练和科学教育加起来共有66年，我们一共拥有12个研究生以上的学位。但这些苦读的年头和显赫的学位，并没有让我们为这个培训项目作好准备。医学院、实习和住院医生的生活，对人的身体和精神一直是一种折磨。但做“研习员”的头几个月，顿时令那些曾经的生活相形见绌、如同儿戏——以前的生活，简直是在上“医学幼儿园”。

在生活中，癌症能够消耗、吞噬我们的一切。它闯进我们的脑海，占据我们的记忆，渗透我们的每一次谈话、每一个想法。作为医生，如果我们发现自己沉浸于癌症之中，那么，我们的病人就会感到这种疾病几乎会吞噬掉他们的生活。在亚历山大·索尔仁尼琴（Aleksandr Solzhenitsyn）的小说《癌症楼》（Cancer Ward）中，年轻的俄罗斯人帕维尔·尼古拉耶维奇·卢萨诺夫（Pavel NikolayevichRusanov），在45岁左右时发现脖子里长有一颗肿瘤，便立即被发配到地处寒冷北方的一所无名医院的癌症病房中。给卢萨诺夫下的癌症诊断，其实仅仅是存在癌症迹象，就为卢萨诺夫判了死刑。疾病剥夺了他的身份。人们给他穿上了病号服（这种残酷的服装，是一出悲喜剧的道具，就像囚犯的连身囚服一样颓丧），对他的行动采取绝对控制。卢萨诺夫发现，被诊断出患有癌症，就等同于进入了一座无边无界的“医疗劳改营”，甚至比他所抛下的社会，具有更多的侵入和致瘫效应。（索尔仁尼琴可能打算用荒谬的、极权主义的肿瘤医院，来比拟医院外荒谬的极权主义国家，但是，我曾向一位患浸润性宫颈癌的女人询问这种“相提并论”，她讽刺地说，“不幸的是，我并不需要任何隐喻来阅读这本书。癌症病房就是我受拘的国度、我的监狱”。）

作为一名正在学习照顾癌症患者的医生，我很难体会癌症患者这种被监禁的感觉。但即便只是旁观，我仍然可以感受到它的力量——一种密实而持续不断的拉引力，要把所有的事和所有的人都拖入癌症的轨道。在我进入该项目的第一个星期，一位刚刚从“浸润项目”结业的同事把我拉到一边劝我，“这就是所谓的浸润式培训项目，”他压低了嗓子说，“但‘浸润式’的真正意思是‘淹死’。不要让它影响到你所有的一切。你需要有医院以外的生活。你需要这个，否则你会被吞噬的。”

可是真正要做到生活工作分开实属不易。在医院的停车场，高亮的氖光灯打在冰凉的混凝土地面上，我每天的巡视工作结束后，就在这里度过晚上的最后时光。白天的工作让人头昏脑涨、魂不守舍，身后汽车收音机里茫然地传来噼啪的声音。患者的病情让我忧心忡忡，我不由自主地试图在头脑中重新梳理这一天里发生的事情，审视自己的判断和抉择是否正确。

对66岁的患肺癌药剂师的用药都已经失败了，值得为他再做一轮化疗吗？对一位26岁患霍奇金淋巴瘤的女人，是采取一种已经试验过的强大药物组合治疗好呢，还是选择（可能能保留生育能力的）更具实验性质的药物组合治疗好？前者要冒失去生育能力的风险，而后者则可以保全生育能力。那个患了结肠癌、讲西班牙语的三个孩子的母亲，几乎难以读懂同意书上那些程式化、谜一般的文字；是否应该让她参加一个新的临床试验？

在对癌症日常治疗的工作中，我只能透过检测仪器那色彩饱和度变化的细节，才能判断他们的生命与命运，他们在竭力上演，而我，就像在观看对比度调到很高的电视。我不能从屏幕上移开，尽管我本能地知道，这些经历是战胜癌症的更大战斗的一部分，但它的轮廓却远远超出我力所能及的范围。作为一名新手，我渴望了解历史；但同样作为一名新手，我无力想象这种历史。

☆☆☆

但是随着我走出这两年研习工作带来的莫名苦痛，我更急迫地想了解关于癌症的更宏大的故事：“癌”有多大年纪了？我们对癌斗争的根源是什么？或者，如病人经常问我的：我们在对癌战争中，处于何处？我们是如何到达这里的？是否这里就是终点？甚至，这场战役究竟能否打赢？

正是在试图回答这些问题的时候，产生了创作此书的动机。在钻研癌症这种“形态多变的疾病”的时候，我是在面对历史，用过去解释现在。2500年前，36岁的阿托莎（Atossa）身患Ⅲ期乳腺癌，她的绝望与悲愤久久地回荡在耳边。这位波斯王后用布裹住自己癌变的乳房，藏匿起患病的躯体，然后以一种毅然决然与先见之明的态度，极其愤怒地要求手下的奴隶用刀把她的乳房割下来。曾有一位病人的愿望就是切除她满是癌细胞的胃。正如她对我说的，“不留残余”。让人想起了“19世纪时迷恋于‘完满’的外科医生威廉·霍尔斯特德（WilliamHalsted）”，他通过较大面积的毁形性手术，切除癌症；他所希望的是：切得越多，就意味着越能治愈。

千百年来，在这些医疗层面、文化层面和隐喻层面的理解之下，暗潮涌动的，是对这种疾病的生物学认识。而这种认识往往随着时代的前进，发生根本性的嬗变。现在我们知道：癌症，是由某一单个细胞的生长失控引起的疾病。这种增长是由突变引发的——DNA ② 的变化特别地影响了基因，“煽动了”无限制的细胞生长。在一个正常细胞中，强大的基因回路调节着细胞的分裂和死亡。但在癌细胞中，这些回路已被打破，释放了一个不停分生的细胞。

这种看似简单的机制（细胞毫无障碍的生长）能够位于这个怪诞多形的疾病的核心，证明了细胞生长具有深不可测的力量。细胞分裂使生物体能够成长、适应、恢复和修复——让生物体能够生存。而这种机制一旦被歪曲和解缚，它就可以让癌细胞生长、繁荣、去适应、去恢复、去修复——以我们的生命为代价，去实现癌的生存。癌细胞（比正常细胞）生长得更快、适应得更好。癌是我们自身的一个更完美的“版本”。

因此，对抗癌症的秘密，就是要找到方法，防止易感细胞发生突变；或者消除突变细胞，又不损害正常生长。这一观点看似简单，但却掩盖了任务的艰巨性。恶性生长和正常生长，在遗传基因层面是紧密地交织在一起的；要把这两者区分开，可能是我们这个物种面临的最重大的科学挑战之一。癌症是生在我们的基因组里的：对我们的身体来说，解放了正常细胞分裂的那些基因，并不是“外来者”，而恰恰是“曾执行关键细胞功能的基因突变、自我扭曲的版本”。而且，癌症根植于我们的社会中：随着我们这个物种寿命的不断延长，也不可避免地会释放恶性增长（癌基因突变随着衰老而逐渐积累，因此，癌症在本质上与年龄相关）。如果说我们在寻求长生不死的话，那么，从一种执拗的意义上说，癌细胞也在寻求长生不死。

“要准确地说出，下一代科学家将怎样进行研究，才能区分开恶性增长和正常生长的纠缠？”这仍是一个谜。正如20世纪生物学家霍尔丹喜欢说的，“宇宙”不仅比我们设想得更奇特，而且比我们所能设想得更奇特。科学的轨迹也正是如此。但有一点是可以肯定的：未来的故事无论怎样展开，都会打上过往人类曾经尝试各种努力的烙印。曾有作家说，癌症是人类疾病中最“凶狠阴险的敌人”；而对抗癌症的故事，则充满了创造力、适应力和毅力。但是，这也将是一个充满傲慢、狂妄、专制、误解、空想和骗局的故事。犹如30多年前的故事一样——人们狂妄地预言，这种疾病几年之内就可实现“治愈”。

☆☆☆

在这间空荡荡的消毒病房里，卡拉打响了自己的“抗癌战争”。我到的时候，她正坐在床上写东西，有一种特别的平静，像一位记笔记的学校教师。（她后来回忆道：“什么笔记？我只是在把同样的想法，写了又写。”）她的母亲经过一个通宵的飞行，红着眼睛、泪眼婆娑地冲进房间，然后坐在椅子上用力地摇摆，默默地看着窗外。卡拉身边的各种喧嚣，几乎已经一片模糊：护士把液样送进送出、实习生穿戴护袍及口罩、抗生素被挂在输液架上，给她的静脉进行注射。

我尽我所能地向她说明当前的情况，并解释她未来的一天将奔波于实验室之间进行各种检查。我会提取一份骨髓样本。病理学家将进行更多的检查。但是，初步的检查已表明，卡拉患的是急性淋巴细胞白血病。这是儿童癌症中最常见的形式之一，但在成人中是罕见的。这种病（我在这里停顿了一下，抬起眼睛，表示强调），常常是可以治愈的。

可以治愈——卡拉点点头，她的眼神明亮了。不可避免的问题悬在房间的空气中：可治愈的概率有多大？生存率是多少？她生存下来的机会是多少？治疗需要多长时间？我摆出了我的计算：一旦确诊，化疗将立即开始，持续时间超过一年。她被治愈的机会是30％左右，每三个人中，有略少于一个人可以治愈。

我们继续谈了一个小时，也许更长。上午9点半，我们脚下的城市已被搅弄得完全清醒了。我起身走出病房，外面的冷空气迎面扑来，门在身后撞上，将卡拉封在了屋里。

① 1英美制重量单位，一磅约合0.45公斤。——编者注

② 脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid），是一种生物分子，可组成遗传指令，引导生物发育与生命机能运作。

肿瘤中的体液

对癌症最早的医学描述，见于最初撰写于公元前2 500年的古埃及文本中：“乳房的隆起性肿瘤……触摸它们就像在触摸一只球状包裹。”谈及治疗，这部古卷写道：“没有治疗方法。”

解剖学家安德雷亚斯· 维萨里（1514～1564）试图发现造成癌症的黑胆汁这种体液来源。但是，他找不到这种黑胆汁，于是发起搜寻癌症的真正病因和疗法。

中世纪的外科医生采用原始的外科方法攻击癌症。约翰尼斯·史卡尔提特斯（JohannesScultetus）就描写了一种乳房切除术——用火、酸和皮革绑缚来做外科乳腺癌移除。”

根治性外科手术的兴起

1800年到1900年之间，外科医生设计了日益激进的手术，来攻击体内的癌症之瘤。19世纪90年代，约翰·霍普金斯大学的威廉·斯图尔特·霍尔斯特德设计了根治性乳房切除术——切除乳房、乳房下的肌肉和相关联的淋巴结。

霍尔斯特德写道： “ 患者是一位年轻小姐， 我真不愿毁坏她的外形。”在这幅版画中，霍尔斯特德刻画了一位理想化的病人。然而，真正的乳腺癌患者往往是长有大肿瘤的老年妇女，这种激进的攻击性手术远远超出了她们的承受能力。

战斗中的新武器

在玛丽·居里和比埃尔·居里发现镭之后，肿瘤学家和外科医生开始投放大剂量的辐射治疗肿瘤。但是，辐射本身是具有致癌性的。玛丽·居里就是死于数十年暴露于放射线下所导致的白血病。

第二次世界大战期间，在意大利巴里港的一次空袭中，几十吨芥子气被释放到空气中，杀灭了人体内的正常白细胞。这引起制药学家的注意，促使他们幻想利用一种类似的化学品杀灭白细胞上的癌症。化疗——对癌细胞的化学战，其实是受战争的启发而问世的。

1947年，西德尼·法伯发现了一种叶酸类似物叫氨基喋呤可以杀死骨髓中快速增殖的细胞。他利用氨基喋呤实现了急性淋巴细胞白血病的缓解，虽然这一缓解是短暂的，但仍具有历史意义。法伯最早的病人之一是罗伯特·桑德勒，发病时只有两岁。

建造大厦

玛丽·拉斯克，居住在纽约市一幢白色的公寓中。她是一位传奇性的企业家、社会名流、公关活动家和公众利益倡导者。拉斯克被公认为癌症医学研究的“神仙教母”；正是在她的强力劝导和推动下，美国发起了全国性的抗癌战争。

法伯的病人艾纳·古斯塔夫森，以“吉米”的名字闻名于世。吉米是一位棒球迷，被推选为儿童癌症基金非正式的吉祥物。吉米基金会成立于1948年，是最强大的抗癌宣传组织，泰德·威廉姆斯就是该组织的喉舌和最有力的支持者之一。

西德尼·法伯是拉斯克的知己、导师和战友，他给抗癌战争提供了医学专业上的支持。这是他在视察波士顿一家正在建设中的肿瘤病房。

早期的胜利

在20世纪60年代的国家癌症研究所，埃米尔·弗雷（上）和埃米尔·弗雷瑞克（下）创造了一种战略，运用高细胞毒性药物治疗急性淋巴细胞白血病。

亨利·卡普兰是一位医生兼科学家，运用放疗来治愈霍奇金氏病。对淋巴细胞白血病和霍奇金氏病的治愈，令抗癌战争声势大振，极大地提高了法伯所说的“普遍治愈”的可能性。

抗癌战争的政治

插图上的大字：尼克松先生，您能治愈癌症。

在早期化疗胜利的启发下，抗癌运动者在拉斯克和法伯的带领下，促请美国发动一场抗癌战争。1970年，拉斯克派在《纽约时报》上刊登了整版的广告，劝诱尼克松总统支持抗癌战争。

拉斯克精明的广告应用和强大的图像宣传，仍然启迪着一代又一代的公共运动者，包括绿色和平组织。

许多科学家批评抗癌战争发动的时机过早，强调政治疗法不会带来医学的治愈。

（漫画的标题：不要跟着这些科学家跑——把一切交给老医生的政治。柜台上写的是：神奇万灵丹。药瓶上写的是：建议把对癌症研究的控制权转交给白宫）

防病于未然

1775年，伦敦外科医生波西瓦·帕特发现阴囊癌高发于青少年烟筒清扫工群体，他提出了一项煤烟和卵巢癌之间的关联，发起搜寻环境中可预防的致癌物。

20世纪50年代的创新性研究，建立了吸烟与肺癌之间的关联。但是60年代烟草包装上所附的警告标签回避了“癌症”一词；直到几十年后，才要求有明确的警告声明。

虽然在大多数发达国家，吸烟率都已开始下降，但是积极的市场营销和恣意的政治游说让烟草产业在其他国家繁荣兴旺，制造了新一代的烟民（和未来的癌症牺牲品）。

长期努力结硕果

哈罗德·瓦缪斯和迈克尔·毕晓普发现，癌症并不是外源性病毒引起的，而是通过激活（所有正常细胞内都含有的）内源性的前体基因而引起的。

麻省理工学院的罗伯特·温伯格同全球的合作者共同努力，发现了老鼠与人类癌症中扭曲的基因。

科学家已经测序了整个基因组（所有的23 000个基因），使得记录每一个基因改变（相对于正常基因）成为可能。小点代表了结肠癌中基因的突变，其中突变的基因成为了山峰，然后连成群山。

20世纪90年代，芭芭拉·布拉德菲尔德是最早得到赫赛汀治疗的妇女之一。赫赛汀专门针对乳腺癌细胞发起攻击。布拉德菲尔德是接受这种治疗后存活时间最长的幸存者者，体内已无癌症残留迹象。

|第一部分|

黑色体液，淤积不化

要解决这类问题，最重要的事情就是能够从后向前回溯推理。这是一种很有用的本领，而且也很容易做到，但人们就是不常做。

——福尔摩斯（Sherlock Holmes）亚瑟·柯南道尔爵士《血字的研究》（A Study in Scarlet）

血液化脓

最有名气的医生被立即请来；

但他们来了，收了费用，

却回答说：“这种病无药可救。”

——希莱尔·贝洛克（Hilaire Belloc）

缓解症状是一项日常任务，治愈它，是人们的殷切希望。

——威廉·卡斯特（William Castle）1950年对白血病的描述

1947年12月的一个早晨，在波士顿的一间实验室里，一个叫西德尼·法伯的人，正在焦急地等待着一个从纽约寄来的包裹。这间号称“实验室”的斗室返着潮气，只有大约六米多长、四米多宽的房间，比药剂师的配药室大不了多少，几乎被塞在儿童医院大楼后巷的一间半地下室里，通风很差。距离这里几百米远的内科病房，各项工作正缓缓地开始。穿着白色病号服的病童们躺在铁制病床上，不安地动来动去。医生和护士在病房之间来来往往，忙着查病历、下医嘱和配药。但是，法伯的实验室却是一片空荡清冷，各种化学制剂挤在一起，玻璃罐堆在冰冷的走廊里，一直延伸到医院主楼。空气中散发着防腐剂甲醛的恶臭。这里没有病人，有的只是尸体和各种病体组织。它们是通过地下通道送来的，将被用于解剖和各种检验。法伯是一位病理学家，他负责制作标本、解剖尸体、识别细胞和诊断疾病，但从不治疗病人。

法伯的专业是小儿病理学，即研究儿童疾病。他花了近20年，在地下室里痴迷地盯着显微镜搞研究，取得的学术成就，使他升任儿童医院的病理科主任。但在法伯眼里，病理学正在与医学分道扬镳，成为了过度关注死者的一门学科，而拉大了与生者的距离。现在，他已经厌烦了这种只能侧面冷眼旁观疾病，却不接触或治疗活生生的病人的工作；他受够了只面对组织和细胞，觉得自己碰到了职业的“玻璃屋顶”。

因此，法伯决定要在职业方向上做出重大转变。他不想再继续眯眼盯视显微镜下无生命的标本，他要奋起一跃，跳到楼上的诊室——从他了若指掌的微观世界，跳到患者与疾病的广阔天地中；他要利用从病理标本中获得的知识，设计出新的治疗手段。而来自纽约的包裹里，就装着几瓶叫作“氨基喋呤”（aminopterin）的黄色结晶化学品，它们被运送到法伯在波士顿的实验室，为阻止儿童白血病的恶化带来一丝希望。

☆☆☆

如果法伯事先请教过楼上病房里的任何一位小儿科医生，问问开发出抗白血病药物的可能性有多大？他们一定会劝他不要枉费心机了。一百多年以来，儿童白血病令众多医生着迷、困惑，又备感挫折。这一疾病经过了各种精心分析、分类、再分类和再细分；儿童医院图书馆书架上排列着散发着霉味的皮面书，如安德森（Anderson）的《病理学》（Pathology）或博伊德（Boyd）的《内科病理学》（Pathology of internal Diseases）。这些书的每一页都充斥着白血病细胞图，并附有详细的细胞分类学说明。然而，所有这些知识，反而进一步放大了医学的无力感。白血病就像蜡像馆里的蜡像一样，变成了一个空洞而迷人的物件，人们对它进行极其详尽的研究和拍照取像，却没有任何治疗或实用进展。一位肿瘤学家回忆说，“白血病让医生们在各种医学会议上争论不休，但却完全无助于他们的病人”。急性白血病患者入院，让医院一阵骚动，经过几轮夸张的专业讨论，接下来，正如医学期刊冷冷的评论一般，“确诊、输血，然后送回家等死”。

自从发现白血病以来，对该疾病的研究就陷入了混乱和绝望之中。1845年3月19日，苏格兰医生约翰·贝内特（JohnBennett）描述了一个不同寻常的病例：一名28岁的铺路工，脾脏莫名肿大。贝内特记录道：“他面色黯沉，平常身体健康且自律；自述在20个月前，开始感到特别劳累，并一直持续至今。去年6月，他发现腹部左侧有个肿瘤，逐渐增大，直到四个月后稳定下来。”

这名铺路工人的肿瘤可能已经到了末期的稳定点，但是他的身体健康状况反而加速恶化。在接下来的几周里，贝内特的病人症状日益加剧：发热、阵发性出血、突发腹痛等症状接踵而至，随后发作频率加快，并且程度一次比一次严重。肿瘤很快就扩散到了腋窝、腹股沟和颈部，病人命悬一线。虽然对他采取了常用的水蛭吸血和放血治疗，但都无济于事。几个星期后，进行尸检时，贝内特确信他发现了这些症状背后的病因——病人的血液中充满了白细胞（白细胞是脓液的主要成分，往往是感染的重要标志，贝内特推测铺路工人的死因就在于此）。他自信地写道：“对我来说，这一病例特别有价值，因为它将有助于证明血管系统内也会广泛分布着脓液。” ①

这一解释本来应该是完美无瑕的，但问题是，贝内特无法找到脓液的来源。在尸检时，他翻来覆去仔细检查了尸体，对出现脓肿和伤口体征的组织和器官进行了逐一排查。但没有发现其他的感染病灶。血液看似是自己败坏、化脓的，自然消耗后就变成了脓液。于是贝内特将这个病例确定为“血液化脓”，就此结束了对它的研究。

当然，贝内特认为的“血液自动化脓”是错的。在贝内特描述了铺路工的病症之后，仅仅四个月刚过，年仅24岁的德国研究者鲁道夫·魏尔啸（Rudolf Virchow）独立发表了一篇病例报告，其内容和贝内特发现的病例惊人地相似。魏尔啸的病人是一位55岁左右的厨师。白细胞在她血液中爆发性地增长，在其脾脏中形成了浆状黏稠物。在对她进行尸检的时候，病理学家无需借助显微镜，就能分辨出在红细胞上面浮着一层浓稠如乳状的白细胞。

魏尔啸知道贝内特的病例，但是，他无法令自己相信贝内特的理论。魏尔啸认为，血液不会无缘无故地突然转变成另一种东西。此外，该病不同寻常的症状，也令他百思不得其解——脾脏增大是怎么回事？身体没有任何伤口或者化脓之处，又是怎么回事？魏尔啸开始考虑，是不是血液本身有问题？他无法找到统一的解释，但又想为这种病寻找一个名字，最终确定用“weisses Blut”——“白血”一词，这只不过是如实描述了他在显微镜下看到的几百万白细胞。1847年，他把这个名字改为听起来更学术化的“leukemia”，这个词来源于“leukos”一词，在希腊语中表示“白色”。

☆☆☆

把疾病名称从夸饰的“血液化脓”改名为平实的“白血病”，很难说反映了命名者的科学天才。但是，这对“理解白血病”却产生了深刻的影响。一种疾病在刚刚被发现的时候，人们对它的理解只是一个脆弱的想法、一朵温室里的花，深深地受到了其名称和分类的影响。［一百多年后的20世纪80年代初期，另一种疾病的名称改变——从“同性恋相关免疫疾病”（gayrelated immunedisease， GRID）变成了“获得性免疫缺陷综合征”（acquired immune deficiency syndrome，艾滋病AIDS），标志着人类对该病的认知发生了巨大的改变。 ② ］魏尔啸像贝内特一样不了解白血病。但是，他没有像贝内特那样不懂装懂，他的见解完全出自于“负面效应”（negative）的视角。他抹掉黑板上所有的先入之见，清理出了一片可供思考的天地。

这个谦逊的名称（及其内含的对病因的谦虚理解）集中反映了魏尔啸的医学方法。魏尔啸身为维尔茨堡大学的年轻教授，其工作成就很快便超越了对白血病的命名。作为一名训练有素的病理学家，他开启了一项以简单的细胞学术语来描述人类疾病的计划，这项事业将耗尽他一生的时间。

这项计划因挫折而诞生。魏尔啸于19世纪40年代初进入医学界，当时，几乎每一种疾病都归因于某种无形力量的作用：瘴气、神经症、败坏的体液、歇斯底里。这些看不见的东西，令魏尔啸备感困惑，他转而以无比的热忱来研究他所能观察到的——显微镜下的细胞。1838年，在德国工作的植物学家马蒂亚斯·施莱登（MatthiasSchleiden）和生理学家西奥多·施万（Theodor Schwann）主张，所有生物体是由被称为“细胞”的基础材料构建而成的。魏尔啸借用这种思想，并把它发扬光大，创建了一种人类生物学的“细胞理论”。它立足于两个基本原则：首先，像所有动物和植物一样，人体是由细胞组成的；第二，细胞只能来自于其他细胞，用他的话来说就是“细胞来自于细胞”（omnis cellula ecellula）。

这两项原则看似简单，却能够使魏尔啸就“人类生长的本质”问题，提出一个至关重要的假说。如果细胞只能起源于其他的细胞，那么“生长”就只能以两种方式发生：或者通过增加细胞数量，或者通过增大细胞 体积。魏尔啸把这两种方式分别称为“增生”（hyperplasia）与“肥大”（hypertrophy）。“肥大”发生时，细胞数量并未改变，而仅仅是每一个单细胞的体积都发生了增大，就像一只气球被气吹起来了。与此相反，“增生”则是由于细胞数量增生而成长。每一种人体组织的生长，都可以用增生和肥大这两个术语来描述。在成年动物中，脂肪和肌肉通常是通过“肥大”来生长的。相比之下，肝脏、血液、肠道和皮肤，都是通过“增生”来成长的——细胞变成细胞，变成越来越多的细胞（omnis cellula e cellula ecellula）。

这个解释颇具说服力，并且引发了一种新的认识——不仅是对细胞“正常生长”的新认识，也是对“病理性生长”的新认识。病理性生长也像正常生长一样，可以通过肥大和增生而实现。当心肌受迫推动一个堵塞的大动脉出口时，它常常让每一个肌肉细胞都变得更大，以制造更大的力量，最终导致心脏生长得过大，以至于可能无法正常发挥功能，这就是病理性肥大。

相反的，并且对本书的故事更重要的是，魏尔啸很快就碰巧发现了典型的病理性增生——癌症。通过显微镜观察肿瘤的生长，他发现了细胞的不受控制的生长——极端形式的增生。魏尔啸检查癌变结构的时候，发现这种生长往往似乎自己有了生命，细胞就好像被一种神秘的新力量驱动着生长。这不仅是通常意义上的生长，而是另一种重新定义的、新形式的生长。虽然魏尔啸并不理解这种生长所依赖的机制，但是他颇有先见之明地把其称为“瘤形成”（neoplasia）——一种新的、难以解释的、扭曲的增长，一个回响在整个癌症历史中的词汇。 ③

魏尔啸于1902年去世时，新的癌症理论已经慢慢地从所有这些观察中整合提炼出来。癌症是一种病理性增生导致的疾病，癌变的细胞获得了自由分生的意志。这种异常的细胞分裂失控，造成组织块（肿瘤）入侵人体器官、 破坏正常的组织。这些肿瘤也会从一个部位散布到另一个部位，如在骨骼、脑、肺等距离该病灶相对较远的部位出现病症，这种现象被称为“转移”。癌症有多种不同的形式：乳腺癌、胃癌、皮肤癌、宫颈癌、白血病和淋巴瘤等。但就细胞层面而言，所有这些疾病都与之息息相关。在每一种病症下，细胞都有相同的特征：失控的病理性细胞分裂。

有了这样的认识，19世纪80年代后期，研究白血病的病理学家重新回到了魏尔啸的工作轨迹——白血病不再是“血液化脓”，而是血液中的“瘤形成”。贝内特的早期幻想，引发科学家们创造出一个幻想的领域——他们去白血病细胞中寻找各种看不见的寄生物和细菌（并且还尽善尽职地找到了）。但是，一旦病理学家停止寻找传染性病因，重新调整显微镜聚焦于这种疾病，就发现白血病细胞和其他形式的癌细胞之间具有明显的类同性。白血病是一种血液中白细胞恶性增殖的疾病。它是熔融的、液态形式的癌症。

有了这种开创性观察，白血病研究突然变得清晰起来，并且突飞猛进。20世纪初，医学界已经清楚白血病具有几种形式：它可能是慢性平缓发展的，缓慢地腐蚀骨髓和脾脏，如魏尔啸遇到的原始病例（后来被称为慢性白血病）；或者可能是急性剧烈的，仿佛在“人格”上是一种截然不同的疾病——突然的发热、阵发性出血，以及令人瞠目的细胞快速增生，这是贝内特的患者情况。

第二种形式被称为急性白血病，根据所涉及的癌细胞类型，又进一步分为两个亚型。正常血液中的白细胞，可大致分为两种类型的细胞——髓样细胞与淋巴细胞。急性髓细胞性白血病（AML）是髓样细胞的癌症。急性淋巴细胞白血病（ALL）是不成熟的淋巴细胞的癌症（较成熟的淋巴细胞的癌症被称为淋巴瘤）。

儿童中，最常见的白血病是急性淋巴细胞白血病，它几乎总是迅速而致命。1860年，魏尔啸的学生迈克尔·安东·比尔默（Michael AntonBiermer）描述了已知的第一例这种形式的儿童白血病。五岁的玛丽亚·斯派尔（MariaSpeyer）精力充沛、活泼俏皮，是维尔茨堡一位木匠的女儿。因为在学校里昏睡，并且皮肤上出现血色的瘀伤，她被带到诊所就诊。第二天早上，她的颈部僵硬，开始发烧，于是家人促请比尔默来家中访诊。那天晚上，比尔默抽取了玛丽亚的静脉血液，借着烛光在显微镜下观察血液涂片，发现其中有数以百万计的白血病细胞。玛丽亚断断续续地睡到深夜。第二天黄昏，当比尔默兴奋地向同事们展示“一个精致的白血病病例标本”的时候，玛丽亚口吐鲜血，陷入昏迷。待比尔默当晚再次去她家访诊时，孩子已经死亡几个小时了。从首发症状到诊断到最后死亡，病情的发展迅猛、无情，持续了还不到三天。

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虽然卡拉的病情发展远不如玛丽亚·斯派尔的那样来势汹汹，但它本身也甚为骇人。一般而言，成人每毫升血液中约有5000个白细胞。但卡拉每毫升的血液中有9万个白细胞——几乎是正常水平的20倍。其中95％是原始造血细胞——以疯狂的速度产生的恶性淋巴样细胞，但它们却无法成长为成熟的淋巴细胞。急性淋巴细胞白血病和其他癌症一样，癌细胞过量增生的同时，正常细胞的成长也莫名地终止。于是产生了过多的淋巴样细胞，但因之不能成熟，它们无法履行其对抗细菌的正常功能。卡拉虽有过量的淋巴细胞，但却免疫力低下。白细胞是在骨髓中产生的。我在初次见到卡拉的第二天上午，在显微镜下看见了她的骨髓穿刺活检样本，发现它极不正常。骨髓虽然表面上看是无定形的，但事实上，骨髓是一个高度组织化的组织，是成人的造血器官。通常情况下，骨髓活检含有“骨针”，这些“骨针”正是血细胞生长的岛屿——培养新血液的苗圃。在卡拉的骨髓中，这个组织已被完全摧毁。一波又一波的恶性原始细胞充满了（骨）髓隙，覆盖了所有的骨骼和组织，没有留下任何造血的空间。

卡拉处在“生理深渊”的边缘。她的红细胞计数降得太低，已无法进行充分的氧气供应（现在回想起来，她的头痛，是缺氧的第一个迹象）。她的血小板（负责凝血的细胞）已经崩溃到几乎为零，导致了她身体上的瘀伤。

她的治疗需要非凡的技巧，需要进行化疗来杀死白血细胞，但是化疗同时会大量消灭残存的正常血细胞。为了拯救她的生命，我们要把她推入深渊之渊。对卡拉来说，唯一的出路，就是置之死地而后生。

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1903年（魏尔啸在柏林去世一年后），西德尼·法伯出生在纽约州的水牛城。他的父亲西蒙·法伯（SimonFarber）在波兰时是船员，19世纪末移民美国，从事保险代理的工作。这个家庭住在城东边一个封闭、保守的犹太社区，与经济不稳定的店主、工厂工人、簿记员和商贩为邻。老法伯望子成龙，为孩子们的学业设立了很高的标准。他们在楼上可以使用犹太人的意第绪语，但在楼下只许说德语和英语。老法伯经常把一些课本带回家，散放在饭桌上，希望每个孩子选择一本书熟读，然后为他做详细的读书报告。

西德尼·法伯在14个孩子中排行老三。他在这种高期望的环境中茁壮成长。在大学里，他主修了生物学和哲学。其间，他靠着在音乐厅演奏小提琴半工半读，完成了自己的大学学业，于1923年从水牛城大学毕业。由于能说一口流利的德语，他得以先后在德国海德堡和弗赖堡接受医学训练，表现出色。第二年，他挤进了波士顿哈佛医学院，成为一名二年级医学生（从纽约中转海德堡，回到波士顿——这种绕弯的求学路线，当时并不少见。20世纪20年代中期，犹太学生往往发现自己没有机会进入美国医学院，于是他们经常在欧洲，甚至德国的医学院取得成功之后，再返回故土美国学习医学）。法伯以一名外来的转学生身份进入哈佛大学，同学们发现他为人傲慢，令人难以忍受。而他自己也备受折磨，因为他要重修已经学过的课程。他为人一本正经、严谨、细致，装束和行事又拘泥刻板，风度威严。因为有上课时穿正式西装的癖好，他很快就获赠绰号“四扣西德”。

20年代晚期，法伯完成了病理学的高级培训，在波士顿儿童医院担任该院第一位全职病理学家。他完成了一部出色的儿童肿瘤分类研究报告，以及一本教科书——《尸检》（ The Postmortem Examination）。它被人们普遍奉为该领域的经典之作。30年代中期，他已经是一名杰出的病理学家，牢牢地困在医院的后巷里，被人称作“给死人看病的医生”。

然而，法伯内心翻滚着治病救人的渴望。1947年夏天，他坐在地下室的实验室里，突然脑海里灵光一闪。在所有的癌症中，他要选择把注意力重点放在最古怪、最无望的病种上面——儿童白血病。根据他的推断，要理解整个癌症，你需要从它复杂的底部开始，也就是它的“地下室”。而白血病，尽管有许多特质，却也有一项独特的诱人之处——它是可以计量的。

科学始于计数。要理解某一现象，科学家必须首先描述它；为了客观地描述它，就首先必须对它进行测量。如果癌症医学要转变成一门严谨的科学，就需要对癌症进行某种形式的测量——用某种可靠的、可重复的方式来进行计量。

在“可测量”这一方面，白血病几乎有别于所有其他类型的癌症。在CT扫描和核磁共振这些手段问世之前，对于肺内或乳房内的固体肿瘤的大小变化，几乎不可能进行数值测量——你无法测量你看不到的东西（除非进行外科手术）。但白血病细胞，在血液中自由浮动，可以像测量血细胞那样容易地进行计量——只需提取血液或骨髓的样本，然后放到显微镜下观察即可。

法伯推断：如果可以对白血病细胞进行计数，那么任何治疗手段，比如把一种化学物质置入血液循环，其在患者体内产生的效力都可以得到评估。他可以观察到血液中细胞的生死，并用它来衡量用药的成与败。他可以对癌症开展一项“实验”。

这一想法在法伯脑海里挥之不去。在20世纪40年代和50年代，年轻的生物学家们深受观微知著思想的激励。因为从简单入手、自下而上的研究，能对复杂性达成最好的理解。如细菌这样的单细胞生物将揭示如人类这般大型多细胞动物生命的运作。1954年，法国生物化学家雅克·莫诺（JacquesMonod）隆重宣布：大肠杆菌（一种微小的细菌）所揭示的真相，也必定适用于大象。

对于法伯来说，白血病就代表了这种生物范式。从这个简单的“非典型野兽”入手，他能深入探索其他更为复杂的癌症世界；细菌也可以教他如何来思考大象。法伯天生就是一位反应敏捷的直觉型思想家。在这里，他同样凭着本能快速做出了判断。那个10月的早晨，从纽约寄来的包裹正在实验室里等他。他撕开包裹，拿出装有化学制剂的玻璃瓶，同时几乎没有意识到，他正在揭开一席对于癌症全新思考的大幕。

① 虽然微生物与感染之间的联系当时尚未建立起来，但贝内特已熟知往往因脓肿或伤口所致的脓与脓毒症、发热和死亡之间的联系。

② 认识到艾滋病毒（HIV）为一个病原体，以及该病毒在全球范围的快速蔓延后不久，人类就抛弃了最初观察到的、带有文化歧视性的“该病偏爱同性恋”这一认识。

③ 魏尔啸并没有发明这个词，不过他全面地描绘了肿瘤形成。

比断头台还嗜血的怪物

白血病的医学意义，一直与其高发病率不相称……事实上，在治疗全身系统性白血病时所遇到的问题，为整个癌症研究指明了所要采取的大方向。

——乔纳森·塔克（Jonathan Tucker）《艾莉：对抗白血病的孩子》（Ellie, A Child’s Fight Against Leukemia）

对已扩散的癌症进行的治疗，成功的很少……往往只能眼睁睁地看着肿瘤越长越大，而病人越变越瘦小。

——约翰·拉斯洛（John Laszlo）

《儿童白血病的治疗：进入奇迹时代》

（The Cure of Childhood Leukemia, into the Age of Miracles）

西德尼·法伯接到化学制剂包裹之际，正值医学史发展的一个关键时刻。20世纪40年代末，在全美各地的实验室和诊所中，新发明的药品滚滚而来。其中最具标志性的是抗生素，如在“二战”期间被利用到穷尽的珍贵药品青霉素（1939年，青霉素要从用药患者的尿液中重新提取、回收，再次提炼出每一颗珍贵的药物分子）。但到了50年代初期，青霉素的产量达到了几千加仑 ① 。1942年，默克公司发出的第一批青霉素虽仅有5.5克，却是美国库存抗生素的一半。十年后，青霉素得以高效地大批量生产，每一支的价格已降至4美分，仅为半加仑牛奶成本的1/8。

新的抗生素也随青霉素接踵而来：1947年，推出氯霉素；1948年，四环素。1949年冬天，又一种神奇的抗生素——链霉素，从一个养鸡场院落的菌块中提取出来，《时代》周刊（Time）在其封面上惊呼：“良药就在自家后院。”在儿童医院偏僻的一角有一座红砖建筑，这就是法伯私人的后院，微生物学家约翰·恩德斯（JohnEnders） ② 在那里用旋转的塑料瓶培养脊髓灰质炎病毒。在此基础上，萨宾（Sabin）和索尔克（Salk）将实验成果推向高潮，培养出了脊髓灰质炎疫苗。新的药物在以惊人的速度相继出现：到了1950年，有一半以上的常用药品在十年前都是闻所未闻的。

也许比这些神奇药物意义更重大的，是发生在公众健康和卫生领域的变化大大改变了美国的疾病面貌。原本可以在几星期内造成整个地区人口大量死亡的传染病——伤寒，随着几座城市大力改善市政供水、清洁水源，逐渐消失了。就连肺结核这种19世纪臭名昭著的“白色瘟疫”，其发病率也急剧下降。从1910年到1940年，肺结核发病率下降了一多半，这主要是由于卫生条件的改善和公共卫生的努力。在半个世纪的时间里，美国人的预期寿命从47岁增长到了68岁。这种寿命的大幅度增长，超过了以往几百年成就的总和。

“二战”后医学取得“横扫天下”的胜利，说明了在美国人的生活 中，科学和技术具有引发变革的伟大力量。医院如雨后春笋一般涌现——从1945年到1960年，在全国范围内兴建了近千家新医院；1935年至1952年之间，求医患者的人数从700万增加到了1 700万，增长了两倍多。随着医疗护理条件的显著改善，人们对“治愈疾病”也寄予了更大的期望。正如一位医学院学生观察到的：“当医生告诉病人他的病情无药可治时，病人难免觉得受到了冒犯，甚至会怀疑医生是不是已经落伍了。”

居住在卫生的郊区新城的年轻一代，梦想着“有病皆愈”——没有疾病、没有死亡的人生。他们受到“人生天长地久”的催眠，尽情地享受耐用消费品，如船一样大的斯图贝克汽车（Studebakers）、人造丝的休闲西服、电视机、收音机、度假别墅、高尔夫俱乐部、烤肉、洗衣机。在长岛的土豆田里建起来的郊区定居点莱维敦（Levittown）就是这样一个象征性的乌托邦；在人们的焦虑排行榜上，“疾病”已经落在了“养育子女”和“财务问题”之后，排在第三名。事实上，“养育子女”成为了一项当时前所未有的举国事业，生育率稳步攀升，1957年，在美国每七秒就有一名婴儿出生。如同经济学家约翰·加尔布雷思（John Galbraith）所描述的“富裕社会”同样被人们想象为一个永远年轻、永葆健康的无敌社会。

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然而在所有的疾病中，癌症却拒绝跟随“前进的步伐”。如果肿瘤纯粹只是局部性的（即局限于单一器官或部位，可以由外科医生切除），那么它尚有被治愈的机会。这些步骤后来被称为“切除”，是19世纪“外科手术大进步”所传承下来的遗产。比如，一个孤立的恶性乳房肿块，可以通过“根治性乳房切除术”进行切除。这是由约翰·霍普金斯大学伟大的外科医生威廉·霍尔斯特德于19世纪90年代首创的技术。随着20世纪初X射线的发现，放射线也可以被用于杀死局部位置上的肿瘤细胞。

但是从科学上来讲，癌症仍然是一只黑箱。最佳治疗法是把这种神秘实体整个切掉，而不是用较深邃的医疗见解进行治疗。医生治愈癌症（如果可以治愈的话）只有两种手段：手术切除肿瘤或用放射线烧灼——在灼热射线与冰冷刀具之间做出选择。

1937年5月，几乎在法伯开始化学药物实验的整整十年前，《财富》（Fortune）杂志公布了它对癌症医学做的所谓“全景调查”。报告非常令人不安地说：“令人吃惊的事实是：不论是治疗还是预防，都没有引入新的治疗原理……对该病的治疗方法已经更高效、更人性化了，技术精湛的现代无痛手术，已经取代了无麻醉剂、亦不消毒的原始手术。用X射线和激光进行的辐射治疗，取代令过去几代患者痛彻骨髓的咬食腐蚀剂的手段……但事实上，癌症的‘治愈’仍然只依靠两个原理——去除和破坏病变组织（前者通过手术，后者通过X射线），尚未证明有其他治疗手段。”

《财富》杂志这篇文章的标题为《癌症大黑暗》。作者认为“黑暗”指的不仅是医学上的黑暗，也同样来自于政治。抗癌医学之所以“卡壳”，不但是卡在“环绕癌症的医学谜团”上面，也卡在“对癌症研究的全面忽视”这一环节。“在美国，致力于基础癌症研究的基金会不超过二十几家。提供的经费也从500美元到200万美元不等。但其总值肯定不会超过500万美元……而大众却乐于一下午就花费这笔总值的1/3去观看一场大型的橄榄球比赛。”

与科研经费的停滞状态相比，癌症本身的迅速崛起更令人印象深刻。在19世纪的美国，癌症肯定已经存在并且被注意到了，但是，当时癌症在很大程度上仍潜伏在众多常见疾病的阴影之下。1899年，水牛城的著名外科医生罗斯威尔·帕克（Roswell Park）认为，癌症总有一天会超越天花、伤寒、肺结核，成为全国最主要的死亡原因。这一言论当时被视为“危言耸听”，是一个日夜都在做癌症手术的人的夸张揣测。然而，在这个十年结束的时候，帕克的言论变得越来越具有可信度，且越来越像“先见之明”。当时，伤寒除了一些零星的爆发，正变得越来越罕见；天花病例也逐渐绝迹，到1949年，它在美国完全消失。而与此同时，癌症已经超越了其他疾病，在“夺命杀手的阶梯上”一路攀升。从1900年到1916年，癌症的死亡率增长了29.8％，略高于结核病；到1926年，癌症已成为全美第二常见的死因，仅次于心脏疾病。

向全民呼吁建立一个全国性应对癌症方案的并不仅仅有《癌症大黑暗》这一篇文章，1937年5月，《生活》（Life）杂志也发布了自己的“讨癌檄文”，传达了同样的紧迫感；在当年4月和6月，《纽约时报》（ New York Times）就“癌症发病率上升”先后发表了两份报告。当1937年7月“癌症”出现在《时代》周刊上的时候，人们对“癌症问题”的兴趣，就像一个疯狂的传染源，在媒体上激烈地蔓延。

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在美国，自从20世纪初，就不断有人呼吁“建立一个系统性对抗癌症的国家响应机制”。1907年，一群癌症外科医生聚集在华盛顿威拉德饭店，成立了一个新的组织——美国癌症研究会（the American Association forCancer Research），向国会争取更多的资金用于癌症研究。1910年，在该组织的游说下，塔夫脱总统向国会提议建立癌症研究的国家实验室。尽管该计划起初赢得了人们的关注，但是几经尝试之后，由于缺乏政治上的支持，这一计划在华盛顿被搁置起来。

20年代末，塔夫脱做出提案的十年之后，癌症研究领域找到了一位意想不到的新斗士——马修·尼利（MatthewNeely）。这位来自西弗吉尼亚州费尔蒙特的律师，个性坚韧、为人热情，第一次入选参议院。尼利虽然在政治科学方面经验较少，但已经注意到在过去十年中，癌症死亡率的显著增加——从1911年的7万人达到1927年的11.5万人。尼利请求国会拨款500万美元，奖励“能够阻止人类癌症的任何研究信息”。

这样一个浅薄的提议，相当于在警长办公室里挂上一幅通缉犯的照片，当然只能招来浅薄的反应。在几个星期内，尼利在华盛顿的办公室就被数以千计的信件淹没了，从江湖医生到信仰治疗师都纷纷推销自己的“治癌良方”：面膜、补药、油膏、涂油手帕、药膏、圣水……这些反馈激怒了国会，最终批给了尼利的“癌症防治法案”5万美元，近乎闹剧似地将其预算砍到了只有之前所要求数额的1％。

1937年，不屈不挠的尼利再次入选参议院，并发起了又一次全国性抗癌运动。这次他不再是孤军奋战，而是跟参议员荷马·伯恩（Homer Bone）和众议员沃伦·马格努森（Warren Magnuson）采取联合行动。到这个时候，癌症已经引起公众的广泛关注。《财富》和《时代》周刊的文章激起了公众的焦虑和不满，而政治家们则急于表现出具体的回应。同年6月，参众两院举行了一次联席会议，共同起草了一项立法来解决这个问题。经过初步的听证，该法案在国会火速通过了各种程序，于1937年7月23日得到一致通过。两周后，8月5日，罗斯福总统签署了“国家癌症研究所法案”（National Cancer Institute Act）。

该法案催生了一个国家级科学机构——国家癌症研究所（NCI）。该机构旨在协调各类癌症研究与教育。 ③ 研究所设立了一个科学家咨询理事会，成员来自各大学和医院。地点设在距离首都只有几英里 ④ 的郊区贝塞斯达（Bethesda），研究所拥有最先进的实验室、闪闪发光的大厅和会议室、绿叶覆盖的拱廊和花园。1938年10月3日，在为实验室建设破土动工之际，伯恩参议员信誓旦旦地宣布：“国家正集结全力征服癌症，这是有史以来鞭笞人类的最大祸害。”经过近20年几近徒劳无功的努力，一个“协调性对抗癌症的国家响应机制”似乎终于走上了正轨。

所有这一切都在朝正确方向迈出勇敢的一步，但这一步生不逢时。1938 年初冬，贝塞斯达的国家癌症研究所园区刚刚启动几个月，世界就风云突变，对抗癌症的斗争被另一种战争带给世人的震撼所掩盖。这一年的11月，纳粹军队在全德国展开反犹太人的行动，将成千上万的犹太人赶进集中营。冬末，亚洲和欧洲各地爆发了军事冲突，为第二次世界大战揭开序幕。到了1939年，这些小规模冲突导致了战争全面爆发，1941年12月，美国也卷入了全球战火，再难脱身。

战争需要国家大幅调整“优先事项”的安排。国家癌症研究所曾希望把在巴尔的摩的美国海军医院，改组为临床癌症中心。随着战争的爆发，该医院被迅速改建成了一所战地医院。科研经费停滞，被分流到与战争直接有关的项目。科学家、游说者、内科医生和外科医生，从公众关切的“雷达屏幕”上消失了。一名研究人员回忆说：“大多数人都销声匿迹，他们的贡献通常在讣告中才能看到。”

人们也差点为国家癌症研究所写了“讣告”！国会承诺对“系统性抗癌响应机制”投入的资金从未兑现，国家癌症研究所也被打入“冷宫”。 40年代，研究所虽然配备了可以想象到的所有现代化设施，但是景色焕然的园区却沦为了一座“科学的鬼城”。一位科学家开玩笑地称它是“一处美好、安静的乡间僻壤。那些日子里在阳光充足的大窗户下迷迷糊糊地打盹儿很是惬意”。 ⑤

大众对癌症的呐喊也陷入了沉默。经过媒体简短而混乱的注意之后，癌症再次成为一种只能小声嘀咕、没人公开谈论的疾病。50年代初，身为乳腺癌幸存者，同时也是抗癌倡导者的范妮·罗斯诺女士（Fanny Rosenow）致电《纽约时报》，要求刊登女性乳腺癌患者支持团体的广告。电话接通了，令人费解的是，接电话的是该报的社会版编辑。当罗斯诺提出要求刊登她的声明之后，只听到电话另一头长时间的沉默。然后对方说：“对不起，罗斯诺女士，《纽约时报》不能在版面上刊登‘乳’或者‘癌’这两个词。”

“也许，你可以说将召开一个关于胸壁疾病的会议。”编辑继续说。

罗斯诺大为反感，挂断了电话。

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法伯在1947年进入“癌症世界”时，十年前的舆论浪潮已完全消退。癌症已再次成为一个政治上无声的疾病。在儿童医院通风良好的病房内，医生与患者正在进行着一场仅属于他们自己的癌症战争。而在楼底下的通道里，法伯则以他的化学品和实验，开启了一场一个人的战斗。

这种孤立反而是法伯取得早期成功的关键。法伯与公众监督的聚光灯绝缘，促使他可以针对令人困惑的“癌症版图”中的一小片进行研究。白血病是疾病中的一个“孤儿”——内科医生抛弃了他，因为无药可救；外科医生抛弃了他，因为谁也不能对血液开刀。用一位医生的话来说，“从在某种意义上讲，在‘二战’以前，白血病甚至算不上是癌症”。这种疾病寄生于疾病王国的“边陲”，是一个潜伏在学科之间和科室之间的“贱民”——恰与法伯本人同病相怜。

如果说白血病“属于”某一个领域的话，那就是对正常血液进行研究的血液科了。法伯认为，如果要找到对这一疾病的治疗方法，就应该从血液研究入手。如果他能发现正常血细胞是如何形成的，就能倒过来找出阻止异常白血病细胞生长的途径。于是，他的策略是采用“从正常到异常”这种方法，“反向”对抗癌症。

法伯对正常血液知识的了解大多得自于乔治 ·迈诺特（GeorgeMinot）。迈诺特身材消瘦、头顶渐秃，眼窝深陷但目光锐利，举手投足颇有贵族气质。他管理的实验室位于波士顿的哈里森大街一座有柱廊的砖石建筑中，距离朗伍德大街那一大片包括儿童医院在内的医疗建筑群仅数英里之遥。就像许多哈佛大学的血液学家一样，法伯在加盟儿童医院之前，曾于20年代在迈诺特那里接受过短期培训。

每十年，都有一个独特的“血液之谜”。在迈诺特的时代，这个谜题是恶性贫血症。“贫血”是红血细胞的缺乏，最常见的形式就是缺乏生成红细胞的关键养分——铁。但是，迈诺特所研究的这个“贫血症”变种——恶性贫血，并不是由于缺铁引起的（事实上，它的名字来源于固执地采用“补铁”来治疗贫血的标准疗法）。患者被喂入难以下咽的混合食物——半磅鸡肝、半熟的汉堡包、生猪胃，甚至还有一次吞下了迈诺特的一位学生反流的胃液（伴有黄油、柠檬和香菜做调料）。最终1926年，迈诺特及其研究组令人信服地得出结论：造成恶性贫血的原因，是缺乏一种关键的微量营养素，一种后来被确定为维生素B12的单分子。因为这一开创性工作，迈诺特和他的两位同事荣获了1934年的诺贝尔生理学或医学奖。迈诺特证明，只要引入一种单分子就可以治疗这种复杂的血液系统疾病，使血液恢复正常。血液这种器官，其活动的开与关，是由“分子开关”控制的。

还有一种迈诺特研究小组尚未研究的营养性贫血，它滋生于万里之外英国商人拥有的孟买织布厂里。工厂由当地榨骨吸髓的爪牙代理管理。这里的工资一直维持在极低水平，导致工人们生活在赤贫中，营养不良、缺医少药。因此，从道德意义上来说，这是另一种“恶性”贫血。20世纪20年代，英国医生为这些工人做身体检查，以研究这种长期营养不良产生的影响。他们发现，其中许多人，特别是妇女分娩后，发生了严重的贫血（这是又一个“殖民地的诱人魅物”——在大量的人口中创造某种苦难状况，然后进行社会学或医学的实验）。

1928年，年轻的英国医生露西·威尔斯（LucyWills）刚从伦敦妇科医学院毕业，靠着一笔补助金远赴孟买，以研究这种贫血症。威尔斯是血液学家中的另类，她受到强烈好奇心的驱使，愿意冒险远赴一个遥远的国度，幻想解决一种神秘的贫血症。她知道迈诺特的工作。但是她发现，孟买的贫血症与迈诺特研究的贫血症不同，无法通过摄入迈诺特的“混合食品”或维生素B12来扭转病情。令人惊讶的是，她发现用当时在英国和澳大利亚“食疗推崇者”中逐渐风行的暗色酵母酱食品，能治愈这种贫血症。威尔斯不能确定酵母酱中的哪个关键性化学养分发挥了作用，遂把它称为“威尔斯因子”。

后来证明“威尔斯因子”竟然是叶酸，这是一种类似维生素的物质，常见于水果和蔬菜中（酵母酱中含有丰富的叶酸）。细胞分裂时需要进行DNA复制——DNA是一种携带细胞中所有遗传信息的化学物质。而叶酸是DNA的关键组成部分，也因此，叶酸对细胞的分裂至关重要。人体中的细胞分裂以最惊人的速度制造血细胞，每天，要产生超过3000亿个细胞。因此，血液的产生特别地依赖叶酸。当叶酸匮乏时（如在孟买，这里的男女无钱食用蔬菜），骨髓就停止生成新的血细胞。数以百万计的半成熟细胞喷涌而出，就像卡在“生产线”上的半成品。骨髓成了一个无法正常运转的工厂，一个营养不良的生理工厂，这不禁令人诡异地联想到孟买的织布厂。

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法伯在1946年初夏忙于研究维生素、骨髓与正常的血液之间的联系。事实上，他受这些方面启发而进行的第一期临床试验，演变成了一个可怕的错误。露西·威尔斯曾经发现，如果为营养缺乏的病人摄入叶酸，可以恢复他们正常的造血。法伯不知道如果让白血病患儿服用叶酸，是否可以让他们的血液也恢复正常。顺着这一牵强的想法，他在获得了一些人工合成的叶酸之后，招募了一批白血病患儿列队实验，开始为他们注射叶酸。

但在随后的几个月里，法伯发现叶酸非但没有阻止白血病的发展，反而加速了白血病的恶化。一位病人的白细胞计数，几乎翻了一倍。另一位病人的白血病细胞暴增，涌入血液中，并且令恶性细胞渗出皮肤。法伯匆忙地终止了实验。他称这种现象为“加速”，就好像某种危险物体在自由落体中加速落地。

法伯的试验令儿童医院的儿科医生们大为愤怒。这种合成叶酸不仅加剧了白血病病情，还可能促使病童死亡。但法伯感兴趣的是，既然叶酸能促进儿童白血病细胞的发展，那么，如果他能用某种药物切断病童体内叶酸的供应，将会发生什么情况呢？比如一种“反叶酸”（叶酸拮抗剂）？一种阻挡白血细胞生长的化学物质，能否阻止白血病？

迈诺特和威尔斯的观察开始恰当地纳入一副模糊的图画。如果起初骨髓是一个繁忙的细胞工厂，那么受到白血病浸淫的骨髓就是在超速运转的工厂，疯狂地“制造”癌细胞部件。迈诺特和威尔斯通过向体内添加营养素，可以打开骨髓生产线。那么，通过切断营养素的供给，是否可以关闭它？是否可以借鉴孟买纺织厂工人的贫血症，在波士顿的医院里重做医疗上的探索？

从儿童医院地下实验室走回到他位于布鲁克林区艾默里街住所的长路上，法伯不断地思考这样一种药物。他的家用暗色木板铺就，晚餐通常都是随意打发。法伯的妻子诺玛（Norma）是一位音乐家兼作家，总爱谈论歌剧和诗歌；而法伯则会谈论尸体解剖、药物试验和患者。在他晚上返回医院的时候，诺玛清脆的钢琴声在他身后回响。抗癌化学品的前景困扰着法伯，他以一种痴迷者的热情想象着它，憧憬着它。但他不知道这种药会是什么，或要把它称为什么。我们现在所理解的“化疗”概念，当时尚未应用于抗癌药物上 ⑥ 。法伯梦想中如此生动的“抗维生素”治疗手段，在当时尚不存在。

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在法伯第一次颇具灾难性的药物试验中所使用的叶酸，来自于他的一位老友、化学家耶拉普拉伽达·苏巴拉奥（YellapragadaSubbarao），大多数同事叫他“耶拉”。他在许多方面都称得上是位先驱，既是一名有着内科医生背景的细胞生理学家，又是一位无意中闯入生物学领域的化学家。其“铤而走险”的个性，也预示他在科学上的曲折迂回。苏巴拉奥于1923年抵达波士顿，身无分文，全无准备。当时他刚完成了在印度的医疗培训，获得了在哈佛大学热带卫生学院攻读学位的奖学金，然而他发现，波士顿的天气离“热带”实在是相去甚远。在波士顿寒冷狂暴的冬天，苏巴拉奥没有在美国行医的执照，所以也找不到做医生的工作，只能栖身布里格姆妇女医院（Brigham and Women's Hospital）做夜班门房，工作内容包括开门、换床单和清洗便盆。

不过这样的工作倒是给苏巴拉奥带来了机会，他在医院交结朋友、建立联系，不久就被调到了生化部，做一名研究人员，上白班。他最初的项目是从活细胞中提纯分子，对它们做化学上的“解剖”以确定其成分，从本质上说，就是对细胞进行生化解剖。尽管这种工作更多需要的是坚持，而不是想象力，但成果显著。苏巴拉奥提纯了一种叫ATP的分子，这是一切生物的能量来源（ATP在细胞中携带“化学能量”）；还提纯了另一种称为“肌氨酸”的分子，它是肌肉细胞中的能量载体。这些成就中的任何一项都应该足以保证他在哈佛大学获得教职。但苏巴拉奥是一个外国人，有厚重的口音，且性格孤僻，喜欢昼伏夜出，崇尚素食；他住在闹市区的一所单间公寓中，只与其他的“夜行动物”结交，如法伯。1940年，由于得不到教职和认可，苏巴拉奥一怒之下转投到位于纽约州北部美国氰胺公司旗下的立达制药厂实验室（LederleLabs），负责一个从事化学合成研究的小组。

在立达制药厂，耶拉·苏巴拉奥迅速重启了自己原有的战略，专心研制细胞内天然化学物质的人工合成版本，希望能用它们来作营养补充剂。20世纪20年代，另一家药物公司礼来制药公司（EliLilly）已经靠销售浓缩型维生素B12治疗营养不良型恶性贫血而财源滚滚。苏巴拉奥决定把重点放在对其他贫血症的治疗上来，即被人忽视的叶酸缺乏型贫血症。但到1946年，在饱尝多次从猪肝脏中提取叶酸的失败后，苏巴拉奥改弦易张，在一群科学家的帮助下从头开始合成叶酸。

合成叶酸的化学反应带来了一笔偶然的红利。因为这一反应有几个中间步骤，所以苏巴拉奥的团队可以通过对配方稍作调整制造出在分子结构上密切相关的叶酸变体，这些变体具有一些意想不到的性质。通常，酶和受体通过“认出”细胞分子的化学结构而发生反应，但是极近似地模仿了自然分子结构的“诱饵分子”会和受体或酶结合，从而阻止它们发生其他反应，就像一把假冒的钥匙阻塞了锁孔一样。因此，苏巴拉奥研制的某些分子类似物就可作为叶酸拮抗剂来发挥作用。

这些正是法伯梦寐以求的“抗维生素”。法伯写信给苏巴拉奥，问他可否让他用“叶酸拮抗剂”治疗白血病患者。苏巴拉奥同意了。1947年夏末，第一批拮抗剂就从立达制药厂在纽约的实验室寄到了法伯的实验室。 

① 1加仑（美）=3.785412升。

② 约翰·富兰克林·恩德斯（1897.2.10~1985.9.8）与托马斯·哈克尔·韦勒和弗雷德里克·查普曼·罗宾斯共同获得了1954年的诺贝尔生理学或医学奖，以表彰其“发现了脊髓灰质炎病毒在多种类型组织中培育生长的能力”。

③ 1944年，NCI成为国家卫生研究院（NIH）的下属单位。这预示了在接下来的十年，其他专门性疾病研究所的建立。

④ 英制长度单位，1英里=1.609344公里。

⑤ 1946-1947年，尼利和议员克劳德·派帕尔（ClaudePepper）提出了第三个国家癌症法案，但是1947年在国会里以微弱差距被否决。

⑥ 西格（D. R.Seeger）和哈钦斯（B.Hutchings）是这个团队的另两位关键成员。

法伯下战书

千百年来，饱受这种疾病折磨的患者几乎成了任何可想象得到的实验对象。为了寻得某种有效的救治手段治疗这种棘手的疾病，无论田野、森林，抑或药店、庙宇，都被搜罗一空。几乎所有动物都无一幸免地做出了贡献，不论毛发或皮、牙齿或趾甲、胸腺或甲状腺、肝或脾。

——威廉·班布里奇（William Bainbridge）

要找根除这一祸害的方法……只能留待偶然的尝试和未得协调的研究。

——1946年《华盛顿邮报》（The Washington Post）

位于波士顿朗伍德医院西南方七英里处的多尔切斯特（Dorchester），是个典型的新英格兰郊区小镇，西邻煤烟重重的工业区，东面大西洋的灰绿色海湾，在这一片三角地带恣意存生。20世纪40年代后期，一波又一波的犹太人和爱尔兰移民落脚此处，包括造船工、铸铁工、铁路工程师、渔民和工厂工人，搬进木板墙的砖房里。住宅区沿着蜿蜒的蓝山大道一路上行。多尔切斯特由此焕然一新，成为了典型的郊区住宅城。沿着河边，有公园和游乐场，还有一个高尔夫球场、教堂和犹太会所。每个周日的下午，各家各户汇聚在富兰克林公园，穿行在绿叶点缀的小路上，或在动物园观看鸵鸟、北极熊和老虎。

1947年8月16日，住在动物园对面住宅区里，一名波士顿船厂工人的孩子离奇地病倒了。孩子名叫罗伯特·桑德勒（Robert Sandler），只有两岁，两个多星期以来持续低烧，体温忽高忽低同时伴有日益严重的昏睡，面无血色。他的孪生兄弟埃利奥特，则身体健康，活泼可爱。

桑德勒第一次发烧十天后，病情明显恶化，体温攀高，脸庞也从红润色变成了一种诡异的奶白色。他被送到了波士顿儿童医院。他的脾（一个拳头大小的、负责储存和制造血液的器官，位于胸腔中，通常很难感觉到）明显肿大，像塞满东西的袋子一样垂了下来。法伯用显微镜观察他的血液，发现成千上万不成熟的淋巴白血病原始细胞，正在疯狂地进行分裂。它们的染色体不停地凝聚、展开，就像拳头握紧又松开。

桑德勒抵达儿童医院的时候，法伯刚刚在几周前收到来自立达实验室的第一个包裹。1947年9月6日，法伯开始为桑德勒注入喋酰天冬氨酸（pteroylaspartic acid，或称PAA），这是立达出品的第一种叶酸拮抗剂。（当时，进行药物临床试验通常不需要患者方同意——甚至试验有毒的药物也不需要。家长偶尔会被笼统地告知所要进行的试验，孩子们则几乎从未被告知过或征询过意见。关于人体实验的“纽伦堡规则”要求受试患者明确、自愿地同意。该规则起草于1947年8月9日，也就是PAA试验之前不到一个月的时间。远在波士顿的法伯是否听说过这种“需要患者同意的规则”，不得而知。）

PAA收效甚微。在接下来的一个月，桑德勒越来越没精神；走起路来也开始跛腿，这是白血病压迫脊髓的结果。他还出现了关节疼痛，随之全身转移，剧痛无比。然后白血病在他的某一大腿骨处爆发，造成骨折，并引发了无以名状的疼痛。到12月，病情似乎已经无望缓解。桑德勒的脾尖因为白血病细胞的作用而变得更加沉重，甚至垂到了骨盆里面。他精神倾颓、无精打采、身体肿胀、面色苍白，几乎奄奄一息。

然而在12月28日这一天，法伯又从苏巴拉奥和克尔特那里收到了一种新型叶酸拮抗剂——氨基喋呤，其结构略微区别于PAA。这种药物一寄到，法伯就立即将它注入了小男孩体内，希望至少能给男孩的癌症带来些许的缓解。

结果反应很显著。曾经攀到了天文数字的白细胞计数（在9月是1万，11月是2万，12月接近7万），在药物的作用下突然停止了，原地踏步。然后更惊人的是，计数开始下降了，白血病原始细胞逐渐在血液中减少，几乎消失殆尽。到了新年之夜，计数下降到了峰值的1/6，接近正常值的水平。癌细胞并未完全消失。虽然在显微镜下显示仍然有恶性白细胞，但它已暂时得到缓解，在波士顿这个寒冷的冬季，冻结在男孩的血液中。

1948年1月13日，桑德勒回院复诊，这是他两个月内第一次自己走进诊所。他的脾脏和肝脏已经大幅缩小，因此法伯指出他的衣服“在腹部那里变得非常宽松”。他的出血已经停止，胃口大开，仿佛想补上六个月以来错失的美味。到了2月，法伯注意到孩子的灵敏性、营养和活动量都已和他的双胞胎兄弟不相上下。在短短的一个月左右的时间里，罗伯特·桑德勒似乎又变得和埃利奥特·桑德勒一模一样了。

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桑德勒的病情出现缓解，在白血病的历史上前所未有，这让法伯开展了一系列忙碌的治疗工作。1948年初冬，更多的孩子来到了他的诊所：有喉咙痛的三岁男孩、头部和颈部有硬块的两岁半女孩等等，它们最终都被诊断为儿童急性淋巴细胞白血病。来自耶拉的叶酸拮抗剂供应充足，患者也迫切地需要这些药品治疗，于是法伯又增聘了一些医生来从旁协助，包括血液学家路易斯·戴蒙德（Louis Diamond）和一组助理：詹姆斯·沃尔夫（James Wolff）、罗伯特·默瑟（Robert Mercer）和罗伯特·西尔维斯特（RobertSylvester）。

法伯第一次临床试验的失败，曾激怒了儿童医院院方。现在的第二次临床试验把院方的忍耐逼到了墙角。医院通过表决，认为白血病病房的气氛过于激进、太过冒险，不利于医学教育，因此决定从白血病化疗病房撤出所有儿科实习医生。这一决定实际上让法伯小组陷入了“孤军奋战”的境地。法伯和他的助手们只能亲自承担所有照顾病人的工作。正如一名外科医生指出的那样，患有癌症的儿童，通常都被“塞到医院偏远角落里的病房中”。儿科医生认为，既然他们已经离死不远了，何不更仁慈温和一些，“让他们平静地死去”。一位临床医生建议，将法伯新的“化学品”只留作挽救孩子生命的最后一招。这令法伯不禁回想起自己以前作为病理学家的生活。他忍不住反唇相讥：“真到那个时候，你需要的唯一药品就是防腐液了。”

法伯把靠近卫生间的一间病房的里屋改造成了一间临时诊室。他原本不多的助手也被安置在了病理科空置的里屋、楼梯井、办公室。院方的支持是微不足道的。法伯的助手们要自己削尖骨髓针，这种古老过时的做法犹如让外科手术师自己在磨刀石上磨刀。他的工作人员注重细节，一丝不苟地跟踪记录患者的病情：每一次血球计数，每一次输血，每一次发热，都要详细记录。如果能战胜白血病，那么法伯希望能为后人记录下这场战役中的每一分钟，即使没人愿意亲眼见证。

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1948年的冬天凛冽阴沉，奇寒降临波士顿。雪灾爆发，令法伯的诊所陷入停顿。朗伍德大街狭窄的柏油路堆满了泥泞的雨雪；地下室通道中，即使在秋天也暖意不足，而现在更是冰冻彻骨。每天注射叶酸拮抗剂已不可能，法伯团队只好退而求其次，每周实施三次注射。2月，风雪减弱，又开始恢复日常注射。

同时，“法伯能治疗儿童白血病”的消息不胫而走，逐渐有越来越多的儿童前来求诊。一个又一个案例让人看到了一种令人难以置信的模式——叶酸拮抗剂可以促进白血病细胞计数的下降，有时甚至会令它们完全消失——至少暂时如此。还有像桑德勒那样显著缓解的病例。两个男孩通过氨基喋呤的治疗，可以返校读书。另一名曾卧床七个月的两岁半女孩，也能“游戏和到处跑动了”。血液恢复正常，几乎让孩子们恢复了稍纵即逝的正常童年生活。

但是同样的宿命仍然无法摆脱：癌症缓解几个月后，仍会不可避免地复发，即便耶拉最强大的药物也无能为力。这些白血病细胞会重返骨髓，然后迸发出来，进入血液，即使最活跃的叶酸拮抗剂，也不能遏制它们的增长。罗伯特·桑德勒用药后几个月里病情曾有好转，但仍于1948年殇逝。

然而即便只是暂时的缓解，它仍然是真正的缓解，极具历史意义。到1948年4月，法伯的治疗小组掌握了足够的数据可以在《新英格兰医学期刊》（New England Journal of Medicine）上发表一篇初步的医学报告。该小组已治疗了16例患儿，其中10例有疗效。有5名儿童（约1/3的初始群体）在确诊后的四个月，甚至六个月内，仍然存活。对白血病来说，六个月的生存几乎相当于永恒。

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法伯的论文于1948年6月3日发表，有七页篇幅，挤满了表格、数字、显微镜照片、实验室量值和血球计数，论文的文字刻板僵硬、端正而不带感情，科学性极强。然而，它像所有伟大的医学论文一样引人入胜，像所有的杰出小说一样历久弥新。如今读来，当时的情境仿佛历历在目：波士顿诊所忙乱的日子里，患者命悬一线，法伯和助手们忙不迭时地为治疗这种一闪即逝又不时复发的可怕疾病寻找新药。这个故事情节起伏，有开端，有发展，不幸的是，也有结局。

一位科学家回忆说，当时医学界对这篇论文的反应是“怀疑、不相信和愤怒”。但是对法伯来说，他的研究提供了诱人的消息：癌症，即使是最恶性的一种，都可以用一种药物、一种化学药品治疗。在1947年到1948年之间的六个月里，法伯看见一扇门开启了，虽然时间短暂，但是门内充满了诱惑。只是随后门再次紧闭。然而他通过门廊瞥见了一种灿烂辉煌的可能性。通过积极的化学药物治疗，令一种侵略性的全身性肿瘤消失，这绝对是癌症历史上前所未有的先例。1948年夏天，法伯的一位助手为一名接受了氨基喋呤治疗的白血病患儿进行骨髓活检，结果令人难以置信。他写道：“骨髓看起来那么正常，让人恍惚以为可以‘治愈’白血病了”。

法伯的梦想的确如此。他梦见某种特异性的抗癌药物杀死恶性细胞，让正常细胞再生，重新回到它们的生理空间；他梦见一整套能消灭肿瘤细胞的抗癌药物；他梦见用化学药品治愈了白血病，然后再将这种施治经验应用于更一般性的癌症治疗中。法伯在抗癌医学领域掷下了挑战书，令整整一代医生和科学家投身于这场战争中。

隐秘的瘟疫

我们所选择的，用于以小见大地描绘宇宙的隐喻，反映了我们本身。

——史蒂芬·杰伊·古尔德（Stephen Jay Gould）

医学行业知道这种疾病已经3 000多年了。然而在这3 000多年里，人类一直在敲打医学界的大门，求寻一个“治愈之方”。

——1937年3月《财富》杂志

现在，轮到癌症这种疾病破门而入了。

——苏珊·桑塔格《疾病的隐喻》（Illness as Metaphor）

我们倾向于认为癌症是一种“现代病”，因为对它所用的隐喻非常现代。这是一种“过度生产”、一种暴发性增长的疾病，它的生长不可阻遏，坠入了无法控制的“深渊”。现代生物学鼓励我们把细胞想象成一架“分子机器”。而癌症，则因为无法停止其初始的指令（增长），而转型为一台坚不可摧、自我驱动的自动装置。

一如苏珊·桑塔格在《疾病的隐喻》一书中所强烈主张的：癌症是一种“典型的属于20世纪的苦难”，这种观念使人联想起另一种同样被认为是“一个时代的象征”的疾病——肆虐于19世纪的肺结核。桑塔格强调指出，这两种病都相似地“污秽”，“这是从词的本义上来说的——不吉、恶劣、令人感官上厌恶”。两者都会耗干生命力，都令患者迁延致死；在这两种病症中，“濒死”要比“死亡”更能体现疾病的本质。

两者虽然有这些相似之处，但肺结核毕竟属于另一个世纪。维多利亚时代的浪漫主义者把肺结核（或曰“痨病”）提升到了病理学上的一种极端表现——发热、不停不休、难以呼吸、极富强迫性。这是诗人的疾病：约翰·济慈（JohnKeats）在一个小房间里，俯瞰着罗马城的西班牙阶梯，渐渐地走向死亡；或者迷恋浪漫的拜伦（Byron），幻想着死于这种疾病，让他的情人心疼。1852年，梭罗（Thoreau）写道：“死亡和疾病往往是美丽的，就像……痨病引起的脸泛红光。”在托马斯·曼（ThomasMann）的《魔山》（The Magic Mountain）中，这种“脸泛红光”在其受害者身上释放了热烈的创造力——一种清醒、启发、宣泄的力量，似乎满载着时代的精华。

癌症，相比而言，则充满了更多的当代形象。正像外科医生兼作家许尔文·努兰（Sherwin Nuland）所写的：癌细胞是一种不顾一切的“个人主义者”，“无论从哪一种意义上说都是一位不守规矩者”。“转移”（metastasis）这个词，被用来描述癌症从一个部位迁移到另一个部位。这个词是“meta”和“stasis”的奇特组合，拉丁语的意思是“超越平静”，这是一种脱缰的、部分不稳定的状态，很好地抓住了现代所特有的不稳定性。如果说痨病曾经通过病理性地掏空内脏来杀死患者（结核杆菌逐渐地蚀空肺部），那么癌症则是通过让体内充斥太多的细胞，而令患者窒闷而死；其意义恰与痨病的消耗互补，是一种“过度”的变态。癌症是扩张主义者的疾病；它侵入组织，在敌对的环境下，建立领地，在某一器官中寻觅“庇护所”，然后转移到其他器官。它疯狂地求生存、充满创意；它手段残酷、精明狡诈；它寸土必争，还具有防御意识。有时候，它似乎是在教我们要怎样才能生存下来。面对癌症就是面对一个同类物种，这一物种甚至比我们更适于生存。

癌症是一种令人绝望的、恶毒的现代恐怖幽灵。这种形象令人如此难忘，是因为它至少部分是真实的。癌细胞是正常细胞的惊人变态。癌症是一种非常成功的入侵者和殖民者，部分原因是因为它所凭借得逞的特性与我们作为一个物种所赖以取得成功的特性，是一样的。

像正常细胞一样，癌细胞也遵循最基础、最根本的单细胞一分为二的模式增长。在正常组织中，这一过程受到了精心的调控，由特定信号刺激增长，再由其他信号遏制。然而在癌症中，细胞则肆无忌惮地生长，滋生了一代又一代细胞。生物学家使用 “克隆”一词来形容来自同一个遗传祖先的细胞。我们现在知道，癌症是一种克隆性疾病。几乎每一个已知的癌（恶性肿瘤）都源于同一个祖先细胞，它获得无限的细胞分裂和生存能力之后，产生了无穷的子孙后裔。这是魏尔啸的箴言“细胞来自于细胞”的无数次循环、重复。

但是，癌症不仅仅是一种简单的克隆性疾病，它是一种“克隆与演化结合”的疾病。如果仅是生长没有进化，癌细胞就不会拥有强大的入侵、生存和转移的能力。每一代癌细胞都会创造出一部分基因上不同于母细胞的少量细胞。当化疗药物或免疫系统攻击癌细胞时，变异的克隆细胞就能抵御这种攻击成长起来，从而最适者生存。这种阴森残酷的突变、选择和过度生长的过程，持续不懈地循环，就演化出越来越适应生存和生长的细胞。在某些情况下，这些变异的细胞会加快吸取其他的变种。遗传的不稳定性就像一种“完美的疯狂”，提供了更多的诱因造就变异的克隆细胞。因此，癌症对“演化的基本逻辑”的应用不同于其他任何疾病。如果我们人类作为一个物种是达尔文式选择的终极产物，那么这种令人难以置信的、在我们体内潜伏的疾病，也同样是达尔文自然选择的终极产物。

这种隐喻的诱惑可能把我们带得很远。但这在探讨癌症这一主题的时候是不可避免的。在开始写这本书的时候，我想象我的“工程”是撰写一部癌症的“历史”。但是后来不可避免地感到，我所撰写的不是某个“物”，而是某个“人”。我的主题日益演变成某个“人”一样的事物，有如神秘、扭曲的镜中影像。与其说这是一种疾病的历史，不如说这是一种更具人格化、更有血有肉的疾病的传记。

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每一位传记作者都必须面对他的“传主”的诞生：癌是在哪里“降生”的？它有多大年纪？第一位把它归为疾病记录下来的人是谁？因此，我们需要重做一次开篇。

埃德温·史密斯（EdwinSmith）不是寻常之辈。他的身份一半是学者，一半是小贩，擅长伪造古董，还是自学成才的古埃及学家。1862年，他从埃及卢克索（Luxor）的一位古董商那里买了（也有人说是偷了）一张四米多长的埃及莎草纸（papyrus）。这篇莎草纸状况不佳，破碎泛黄的页面上写满了潦草的古埃及文字。现在，这篇文稿被认为写作于公元前17世纪，它转录了一部公元前2500年的手稿。复制者似乎是一位心神不宁的“文抄公”，下笔潦草，经常出错，因此往往要用红墨水在草纸边缘更正错误。

这篇古文稿于1930年被翻译出来，现在被认为可能是公元前2625年古埃及伟大的医生印和阗的教诲。印和阗是为我们所知古埃及王朝时代少数几个非皇族的埃及人，他是一位文艺复兴式的大师，是埃及文艺复兴运动的核心人物。作为国王佐塞尔（Djozer）的高官，他涉猎神经外科学，并在建筑领域大显身手，曾做出过最早的占星术和天文学研究。即使是古希腊人几百年后行进在埃及的大地上，面对这位如同熊熊烈火的伟大智者，也认为他是一位古代的法师，并把他与自己的医神阿斯克勒庇俄斯（Asclepius）融合为一。

但是，史密斯莎草纸令人惊讶的一点不是魔法和宗教的内容，而恰恰是缺少魔法和宗教的记录。虽然沉浸在法术、咒语、魅力的世界中，但是印和阗用超然、不加修饰的科学词汇来描写骨折和脊椎异位，仿佛他写的是一部现代外科教科书。莎草纸上记述的48个病例，包括了手部骨折、皮肤的多孔洞溃疡、头骨破碎，这些都被视为医学问题而非神秘现象。每个病例，他都做了解剖描述、诊断、总结和预后。

这位古代医生为世人点亮了一盏指路明灯，正是在它的照耀下，癌症才第一次作为一种独立的疾病浮现出来。印和阗在描述第45个病例时提出：“如果你检查病人的胸部有鼓起的肿块，并且发现肿块已经超过了胸部的范围；如果你把手放在胸部，发现肿块是凉的，用手触摸它的时候没有发热，也没有粗糙的颗粒，不含任何液体，亦没有任何分泌物，但你触摸它的时候感觉有隆起，你就该对他说：‘这是肿块病例……乳房上隆起的肿瘤意味着胸内有肿块存在，体积大、分布广泛、硬实；触摸它们就像在触摸一只球状包裹，或者可以把它们比作未成熟的河曼果（hemat），摸上去又硬又凉。’”

乳房上鼓起的肿块，又硬又凉，且密实如河曼果，潜伏在皮肤下蔓延——很难再找到对乳腺癌这么生动的描述了。莎草纸上每一个病例中，都有简洁的治疗讨论，即使是治标不治本的权宜之计，如通过耳朵向做了神经外科手术的病人灌以牛奶、为伤口敷药膏、为烧伤涂油膏。但对于第45个病例，印和阗陷入了不寻常的沉默。在“治疗”项下，他只写了短短的一句：“没有治疗方法。”

在承认了医疗上的无能之后，癌症就几乎从古代医学史中消失了。其他疾病通过在全球范围内的爆发循环，在传说和史册中留下了它们神秘的足迹。公元前1715年，狂暴的瘟疫——可能是斑疹伤寒（Typhus），肆虐了港口城市阿瓦里（Avaris），杀死了大量人口。公元前12世纪，天花在一些地区爆发，天花令拉美西斯五世（RamsesV）的脸上落下了麻子。在印度河流域，结核病如同季节性洪水一般起起落落。然而，如果说癌症在这些大规模流行病的空隙中依然存在的话，那么它也只存在于沉默中，在医学文献或其他文献中未留下可循的踪迹。

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印和阗描述肿瘤两千年后，我们才再一次听到癌症的消息。这次它同样也是遁形于沉默中，成为一种隐秘的耻辱。希腊历史学家希罗多德（Herodotus）在公元前440年左右撰写了《历史》（ Histories）的一书，其中记载，波斯皇后阿托莎突然患上了一种不寻常的疾病。阿托莎是赛勒斯（Cyrus）的女儿，也是大流士（Darius）的妻子。大流士不仅继承了阿契美尼德王朝帝位，也继承了以残暴著称的统治手段，国土从地中海的吕底亚跨越到波斯湾的巴比伦。阿托莎皇后在位期间，发现自己的乳房上有一块流血的肿块，可能是由一种特别恶性的炎性乳腺癌造成的（在炎性乳腺癌中，恶性肿瘤细胞侵入乳房的淋巴结，造成红肿）。

只要阿托莎愿意，从巴比伦到希腊的医生便会蜂拥而来，侍候于病榻之侧。但与此相反，她却自我封闭，脾气暴躁又令人费解。她将自己裹在床单里，强加隔离。大流士的医生很可能曾试图治疗她，但无济于事。最终，一名叫德摩西迪斯（Democedes）的希腊奴隶说服了她——让他来帮助她切除肿瘤。

手术后不久，阿托莎就从希罗多德的文本中神秘地消失了。对于希罗多德来说，她仅仅是一段小小的剧情曲折。我们不知道她的肿瘤是否复发了，或她是怎样死的、何时死的，但德摩西迪斯的这次切除至少获得了暂时的成功，他让阿托莎摆脱了这一病痛的折磨，活了下来。阿托莎内心充满了狂热的感激之情和领土野心。原来大流士一直计划东征邻国东斯基泰（Scythia）。而一心重返故乡的德摩西迪斯怂恿阿托莎向夫君游说，向西征讨希腊。波斯帝国从东到西的转身，以及随后一系列的希波战争，成为西方早期历史的决定性时刻。因此也可以说，是阿托莎的肿瘤悄悄扬起了千艘战帆。癌症，即使是作为一种秘密的疾病，也在古代世界留下了它的指纹。

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但希罗多德和印和阗毕竟是讲故事的人。和所有的故事一样，他们的故事有缺漏和矛盾之处。故事中所形容的“癌症”可能是真正的肿瘤，也可能只是脓肿、溃疡、疣或痣。只有那些在历史上因为种种奇怪原因而保存下来的恶性组织，才构成不容置疑的癌症病例。若要面对面地观察癌症，看清这种古老的疾病，就需要回到那片遥远的千年墓地。它位于风沙吹拂的秘鲁南部平原。

这片平原位于阿塔卡马沙漠的北部边缘。这是一片干燥、荒凉的带状地域，绵延上千公里，落在安第斯山脉从秘鲁南部延展到智利的巨大背风面，这里不断受到温暖、干燥的和风吹拂。自有历史记载以来，这里就从没下过雨。很难想象，人类曾在这里生活，并盛极一时。但的确曾如此：平原上散落着数百个坟墓——在黏土中挖出的小浅坑，再仔细地排列上岩石。千百年来，狗、暴风和盗墓贼挖出了这些浅坟，也发掘出了历史。

坟墓中掩埋了科里巴亚（Chiribaya）部落成员的木乃伊遗骸。科里巴亚人并未给死者的遗体做过什么特别的防腐措施，但得天独厚的完美气候很适合把它们做成木乃伊。黏土从尸体下面吸干了水分和液体，风则在上面吹干了组织。尸体往往以坐姿进行放置，从而迅速地冻结在时空之中。

1990年，一片约有140具尸体的干化大坟地引起了明尼苏达州大学德卢斯（Duluth）分校教授阿瑟·奥夫德海德（Arthur Aufderheide）的注意。教授是一名病理学家，但专长是以古标本研究为主的古病理学。这个领域同法伯的专业不同，解剖的对象不是刚死不久的患者，而是发现于考古遗址的木乃伊。奥夫德海德在明尼苏达大学的一间圆拱形的地下室中，用小型的无菌奶容器存储这些人体标本，在他的储藏柜里有近5000件组织，几十种活检标本和数百具破碎的骷髅。

奥夫德海德在科里巴亚文化遗址处拼凑了一个临时的解剖台，在几个星期之内解剖了140具尸体，其中的一具尸体上有不同寻常的发现。这具木乃伊是一位35岁左右的年轻女性，双脚蜷缩，坐在一口黏土浅坟中。奥夫德海德检查她的时候，手指在她的左上臂摸到了一个坚硬的“球状肿块”。尸体保存完好，只是由于千年的风干皮肤稀薄、褶皱，但最醒目的是那个肿块，保存完整，里面充满了骨针。毫无疑问，这是一种恶性骨肿瘤——保存在一具木乃伊体内千年之久的癌症。奥夫德海德怀疑，在这位女子还活着的时候，肿瘤就已穿破皮肤而出。即使是很小的骨肉瘤，也会带来难以想象的痛苦。他认为，这个女人所承受的疼痛，一定是痛彻心肺的。

奥夫德海德并不是唯一一位在干尸标本中发现癌症的考古病理学家（骨肿瘤会形成硬化和钙化的组织，所以非常有可能保存成百上千年，而且保存的状态也最好）。他说“保存于木乃伊中的恶性组织也让我们发现了其他类型的癌症。其中最古老的是约公元400年发生在埃及达赫莱（Dakhleh）的一例腹部癌症”。在其他案例中，考古病理学家并没有发现实际的肿瘤，而只是发现了体内肿瘤所留下的痕迹。一些骷髅在颅骨或肩部骨骼上布满了癌症造成的微孔，都来自于皮肤癌或乳腺癌的转移。1914年，一队考古学家在亚历山大的地下墓穴发现了2000年前的埃及木乃伊，上面有一个肿瘤，已侵入了骨盆。曾发掘出已知最早的人类骨骼的考古学家路易斯·利基（LouisLeakey），也在附近的一处遗址发现了一个可以追溯到200万年前的下颌骨，带有非洲东南部特有的淋巴瘤所留下的痕迹（不过该肿瘤的病理起源从未得到证实）。如果这一发现的确代表一个古老的恶性肿瘤留下的瘢疤，那么癌症就远远不是一种“现代病”，而是有史以来，在人体标本上见过的最古老的疾病之一，很可能还是最古老的疾病。

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不过，最引人注目的发现不是“在遥远的过去，癌症就已存在了”，而是癌症稍纵即逝、非常罕见。我曾就此问题请教奥夫德海德，他笑着说：“癌症的早期历史，就是很少有癌症的早期历史。”美索不达米亚人知道偏头痛；埃及人知道癫痫。在《圣经·利未记》中，提到一种类似麻风病的疾病——“tsara ’at”。印度教的吠陀医学中，有一个术语专门描述“水肿”，并有专门管理天花的女神。结核病更是无所不在，古人对此极为熟悉，就像爱斯基摩人对冰有各种各样不同的称呼一样，对该病各种表现型也都有专门的词语与之对应。但即使是常见的癌症，如乳腺癌、肺癌、前列腺癌等，都在史书中明显地“缺席了”。在浩荡的医学史中，除了极个别的例外，没有一本关于癌症的书，也没有守卫癌症患者的神。

癌症在历史中的缺位，其背后有几重原因。癌症是一种与年龄相关的疾病，其发生概率有时是呈指数性地随年龄增加。如患乳腺癌的概率在30岁左右的妇女中是1/400；而70岁左右的妇女，每9人中就会有1人患乳腺癌。在古代社会，人们长期受到肺结核、霍乱、天花、麻风病、鼠疫或肺炎等疾病的威胁，往往还没有得癌症，就死掉了。即使癌症存在，也被淹没在其他的疾病海洋中。事实上，癌症在世界上的崛起是由“双重否定”造成的结果：只有当所有其他的“人类杀手”被消灭了，癌症才成为普遍现象。19世纪的医生往往把癌症与文明联系在一起，认为现代生活的匆忙无序在某种程度上刺激了体内的病理变化，导致了癌症。这种推论是正确的，但并不构成因果关系——文明并没有导致癌症，而是通过延长人类的寿命，暴露了癌症。

“长寿”肯定是20世纪早期癌症普遍出现的重要因素，但很可能不是唯一的因素。我们对癌症做出早期检测以及准确判断癌症死因的能力在上个世纪得到了大大的加强。19世纪50年代白血病患儿的死亡，被归因于脓肿或感染（或归因为贝内特的“血液化脓”）。手术、活检和尸检技术又进一步加强了我们诊断癌症的能力。引进的乳房X线照相术能检测到早期的乳腺癌病征，大幅“增加了”乳腺癌发病率。这一结果看似矛盾，但却可以得到完美的解释——X射线使得人们能够诊断出早期的肿瘤。

最后，现代生活结构的变化从根本上改变了癌症所表现的范围，某些类型的癌症发病率增加了，某些类型则减少了。例如胃癌，19世纪末期之前它在某些人群中非常普遍，这可能是（见于酸洗试剂和防腐剂中的）几种致癌物和（地方性和传染性的）细菌感染恶化所导致的结果。引进现代制冷技术之后（以及在公共卫生领域的改进可能减少了地方性细菌感染），胃癌的发病率似乎已经降低。相比之下，男性肺癌的发病率在20世纪50年代急剧增加，这是20世纪初吸烟人数增加的结果。而女性是在50年代开始吸烟的，到目前，这一人群的肺癌发病率尚未达到高峰。

人口和流行病学的变化在不同时期都产生了巨大的后果。罗斯威尔·帕克在1900年指出，迄今为止，结核病在美国是最常见的死亡病因。之后是被约翰·霍普金斯大学的著名医学家威廉·奥斯勒称为“死刑队长”的肺炎，接着是痢疾、肠胃炎。癌症仍然滞后，排名远在第七位。然而到了40年代早期，癌症一路高歌猛进，冲上第二位，仅次于心脏疾病。同一时期内，美国人的预期寿命增加了约26岁，60岁以上人口的比例几乎增加了一倍，而这正是大多数癌症开始发威的年龄段。

尽管古代癌症病例罕见，但仍不能忘记奥夫德海德所发现的35岁女性木乃伊骨骼上生长的肿瘤。这名女子一定曾奇怪骨头上怎么会有锥心的疼痛，手臂上为什么会有缓慢隆起的块状物。看到这类肿瘤，人们一定会感到自己碰到了某一尚在婴儿期的强大怪物。

负担

黑色的胆汁淤积不化，遂生癌症。

——盖伦（Galen），公元前130年

因此，我们对癌症的真相及其本质一无所知。在这一点上，我们与古希腊人别无二致。

——弗朗西斯·卡特·伍德（Francis Carter Wood），1914年

它是坏的胆汁，恶的习惯，糟糕的老板，劣质的基因。

——麦尔·格里夫斯（Mel Greaves）

《癌症：进化的遗产》（Cancer, The Evolutionary Legacy），2000年

疾病，从某些角度来讲，只有我们感知到了它、命名了它，并对它做出了反应，它才存在。

—— C.E.卢森堡（C.E. Rosenberg）

即使一只古代的怪兽也需要一个名字。为一种疾病命名，就是描述某种受罪的状况，这是一种先语言后医学的行为。病人在成为医学检查的对象之前，首先只是一位讲述人，讲述自己所经历的痛苦，就好像他是一位刚探访过疾病王国的行者。为了摆脱某一疾病的困扰，人们必须从讲述和理解这个疾病的故事开始。

古代疾病的名字本身就是浓缩的故事。斑疹伤寒是一种凶猛的疾病，伴有不稳定发烧、蒸汗的症状。这种疾病的称谓来自于希腊词语“tuphon”（众风之父）。现代词语台风（typhoon）亦来源于此。“流感”（influenza）来自于拉丁词语“influentia”，因为在中世纪医生们的想象中，流感的循环爆发是受到了恒星与行星靠近或远离地球的影响。肺结核（tuberculosis）是由拉丁语“tuber”转化而来。“tuber”指的是膨胀的腺体，像小蔬菜一样的团块。淋巴结核被称为“scrofula”，来自于拉丁语中表示“小猪崽”的词语，其病征为一系列肿大的腺体，排列成行，让人想到一群哺乳的小猪崽。

在公元前约400年的希波克拉底（Hippocrates）时代，一个描述癌症的词语“karkinos”首先出现在了医学文献中，它来自于希腊语“螃蟹”一词。肿瘤，以及它周身蔓生的肿胀血管，让希波克拉底想到了挥脚掘沙的螃蟹。这种画面很奇怪（很少有癌真长得像螃蟹），但也很生动。后来的作家，包括医生和患者，都为其加入了修饰。在有些人眼中，肿瘤硬化黯淡的表面让人不禁联想到螃蟹那硬邦邦的躯壳。有些人觉得肿瘤在体内悄悄扩散，仿如螃蟹在皮肉之下行走。对另一些人来讲，癌症带来的突然刺痛就像是被螃蟹的大螯夹到了一样。

还有一个希腊语也和癌症的历史发生了交汇，那就是“onkos”——人们有时用这个词来描述肿瘤；现代肿瘤学的用语“oncology”正是脱胎于此字。“Onkos”在希腊语中表示一种分量或负载，或者更通常地表示为一种负担——癌症被设想为身体上承载的一种负担。在希腊的舞台上，“onkos”这个词还被用来描述一种悲剧角色的面具，这种角色的头上往往戴着一个笨重的锥状物，象征着其所承载的心理负担。

虽然这些生动的比喻很可能和我们现代对癌症的理解发生共鸣，但是，希波克拉底所称的“karkinos”和我们现在所知道的癌症实际上截然不同。希波克拉底的“karkinos”大多是肉眼即可看到的大型表皮肿瘤，如乳腺癌、皮肤癌、颌癌、颈部癌和舌癌。他甚至连恶性肿瘤和非恶性肿瘤都没有区分出来。希波克拉底的“karkinos”包括任何一种可以想到的隆肿：像是结节、痈、息肉、突出、结核、脓疱和腺体。他将各种隆起不加区别地堆入了同一个病理学范畴。

希腊人没有显微镜。他们从来没有想象到存在一种叫“细胞”的实体，更没有见过细胞。他们也不可能想到“karkinos是失控的细胞增长”这种概念。然而他们对流体力学了然于胸：水车、活塞、阀门、水槽和水闸，都源于灌溉和运河挖掘的水利科学革命，而阿基米德（Archaemedes）在浴缸中发现的以他名字命名的定律，则把这场革命推向了顶点。这种对水利学的专注，也深入了希腊的医学和病理学。为了解释所有的疾病，希波克拉底推出了一整套以液体及其体积为基础的理论，并将这一理论自由运用于对肺炎、脓肿、痢疾和痔疮的解释。希波克拉底提出，人体主要是由四种被称为“体液”的液体构成，包括血液、黑胆汁、黄胆汁和黏液。这些体液，每一种都有其独特的颜色（红、黑、黄、白）、黏性和基本特质。人体在健康状态下，这四种液体处于完全的平衡中（但可能并不稳定）。生病的时候，就会表现为体内某种体液过量，打乱了这种平衡。

克劳迪亚斯·盖伦（ClaudiusGalen）是一位颇具影响力的希腊医生，也是一位多产的作家，曾于公元160年左右在罗马行医。他把希波克拉底的体液学说推向了极致。盖伦像希波克拉底一样，根据各种体液是否过量归类所有疾病。他认为炎症导致的红热、痛胀都是由于血液过多所致；而表现为发凉、白色、潮湿状态的结核、脓包、黏膜炎和淋巴结核，都被归因为黏液过多。黄疸被归咎为黄胆汁过量；至于癌症，盖伦认为幕后元凶是四种体液中最恶性、最令人忧心的黑胆汁。［同样归因于黑胆汁这种油腻、黏稠的体液的，只有另一种充满隐喻性的疾病——抑郁症。事实上，在中世纪抑郁症被称为“melancholia”，它得名于希腊词语“melas”（黑）和khole（胆汁）。因此，抑郁症和癌症这两种因黑胆汁而患的心理疾病和生理疾病，因其内在特质而纠缠在了一起。］盖伦认为癌症是黑胆汁淤滞所致，因其被困在某处无从宣泄，所以凝结成纠缠的肿块。16世纪的英国外科医生托马斯·盖尔（Thomas Gale）提到盖伦的理论—— “黑色的胆汁淤积不化，遂生癌症”时认为 “如果体液辛辣，就造成溃疡，也因此之故，这些肿瘤的颜色会更黑”。

这一简短、生动的描述给未来的肿瘤学研究带来了深刻的影响，远远超出盖伦（或盖尔）的意图。盖伦学说认为，癌症是一种系统性恶变状态，是体内黑胆汁分泌过量，肿瘤不过是体内深层功能失调所致的局部表象，一种遍布全身的生理性失衡。希波克拉底曾发表过一种深奥见解，认为癌症“最好不要治，因为这样病人活得更久”。500年后，盖伦用一系列天马行空的生理学猜想解释了他老师精辟的思考。盖伦提出，手术治疗癌症的问题在于黑胆汁无处不在，就像其他液体一样无可避免、四处弥漫。你可以把癌变切除，但是胆汁还会流回原处，正像树液渗透树的枝干一样。

公元199年，盖伦逝于罗马。但是，他对医学的影响却长达一千多年。黑胆汁致癌理论的隐喻性是如此地具有诱惑力，以至于它牢牢地占据在医生们的头脑中。因此，手术切除肿瘤被认为是治标不治本，只有傻瓜才会做。一代又一代的外科医生把自己的观察累加到盖伦的观察之上，进一步夯实了这一理论。“不要被引入歧途而实施手术”，14世纪中叶，阿德尔纳（Arderne）的约翰这样写道，“手术只会让你丢脸”。“那些假装能够通过切割、挖出和摘除等方法来治疗癌症的人，不过是把一种非溃疡性癌症转化成了溃疡性癌症而已……在我的行医生涯中，我从来没有见过一例用切除手术治好癌症的，也没听说任何人做到过。”可能是15世纪最有影响的外科医生莱昂纳多·博提帕格拉（Leonard Bertipaglia）如是加上了自己的训诫。

盖伦可能在无意间为后世癌症患者做了件善事，至少是暂时性地造福了这些患者。在没有麻醉药和抗生素的中世纪，大多数外科手术都是在诊所的某个暗室中进行的，更常见的是在一家理发馆的后间进行的——用皮带固定病人，手术刀锈迹斑斑，往往酿成危及生命的灾难性后果。16世纪的外科医生帕雷（Ambroise Pare）就曾描述了用煤火加热的烙铁来烧焦肿瘤，或者用硫酸药膏来烧除肿瘤。即使皮肤上一处小的划痕，在这样治疗后，也会很快化脓造成致命的感染。肿瘤在轻微的刺激下，也往往会造成大量出血。

18世纪的德国医生洛伦茨·海斯特（Lorenz Heister）曾经这样描述自己诊所里实施的乳房切除术，那好像是一种牺牲献祭的仪式一样：“许多女性能够鼓起巨大的勇气来接受这种手术，甚至不会发出呻吟。但是另一些女性则惨叫不止，最无畏的医生也会闻之丧胆，从而阻碍手术的继续进行。为了执行这种手术，外科医生要性格坚定，不被患者的惨叫所惊扰。”

可以想见，很多患者宁可放弃进行这种“大无畏手术”的机会，而把命运交给盖伦——尝试服用系统性的药剂来清除黑胆汁。于是，药铺里很快就摆满了令人叹为观止的治癌药物：铅制剂、砷的提取物、野猪的牙齿、狐狸的肺、尖锐的象牙、带壳的蓖麻、海底的白珊瑚、吐根、番泻叶，以及零碎杂凑的泻药和轻泻剂，还有用来对付难以忍受的疼痛的酒精和鸦片制剂。17世纪，用螃蟹眼做的糊剂非常流行，能卖到5先令一磅——人们寄希望于以毒攻毒的效果。这一时代的药剂药膏与疗法变得越来越奇怪——山羊粪、青蛙、乌鸦的脚、臭甘菊、乌龟肝、圣水；或者覆手祝福，还有铅板压迫肿瘤，种种方式方法不一而足。

虽然盖伦提出了建议，但是人们仍然不时地用手术切除小型肿瘤（据记载，即使盖伦本人也做过这种手术，可能只是做个整容，或者临终“安慰”治疗）。但是作为一种疗法，用手术祛除癌症仍然只是在最极端的情况下才实施的。当药剂与手术无效的时候，医生们只得求助于盖伦教诲唯一可行的疗法——采取一系列复杂的放血和通便程式，以挤出体液，仿佛身体是一块吸入过饱的沉重海绵。

消失的体液

拷问尸体，并非解剖精义。

——约翰·邓恩（John Donne）

1533年冬天，来自布鲁塞尔的19岁学生安德雷亚斯·维萨里（AndreasVesalius）来到巴黎大学，希望能够学习盖伦的解剖学和病理学，以便日后成为一名外科医生悬壶济世。令维萨里震惊、失望的是，大学里的解剖学课程荒谬无序。学校缺少进行解剖演示的专门场所，进行解剖演示的主宫医院（Hospital Dieu）地下室也很恐怖。在那里，讲师们需要在腐烂的尸体之间趟出一条路才能前行，而狗则在一旁咬噬骨头和散落下的肌肉。维萨里在一封信中写道：“除了位置错摆的八块腹部肌肉之外，没有人曾经向我展示过另一块肌肉，也没有任何骨骼，更不要说神经、静脉和动脉的关联了。”由于没有关于人体器官图的引导，外科医生们只能任由自己对尸体劈砍摸索，就好像没有海图的水手出海——盲目地引导病人。

维萨里对这些盲目的解剖研究感到心灰意冷，于是他决定绘制自己的“解剖学地图”。他需要有自己的标本，因此开始搜寻巴黎附近的墓地，寻找骨头和尸体。在蒙福孔（Montfaucon），他发现了巴黎最大规模的绞刑场，经常会有一些死囚的尸体悬挂在那里的绞刑架上。几英里之外，是无辜者公墓（Cemetery of theInnocents），受大瘟疫感染的死难者的尸骸就半埋于此，已经腐烂到了骨头。

绞刑场和墓地是中世纪解剖学家的“便利店”，为维萨里提供了一具又一具的标本。他一次又一次地到这里“劫掠”，经常一天去两次，从锁链上割下标本，偷运回自己的解剖室。就在这种骇人的亡魂世界中，解剖学反而在他面前活跃了起来。1538年，维萨里同提香（Titian）画室的一位艺术家合作，推出了他精心编制的画板和著作——详尽绘制了动脉和静脉的路线图，以及神经和淋巴结的位置。在某些画板上，他掀开组织层，暴露出其下精细的外科平面。在另一幅绘图中，他从横剖面的角度切开大脑，以展示延髓池和脑室之间的关系。这相当于一种人工的CT扫描，但却早于CT机问世几百年。

维萨里的解剖学工程在刚开始的时候，只是纯粹的智力练习。但是，它很快就被推动着走向满足实用性的需求。盖伦的体液致病理论认为所有的疾病都起源于四种主要体液的病理性淤滞，所以需要对病人采取放血以及通便净化的手段，把肇事的体液挤出体外。但是要放血成功，必须针对病人的特定部位施行。比如，要对病人进行以预防疾病为目的的预防性放血，就需要在远离可能的发病部位的部位施行，以便将体液引出。但是，如果要对病人实施治疗性放血，即要治疗已经发生的疾病，就需要在其附近通向发病部位的血管上进行放血操作。

为了理清这个本已模糊的理论，盖伦从希波克拉底那里借用了一个同样模糊的表达法—— kat′′i′xiu，这个词在希腊语中表示“直入（straightinto）”，描述“直入”肿瘤的血管。但是，盖伦的术语令内科医生们更加捉摸不定。他们感到疑惑，盖伦所说的“直入”究竟是什么意思？哪些血管会直入某一肿瘤或某一器官？哪根血管又会通出？这些指导造成了一个充满误解的迷宫。在缺少系统性解剖学绘图、正常解剖学尚未建立的情况下，也就不可能推想异常的解剖学了。

维萨里决定通过系统性地绘制人体内的每一条血管和神经，为外科医生绘制一部解剖图集，来解决这个问题。他在一封信中写道：“在解释神圣的希波克拉底和盖伦的观点的过程中，我碰巧在图上绘制静脉血管，我认为这样做可以很容易地解释希波克拉底所谓的‘kat′′i′xiu’，因为你知道，即使在博学之士中间，关于静脉放血术也有很多分歧和争议。”

但是，维萨里发现，这项工作一旦开始，就停不下来了。“我对静脉血管的绘图，令医学教授和学生们大为欣喜，于是他们热切地向我求索动脉血管的绘图，以及神经的绘图……我不能让他们失望。”人体是息息相关的系统：静脉和神经平行布设，神经和脊髓相连，脊髓和脑相连。以此类推，只有整体把握人体，才能掌握解剖学。很快，这项工程就变得无比庞大复杂，以至于要外包给其他的绘图员来完成。

但是，不管维萨里多么努力地检视人体，他仍然无法找到盖伦所说的“黑胆汁”。“autopsy”（尸检）一词，来源于希腊语的“亲眼看见”；随着维萨里学着自己亲眼所见，他已不能再满足于盖伦的虚幻定论。淋巴系统携带着青白色的水样液体；血管如预期一般充满了血液；黄胆汁存在于肝脏。但是，盖伦所说的诱发“癌症和忧郁症的渗透性载体”黑胆汁，却无从得见。

维萨里发现自己处境尴尬。他是浸淫在盖伦学说的传统中成长起来的；他不但学习，而且还编辑和再版了盖伦的著作。但是，盖伦生理学的闪闪发光的中心概念之一——黑胆汁，却无迹可查。维萨里对自己的发现采取了迂回的态度。一方面，他感到内疚，于是向早已逝去的盖伦致以了更多的美誉之词。但另一方面，作为一名不折不扣的经验主义者，维萨里只按照自己亲眼所见的东西来绘图，而把结论留给他人去总结。人体内根本没有黑胆汁！维萨里当初发起的解剖学工程，本来是要拯救盖伦理论的。但是，他最终默默地埋葬了这个理论。

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1793年，伦敦的解剖学家马修·贝利（MatthewBaillie）出版了一部教材，名为《人体重要部位的病态解剖》（The Morbid Anatomy of Some of the Most Important Parts of the Human Body）。这本为外科医生和解剖学家所写的著作恰恰与维萨里的工作相反——如果说维萨里的解剖图描绘了正常人体结构的话，那么贝利则描绘生理异常的人体状态。这是用一种倒像透镜来审视维萨里的研究。在这里，盖伦对疾病的奇幻推想受到了严重的挑战。黑胆汁或许并不存在于正常的组织中，那么肿瘤里应该满是黑胆汁吧？但事实上，在肿瘤中也找不到。贝利描写了肺癌（大如一只橘子）、胃癌（类似海绵一样的外观）和睾丸癌（有恶臭的深度溃疡），并为这些肿瘤提供了生动的雕版印图。但是，他到处都无法找到胆汁的通道——即使在如橘子般大的肿瘤中也找不到；在恶臭的深度溃疡的洞穴中也没有发现。即使盖伦所说的隐形的液体网络的确存在的话，也必然是存在于肿瘤之外、存在于病理学世界之外、存在于常规的解剖学研究领域之外——简而言之，存在于医学科学之外。像维萨里一样，贝利只描画他所实际看到的解剖现象和癌变。曾经千百年来，根植于医患心中的那条栩栩如生的黑胆汁通道以及“肿瘤中的体液”，终于从我们的图画中消失不见了。

遥表同情

在治疗癌症时，我们要说，对于内服药物不应抱什么信心；只能完全移除受病变影响的部位，别无他法。

——《实用外科词典》（A Dictionary of Practical Surgery），1836年

马修·贝利的著作为手术切除肿瘤奠定了智识基础。如果正像贝利所发现的那样，黑胆汁并不存在，那么外科手术祛除癌症可能确实能让身体摆脱这种疾病。但是，手术作为一门学科，还没有为这种操作做好准备。18世纪60年代，贝利的舅父苏格兰外科医生约翰·亨特（JohnHunter）已开始不顾盖伦的教诲，在伦敦一家安静的诊所为患者切除肿瘤。亨特进行了精心研究，在自家阴暗的兽笼中解剖动物和尸体。但是研究卡在了一个关键瓶颈。亨特可以熟练地切进肿瘤。如果肿瘤是“可以移动的”（他这样描述表层非侵袭性癌症），就可以把它们摘除，而不影响肿瘤下面脆弱的组织结构。亨特写道，“如果肿瘤不仅是可动的，并且可以自然地分开，那么就可以安全地摘除。但是需要非常谨慎，要确定这些继生肿瘤是否都在手术刀可及的范围，因为我们很容易被骗”。

最后这一句至关重要。虽然表述尚属粗糙，但亨特已经开始为肿瘤进行“分期”了，可移动的肿瘤是早期的原位癌。不可移动的肿瘤是晚期浸润型的、转移的肿瘤。亨特认为，只有可移动的肿瘤才值得做切除手术。对于晚期形态的肿瘤，他坦率地提出了一个令人心寒的建议——只能“遥表同情” ① 。这不禁让人联想到印和阗。

亨特是一位完美的解剖学家，但他的手术理念远远领先于他的双手。他精力充沛，行事勇往直前，每晚只睡四个小时。为了不断地练习手术技巧，不放过动物王国每一个角落里的尸体——包括猴子、鲨鱼、海象、野鸡、熊和鸭子。但面对活生生的患者，他发现自己寸步难行。即使他把病人用酒精和鸦片迷倒后，以极快的速度进行手术，但是手术对象从冰冷不流血的尸体一跃至活人身上后，仍充满了危险。病人需要面对的不仅仅是手术中的痛楚，还有手术后被感染的威胁。那些在手术台上经历了可怕的磨难而幸存下来的患者，往往不久之后还会在自己的床箦之上更悲惨地死去。

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1846年到1867年这短短的几十年间，人类的两项发现一举扫荡了困扰手术的这两重阴霾，从而使癌症外科医生重拾起亨特曾试图在伦敦力求完美的大胆尝试。

第一项发现是麻醉术。1846年，在距一百年后西德尼·法伯的地下实验室不到十英里的麻省总医院，一个拥挤的外科手术厅进行了麻醉术的公开演示。10月16日上午约10时许，一群医生聚在医院中心的一座中部凹陷的大厅里，波士顿牙医威廉·莫顿（William Morton）拿出了一个配有吸入器、 内含约一夸脱 ② 乙醚的小玻璃蒸馏器。他打开喷管，让病人爱德华·雅培（一名印刷工）吸入几缕蒸气。随着雅培陷入慵懒的深度昏迷，一位外科医生走进圆形手术厅的中心，手法巧妙地在雅培的脖子上切了个小口，然后快速缝住一条肿胀变形的血管（被称为一个“肿瘤”，把恶性肿瘤和良性肿胀混为一谈了）。几分钟后，雅培醒来说：“自始至终，我都没有感到疼痛，虽然我知道手术正在进行。”

麻醉让病人告别了痛苦，使得外科医生能进行往往持续几个小时的手术。但术后感染这一障碍依然存在。直到19世纪中叶，这种感染仍非常普遍，而且往往致命，但其原因一直蔚然成谜。1819年，一位外科医生得出结论，“必定是（在伤口中）有一些微妙因素，逃过了我们的眼睛。”

1865年，苏格兰医生约瑟夫·李斯特（Hoseph Lister），就如何消除巧妙地潜伏在伤口上的“微妙因素”，提出了一项不寻常的猜想。李斯特从传统的临床观察入手：伤口暴露在空气中，会很快变成坏疽；但封闭的伤口却往往能保持清洁、不受感染。在格拉斯哥（Glasgow）医务所的术后疗养病房里，李斯特曾经一次又一次地发现，伤口从一个发炎红肿的边缘开始蔓延，然后从内向外发生腐烂，并往往伴随发烧、流脓的症状，然后迅速坏死（这是真正的“伤口化脓”）。

李斯特想到了一个远在巴黎看似无关的实验——伟大的法国化学家路易·巴斯德（LouisPasteur）把肉汤暴露在空气中，肉汤很快就变浑浊，开始发酵；而密封在灭菌真空罐内的肉汤依旧清净。根据这些观察，巴斯德提出了一项大胆主张：空气中肉眼看不见的微生物（菌）落入清汤，滋长，造成了浑浊。李斯特进一步推进了巴斯德的推理——暴露的伤口是血块和裸肉的混合物，根本就是另一种形式的“巴斯德肉汤”，是细菌生长的天然培养皿。在法国，落入巴斯德培养基中的细菌，是否也是乘着空气落入李斯特在苏格兰的病人的伤口中呢？

接着，李斯特灵光一现：如果术后感染是细菌引起的，那么一种抗菌手段或化学药物也许能起到遏制这些感染的作用。他在临床笔记中写道：“我想到，不排除空气的情况下，在伤口上敷用能杀死悬浮微粒生命的一些辅料，或许就能避免受伤部位的腐烂。”

在邻镇的卡莱尔，李斯特曾观察到污水处理厂用一种味道芳香、含有石炭酸的廉价液体来净化污水。于是李斯特开始把石炭酸糊料敷到术后伤口上（在他看来，运用污水净化剂处理病人的伤口，没什么可大惊小怪的）。

1867年8月，一名13岁的男孩在格拉斯哥某集市上操作机器时，严重切伤了自己的手臂，被送到了李斯特所在的医院。男孩大面积开放性创伤，伤口沾满了污秽，这种情况下会生坏疽。但是，李斯特并没有进行截肢，而是敷以石炭酸药膏，希望保住手臂免受感染。伤口眼看着就要被严重感染，似乎要变成脓肿了。但李斯特坚持不动摇，并加强了石炭酸药膏的用量。一连几周，所有的努力都看似徒劳。但是，就像着火的绳子烧到了尽头一样，伤口开始干燥。一个月后，揭去药膏，下面的皮肤已经痊愈。

不久，李斯特的发明就加入到了“抗癌手术的前线”。1869年，李斯特用一张餐桌做手术台，乙醚做麻醉剂，石炭酸做抗菌剂，为他的妹妹伊莎贝拉·皮姆（IsabellaPim）切除了乳房肿瘤。伊莎贝拉术后并未发生感染，活了下来（不过最终还是在三年后死于癌症肝转移）。几个月后，李斯特又为另一名大腿上很可能长了肉瘤的癌症患者进行了大面积截肢。到19世纪70年代中期，对乳腺癌的手术已经成为李斯特的常规治疗手段，手术范围也延伸到了乳腺之下受癌症影响的淋巴结。

☆☆☆

消毒和麻醉这两项技术的突破，让手术化蛹成蝶，从中世纪的桎梏中摆脱出来。有了乙醚和石炭酸皂做武器，新一代的外科医生冲破了曾令他们望而止步的瓶颈，在人体上实现了亨特及其同事当年只能对尸体进行的复杂解剖程序。一个癌症手术的辉煌世纪展现在人们面前。从1850至1950年，外科医生向癌症发起了大无畏的进攻——剖开身体，切除肿瘤。

这个时代的代表人物是多才多艺的维也纳外科医生特奥多尔·比尔罗特（Theodor Billroth）。生于1821年的比尔罗特以同样的热情专注于音乐与外科手术的研究（这两种专业往往携手而行。两者都把手的技艺推向极致；都要随着不断的实践和年龄的增长而成熟；都依赖于灵巧、精确、相对而生的拇指）。1867年，身为柏林大学教授的比尔罗特开始系统性地研究打开人体腹腔、消除恶性肿瘤的方法。直到比尔罗特的时代，腹部手术后的死亡率之高，仍令人望而却步。比尔罗特的研究细腻而有条理：仅仅是为了练习打开和缝合动物和人类尸体的腹部，确定明确而安全的手术路径，他就花了近十年的时间反复实践。80年代初，他已确定了手术路径，“目前已经足以证明，开腹手术是可行的”。他写道：“我们下一步所要关注、研究的对象，必须是确定适应症，以及开发适应各种病情的手术技术。我希望我们已经迈出了很好的一步，能够拯救那些迄今为止被视为无医可救的不幸患者。”

比尔罗特被任命为综合医院（Allgemeines Krankenhaus）的教授，该院是维也纳大学的教学医院。他和他的学生开始掌握并运用各种技术，从胃癌、结肠癌、卵巢和食道肿瘤患者的体内摘除肿瘤，希望能治愈身体的癌症。从探索到治疗的转变，产生了意想不到的挑战。外科医生的任务是摘除肿瘤组织，同时保持正常组织和器官完好无损。但比尔罗特很快就发现，完成这个任务，需要近乎像上帝一样的创造精神。

维萨里时代以来，手术一直处于自然解剖学研究的范畴内。但是，癌症经常突破和扭曲人体自然结构的解剖学边界，因此人们必须要找到“非自然边界”来约束它。例如，为了切除癌变的胃的末端，比尔罗特必须在手术后把剩余的胃脏挂到附近的一片小肠上面；要切除整个胃的下半部分，他不得不把剩余部分附加于一截遥远的空肠那里。到了19世纪90年代中期，比尔罗特已为41例胃癌患者做了这种新型人体结构解剖整形手术；其中有19例患者存活。

这些手段标志着人们在癌症治疗方面取得了关键性的进展。到20世纪初，许多原位限制性癌症（即无转移灶的原发肿瘤）可以通过手术切除。这些癌症包括子宫癌和卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌、结肠癌和肺癌。如果在这些肿瘤侵入其他器官之前，就施行手术摘除，那么就能治愈相当大一部分的病人。

然而，尽管取得了这些显著的进步，一些癌症——甚至看似原位限制性癌症，仍然会在手术后复发，这就需要做第二次，而且往往还需要做第三次切除肿瘤的尝试。医生回到手术台一次又一次地切除，从体内一块又一块地挖除癌症，仿佛陷入了一场猫捉老鼠的游戏。

但是，如果在癌症最早期就用能想到的最具决定性的手术来“斩草除根”，又会怎样呢？对于传统原位手术法无力治愈的癌症，如果可以通过一种激进的、积极的手术，彻底掘除其根源，不留丝毫残余，是否可能治愈？在这个痴迷于外科医生潜能和创造力的时代，一刀铲除癌症的想法充满了期望、期待与想象。这样的执念落在蠢蠢欲动、即将引爆的癌症世界里，正像往火药桶里抛下了一只爆竹。

① 亨特用这一术语不仅仅描述出转移（扩散到远处）的癌，而且表明了治疗是无用的。

② 容积单位，一夸脱（quart）等于0.946升（美制）。——编者注

极端理念

那位赞美这个场合，

可以让他阐明深奥事物的教授，

靠近我，愉悦地指导——

 “切除那个乳房。”

“抱歉，”我悲伤地说， 

“但我已忘了如何手术。”

——鲁道夫·费古奥尔勒 （Rodolfo Figuoeroa）《诗人医生》（Poet Physicians）

结束了：她穿上衣服，优雅而轻柔地走下桌台，寻找詹姆斯；然后她转向那位外科医生和他的学生们，屈膝行礼——并低声而清晰地请求，如果她有不当的举止，请他们原谅。我们这些学生，全都像孩子一样哭泣着；外科医生把她搀扶起来。

——约翰·布朗（John Brown）描述19世纪的一次乳房切除手术

威廉·斯图尔特·霍尔斯特德（William Stewart Halsted）的名字与“根治性（激进）外科手术”的概念密不可分，但他本人未曾要求这项荣誉。相反，这项荣誉几乎是不请自来地落在了他的头上，就像刀片被默默递到外科医生的手中一样。根治性手术并非霍尔斯特德的发明。他从前辈那里继承了这一理念，并将它发挥得淋漓尽致且逻辑完美，这使得“霍尔斯特德”这个名字不可避免地与这种手术连在了一起。

1852年，霍尔斯特德出生于一位富裕的纽约服装商人家庭。从安多佛（Andover）的菲利普斯高中（Phillips Academy）毕业后，他考入耶鲁学院（Yale College）。在大学，吸引任课教师和导师关注的，是他的运动能力，而非学术成绩。他之所以进入外科领域，根本就是一种巧合。进入医学院，并不是因为他非常想做一名外科医生，而是因为他无法想象自己继承父业去做一名商人。1874年，他被哥伦比亚大学医学院（College ofPhysicians and Surgeons at Columbia）录取后，立即迷上了解剖学。这一兴趣就像他日后许多其他的兴趣一样（包括纯种犬和马、上浆的桌布、亚麻衬衣、巴黎的皮鞋，还有完美的手术缝合），很快就成为一种令他迷醉的追求。他大口咀嚼着整本解剖学课本上的知识，书本读完，他就将自己近乎贪婪的求知欲投向真实的病人。

70年代中期，霍尔斯特德通过资格考试，进入挤满了外科病人的纽约市属贝尔维尤（Bellevue）医院，成为一名外科实习医生。他穿梭几英里远的纽约市区，奔波于贝尔维尤医院和哥伦比亚大学之间，时间都花在了医学院和外科诊室。可想而知，临近医学院毕业，他已经精神崩溃。在布洛克岛休养了几周后，他重振精神，以饱满的精力和热情继续自己的研究。他用英勇的奥利匹克式精神，拼命努力达到生理极限，随之而来又是几近崩溃的状态。这种模式，几乎成为了霍尔斯特德面对任何挑战的解决方式。他在进行外科手术、外科教育以及癌症研究时，也留下了相同的独特印记。

霍尔斯特德进入外科的时候，正值该领域历史发展的过渡时代。放血、拔罐、沥滤和催泄，是当时的普遍疗法。19世纪50年代年代，一位因术后感染而抽搐、发烧的妇女接受了甚至比当初手术更野蛮的治疗。她的外科医生洋洋得意地写道：“我给她的双臂各开了一个大口，并且切开了她的两条颞动脉，让血液同时从这些切口尽情流出，直到她出现抽搐才停止。”另一位医生，在给一位肺癌患者开处方时写道：“少量放血能带来暂时的缓解，当然，这个手法不能经常重复。”在贝尔维尤医院，“实习医生们”提着“脓液桶”在过道里奔走，桶里病人的脓液也随着溅洒出来；用羊肠线制成的手术缝合线用唾液捻抹后，挂在伤口处直接暴露在空气中；外科医生把手术刀插在口袋里，到处晃来晃去；若是有工具掉到粘着血污的地板上，就捡起来掸掸灰，再塞回口袋，或者就插进手术台上病人的体内。

1877年10月，霍尔斯特德暂时抛下这个充满了清洁用品、放血器、脓液桶和庸医的可怕医疗世界，前往欧洲游历。他参观了伦敦、巴黎、柏林、维也纳和莱比锡的诊所，美国的年轻外科医生通常被派往这些地方，学习精湛的欧洲手术技巧。机缘巧合的是，霍尔斯特德在欧洲时，癌症的外科手术正破茧而出，刚刚起步。在巴洛克风格的维也纳综合医院的外科演示厅内，特奥多尔·比尔罗特正在向他的学生教授胃部解剖的新技能（比尔罗特告诉学生，这离完全切除癌症仅剩“大胆的一步”了）。在离维也纳几百英里的哈雷（Halle），德国外科医生理查德·冯·福克曼（Richard vonVolkmann）也正致力于研究乳腺癌手术技能。霍尔斯特德见到当时欧洲外科手术的大师们，包括曾完成肝脏精细解构的汉斯·布加（HansChiari）和曾追随比尔罗特共同参与甲状腺精细解剖研究的安东·沃弗尔（AntonWolfler）。

对于霍尔斯特德来说，此次穿梭于柏林、哈雷、苏黎世、伦敦和维也纳之间的旋风之旅，是一场知识的洗礼。当他于80年代初回到纽约工作时，李斯特的石炭酸喷剂、沃弗尔对癌症外科的早期尝试、比尔罗特神奇的腹部手术……这些旅途中见识的理念在他的内心不断翻滚，深受鼓舞与启发。他忘我地投身于工作中，奔波在罗斯福医院（RooseveltHospital）、哥伦比亚大学内科与外科学院、贝尔维尤医院、钱伯斯医院（Chambers Hospital）等各大医院之间，为病人进行手术。霍尔斯特德为人大胆、富有创造力、个性果断，对自己的技术信心满满。1882年，他在餐桌上为他的母亲移除感染的胆囊，成功地完成了美国历史上首例胆囊移除手术。接着他又因姐姐产后大出血，被匆忙唤来诊治，他将自己的血液输入姐姐体内，救了她的命（那时候他对血液配型毫无概念，不过幸运的是姐弟两人的血型完全匹配）。

☆☆☆

1884年，在其纽约的事业正处于黄金时期的霍尔斯特德读到了一篇有关新型手术麻醉剂——可卡因的论文。当年在哈雷福克曼的诊所中，他曾看到德国医生做手术时使用过这种药物；它便宜好用、易于配量，是外科麻醉中的“快餐”。这激起了霍尔斯特德的实验好奇心，他开始为自己注射这种药物，为的是在麻醉病人以实施大手术之前，亲身检测药效。他发现可卡因所产生的效用，远远不止是暂时的麻痹而已；它还增强了霍尔斯特德不知疲倦的本能，助长了他原本就狂热的活力。正如一个观察者所说，霍尔斯特德的头脑变得“越来越清晰、不知疲倦，不想也不能入睡”。霍尔斯特德似乎征服了他作为凡人所有的缺点——对睡眠的需求、精力疲惫和虚无幻灭。他焦躁兴奋的人格终于找到了完美的药理配方。

在接下来的五年里，尽管霍尔斯特德对可卡因的依赖程度越陷越深，但作为一名青年才俊，他在纽约的医疗事业仍然如日中天。他以无与伦比的克己和自律尽力控制自己的药瘾（据报道，到了晚上，他会在床边触手可及之处放一瓶未开封的可卡因，不断地用药物来考验自己的毅力）。但是他的药瘾经常复发，并且来势汹汹，已无法完全戒掉。他主动进入了坐落于普罗维登斯（Providence）的巴特勒疗养院（Butlersanatorium），在那里用吗啡治疗他的可卡因药瘾——这本质上不过是以毒攻毒，毒之更甚而已。1889年，深陷在这两种高度上瘾的药物之间的霍尔斯特德（但他在纽约的外科诊的工作所仍然成绩显赫），受聘到由著名内科医生威廉姆·韦尔契（William Welch）新建的约翰·霍普金斯医院（Johns HopkinsHospital）。韦尔契一方面是要开办一个新的外科部，另一方面也是要他从纽约那个孤立隔绝、过度劳累、用药成瘾的世界中摆脱出来。

霍普金斯医院原本是要改变霍尔斯特德，也确实取得了效果。霍尔斯特德一改之前好社交、外向的生活，一下子陷入了封闭而隐秘的帝国中，这里一切都控制有序，清新、美好。他为年轻的住院医生启动了一项令人惊叹的训练计划，要用自己的想法塑造他们——对他们选择这个超出常人的职业，实行非凡的启蒙，强调英雄主义、忘我、勤勉并且不知疲倦（1904年，他写道，“有人会反对，说学习期过长，将导致年轻医生的怠惰”，但是“这些职位原本就不是给那些轻易厌学的人准备的”）。霍尔斯特德娶了他曾经的护士长凯若琳·汉普顿（CarolineHampton），住在山顶上一座不规则的三层豪宅（他的一名学生曾描述其居所“冰冷如石，不宜居住”），夫妇两人各居一层。他们没有子女，不喜社交，为人刻板，以隐匿闻名，夫妇俩以豢养优种马和纯种腊肠犬为乐。霍尔斯特德仍旧深度沉迷于吗啡，但是他严格地按计划控制服用剂量，连他最亲近的学生都没有察觉。这对夫妇尽力远离巴尔的摩的社交界。若有造访者不期而至，他们就吩咐女佣告知来访者，霍尔斯特德夫妇不在家。

这种规律的生活节奏使霍尔斯特德远离尘嚣，得以全力以赴地对抗乳腺癌。在哈雷的福克曼诊所，霍尔斯特德曾目睹德国外科医生以日趋精湛的技术对患者施行激进的乳腺肿瘤切除手术。不过霍尔斯特德知道，福克曼碰壁了——即使手术范围越来越大，越来越彻底，乳腺癌仍会复发，最终会在术后数月甚至几年内再度复发。

是什么导致这种旧病重发呢？1860年，英国伦敦圣卢克医院里（St.Luke’s Hospital）的外科医生查尔斯·摩尔（Charles Moore）也注意到了这些恼人的局部复发。一次又一次的失败令他沮丧；他开始用微小的黑点在乳腺绘图上记录下每一次复发的解剖学构造，标示原始肿瘤的发生位置、手术的精确范围和癌症复发的位置，创造出了具有历史意义的癌症复发记录法。令摩尔吃惊的是，随着一点一点地描画，浮现出一种模式——复发的位置恰恰多聚集在最初的手术边缘，好像手术未能清理完全，残留下来的癌细胞又卷土重来。摩尔总结道：“乳腺癌手术必须要彻底仔细地清除整个器官……术后癌症的原位复发是因为原发肿瘤残余继续生长所致。”

摩尔的假设有一个明显的推论：如果乳腺癌的复发是因为最初手术时切除不彻底，那么显然在初次手术时，就应该切除更多的乳腺组织。既然摘除的边界是症结的所在，那么为什么不扩大手术范围呢？摩尔强调，外科医生试图在手术中宽待女性患者，不令她们外形损毁，实在是“妇人之仁”，这会让癌症得以从刀下逃脱。在德国，霍尔斯特德看到福克曼不仅仅在手术中摘除了乳腺，而且还切除了乳房下方薄薄一层像扇子一样的胸小肌，为的是彻底根除细微的癌细胞残余。

霍尔斯特德把这种思路更向前推进了一步。福克曼撞上了一堵墙，但霍尔斯特德准备打穿这堵墙。他不打算切除功能不大的胸小肌，而是决定向胸腔的更深处挖掘，切除负责肩膀和手臂运动的胸大肌。这一创新不只霍尔斯特德想到了，纽约的一位外科医生威利·梅耶（WillyMeyer）在90年代也独立完成了同样的手术。霍尔斯特德把这一举措称为“根治性乳房切除术”，其中“根治性”（radical）一词取自拉丁语“根”（root）的意思；他要把癌症连根拔起。

但是霍尔斯特德显然鄙视“妇人之仁”手术方式的，他的手术并未止步于胸大肌。癌症在他的根治性乳房切除术下仍然复发，于是他将切除部位深入到了胸腔。到了1898年，霍尔斯特德的乳房切除术开始了他所声称的“一个更根治性的”转变——这时，他开始切除锁骨，直达其下方的一小簇淋巴结。他在一次外科会议上宣布，“我们几乎无一例外地清除了锁骨下窝”，并且强调保守的非根治性手术处理乳腺癌是“切不干净的”。

在霍普金斯医院，霍尔斯特德的学生们孜孜以求，争相开创手术技术以赶超自己的老师。约瑟夫·布莱德格（JosephBloodgood）是霍尔斯特德培养的第一批住院医生中的一员，他已经开始探索从脖颈处开刀，切除一串位于锁骨上的腺体。另一位明星弟子哈维·库兴（Harvey Cushing）甚至“切除了前纵隔”——深埋在胸腔里的淋巴结。霍尔斯特德注意到，“不久的将来，我们可以在一些重大的手术中切除纵隔腔内的组织”。一场恐怖的“马拉松”就此展开。霍尔斯特德和他的学生们，宁愿切除身体的整个组织，也不愿面对癌症的复发。在欧洲，一名外科医生为一名患乳腺癌的妇女切除了三根肋骨和胸腔内的其他组织，并截去了一侧的肩膀和锁骨。

霍尔斯特德承认自己的手术是一种“肉刑”，乳房切除术牵连甚广，永久地损毁了病人的形体。随着胸大肌的切除，肩膀向内凹陷，就像一直在耸肩一样，手臂永远不可能向前伸或向侧展开。切除腋窝下面的淋巴结，往往会破坏淋巴液的流通，使得手臂因液体累积而肿得像大象腿一般，他把这种情况生动地称作“外科象皮肿”。手术后，病人们通常需要几个月、甚至几年才能复原。然而霍尔斯特德认为这些后果是可以接受的，就像是在一场全面的战争中，伤残是无法避免的。但霍尔斯特德也流露出对病人真挚的关怀，在描述90年代所做的创口深至脖颈的手术时，他写道：“患者是一位年轻小姐，我真不愿毁坏她的外形。”在他的手术笔记中，除了潦草地记录手术结果，还有一些个人备忘录，用语温柔，宛如一位慈父。在某一病例结案后他写道，“手臂运用自如，都可以伐木了……无肿大”，在另一个案例的页边记下：“已婚，有四个孩子。”

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但是，霍尔斯特德的乳房切除术真的能挽救生命吗？根治性切除手术真能治愈乳腺癌吗？被他非常“不情愿毁形”的那位年轻女性，真的从损毁肢体的手术中受益了吗？

在回答这些问题之前，有必要先了解一下根治性乳房切除术盛行的社会环境。19世纪70年代，霍尔斯特德远赴欧洲向大师们学习时，外科学刚刚摆脱了稚嫩的青春期。到了1898年，它已经摇身一变，成为一个自信满满的学科，陶醉于自己的技术能力，优秀的外科医生俨然将自己当成了表演家。他们把手术室称作“手术剧场”，把手术当作一场精心准备的表演，一群紧张而安静的观众在剧场上方观看这场演出。1898年，一位观众写道，观看霍尔斯特德的手术就像在观赏“一位艺术家与患者的亲密接触，抑或一位威尼斯风格或佛罗伦萨派凹雕师或是镶嵌大师在展现其精湛的手艺”。霍尔斯特德乐于接受来自手术的技术挑战，努力要让最难的病例得到最好的治愈效果，他写道：“我发现自己倾向于切除大的（肿瘤）。”他这是在用自己的手术刀，向癌症宣战。

但是手术立竿见影的技术性效果，并不能预示日后最终的成功或降低癌症的复发能力。霍尔斯特德的手术可能像佛罗伦萨派镶嵌师的技艺一样精湛，但如果癌症是一种缓慢复发性的疾病，那么即使霍尔斯特德用他凹雕般精准的技术将其切除，恐怕对治愈癌症来说仍然是不够的。为了证明霍尔斯特德到底是否真正地治愈过乳腺癌，人们应该不只观察短期存活情况，或观察五到十个月的存活期，而更应该追踪五到十年后的存活状况。

要检验手术效果，必须对病人进行长期跟踪检验。因此， 90年代中期，霍尔斯特德的事业达到巅峰，他开始收集长期的统计数据，以表明自己的手术是最优选择。此时，根治性乳房切除术已经做了十几年。霍尔斯特德已经做了多例手术，切除的肿瘤足够他在霍普金斯医院建立一个“癌症仓库”。

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霍尔斯特德的“根治性手术理论”几乎可以肯定是正确的——量敌从宽。即使是对小肿瘤，采取攻击性的局部手术也是治愈癌症的最佳方法，但在概念上却犯了一个大错误。试想，人群中乳腺癌的发病率是固定的，比如每年里有1%的人患病。然而，肿瘤从一开始表现出的情况就各不相同。有些女性在诊断出乳腺癌时，肿瘤已经扩散到乳房之外，转移到了骨骼、肺和肝脏中。而在其他女性身上，癌症仅局限在乳房范围之内，或只在乳房及少数淋巴结内，尚属于局部疾病。

现在，霍尔斯特德拿着手术刀和缝合线，置身在这群人当中，准备好为任何患有乳腺癌的患者实施根治性乳房切除术。显然，霍尔斯特德治愈乳腺癌患者的能力取决于癌症的类型，即他面对的是哪一阶段的乳腺癌。无论霍尔斯特德多么积极、一丝不留地摘除了肿瘤，根治性切除术也不能拯救患有转移性癌症的妇女，因为她们体内的癌症已非局部问题。相反，患有局部癌症的女性，的确受益于手术治疗——但是对这种患者来说，并不用太激烈的手段，只要使用局部乳房切除术，就会取得一样好的效果。因此，霍尔斯特德的根治性乳房切除术在两种情况下都不适用——对于转移性的癌症，这种手术先天不足；而对于局部性癌症，这种方法又太过激。在这两种情况下，女性患者都要被迫接受一场不分青红皂白、毁形损体的病态手术。对局部患者来说，手术范围太大，时机过早；对转移性癌症患者而言，却又范围太小、时机太迟。

1898年4月19日，霍尔斯特德出席了在新奥尔良举行的美国外科协会（American Surgical Association）年会。第二天，在一群安静而热切的外科医生面前，霍尔斯特德带着令人期盼的数据和图表走上讲台。乍看之下，他的观察结果令人震惊：在防止局部病症复发方面，他的乳房切除术的效果比其他外科医生的手术都好。在巴尔的摩，霍尔斯特德已经将局部复发率缩小到仅有百分之几，较之于福克曼或比尔罗特的复发率已经有了长足的进步。就像霍尔斯特德自己承诺的那样，他似乎已经把癌症连根拔起。

但是如果再仔细观察一下，就会发现癌症并未被根除。真正治愈乳腺癌的例证让人大为失望。76位乳腺癌患者在采取“根治切除法”之后，只有40位活过了3年。36位（近一半的患者）在术后不到3年就死于被认为已经从体内“根除了”的癌症。

但是，霍尔斯特德及其弟子们仍然镇定自若。他们并未回答这些数据所反映出的问题——根治性乳房切除术真的能延长生命吗？而是更加固执地坚持自己的理论。霍尔斯特德在新奥尔良强调，外科医生应该“在每一次手术中都切除至颈部”。当其他人觉得有理由保持谨慎时，霍尔斯特德却只看到机遇：“我看不出颈部切除为什么会比切除到腋下更严重。颈部也可以像腋下一样被清理干净。”

1907年的夏天，霍尔斯特德向华盛顿的美国外科协会提供了更多数据。根据术前患者肿瘤是否转移到腋下或颈部的淋巴结中，他把病人分为三组。从他提出的生存分析表上可以看出一个明显的模式：60位腋下和颈部淋巴结无癌的患者当中，有45例乳腺癌患者术后存活超过5年，相当可观；而40位具有这样癌变淋巴结的患者当中，仅有3位幸存。

简而言之，乳腺癌患者最终能否幸存，跟医生对乳房进行多大范围的手术，几乎没什么关系，它只取决于术前癌症在多大范围内扩散。强烈反对根治手术法的批评者乔治·奎尔（George Crile）后来说，“如果一种疾病已经严重到必须要切除所有肌肉才能根除肿瘤，那么这就意味着，疾病已经扩散到整个身体了”。这使得整个手术失去了意义。

但是，如果说1907年霍尔斯特德已经站到了这种认知的门口，那么他还是断然地选择逃避，重弹自己的陈词旧曲。他在一篇论文中提出：“即使没有我们所提供的证据，我仍然认为，外科医生对很多病例都有义务进行锁骨上的手术。”但是这时，乳腺癌治疗日新月异的发展令他筋疲力尽。试验、表格、图示从来都不是他的强项；他是外科医生，不是记账先生。他写道：“对于乳腺癌，尤其如此——如果一位外科医生有兴趣提供最好的统计数据，那么他大可自便。”这一论调按照霍尔斯特德的行事标准，几乎可以说相当粗鲁。这也反映出霍尔斯特德日益怀疑自己的手术结果能否经得起检验。他本能地知道，自己越来越难以把握这种不定形的疾病，对它的理解渐行渐远。1907年的论文是霍尔斯特德的最后一篇，也是最全面的一篇讨论乳腺癌的文章。他期待一个全新的、开放的解剖学远景，能让他平静地施展自己卓越的手术技能，而不用像现在这样争论来争论去，对手术结果再三衡量。霍尔斯特德从未拥有过完美的临床风度，他一头扎进了与世隔绝的手术室和宅邸里冰冷宽阔的图书室。他把注意力转向了其他器官——胸腔、甲状腺和重要的动脉组织；在这些部位，他继续进行杰出的手术革新。但是霍尔斯特德再也没有写过学术性文章来分析那以他赖以为名、宏大又不乏瑕疵的手术。

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在1891年到1907年这狂热的16年里，根治性乳房切除术从最初巴尔的摩的悄然萌芽，发展成为全美各大外科会议的焦点话题，人们对癌症治疗的探索向前跨越了一大步，但也向后倒退了一大步。霍尔斯特德毫无疑问地证明了在技术上施行大范围、精准的外科手术治疗乳腺癌是可行的。这样的手术，可以大幅度降低该种致命疾病局部复发的风险。但是，霍尔斯特德绞尽脑汁却也无法证明的事实，更让人深思。经过近20年的数据收集，在一次又一次会议中被吹捧、赞扬、分析、再分析之后，根治术在“治愈”癌症方面的可靠性仍然未能完全确立。即使再多的手术，也并没有带来更有效的治疗。

然而，这些不确定因素并不能阻止其他外科医生采用激进的手术。“根治主义”成为了一种心理上的执念，深深地扎根于癌症手术中。就连“根治”一词在概念上也是个诱人的陷阱。霍尔斯特德用这个词，本希望他的手术能挖掘出深埋地下的肿瘤根源。但这个词也意味着“激进”、“创新”、“大胆”，并且正因为这样的意义才勾起了病人的想象力。毕竟无论男女，谁面对癌症时愿意选择非根治性或“保守的”手术呢？

事实上，“根治主义”之所以会变成主流，不只是取决于外科医生如何看待癌症，也取决于医生如何自我定位。一位历史学家写道：“由于没有受到来自其他方面的反对，因此也就没有什么能聚众阻碍它的去路，于是根治性外科手术的应用很快固化为教条。”当英雄式的手术没有达到预期时，一些外科医生便开始完全推卸治愈癌症的责任。1931年，在巴尔的摩会议上，霍尔斯特德门下的一位医生宣布：“毋庸置疑，如果手术操作几近完美，那么病情或许能局部治愈。而这也是外科医生必须担当的唯一责任。”换句话说，最好的外科医生能做的，就是完成一场技术上最完美的手术。至于是否治愈癌症，则是其他人的问题。

“越是根除，效果越好。”在这种旗号下，手术朝着越来越无畏、激进的极端路线发展。这正反映了20世纪30年代早期外科学的总体思路。在纽约，外科医生亚历山大·布朗希威格（Alexander Brunschwig）发明了一项治疗宫颈癌的手术，叫作“完全盆腔清除术”。这种治疗法极其艰难且消耗体力，即使是最得霍尔斯特德真传的外科医生，也需要在手术中暂停休息、更换姿势。纽约外科医生乔治·派克（GeorgePack）的绰号就是“派克小刀”［“Pack the Knife”，名字仿照一首流行歌曲——《迈克小刀》（Mack the Knife）］，形容这位外科医生好像与他最钟爱的手术工具人刀合一，好像某种人首马身的怪物。

此时，治愈癌症的可能性还为时尚早。1929年，一位英国外科医生写道：“从广义上来讲，手术的可行性取决于‘病灶是否能切除’而不是‘切除病灶能否治愈患者’？”往往是如果患者没有死在手术中，医生就会认为自己已经很走运了。1933年，一群外科医生在一场冷漠的关于胃癌的讨论会之后，得出结论：“阿拉伯古语有云：没治死许多病人的医生就不能成为医生。作为从事胃癌手术的外科医生，我们必须谨记这一点。”

归纳出这样颠覆希波克拉底誓言的逻辑 ① ——要么是出于极端的绝望，要么是出于无可救药的乐观。在20世纪30年代，癌症手术的钟摆绝望地在两个极端之间来回摇摆。而霍尔斯特德、布朗希威格和派克仍坚持大范围手术，因为他们由衷地相信这样可以解除癌症的可怕征兆。但是，他们缺乏正规的证据，固守于自己的信念，一意孤行。因此他们的证据也变得无关宏旨，检验也难以进行。医生们越是热切地相信他们的手术初衷善良，就越是难以将其付诸正式的科学检验。因此，根治性手术的逻辑一直在原地转圈，停滞不前，长达近一个世纪之久。

☆☆☆

与根治性手术的诱惑力相比，那些不那么激进的癌症外科治疗手段虽取得了重大进展，但仍显得黯然无光。霍尔斯特德的学生们开枝散叶，各当一面，研究探索切除癌症的新方法。每个人都被“分配”了某个器官的研究课题。霍尔斯特德对其英雄式的外科训练项目抱有极大的信心，他相信无论在哪个器官系统中，他的学生都能对抗和消灭癌症。1897年，在霍普金斯医院的走廊上，霍尔斯特德拦住了一位年轻的外科住院医生——休·汉普顿·杨（Hugh HamptonYoung），邀请他担任一个新成立的泌尿外科的主任。杨以他对泌尿外科一无所知进行了回绝。“我知道你并不了解，但我们相信你可以学。”霍尔斯特德仅这样简短地回答后就走开了。

杨被霍尔斯特德的信任所鼓舞，开始深入钻研泌尿系统癌症——前列腺癌、肾癌、膀胱癌。1904年，由霍尔斯特德做助手，杨成功地设计了通过切除整个前列腺治疗前列腺癌的手术。尽管手术按照霍尔斯特德的传统被命名为“根治性前列腺切除术”（Prostatectomy），但相比之下，杨的手术还是较为保守，并未去除肌肉、淋巴结或骨头等其他组织。他保留了根治性手术中器官整体切除的概念，但并未掏空骨盆腔，也未除去尿道和膀胱（这种手术的改良方案至今仍沿用于切除原位前列腺癌，很多前列腺癌症患者因此得到治愈）。

霍尔斯特德的学生、外科主治医生哈维·库兴，则致力于脑部手术研究。在20世纪早期，库兴已经发现了颇具独创性的清除脑瘤的外科手术方法，甚至可以治疗臭名昭著的恶性胶质瘤。这种肿瘤与血管混杂交错，随时会大出血；再例如脑膜瘤，它被脑中一些脆弱而重要的结构像鞘一样包裹着。与杨一样，库兴继承了霍尔斯特德精湛的手术技艺——“缓缓地将脑组织与肿瘤分离，一点一点地操作，不断用扁平拧干的温热棉花垫控制渗血”。但是，他没有秉承老师对根治性手术的嗜好。事实上，库兴发现脑瘤的根治性手术操作不仅困难，而且不可想象：即使外科医生希望这样做，也不可能切除整个脑部。

1933年，圣路易斯巴恩医院（Barnes Hospital in St.Louis）的另外一位外科手术创新者艾伐兹·格雷厄姆（EvartsGraham）首创了一种手术方法，即结合之前切除受结核感染的肺部手术，摘除了肺部肿瘤。格雷厄姆也保留了霍氏手术的基本精神：仔细地切除整个器官以及肿瘤周边的大片组织，以防止局部复发。但是他尽力回避一些陷阱，抵抗住诱惑不去切除更多的其他组织，如遍布胸腔、主血管的淋巴结，或是气管和食道周围的连接筋膜，而只切除了癌变的肺部，尽可能地保持病体的完整。

即便如此，外科医生仍难以摆脱霍氏理论的影响，超越霍氏王国，他们对非根治性手术的尝试大加鞭笞。如果手术不能不遗余力地清除癌症，那么它就会被鄙视为“敷衍的手术”。做这种敷衍的手术，就是屈从于“妇人之仁”这种往日的短见，而这也正是整整一代外科医生都在力求摒弃的。

① 希波克拉底宣誓：我愿以自身判断力所及，遵守这一誓约。凡教给我医术的人，我应像尊敬自己的父母一样，尊敬他……我愿在我的判断力所及的范围内，尽我的能力，遵守为病人谋利益的道德原则，并杜绝一切堕落及害人的行为……为他们谋幸福是我惟一的目的……我遵守以上誓言，目的在于让医神阿波罗、埃斯克雷彼斯及天地诸神赐给我生命与医术上的无上光荣；一旦我违背了自己的誓言，请求天地诸神给我最严厉的惩罚！——编者注

坚硬的射线管与微弱的光

我们已经发现（X射线）可治愈疾病。

——《洛杉矶时报》（Los Angeles Times），1902年4月6日

为了用实例说明（X射线的破坏性），让我们回想一下，在美国X射线医学实验室工作的先驱们，几乎都死于由射线灼伤引发的癌症。

——《华盛顿邮报》，1945年

1895年10月下旬，霍尔斯特德在巴尔的摩公布根治性乳房切除术之后，才过了短短的几个月，德国维尔茨堡学院（WürzburgInstitute）的一位讲师威廉·伦琴（Wilhelm Rntgen）在研究射线管时，发现了一种奇怪的泄露现象（射线管是一个真空管，能够从一端电极向另一端发射电子束）。该放射线能量强劲，但肉眼却无法察觉，它能穿透多层涂黑的硬纸板，并且在偶置于房间实验台的钡屏上留下白色磷光性光晕。

伦琴急忙把自己的妻子安娜叫进实验室，把她的手放在射线源和感光片之间。射线穿透她的手掌，在感光片上显示出她的手骨和金属婚戒的轮廓，就像透过魔镜看到了手的内部构造。安娜说：“我看到了自己死亡的样子。”但她的丈夫却看到了别的东西——一种强大得几乎可以穿透所有活体组织的能量。伦琴把他发现的这种光叫作“X射线”。

刚开始，人们把X射线视为一种射线管产生的人造能量怪象。但1896年，就在伦琴发现X射线几个月之后，一位知道伦琴研究成果的法国化学家亨利·贝克勒尔（Henri Becquerel），发现一些天然物质会自主释放性质类似X射线的隐形射线，这其中就包括铀。在巴黎，贝克勒尔的两个朋友——年轻的物理学家和化学家比埃尔和玛丽·居里（Pierre and MarieCurie）夫妇，也开始在自然界寻找更强大的化学放射线源。比埃尔和玛丽相识在索邦大学，由于对磁力学有共同兴趣而彼此吸引［当时玛丽叫玛丽亚·斯可罗多夫斯卡（Maria Sklodowska），是一贫如洗的波兰移民，居住在巴黎的一间小阁楼里］。19世纪80年代中期，比埃尔用微小的石英晶体制成了一个精巧的静电计，能够计量出极小剂量的能量。玛丽用这件仪器证明，即使微乎其微的铀矿石辐射也可以量化。有了这种测量辐射性的新设备，居里夫妇犹如狩猎一般，开始搜寻新的放射线源。由此，又一段不朽的科学发现之旅以计量展开。

在今天称为捷克共和国的约赫姆塔尔（Joachimsthal）遍布泥炭的森林中，居里夫妇发现了一处废弃矿，里面是如黑泥一般的沥青铀矿，其中存在一种比铀更具放射性的新元素。居里夫妇开始着手蒸馏沼泽般的淤泥，以期待能“捕到”那个最纯状态的强劲放射源。在消耗了数吨沥青铀矿、400多吨洗涤用水以及数百桶蒸馏废料后，他们终于在1902年提炼出了0.1克的新元素。这是一种金属元素，位于元素周期表的远端。它在黑暗中自燃，发出幽幽的蓝光，同时释放出高强度的放射线。这种元素极其不稳定，是一种介于能量与物质之间奇特的嵌合体，也是可分解成能量的物质。居里夫人称这种新元素为“镭”，取自希腊文的“光”。

镭的巨大效能揭示了放射线出人意料的新特质：X射线不仅可以携带辐射能量穿透人体组织，更能够深入组织内部释放能量。伦琴能拍到妻子的手骨照片，是由于放射线的第一个性质：X射线穿透了肌肉与骨骼，在胶片上留下这些组织的阴影。而相比之下，玛丽·居里的手则受到了放射线第二种性质的痛苦影响：她为了获取更纯的放射能，日复一日地反复蒸馏，将沥青铀矿浓缩到百万分之一的体积，结果手掌上的皮肤开始磨损、发黑、脱皮，好像组织从里往外地被烧焦一般。比埃尔只是将一瓶仅几毫克的镭放在口袋里，射线辐射就穿透了身上厚厚的尼龙背心，在他胸前留下了永久的伤疤。有人曾在公开的展会上用未加防护措施的激光机器表演魔术，结果辐射外漏，使他的嘴唇起泡肿胀，脸颊皮肤和指甲也开始脱落。镭最终灼伤了居里夫人的骨髓，导致她终生贫血。

虽然生物学家完全破解这些辐射效应的机理，还要花费数十年时间，但受到辐射损毁组织的范围——皮肤、嘴唇、血液、牙龈、指甲，早已向我们提供了重要线索：镭会腐蚀DNA。DNA是惰性分子，能够抵抗大多数化学反应，这一特点使它可保持遗传信息的稳定性。但X射线可以直接击碎DNA链，或产生化学毒素进而侵蚀DNA。面对这样的破坏，细胞通常会死亡，或者更常见的是中断分裂。因此，X射线优先杀灭体内分裂最旺盛的细胞，如皮肤、指甲、牙龈、血液这类组织细胞。

X射线选择性杀灭快速分裂细胞的能力，受到了人们，特别是癌症研究者的重视。就在伦琴发现X射线一年后的1896年，21岁的米埃尔·格拉比（EmilGrubbe）在芝加哥研读医学时突然灵光一闪，想到可用X射线来治疗癌症。格拉比富于冒险精神，且极具创造力；他曾在芝加哥的一家生产真空X射线管的工厂工作，制作过一个可用于实验的真空管雏形。在工厂，格拉比发现整日曝露在X射线下的工人们，皮肤和指甲总是一层一层地剥落，他自己的手也渐渐肿胀开裂。由此他很快就联想到细胞死亡与肿瘤的关系。

1896年3月29日，在位于芝加哥霍尔斯特德大街（这个街名与外科医生霍尔斯特德无关）的一家射线管厂内，格拉比临时制作了一只X射线管，用来照射罹患乳腺癌的老年妇女罗丝·李（Rose Lee）。李在做了乳房切除手术后，癌症仍旧复发，她的胸部长出了一个巨大的肿瘤，令她十分痛苦。她被引荐给格拉比做最后一搏，更多的是为了满足格拉比的实验好奇心，没有奢望能取得任何临床效果。格拉比翻遍了工厂，寻找可以遮住乳房其他部位的物件，却连一片金属板都没找到。他只好用在一只中国茶罐的底部找到的铝箔纸包裹住李的胸部。格拉比连续18个晚上，持续用射线对她的肿瘤进行照射。治疗过程十分痛苦，但小有成效。李的乳腺肿瘤发生了溃烂和紧缩，这是X射线治疗史上第一例有文献记载的局部反应。但是在初次治疗的几个月之后，李开始出现眩晕和呕吐感。她的恶性肿瘤已转移到了脊柱、脑、肝等部位，不久就去世了。于是，格拉比又在无意中得出一项重要结论：X射线只可用于治疗原位肿瘤，对于转移后的肿瘤，效果微乎其微 ① 。

治疗效果虽然短暂，但格拉比仍然受到了鼓舞，他开始利用X射线去治疗大量的原位癌患者。随着X射线诊室在欧洲和美国如雨后春笋般涌现出来，肿瘤医学的一个新分支——放射肿瘤学，诞生了。到20世纪初，虽然距伦琴发现X射线尚不足十年，但医生们对放疗治愈癌症可能性的狂热却不断膨胀。1901年，一位芝加哥医生评论道：“我完全看不出这个治疗方法有什么局限性，我相信它绝对可以治愈所有类型的癌症。”

1902年居里夫妇发现镭之后，外科医生已可凭恃比以前强烈数千倍的射线能量治疗肿瘤。医学界在一阵狂热中，召开了各种关于高剂量放射疗法的会议、成立各种学会。为了使原位病灶获得更高剂量的X射线辐射，镭被灌入金线，直接置入肿瘤内部。外科医生将氡片植入患者腹部治疗腹内肿瘤。到了20世纪三四十年代，美国出现了全国性的镭生产过剩，以至于各类期刊的尾页上都登有镭的广告，希望出售给一般人使用。与此同时，真空管技术也齐头并进。至50年代中期，形形色色的射线管可以向所有的癌组织投放高剂量的X辐射。

放射治疗把癌症医学推进到了一个载满期望和危险的原子时代。当然，人们所使用的词汇、图像和隐喻都带有原子力量直扑癌症的强烈象征。如“粒子回旋加速器”、“超高压辐射”、“线性加速器”、“中子束”。有人曾被要求将X射线治疗想象成“被上百万个微小子弹的能量击中”。另有人认为放射线治疗充满了惊悚与恐惧，仿佛太空旅行一般：“病人被安置在氧气舱内的担架上。由医生、护士和技术人员六人组成的医疗小组在一旁穿梭忙碌。放射科医生调整电子感应加速器就位；将氧气舱的门砰然关闭之后，技术人员向里面加压注氧；保持满压15分钟后……放射科医生打开电子感应加速器，对肿瘤进行辐射，治疗完毕，再用深海潜水模式给患者减压，然后送往康复室。”

治疗室塞满了患者，群进群出，来去匆匆，治疗过程由闭路电视监控，加压、增氧、减压，然后再将患者送回康复室，病人经过了这番猛烈的放射性治疗，犹如接受了一次无形的洗礼。

放疗对于某些类型的癌症，的确是一种福音。像外科手术这种方式一样，辐射对消除原位限制性癌症有显著疗效。在X射线下，乳腺肿瘤被摧毁，淋巴肿块消融。一位患脑部肿瘤的女士从长达一年的昏迷中醒来，竟能在病房里观赏一场篮球赛。

但是就像手术疗法一样，放射治疗也有其先天的不足。埃米尔·格拉比在最早期实验治疗中，就已经碰到了它的第一个局限：由于X射线只进行局部照射，所以对于已转移的肿瘤，治疗效果有限 ② 。即便医生可以把辐射剂量加大为2到4倍，但这仍无法转化为更好的疗效。相反，不加选择地滥用照射，会使病人因剂量远超过人体耐受范围而留下瘢痕、失明和灼伤。

X射线的第二个局限更是阴险骇人——辐射造成癌变。X射线杀灭快速分裂细胞的特殊效应（DNA损伤），也造成基因的致癌突变。在20世纪10年代居里夫妇发现镭后不久，新泽西州一家名为“美国镭”（U.S.Radium）的公司，将镭与涂料混合制成了一种叫“昂达克”（Undark）的夜明涂料产品，它在夜晚可以散发出带绿色的白光。虽然知道镭有多种副作用，美国镭公司还是促销其昂达克用于钟表的表盘，夸耀其为夜光表。绘制表盘是一种精密的手工技术活儿，因此从业员工一般都是双手灵巧稳健的年轻姑娘。她们被鼓励在无防护的情况下使用这种夜明涂料，并且经常用舌头舔笔尖，以确保能在表盘上画出精细的刻度。

不久，这些姑娘就开始抱怨下颌痛、疲劳，以及皮肤、牙齿出现问题。20年代末的医学调查表明，她们下颌的骨头已经坏死，舌头上留下了辐射疤痕，而且大多数都已经患上慢性贫血症（严重骨髓损伤的一种表现）。辐射测量仪检测发现，一些妇女的身体竟能发出辐射。接下来的数十年，这些曝露于镭辐射的工人身上迅速生出大量镭放射线引发的肿瘤，包括肉瘤、白血病，以及骨、舌头、颈部和下颌的肿瘤。1927年在新泽西，五名受到辐射严重影响的女孩，对美国镭公司提出控诉，当时媒体把这一群女孩称为“镭女郎”。她们之中虽尚无人患上癌症，但她们一直遭受日益严重的镭毒害，下颌、皮肤和牙齿已经坏死。一年后，这件案子达成庭外和解，每个女孩得到10000美元的赔偿金，以及每年600美元的生活费和医疗费。但“赔偿金”并未完全赔付，因为许多镭女郎身体太虚弱，连上法院举手宣誓的力气都没有，在案子得以解决后不久，她们就因白血病或其他癌症而香消玉殒。

居里夫人于1934年7月因白血病去世。埃米尔·格拉比遭受的X射线辐射相对较弱，但也饱受长期辐射的致命影响。到40年代中期，由于手骨坏死和坏疽，格拉比的手指被一根接一根地切除，以除掉坏死和长疽的骨头；他的脸也一再手术，切除因放射线诱发的肿瘤和癌变前的疣。1960年，85岁的格拉比于芝加哥去世，当时有多种肿瘤已经扩散到了全身。

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对于癌症的治疗来说，放射疗法处于复杂的十字路口：有时，放疗可以治癌，有时又会致癌，这无疑给癌症科学家最初的狂热泼了一盆冷水。尽管辐射是一把无形的利刃，但它仍然是一把刀。而这把刀，无论多么灵巧和犀利，在抗癌的战争中也仅能止步于此了。人们需要一个更具分辨力的治疗方法，特别是针对转移性癌症。

1932年，与霍尔斯特德同时代发明了根治性乳房切除术的纽约外科医生威利·梅耶，受邀在美国外科协会年会上发言。梅耶当时重病在床，明知自己已无法参加这个会议，还是准备了一份简短的、仅有六段的演讲词，让别人代为传达。5月31日，在梅耶死后六星期，这封信在满堂的外科医生面前被大声宣读。他在信中坦承，癌症医学已经走到了某种死胡同，亟待开辟新的方向。梅耶写道：“如果在合适的根治性手术后，对每个病例都能够进行系统性的生物性术后治疗，我们相信，大多数此类病人都可治愈。”

梅耶抓住了关于癌症的一个深层原理——癌症，即使是原位癌，也必然正在蓄势等待从自身的桎梏中爆发而出。许多病人都是等到这个时候，才去寻求医生的帮助，但为时晚矣，癌症已经扩散，超出了外科手术的作用范围，就像黑胆汁一样四处流窜。这正像早在将近两千年前，盖伦就已经生动地预想到的一样。

事实上，可能盖伦终究还是正确的，就像德谟克利特（Democritus）偶然间得出的关于原子的警句，抑或像在人们发现星系之前的几百年，伊拉斯谟（Erasmus）就做出了关于宇宙大爆炸的猜想一样。当然，盖伦错认了癌症真正的起因——并没有什么“黑色的胆汁”塞满身体并在混乱中起泡形成肿瘤。但他以其梦幻、本能的比拟说法，奇迹般地描述了癌症的某些本质。癌症往往是一种体液疾病，它像螃蟹一般横行霸道，并且四处流动。它可以经由无形的通道，从一个器官钻进另一个器官。正如盖伦所理解的那样，癌症是一种系统性疾病。

① 癌症的迁移位点偶尔也可用X射线进行治疗，但效果有限。

② 在某些情况下，放疗可用于控制或缓解已转移的肿瘤，但是极少能治愈。

染色与死亡 ①

那些没有经过化学或药学训练的人，可能不会意识到治疗癌症到底有多难。程度几乎——并不完全是，只是几乎——像是要找到一种溶剂，它既可以溶解掉左耳，又能使右耳完好无损。癌细胞与其前身正常细胞之间的差异，竟是如此地微小。

——威廉·沃格洛姆（William Woglom）

生命是……一场化学事件。

——保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）写于1870年的学生时代

系统性疾病需要系统性的疗法，但是怎样的系统性疗法才可以治愈癌症呢？是否有一种药物，可以像显微外科医生实施药理乳房根除术一样，在切除癌细胞的同时又可使正常组织免受伤害？憧憬着这种神奇治疗术的不单是威利·梅耶，他之前历代的医生也曾幻想这种药物的出现。但是怎么可能有这样一种药物，可以贯穿整个身体，却仅仅攻击患病的器官呢？

学界将药物能分辨它的预期攻击标靶与其宿主的能力称为“特异性”（specificity）。在试管中杀灭癌细胞并不很困难：在化学世界中充满着各种有毒物质，即使极微量，也能在数分钟内杀死癌细胞。困难的是要找到一种能选择标靶的毒药，它既能杀死癌细胞，又不伤害患者。不具备这种特异性的全身治疗无异于一颗滥杀无辜的炸弹。梅耶知道，抗癌毒素要想变成有效的良药，就得像一把极其灵巧的刀，可以选择性地切除癌症部位而保全患者。

人们寻觅这种具有分辨敌我性能的系统性抗癌药物，却因对另一类完全不同的化学品的搜寻而加速了步伐。这故事要从殖民主义及其主要掠夺品棉花讲起。在19世纪50年代中期，满载着棉花的船只从印度和埃及驶来，将货物卸在英国的港口，布料加工在英国成了一项欣欣向荣的商业，足以支撑起所有的附属产业。一个庞大的工业网络迅速在英国中部发展起来，并向格拉斯哥（Glasgow）、兰开夏郡（Lancashire）和曼彻斯特（Manchester）延伸扩展。纺织品出口成了英国经济的领头羊。从1851年到1857年间，英国印染品的出口量增长了3倍多，从每年600万件涨到2 700万件。1784年，在英国出口总量中，棉制品仅占6%。而到了19世纪50年代，这一比例达到了顶峰——50%。

纺织工业的繁荣带动了染色工业的兴盛，但是纺织和染色这两种工业在工艺上的步骤却意外脱节了。染色，不同于纺织，仍是一项未工业化的行业。染料要从易腐烂的植物中提取，如从土耳其茜草根中提取褐红色，从槐蓝属植物中提取深蓝色。使用这些古老的技艺需要耐心、专业知识和不断的观察。用染料给织布印花（如生产广受欢迎的印花布）更具挑战性，需要在多个步骤中使用增稠剂、媒染剂和溶解剂，经常需要染色工花费数星期才能完成。因此，纺织业需要专业的化学家来溶解漂白剂和清洁剂，监督染料的提取，并找到加快着色的方法。因此，这种专注于纺织品染料合成、被称为“实用化学”的新学科，很快风靡伦敦各处的技术院校。

1856年，就读于其中一所院校的18岁学生威廉 ·珀金（WilliamPerkin）无意间发现了一种后被誉为“染料中的圣杯”的化学染料，它可以由最普通的化学品简单合成。珀金在伦敦东区的公寓中搭建了一个临时性的实验室。实验室只有普通房间的一半大，狭长而局促，摆放了一张桌子和几个存放实验瓶的架子。他用偷运来的烧瓶加热硝酸和苯，结果发生了出人意料的沉淀反应——试管中形成了一种化学物质，有着磨碎的淡紫罗兰颜色。在一个沉迷于制作染料的时代，任何一种有颜色的化学物质都被视作潜在的染料。珀金将棉花放进烧瓶中轻轻一蘸，结果证明新生的化学物质会令棉花着色。此外，这种新型化学物质运用在染色中还具有不会褪色，也不易扩散的特性。珀金把它称作苯胺紫（anilinemauve）。

珀金的发现为纺织业带来了福音。苯胺紫便宜且不会变质，远比植物染料容易生产和保存。并且，珀金很快发现它的母体化合物可以用作其他染料的基础材料，是一种侧链多样的化学结构，可产生一系列的鲜艳色彩。到了60年代中期，在欧洲的服装工厂里到处都是淡紫、蓝色、洋红、碧绿、正红、紫色等新型合成染料。1857年，不到19岁的珀金成为伦敦化学学会的一名全职研究员，也是有史以来获此殊荣最年轻的才俊之一。

虽然苯胺紫是在英国发现的，但是染料的制造却在德国达到了顶峰。19世纪50年代后期，德国作为一个迅速工业化的国家，一心想要在欧美纺织品市场一展宏图。但德国不像英国，它几乎没有任何获得天然染料的渠道。那时候，殖民者疯狂掠夺土地，世界被瓜分得七零八落，濒于殆尽。因此，德国的纺织厂必须自己开发人造染料，希望能够重新挤进这个它们曾经营不善、几近摒弃的行业。

在英国，染料制造很快就成为了一项错综复杂的化学产业。而在德国，由于受到纺织业的刺激，染色工业得到国家补贴，再由经济增长推波助澜，合成化学焕发出勃勃生机。1883年，德国出产的一种仿天然洋红色的亮红色化学染料，其年产量高达12 000吨，远远超过伦敦珀金工厂的产量。德国化学家快速生产出了色彩更艳、品质更优、价格更便宜的化学制剂，横扫整个欧洲的纺织工厂。到80年代中期，德国已跃升为这场化工竞赛（这也预示了后来出现的更加丑恶的军备竞赛）的领跑者，成为欧洲的“染缸”。

最初，德国纺织业的化学家只在染料工业的范畴内从事研究和制造。但随着染料工业的大获成功，化学家不仅合成染料和溶剂，还开始向整个新型分子的领域进军，开发包括酚、醇、溴化物、生物碱和酰胺等自然界没有的化学物质。到了70年代后期，德国的合成化学家创造出大量的化学分子，但他们并不知道这些分子该用于何处。“实用化学”产业几乎成了一幅讽刺画——为自己争相创造出来的产品竭力寻找实际的用途。

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合成化学和医学的早期互动在很大程度上令人失望。17世纪的内科医生基甸·哈维（Gideon Harvey）曾经称化学家是“无耻、愚昧、自负、肥胖、自命不凡的吹牛家”。这两个学科之间一直相互轻视和憎恶。1849年，威廉·珀金在皇家学院的老师奥古斯特·霍夫曼（AugustHofmann）黯然承认了医学和化学之间的鸿沟：“这些化合物中尚没有一个能用在人体上。我们还不能使用它们治疗疾病。”

但实际上，霍夫曼知道，合成领域和自然领域之间的界限迟早会瓦解。1828年，柏林科学家弗里德里希·沃勒（Friedrich Whler）发动了一场超自然的科学风暴，他通过煮沸普通的无机盐氰酸铵合成出原本由肾脏才能产生出的尿素。沃勒的实验看似平常，却有着举足轻重的意义。尿素是一种“天然的化学物质”，但沃勒的尿素前身却是无机盐。“一种由天然物质产生的化学物质可以在烧瓶中轻易地衍生出来”，这简直就颠覆了对生物体的全部观念：几个世纪以来，人们认为生物体内的化学反应都带有某些神秘特质，一种无法在实验室复制的活力本质。这一理论被称为“活力论”。但沃勒的实验一举击碎了活力论，证明有机物和无机物之间可以相互转化，生物学即是化学。甚至可能人体与一团激烈反应的化学物质没有差别，不过是有胳膊、腿、眼睛、头脑和灵魂的烧杯。

随着活力论的破灭，这一逻辑也不可避免地扩展到医学。如果生命中的化学物质可以在实验室中合成，那么它们能作用于活体吗？如果生物和化学可以这样互换，那么烧瓶中衍生的分子能否影响生物有机体的内部运作呢？

沃勒本身是一位内科医生，在自己的学生与合作者的协助下，他试图从化学世界回归到医学领域。但是他合成的分子仍旧太简单了，仅是化学的“简笔画”，要对活的细胞产生影响，需要更复杂的分子。

其实，这种复杂的化学物质已经存在了：法兰克福染料厂的实验室里面就有很多。要搭建生物学和化学之间的桥梁，沃勒只需要一天的短途旅行，从他在哥廷根的实验室到法兰克福的实验室即可。但不管是沃勒，还是他的学生，都没有完成这个最终的旅程。大片载有分子的嵌板仍然无所事事地躺在德国纺织化学家的架子上；而医学革命的先驱者，可能还在另一块大陆之外。

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从沃勒为印染工业进行尿素试验，到与活细胞发生真正的联系，整整50年的时间。1878年，莱比锡城一名24岁的医学院学生保罗·埃尔利希（PaulEhrlich）在寻找论文课题时，提出使用服装染料（即苯胺和它的有色衍生物）给动物身体组织染色。埃尔利希原本只是希望动物组织染色后可以更容易地在显微镜下观察。但出乎意料的是，染色后的组织并非一团模糊。苯胺衍生物只对细胞进行了局部染色，某种特定结构因着色被突显出来，而其余部分则被忽略。这种染料似乎可以区分藏在细胞中的化学物质，与其中一些结合，而放过其他部分。

这种分子特异性在染料和细胞的反应中表现得如此生动，让埃尔利希魂牵梦绕。1882年，在罗伯特·科赫（RobertKoch）的协助下，他又发现了另一奇异的化学染色斑点，这一次是分枝杆菌（mycobacteria），科赫曾发现它是肺结核的病因。几年后，埃尔利希发现，某些毒素注入动物体内后，能够产生“抗毒素”（后被称为“抗体”），它以超常的特异性结合毒素并使其失活。他从马的血液中提纯了抗白喉毒素的特效血清，然后转往斯坦格利兹（Steglitz）的血清研究检测院，在加仑桶中制备这种血清。后来他移居法兰克福建立了自己的实验室。

但是埃尔利希越是广泛探索生物领域，就越是绕回到自己原来的观点。生物世界里充满了这样的分子——它们能够挑选出自己的伙伴，就像设计精巧的锁能匹配一把钥匙。毒素紧紧黏附着抗毒素，只显示出细胞特定部分的染色，能在一群混合的微生物中准确地挑出其中某类化学染色。埃尔利希推断，如果生物学是一场精心安排的拼图游戏，那么如果有某种化学物质可以区分细菌细胞和动物细胞，并且能够杀灭前者而不触及宿主，岂不更好？

一天深夜，埃尔利希参加完会议，在从柏林返回法兰克福狭窄的夜车车厢中，兴致勃勃地向另外两位科学家同行描述他的想法：“我突然想到……应当能够找到一种人工合成的物质，它可以针对某些疾病产生真正的、特异的疗效，而不仅仅是缓和病征……这种有疗效的物质，必须能直接消灭引起疾病的微生物；它不是通过‘远距离作用’，完全是在该化合物与寄生物紧密结合的情况下才发挥作用。这些寄生物只有在与化合物有特别关系、有特异亲和性时，才会被杀灭。”

当时，与埃尔利希同一车厢的学者已经打起盹来。但是，他在这节车厢中的激昂陈辞却以其纯粹、根本的形式道出了医学界最重要的思想之一。“化学疗法”——使用特定化学物质治疗疾病的这一观念，在这个午夜时分诞生了。

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埃尔利希开始在他熟悉的地方寻找“有疗效的化学物质”：染色工业的化学品，如未被发掘的宝库一般，在他早期生物学试验中发挥了关键性的作用。他的实验室就在法兰克福繁荣的染料工业区周边，靠近法兰克福阿尼林法本工厂（Frankfurter Anilinfarben-Fabrik）和利奥波德·卡塞拉公司（Leopold Cassella Company）。他只需走一小段路穿过山谷，便能轻易获取化学品及其衍生物。于是，埃尔利希有了数千种化合物可供使用，开始着手进行一系列实验，测试它们在动物身上的生物学效应。

他开始猎寻抗菌的化学物质，部分原因是他已经知道化学染料会明确地结合细菌细胞。他用能引起可怕的昏睡病的布氏锥体虫（trypanosomabrucei）感染老鼠和兔子，然后再给它们注射化学衍生物，以确定其中是否有某种药物可遏制感染。试验了几百种化学品后，埃尔利希与其合作者找到了他们的第一种抗生素：一种鲜艳的红宝石色染料衍生物，埃尔利希称之为“锥虫红”（Trypan Red）。这个以疾病和染料颜色并列命名的名字，主宰了医学史近一个世纪的时间。

受到这一发现的鼓舞，埃尔利希又进行多项化学实验。生物化学的宇宙向他敞开了大门：这是一个由各种特殊性质的分子组成、被不同寻常的规则所统治的天地。在血液中，有些化合物从前体物变为活性药物，另一些则从活性药物变为失活分子。有些化合物随尿液排出，另外一些聚集在胆汁中，或是在血液中被立刻分解。一种分子可能在动物体内存活好几天，但它的化学表亲（只在关键的几个原子上有差别的一种变体）却可能在几分钟内就在体内消失。

1910年4月19日，在威斯巴登（Wiesbaden）群贤云集的内科医学大会上，埃尔利希宣布又发现了一个有“特异亲和性”的分子，引起极大轰动。这种新药被神秘地称为“化合物606”（compound606），可有效对抗一种恶名昭著、且能引发梅毒的微生物——梅毒螺旋体（Treponemapallidum）。在埃尔利希生活的时代，“欧洲18世纪的隐疾”——梅毒，仍是耸人听闻的恶性传染病。埃尔利希知道，一种抗梅毒的药物一定会迅速引起轰动，他已做好准备。在圣彼得堡的医院，化合物606已经被秘密地用于病人身上进行测试，后又对马格德堡医院（Magdeburg Hospital）的神经梅毒病人进行了再次测试；每次实验都获得了非凡的成功。在赫斯特化工厂（Hoechst ChemicalWorks）的资助下，一间大型工厂拔地而起，准备投入商业生产。

埃尔利希在锥虫红和化合物606方面的成功 ② ，证明了疾病只是病理上的锁，有待正确的分子将其解开。如今，潜在的可被治愈的疾病在他眼前一望无际。埃尔利希把自己的药称为“神奇的子弹”，之所以称其为“子弹”，是因为它们具有杀菌能力，而“神奇”则指其特异性。这种表达散发着古老的、有如炼金术一般的光彩，它将在未来的肿瘤学研究中不断回响。

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梅毒和嗜睡症（trypanosomiasis）是微生物引起的疾病。埃尔利希的神奇子弹还有最后一个目标。要击溃癌症。他缓缓地向着这一终极目标推进。从1904年到1908年之间，埃尔利希利用他庞大的化学火药库，精心配备、设计了几套方案去寻找抗癌药物。他尝试了酰胺、苯胺类、磺胺类衍生物、砷、溴化物和乙醇，企图杀灭癌细胞。但连战皆北，无一奏效。他发现，对癌症有毒害作用的物质，也都不可避免地连累正常细胞。受此打击，他甚至开始尝试更荒诞的方法，比如控制细胞新陈代谢，饿死恶性肿瘤细胞；或者用诱饵分子诱骗它们死亡（这一策略的提出比苏巴拉奥的抗叶酸衍生物早了将近50年）。但是，这一搜寻具有识别癌细胞和正常细胞能力的终极抗癌良药的努力，仍然是徒劳的。他的药理子弹识别力太低且威力过小，远称不上神奇。

1908年，由于特异亲和性原理的发现，埃尔利希获得诺贝尔奖；不久之后，德国威廉大帝（Kaiser Wilhelm）在自己的王宫里私下接见了他。威廉大帝是出了名的忧郁症患者，被各种真真假假的疾病所困扰，正遍寻良方以解疾困。他想知道埃尔利希手边是否有抗癌药物。

埃尔利希没有正面答复。他解释，癌症细胞与细菌细胞是有根本区别的两种标靶。特异亲和性依靠的并非“类同”性，而是与其相反的特性，即“相异性”。埃尔利希的化学物质能成功命中细菌，是因为细菌酶与人体酶有根本差异；但在癌症方面，癌细胞与人体正常细胞的相似，使得化学物质几乎不可能命中癌细胞。

埃尔利希沿着这条思路继续说着，几乎沉醉在自己的思索中（而没有理会听众的反应）。他只重复着一些深奥的主题，一个初生的想法在脑中盘旋：为了击中异常细胞，就必须译解正常细胞的生物性质。在初次邂逅苯胺的几十年后，他再一次绕回到“特异性”的老问题上，探究暗藏在每一个活细胞内的生物学条码。

威廉大帝听得一头雾水，对这一番看不见尽头的沉闷探讨也感到索然无趣，于是匆匆结束了这次会面。

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1915年，埃尔利希因患肺结核而病倒，这很可能是他在科赫的实验室时期种下的病根；他前往巴特霍姆堡（Bad Homburg）进行疗养，这是一个温泉小镇，因治疗性的碳盐浴而著名。从房间眺望，远处的平原一览无余，他痛心地看着自己的祖国投入第一次世界大战中。曾经供应他治疗性化学药品的染料化工厂，都转而大规模地为军用毒气生产化学原料，拜耳（Bayer）和赫斯特（Hoechst）也在其中。其中一种特别的毒气是一类无色的高热液体，由硫二甘醇溶剂（一种染料中介物）和沸腾盐酸的反应制得。这种气体的味道极其独特，据说让人闻起来像芥末、烧焦的大蒜或过火后的山葵地。这就是后来众所周知的芥子气。

埃尔利希去世两年后，1917年7月12日，一个雾气蒙蒙的夜晚，一排排带有黄色小十字标记的炮弹如冰雹般砸向靠近比利时小镇伊普尔（Ypres）的英军驻地。据一位士兵回忆，炸弹内的液体迅速汽化，“黄绿色的浓密云团遮蔽了夜空”，然后在冰冷的空气中四处蔓延。在军营和战壕中沉睡的士兵被一股令人作呕的刺鼻气味惊醒。几十年后，当年幸存下来的人仍然清楚地记得这种味道：刺鼻的山葵气味在白垩田野里遍地弥漫。转瞬之间，士兵们在泥地里涕泪横流，咳嗽不止，四散奔逃。他们到处寻找遮蔽物，在死尸堆里盲目地爬行。芥子气透过皮革、橡胶，浸入层层的衣物。它像毒雾一般，数日笼罩着战场，直到死尸上都有了芥末的味道。仅在那一晚，芥子气就令2000名士兵伤亡。一年之中，就有数千人因芥子气死亡。

氮芥所造成的急性短期伤害包括呼吸困难、皮肤灼伤、水疱、失明，实在是太可怕了，以至于人们都忽视了它的长期影响。1919年，美国病理学家爱德华和海伦·克伦巴尔夫妇（Edward and HelenKrumbhaar）分析了伊普尔轰炸对几位幸存者的影响。他们发现生还者的骨髓情况异于常人。正常的造血细胞已经干瘪，骨髓怪诞得像烧焦、炸毁的战场，明显地衰竭了。那些人都患有贫血，需要输血治疗，而且输血需要频繁到每月一次。他们极易受到感染，白细胞数经常低于正常水平。

若是发生在恐怖事件较少的太平世界，这则新闻可能会在癌症医生中引发一场小小的骚动。因为尽管有明显的毒性，但这种化合物毕竟只以骨髓为目标，且只清除了某种特定群体的细胞，可以说这是一种具有特异亲和性的化合物！但在1919年的欧洲，到处都是恐怖事件，这一发现看似并不比其他事件更引人关注。克伦巴尔夫妇在一本二流医学期刊上发表了他们的论文，但很快湮灭在战争健忘症中。

战时的化学家回到他们的实验室，去设计新的化学物质以用于其他战场，而埃尔利希学术遗产的继承人，则继续四处去搜寻特异性化学物质。他们寻找可以除去人体内癌症的“神奇子弹”，而非让受害者半死不活、失明、起水疱和终身贫血的毒气弹。他们的梦幻子弹最终竟出现在剧毒的化学武器中，这看起来像是一种对特异亲和性的曲解，残酷地扭曲了埃尔利希的梦想。

① 作者在此处用的是“Dyeing andDying”，有双关语的作用。两个词发音一致，拼写也极其相似，寓意二者之间的内在联系。——编者注

② 埃尔利希将化合物606命名为“撒尔佛散”（salvarsan），源自于原意“拯救”（salvation）。

毒化空气

如果这药完全无效怎么办？……

如果它是毒药怎么办？……

——《罗密欧与朱丽叶》（Romeo and Juliet）

“我们要在第一幕就制造毒害的气氛，让正派的人没有一个愿意看完这出戏。”

——詹姆斯·沃森（James Waston），1977年论化疗

每一种药都是伪装的毒，16世纪内科医生帕拉赛苏斯（Paracelsus）如是说。但是癌症的化学疗法在消灭癌细胞的痴迷中，却逆向应用了帕拉赛苏斯的逻辑：每一种毒可能都是化了妆的药。

1943年12月2日，也就是黄十字炸弹落在伊普尔25年多之后，一队纳粹德国空军飞机飞临驻扎在意大利南部巴里市外海港的美国舰队上空，投下了一连串炸弹。船只立即中弹起火。甚至连美国水兵都不知情的是，舰队中的约翰·哈维号（John Harvey）舰船上竟装载了70吨的芥子气以备不时之需。当哈维号爆炸时，船上的毒气也随之爆炸，相当于盟军自己轰炸了自己。

德军的突袭获得了出乎意料的成功，战果骇人。巴里周边的渔夫和居民开始抱怨空气中有刺鼻的烧焦大蒜味和山葵味。满身污秽、浸透油污的年轻美国水兵，被人在附近的海面打捞救起，他们浑身剧痛，肿胀的双眼紧紧闭合。救援人员给他们灌以茶水、用毛毯把他们紧紧包住。而这样做只会让毒气更进一步渗入他们的体内。在617名获救者中，有83名在第一周死亡。毒气迅速在巴里海港扩散，留下了一道毁灭的弧线。在接下来的几个月内，有近千男女死于并发症。

媒体称此次事件为“巴里事件”，同盟国在政治上备感尴尬。受伤的士兵和水手被迅速安置回美国，医疗检验员也秘密跟进，对死者进行尸体解剖。验尸报告揭示了克伦巴尔夫妇的早期发现。最初在爆炸中幸存的人，后来却死于伤病，他们血液里的白细胞几乎消失不见，骨髓也已烧焦、耗尽。很明显，这种毒气只以骨髓细胞为标靶，以一种奇特的方式模仿了埃尔利希的“治愈性化学物质”。

巴里事件加速了美军对战争毒气及其对士兵影响的研究。一个名为“化学战争部”（Chemical Warfare Vnit）的保密单位得以成立，隐身在战时“科学研究与发展办公室”（Office of Scientific Research andDevelopment）里 ① ，目的是为了研制军用毒气。全美各地的研究机构都接到了研制各种毒性化合物的合同，其中一份研究氮芥的合同签给了耶鲁大学的两名科学家，路易斯·古德曼（LouisGoodman）和阿尔弗雷德·吉尔曼（AlfredGilman）。

古德曼和吉尔曼对芥子气“起疱剂”的性质，如灼伤皮肤和黏膜的特性，并不感兴趣，反而是着迷于克伦巴尔效应（Krumbhaar effect）——这种毒气具有大量杀死白血细胞的能力。这种效应，或其弱化的类似效应，是否可以应用在像医院这样一个可控的环境中，用其微小、可控的剂量来对付恶性白细胞呢？

为了验证这一想法，吉尔曼和古德曼从动物实验着手。他们把芥子气通过静脉注射进兔子和老鼠的体内，结果令血液和骨髓中正常的白细胞几近消失，而且并未引起任何灼伤起疱的反应，实现了两个药理效应的分离。吉尔曼和古德曼备受鼓舞，转向人体实验，以淋巴癌——生于淋巴结的癌症，为治疗对象。1942年，他们说服胸腔外科医生古斯塔夫·林德斯科格（GustafLindskog），利用连续十剂量的芥子气静脉注射，来治疗一位48岁的身患淋巴瘤的纽约银器匠。这是一场孤注一掷的手术，但它成功了。与在老鼠体内取得的效果一样，药物在人体内产生了不可思议的缓解作用。肿胀的腺体不见了。临床医师将这种现象描述为癌症发生了怪异“软化”，仿佛盖伦在约两千年前所生动描述的“癌症的硬壳”融化了。

但是，接下来复发反应仍不可避免，软化的肿瘤又重新硬化，一如法伯那已经消失的白血病，再一次猛烈地复发了。古德曼和吉尔曼在战争年代必须保守秘密，不过最终在1946年发表了他们的成果，恰好就在法伯发表叶酸拮抗物论文的几个月前。

☆☆☆

在纽约，耶鲁大学以南仅几百英里的伯勒斯·维尔康（BurroughsWellcome）实验室里，生物化学家乔治·希钦斯（GeorgeHitchings）也借助埃尔利希的方法，试图找到具有能够杀死癌细胞特殊能力的分子。受到耶拉·苏巴拉奥的叶酸拮抗物的启发，希钦斯一心想要合成诱饵分子，一旦与细胞结合就能将之杀灭。他最先锁定的目标是DNA和RNA（核糖核酸）的前体细胞。但学院派科学家对希钦斯的方法不以为然，戏称其为“钓鱼探险”。希钦斯的一位同事回忆道：“学术界的科学家对这类做法避犹不及。他们认为，没有足够的生物化学、生理学和药物学的基础知识，就尝试化学疗法未免草率。事实上，这一领域自埃尔利希之后已经有35年左右无人问津了。”

直到1944年，希钦斯的钓鱼探险连一条“化学鱼”都没有钓到。成堆的细菌培养基堆在他周围，好像一座破败的花园，仍旧没有新药物出现的征兆。几乎是凭着直觉，希钦斯雇用了一个名叫格特鲁德·伊莱昂（GertrudeElion）的年轻助手，她的未来似乎比希钦斯更加黯淡。格特鲁德·伊莱昂是立陶宛移民的后代，天生有着早熟的科学才智和渴求化学知识的求知欲。1941年，她读完了纽约大学的化学硕士学位。就读期间，伊莱昂白天教高中理科，晚上和周末进行试验以完成她的论文。尽管天赋甚高、能力十足、积极进取，但她仍旧无法找到一份科研实验室的工作。接连遭到拒绝让她心灰意冷，只得做一名超市货物监管员。当希钦斯找到特鲁迪（格特鲁德的昵称）·伊莱昂时，她正在纽约一家食品实验室检测腌菜的酸度和蛋黄酱的色泽。然而，伊莱昂很快就成为她那一代人中最具创新性的合成化学家之一（和未来的诺贝尔奖得主）。

从充满腌菜和蛋黄酱的生活中解脱出来，格特鲁德·伊莱昂一头扎进合成化学领域。像希钦斯一样，她从寻找可抑制DNA（从而限制细菌生长）的化学物质着手，又加入了自己的改良方法。伊莱昂没有从成堆的未知化学物质中随机筛选，而是专注地研究一类叫嘌呤的化合物。嘌呤是环状分子，因其中心的六个碳原子参与构建DNA而为人所知。她认为在六个碳原子中的每一个，加上不同的化学侧链，就能产生几十种新的嘌呤变体。

伊莱昂合成的新分子是种奇特“旋转木马”组合。其中一种分子2，6-二氨基嘌呤（2，6-diaminopurine）即使给动物进行微量施药，仍极具毒性。另一种分子则闻起来像是提纯过一千次的大蒜。许多分子要么不稳定，要么一点没用；还有一些分子既不稳定也没什么效用。但是在1951年，伊莱昂终于找到了一个叫作6-巯嘌呤（6-mercaptopurine或6-MP）的分子变体。

因为未能通过初步的动物毒性检测（这种药物对狗有种很奇怪的毒性），6-MP几近被人放弃。但是芥子气杀灭癌细胞的成功，鼓舞了早期的化疗师。1948年，身为陆军军官的科尼利厄斯·罗兹（Cornelius“Dusty”Rhoads）从化学战争部首长的职位离职退役，成为纪念医院（MemorialHospital）及其附属研究所的主管，由此确定了战场上的化学战与人体内化学战之间的联系。有毒化学物质的灭癌性质深深吸引了罗兹，他积极寻求建立纪念医院与希钦斯和伊莱昂位于伯勒斯·维尔康的实验室两者之间的合作。仅几个月，6-MP就通过了培养皿中的细胞测试，之后，被寄往医院用于人体测试。

不出所料，第一个目标便是当时备受学界关注的罕见肿瘤——急性淋巴细胞白血病。20世纪50年代早期，两位内科医学家约瑟·布亨纳（JosephBurchenal）和洛伊丝·玛丽·墨菲（Mary Lois Murphy）在纪念医院启动了一项临床试验，对患有急性淋巴细胞白血病的孩子使用6-MP。

6-MP产生的快速疗效震惊了布亨纳和墨菲。经常是治疗后几天之内，骨髓和血液中的白血病细胞就会减少、消失。但是，就像癌症在波士顿得到缓解的情形一样，这些疗效为时短暂，仅能维持数周，就会再度复发，令人失望。与叶酸拮抗物一样，治愈的希望一闪即逝。

① 化学战争部在战争时期以科学研究与发展办公室为驻地。

娱乐业的善举

在新英格兰，“吉米”这个名字家喻户晓……是邻家男孩的昵称。

 ——《吉米造的房子》（The House That "Jimmy" Built）

我踏上了一段长长的旅途，到过一个奇怪的国度，近距离地看见了死神。

——托马斯·沃尔夫（Thomas Wolfe）

在波士顿和纽约，尽管白血病的医治疗效甚微，效果飘忽不定，但仍然让法伯心驰神往。淋巴细胞白血病是癌症中最致命的一种，如果它可以被两种不同的化合物阻挠（即使只有一两个月），那么也许意味着还有更深层的原理有待揭示。说不定在化学世界隐藏着这样一系列的毒素，它们有着完美的设计，既可除去癌细胞，又不伤害正常细胞。不论每晚在病房中踱来踱去，抑或做笔记、查涂片直到深夜，这种想法在他脑海里始终挥之不去。或许他已经撞上了更惊人的发现而不自知——只凭借化学物质，就可以治愈癌症。

但是，他要怎样开启大门，发现这些不可思议的化学物质呢？他在波士顿的事业明显规模太小。如何创立一个更有力的平台，推进儿童白血病的治愈进程，然后再去整治那些逍遥法外的癌症？

科学家经常像历史学家一样，着迷地研究过去，因为极少有其他职业如此强烈地依赖前人的发现。每一个实验都是跟前一次实验的对话；每一个新理论，都是对旧理论的反驳。法伯也禁不住去研究已有的成果。最让他着迷的是“全国抵抗小儿麻痹症运动”这段历史。20世纪20年代，法伯作为哈佛的学生，亲眼目睹了小儿麻痹席卷全城，留下一波又一波肌体麻痹的孩子（小儿麻痹症又称脊髓灰质炎）。在小儿麻痹症急性阶段，病毒会使横隔膜麻痹，令人几乎不能呼吸。即使到了十年后的30年代中期，对于麻痹症的唯一可行的治疗方法，仍只有俗称“铁肺”的人工呼吸器。那时法伯是一名住院医师，当他在儿童病房寻房时，“铁肺”的呼吸声此起彼伏，孩子们经常需要连续几周埋身悬置在这些可怕的机器里。看到悬置在铁肺内的病人，就好像看到了小儿麻痹症研究陷入地域边缘的瘫痪状态。人们对这一病毒的性质或这一感染的生理学本质知之甚少，控制小儿麻痹症扩散的活动也缺乏宣传，往往被大众所忽视。

直到1937年，社会对小儿麻痹症研究的麻木才被富兰克林·罗斯福唤醒。而罗斯福正是这种流行疾病的受害者，腰部以下都已瘫痪。早在1927年，罗斯福在佐治亚州就启动了小儿麻痹症医院和研究中心，叫作温泉基金会（Warm Springs Foundation）。起初，他的政治顾问试图让他的形象远离疾病，因为人们习惯认为，一个瘫痪的总统试图带领他的国家走出大萧条，这幅画面未免太糟糕。因此，罗斯福的公众形象经过精心策划后，只展现他腰部以上的形象。但是，1936年，罗斯福以惊人的选票优势连任总统，一个永不妥协的罗斯福重返初衷，启动了小儿麻痹症国家基金会项目，这是一个为促进小儿麻痹症研究和宣传而设的支持组织。

这个基金组织是美国历史上最大的针对某项疾病成立的联合会，推动了小儿麻痹症的研究热潮。在其启动的一年之内，演员埃迪·坎托（Eddie Cantor）为这个基金会发起了一场规模浩大、协调有序的全国性募捐活动——一人一毛钱运动（March of Dimes campaign），倡导每位公民都捐给罗斯福一毛钱，以支持小儿麻痹症的教育与研究。好莱坞名人、百老汇明星和电台主持人很快加入了这一浪潮，得到社会各界的积极响应。在几星期之内，白宫就收到26 800万次捐款，海报宣传到处可见。小儿麻痹症的研究不但得到了资金的支持，也引起了公众的注意。直到40年代后期，在这些活动所获资金的部分资助之下，约翰·恩德斯（John Enders）在实验室培养脊髓灰质炎病毒的工作几近成功。尔后，在恩德斯的工作基础上，萨宾（Sabin）和索尔克（Salk）推出了第一剂脊髓灰质炎疫苗。

法伯也幻想着能够为白血病，或通常的癌症，发起类似的运动。他想象着——以一个儿童癌症基金会来率先开展此项工作。但是，他需要一个盟友帮助他建立这项基金，最好是来自医院外的盟友。只是在医学圈外，他的朋友并不多。

☆☆☆

事实上，法伯根本不必翘首远盼。1947年的5月初，当法伯还在进行氨基嘌呤试验之时，由比尔·科斯特（Bill Koster）带领的一群来自新英格兰综艺俱乐部（Variety Club）的人，拜访了他的实验室。

“综艺俱乐部”成立于1927年，由一群费城娱乐界的制片人、导演、演员、艺人和影剧院的老板创立，它最初是效仿纽约和伦敦的各种盛宴俱乐部。但在1928年，仅成立一年后，这家俱乐部无意中接下了一项更积极的社会使命。这年冬天，正当费城在经济大萧条的深渊中摇摇欲坠，一位妇女把自己的孩子遗弃在谢里登广场影剧院门口的台阶上。孩子的身上夹了一张纸条，写着：

请照顾我的宝宝，她的名字叫作凯瑟琳娜（Catherine）。我的丈夫失业了，而我们还另有八个孩子要养，实在是养不起她了……她是在感恩节那天出生的。我经常听闻你们娱乐圈的善举。我向上帝祈祷你们会照顾好她。

这段有如电影一般的情节，以及向娱乐界祈求善举的诚肯哀求，给这家初具规模的俱乐部的会员留下了深刻印象。他们收养了这个孤儿，承担起她所有的抚育费用，并为她取名为凯瑟琳娜·佛拉尔提·谢里登（Catherine Variety Sheridan） ——她中间的名字来自这家俱乐部的名称，后面的姓取自发现她的剧院名。

凯瑟琳娜的故事被报刊广泛报道，为俱乐部带来了大量的媒体曝光，远远超过了成员们的预期。俱乐部被媒体冠以博爱组织的形象出现在公众面前，索性将儿童福利纳为自己的宗旨。40年代晚期，由于战后电影创作的繁荣为俱乐部带来了大量财富，俱乐部也在各地成立了分会。凯瑟琳娜·谢里登的故事和照片在全美各个分会大肆张贴报道。谢里登也成了这家俱乐部的非正式“吉祥物”。

金钱的充裕与公众的关注，也带动了俱乐部寻求对其他儿童慈善项资助的热情。科斯特去拜访波士顿儿童医院，就是肩负着寻找这样的慈善项目的使命。在院方的陪同下，他参观了各知名医生的实验室和诊疗室。当他就医院捐赠的建议询问一位血液科主任时，这位主任一如既往地谨慎答道：“嗯，我需要一台新的显微镜。”

相比之下，科斯特来到法伯的办公室，看到的却是一位激昂、表达清晰、心怀远大愿景的科学家，犹如隐于斗室的弥赛亚。法伯并不想要一台显微镜，他提出了一项富有远见的计划，令科斯特着迷。法伯请求综艺俱乐部帮助他创立一项新的基金，用于建设大规模研究型医院，致力于儿童癌症的研究。

法伯和科斯特立刻行动起来。1948年初，为了推动和支持儿童癌症研究与宣传，他们成立了儿童癌症研究基金会（Children’s Cancer Research Fund）。3月，他们为募集资金组织了一场抽奖销售活动，募得45 456美元。这样的金额已经很了不起了，可称初战告捷，但与法伯和科斯特期望的数目还相去甚远。他们认为癌症研究还需要传递更有效的消息，需要一种策略，使其一举成为公众焦点。那年春天，科斯特回忆起谢里登的成功，突发奇想——要为法伯的研究基金找一个“吉祥物”，就像为癌症找一个“凯瑟琳·谢里登”。科斯特和法伯寻遍儿童病房和法伯的诊所，要找到一个能担当“宣传大使”的孩子，鼓动大众向基金会慷慨解囊。

然而，这次寻找的任务并非易事。法伯正用氨喋呤治疗孩子们，楼上病房里挤满了痛苦的病人，由于化疗导致的脱水恶心，孩子们几乎无法摆正他们的头和身体，更不要说去扮演一名在癌症治疗下仍然乐观的“吉祥物”，夸耀于公众面前。法伯和科斯特心急如焚地浏览了病人的名单后，总算找到一个健康状况尚可承担这项任务的孩子。这个小男孩名叫埃纳·古斯塔夫森（Einar Gustafson），身材瘦高、金发蓝眼、天真无邪。他没有得白血病，但因肠内长有一种罕见的淋巴瘤，所以需要接受治疗。

古斯塔夫森来自缅因州的新瑞典市（New Sweden），祖父母是瑞典移民。他个性安静稳重，是个早熟男孩。他居住在一个马铃薯农场，就读的学校仅有一间校舍。1947年夏末，蓝莓季节刚过，他因腹痛如绞被送医救治。路易斯顿（Lewiston）的医生怀疑他得了盲肠炎，遂为他做了盲肠手术，但在术中却意外发现了淋巴瘤。这种疾病的存活率仅有不到1/10。想到化疗可能还有一点机会可以救治他，医生便将他送往波士顿寻求法伯的医治。

但是埃纳·古斯塔夫森这个名字太拗口了。法伯和科斯特灵光一闪，给他改名叫吉米（Jimmy）。

☆☆☆

科斯特立刻开始为吉米做宣传。1948年5月22日，美国东北部一个温暖的星期六夜晚，加州广播节目“真心话大冒险”（Truth or Consequences）的主持人拉尔夫·爱德华兹（Ralph Edwards）中断了平常广播，连线到波士顿的电台广播。爱德华兹开始说道：“真心话大冒险节目的部分功能，就是要把传统的室内游戏带给无法亲自来到节目现场的人……今天我给你们介绍一个小家伙——吉米。”

“我们将不向大家透露吉米的姓，因为他就像全美其他成千上万在家和医院的男孩和女孩一样。吉米现在正饱受癌症的折磨。他是一个很棒的小家伙，虽然他不知道为什么自己不能和其他孩子一起外出，但是他非常喜欢棒球，密切关注他最喜爱的球队——波士顿勇士队（Boston Braves）的一举一动。现在，凭借广播的魔力，我们将横跨整个美国，来到全美伟大城市之一的马萨诸塞州波士顿，带你们直接到吉米的病床前；这里是美国最了不起的医院之一波士顿儿童医院。这里的医务工作者在癌症研究领域有非常杰出的成就。到目前为止，吉米还不能听到我们的声音……请连线吉米。”

接着，在一阵电波干扰声后，听众听到了吉米的声音。

吉米：嗨。

爱德华兹：你好，吉米！这是由拉尔夫·爱德华兹主持的“真心话大冒险”广播节目。我听说你喜欢棒球，是这样吗？

吉米：当然，这是我最喜欢的体育运动。

爱德华兹：你最喜欢的体育运动！那你认为哪支棒球队能够赢得今年的冠军？

吉米：波士顿勇士队，我希望。

一段寒暄后，爱德华兹开始了他所承诺过的“室内游戏”。

爱德华兹：你见过菲尔·马西（Phil Masi，勇士队的球手）吗？

吉米：没见过。

菲尔·马西（走进来）：你好，吉米，我是菲尔·马西。

爱德华兹：什么？是谁？吉米。

吉米（喘气）：是菲尔·马西！

爱德华兹： 他在哪里呢？

吉米：在我病房里。

爱德华兹：哇，你知道吗？就在你的病房里，菲尔现身了。他是从伊利诺伊州的柏林市赶过来的。吉米，谁是队中最好的全垒打击球手呢？

吉米：杰夫·希思（Jeff Heath）。

（希思走进了病房）

爱德华兹：那又是谁，吉米？

吉米：杰夫……希思。

吉米惊愕地还没喘过气来，棒球队的球员带着T恤衫、签名棒球、比赛门票，以及棒球帽鱼贯而入：埃迪·斯坦奇（Eddie Stanky）、鲍伯·艾略特（Bob Elliott）、艾儿·托觉森（Earl Torgeson）、约翰尼·塞恩（Johnny Sain）、艾儿文·达克（Alvin Dark）、吉姆·罗素（Jim Russell）、汤米·福尔摩斯（Tommy Holmes）。同时，一架钢琴推了进来。勇士队的队员唱起歌来，吉米也随声附和，声音高亢、热烈，不过明显不在调上：

带我去看棒球比赛，

带我跟大伙儿在一起。

给我买点花生和爆米花，

我不在乎是否回得了家。

爱德华兹演播室里的人欢呼雀跃，有些人注意到最后一句歌词的酸楚异味，很多人几乎动容落泪。节目的最后，爱德华兹中断了同波士顿的长途连线，停顿了一会儿，他降低了说话的语调：“朋友们，现在请听好，吉米听不到这里的现场，对吧？……我们不会用他的任何照片，不会公布他的全名，他也不会知道这些。让我们通过资助治疗儿童癌症的研究，让像吉米这样成千上万的罹患癌症的孩子能够快乐起来。因为只有通过研究儿童癌症，我们才能帮助成年人，并且在癌症初始阶段就遏制住它。”

“我们了解到，现在小吉米最想要的是一台电视机，用它不仅能够听到，而且还能看到球赛转播。今晚，请你和你的朋友们慷慨解囊，无论是25美分、几美元、还是几十美元，捐给吉米作为资助儿童癌症研究基金之用。只要捐献给这项伟大事业的总额超过20万美元，我们就将亲眼见证吉米拥有自己的电视机。”

爱德华兹的这段节目持续了八分钟。吉米讲了十二句话，唱了一首歌。“很棒”这个词被用了五次。其间，吉米的癌症极少被提及。它就像这间医院病房内的幽灵，潜伏在隐秘的背景里。公众的反应令人惊讶。当天晚上，甚至在勇士队离开吉米的病房之前，捐助者就已经在儿童医院的大厅外排起了长队。吉米的邮箱塞满了明信片和信函，其中一些信件的地址就简单地写着“马萨诸塞州，波士顿，吉米”；有些人寄来的信件中夹着钞票或是支票；孩子们寄来了25美分、10美分的零用钱；勇士队也做出了自己的贡献。到1948年5月底，滚滚而来的捐款已逾23.1万美元，超过了科斯特预定的20万美元的目标。数百只红白相间为吉米基金募捐的锡罐被挂放在棒球场地的四周。剧院里也传递着爱心锡罐，收集几美分或几十美分的零钱。在闷热的夏日夜晚，身着球衣的少年棒球联盟的队员们也带着锡罐挨家挨户募捐。新英格兰各处小城镇都举办了“吉米日”。许诺给吉米的电视机——一台装在木箱里的12英寸黑白电视机，也已送达，被安装在医院病床间的白色长凳上。

1948年，对于高速成长、高速消耗的医学研究界，能为吉米基金募集到23.1万美元，虽然令人感动，但仍是不大的一笔钱。在波士顿，这些钱只够建造一座新大楼的几个楼层，远不够建造一栋国家级的抗癌科研大厦。相比之下，1944年的曼哈顿计划（the Manhattan Project），每个月在橡树岭基地（Oak Ridge site）的消耗就高达1亿美元。1948年，美国人仅在可口可乐上的消费，就超过了1.26亿美元。

但是，用金钱衡量吉米运动的精神，就错失了它的意义所在。对法伯而言，吉米基金运动只是一次牛刀小试，是建立另外一种模式的摸索。法伯认识到，这场针对癌症的运动很像一场政治运动：它需要偶像、吉祥物、形象和口号；它既需要广告策略，又需要科研方法。任何疾病，想要提升到政治上的显赫地位，就得进行推销，正像政治运动需要推销一样。一种疾病，要想实现在科学层面的转变，首先需要政治层面的转变。

如果叶酸拮抗物是法伯在肿瘤学上的第一个发现，那么这项“关键事实”便是他的第二个发现。这使他的事业发生了天翻地覆的转变，其程度远远超过了从病理学家到白血病医生的转变。这第二个转变——从临床医生转变为癌症研究的倡导者，也反映了癌症本身的转变：癌症从地下暗室浮现到公众的聚光灯下，改变了整个故事的轨迹。而这一转变，正是本书的核心所在。

吉米造的房子

从语源学上来说，“患者”就意味着“受罪的人”。最令人深深恐惧的，不是受罪本身，而是受屈辱的折磨。

——苏珊·桑塔格《疾病的隐喻》

西德尼·法伯的整个意图唯有“无望的病例”。

——《医学世界新闻》（Medical World News）1966年11月25日

曾经有一段时间，西德尼·法伯拿自己狭小的实验室开玩笑。他称之为“一名助理，一万只老鼠”。的确，他的整个医疗生涯可以用几个数字来描述。一间房——有药剂师的房间那么大，通通塞在一家医院的地下室中；一种药——氨基喋呤，有时候能够短暂地延长白血病患儿的生命，五个病人之中有一个病情缓解，最长的生命延续也超不过一年。

不过到了1951年年初，法伯的工作量呈现指数性的增长，远远超过了他的旧实验室的容量。他的门诊室挤满了家长和孩子，必须搬到医院以外位于宾尼大街和朗伍德大道拐角处的一栋宽敞的居民楼中。但即使这样，新的诊室仍然很快就超载了。儿童医院的住院病房也很快就填满了病人。许多儿科医生认为法伯是“入侵者”，所以在医院内部增加他的病房空间是不可能的。一位医院的义工回忆说：“大多数医生认为他为人自负，又不知变通。”在儿童医院，即使有空间能容纳病人的几具尸体，也没有空间来容纳他的“自我”。

被孤立的法伯气愤难抑，于是他重新投入到募款活动中。他需要一栋全新的大楼来容纳所有的患者，但未能鼓动医学院同意为儿童建造一栋新的癌症中心。气馁之余，他干脆自己努力建一所医院，就在医学院的对面。

受到早期集资成功的鼓舞，法伯制定了更庞大的募集研究经费的计划，依靠的是身后那些耀眼的好莱坞明星、政治大亨、体育明星和赚钱好手。1953年，勇士队从波士顿迁往密尔瓦基（Milwaukee），法伯和克斯特成功获得了波士顿红袜队的支持，使得“吉米基金”成为该队官方赞助的慈善事业。

不久，法伯找到另外一位明星来支持他——泰德 ·威廉姆斯（TedWilliams）。年轻的威廉姆斯刚刚从朝鲜战争中服役归来，是一名星光闪耀的棒球手。1953年8月，吉米基金会为威廉姆斯策划了一场“欢迎泰德回家”的餐会。这是一次大规模的募捐盛典，每一道菜100美元，共筹集到15万美元。到了这一年的年底，威廉姆斯成为法伯诊室的常客，身后往往跟随着一队小报摄影记者，希望能够拍摄到伟大球员与癌症患儿在一起的照片。

“吉米基金”成为一个家喻户晓的名字，也成了每家每户的“事业”。斯塔特勒（Statler）酒店外面放置了一个巨型的白色储钱罐来吸收捐款，形状好像一只巨大的棒球。波士顿全城到处可见为儿童医院癌症研究基金竖起的广告板。在电影院外面，被称作“吉米罐罐”的红白相间的募款罐，如雨后春笋般涌现出来，不可胜数。各家机构的捐款飞涌而来，金额不等：国家癌症研究所捐助了10万美元，波士顿的一次豆餐聚会送来了5000美元，一个柠檬水摊子捐出了111美元，新罕布什尔州的一个儿童马戏团也送来了几美元。

到了1952年初夏，法伯的新大楼近乎完工，一座巨大的长方体建筑竖立在宾尼大街的一边，离朗伍德大道很近。这座大楼高耸修长，既实用又现代，这种风格使它“自觉地”与大理石柱面和滴水兽嘴装饰的周围医院区分开来。人们可以从细微处看到法伯那双执著的手的影子。经历了20世纪30年代经济大萧条的法伯，生性节俭。［列昂纳多·劳德（LeonardLauder）喜欢这样评价他这一代人：“你能把孩子从大萧条中带出来，但是你却不能把大萧条从孩子体内带出来”。］尽管如此，对吉米诊所，法伯还是舍得放手去做——在通向门厅宽大的水泥阶梯上，每个台阶只有1英寸高（约2.54厘米），孩子们可以轻易地攀上去。阶梯由蒸汽供暖，以对抗波士顿严酷的暴风雪。就在五年前的那个冬季，这样的暴风雪几乎终断了法伯的工作。

楼上干净整洁的候诊室里摆放着旋转木马和一箱箱玩具；一辆电动火车玩具在石头山峰中，沿着轨道突突前行；在假山的山面上，镶嵌着一台电视。1952年，《时代》杂志在一篇报道中说：“如果一个小女孩喜欢上一个布娃娃，她就可以拿走它；反正洋娃娃多得是。”图书馆里除了几百册书外，还装了三匹摇摆木马、两辆脚踏车。周边医院的走廊中通常悬挂的是已故教授的画像，鬼影幢幢；而这里的走廊却大不一样，法伯委托一位艺术家画上真人大小的童话人物——白雪公主、匹诺曹、小蟋蟀，在“癌症世界”里融入了“童话世界”。

这种喧闹与排场可能会让旁观者以为法伯几乎就要找到治愈白血病的方法，而这栋崭新的诊所就是他完成最后冲刺的跑道。但事实上，他的目标——治愈白血病，仍然遥不可及。他的波士顿医疗小组为抗白血病疗法增加了一种类固醇新药，把类固醇类和叶酸拮抗剂结合着使用。在这种积极的治疗方案下，患者的生命能够得以再延长几个月。但是，即使在最激烈的疗法之下，白血病细胞最终仍会产生抗药性，再次复发，而且来得更猛烈。在楼下明亮的房间中玩洋娃娃和玩具火车的孩子们，到头来不可避免要被带回到楼上死气沉沉的病房，不是极度兴奋，就是昏迷不醒，最终都要饱受痛苦的折磨。

一位50年代初曾在法伯诊所接受过治疗的孩子的母亲写道：“我对这所医院中所弥漫的欢乐气氛不断感到惊异，因为我发现所有我看到的孩子，几乎在几个月之内都会注定死掉。的确，仔细观察一下，就会发现父母们满腹狐疑的眼神特别明亮，那是流出的或未流出的泪水。我发现，有些孩子健壮的外表，是由于某种抗白血病药物所致的身体肿胀之故。有些孩子身上带着伤疤，有些则在身体的不同部位都有可怕的膨肿，还有缺少肢臂的孩子、剃了光头的孩子，他们看上去脸色苍白，显然是刚做过手术的结果；孩子们瘸拐着走路，或坐着轮椅，不断地咳嗽，精神憔悴。”

的确，一个人在这里观察得越仔细，所感受到的现实打击就越尖锐、越刺痛。在这座通风良好的新大楼里，法伯身边有几十位助手忙碌穿梭，但他仍不免被这种无法逃避、挥之不去的现实所困扰。他陷在了自己的候诊室中，仍然在苦苦寻找下一种药品，能够让他的孩子们再勉强多维持几个月的生命。他的病人们，曾走过奇妙的汽暖阶梯，来到他的办公室；曾在音乐木马上腾跃旋转；曾沉浸在童话世界的欢乐中……但到头来，他们都会无情地走向死亡，而夺去他们生命的仍然是与1947年同样的癌症。

但是对于法伯来说，生存期的延长却传递了一个相当不同的信息——他需要更进一步地拓展自己的成果，来发起对抗白血病的协同作战。他在1953年写道：“同其他形式的癌症相比，急性白血病对近些年来开发出来的新的化学药物有更显著的反应。使用这些药品：生命得以延长，症状得以减缓；孩子们可以重新拥有快乐的生活，甚至重归正常生活；这段时间可以持续数周，甚至数月。”

法伯需要一种方式来激发和支持寻找更加强大的抗白血病药物的努力。他在另一封信中写道：“我们正在尽可能快地向前推进。”但是，这对于他来说还不够快。他写道，在波士顿筹集的经费“已经缩减到令人不安的低水平”。他需要一个更强大的推动器，一个更大的平台，也许需要一个对癌症更大的愿景。他已经超越了“吉米造的房子”这一襁褓。

|第二部分|

缺乏耐心的战争

或许，只有一个原罪——缺乏耐心。

因为缺乏耐心，我们被逐出了天堂；

因为缺乏耐心，我们再也不能回去。

——弗兰兹·卡夫卡（Franz Kafka）

今年就要死去的32.5万名癌症患者不能等了，也没有必要等，等待我们癌症治疗方面取得伟大的进展，等待我们为基础研究领域的所有问题找到全部答案……早在熟知疾病治疗原理的数年、数十年，甚至数百年前，人们就找到了治愈疾病的手段，这样的例子在医学史上比比皆是。

——西德尼·法伯

为什么我们不尝试在美国建国200周年的时候，征服癌症？那将是怎样一个令人振奋的节日！

——1969年10月，拉斯克派在《纽约时报》上刊登的广告词

他们组成了社团

这所有的一切，都证明了为什么在公共信托领域，很少有做研究的科学家能够坐到决策者的位置。他们所受的细节训练，导致了他们管中窥天、眼界狭隘，而科学的进步，需要拥有广博视野的人。

——迈克尔·希姆金（Michael Shimkin）

我注意到科学界的某类警告，说单独将癌症挑出来作为一项总统倡议的行动，会在某种程度上导致美国国家卫生所的最终解体。这种意见我不敢苟同……我们是在同一个阴险、冷酷的敌人作斗争。（我们）现在需要明确、果断的行动，而不是一天到晚地开委员会，没完没了地总结回顾，以及为现状进行令人厌烦的辩护。

——李斯特·希尔（Lister Hill）

1831年，法国贵族亚里克西斯·德·托克维尔（Alexis deTocqueville）游历美国，并为这个国家的公民集会结社的热情感到惊讶万分。托克维尔写道，“美国人不论年龄、不论家境、不论性情癖好，都会不停地组成社团……包罗万象——宗教的、道德的、严肃的、无用的、普通或者受限制的，庞大的或小型的。美国人组织成社团开办娱乐事业、创办神学院、修建旅馆、兴建教堂、传播书籍思想、把传教士送到地球另一边……如果他们想要谆谆地教导某些真理，或者鼓励人们效仿，明哲先贤，他们就组成社团”。

托克维尔的美国之行过去一百多年之后，法伯想要改变癌症的现况，他本能地抓住了托克维尔所察背后的真理——如果说，理想性的变革是由普通公民构成的社会所铸造出来的，那么法伯就需要这样一个“统一战线”来发起对癌症的全国性攻击。这一旅程的开始和结束，仅靠他一个人是无法完成的。他需要在自己身后寻找巨大的支持力量——需要一个在影响力、组织力和金钱上能远远超出吉米基金会的力量。真金白银，以及变革的实权，仍掌控在议会手中。但是一旦撬开这个巨大的财政金库，就意味着可有效利用来自公民、社会的巨大力量。法伯知道，这种规模的影响力，非他力所能及。

但是，他知道，有一个人拥有实现这个计划的能量、资源和热情——她是一位好战的纽约人，她曾经公开宣称自己的个人使命，就是要通过社团建设、游说和政治手段来改变美国人的健康状况。她不但富有，而且政治手腕灵活，拥有良好的社会关系，她能与洛克菲勒夫妇午餐，同杜鲁门夫妇跳舞，和肯尼迪夫妇共进晚餐，对第一夫人伯德·约翰逊直呼其名。法伯从自己的朋友和波士顿的捐赠者那里听说过这位女士。早些年，法伯在华盛顿的政治场合中曾经遇到过她。她令人卸下心防的微笑与刻板蓬松的发型，无论是在华盛顿的政治圈里还是在纽约的社交圈里，都极其惹人注目。她的名字同样如雷贯耳。她就是玛丽·位达德·拉斯克（Mary WoodardLasker）。

☆☆☆

玛丽·伍达德于1900年出生在威斯康星州的沃特镇（Watertown）。

她的父亲弗兰克·位达德（Frank Woodard）是一名成功的小镇银行家。母亲，莎拉·约翰逊（SaraJohnson）1880年从爱尔兰移民到美国，在芝加哥的卡尔森百货商店做售货员，并且凭借良好的职业技巧，迅速升职为该商店的高薪售货员之一。正如拉斯克在她后来的作品中写道的那样，推销是约翰逊“与生俱来的天赋”。约翰逊后来辞掉了她在百货商店的工作，转行为慈善事业和公共事业游说——不再卖衣服，而是推销理念。正如拉斯克所说，约翰逊这个女人能“卖掉……她想卖的任何东西”。

玛丽·拉斯克自己的销售经历始于20世纪20年代早期；当时，她从拉德克里夫学院（Radcliffe College）毕业，找到了她的第一份工作——将欧洲的绘画作品卖给纽约的一家画廊，以抽取佣金。这是一份竞争激烈的工作，需要灵活的交际手腕和精明的商业头脑。30年代中期，拉斯克离开画廊，创办了一家叫做“好莱坞样式”（HollywoodPatterns）的公司，把简单的成衣设计卖给连锁店。良好的直觉与绝佳的时机又一次让她大获成功。由于40年代越来越多的女性加入劳动力大军，为拉斯克批量生产的职业装开启了广阔的市场。拉斯克从经济大萧条时期和战后金融复苏中脱颖而出。到40年代后期，她已经成为一名在商界能呼风唤雨的女强人，俨然一颗冉冉升起的社交之星，在纽约的社交界熠熠生辉。

1939年，玛丽 ·伍达德邂逅了60岁的亚尔伯特·拉斯克（AlbertLasker）。他是芝加哥广告公司 ——罗德和托马斯公司（Lord andThomas）的总裁。和玛丽·伍达德一样，亚尔伯特·拉斯克也被业界公认为是一名天赋奇才。他为罗德和托马斯公司创立并完善了一套名为“纸上推销术”（salesmanship in print）的新型广告策略。拉斯克强调：一个成功的广告，不能仅仅靠音乐和图像的堆砌去吸引顾客购买商品；相反，一个杰出的广告文案，应该告诉消费者为什么购买这款产品。广告，仅仅是一个信息和购买理由的载体，若要公众去领会它的影响力，必须精化信息，回归到它最精华的基本形式。拉斯克的每一款广受关注的广告，比如新奇士橙、培梭丹特牙膏和好彩香烟，都突出了这一策略。广告是信息的润滑剂，将信息精化为基本图示，这一思想也给抗癌宣传带来了深刻而持久的影响。

玛丽和亚尔伯特恋情轻松浪漫，经过旋风般的求爱，相遇仅仅15个月就结婚了。这是玛丽的第二次婚姻，也是亚尔伯特的第三次婚姻。玛丽·拉斯克当时40岁，富有、和蔼并且雄心勃勃，开始了自己在慈善事业的探索——沿着当年母亲的路径，从一个女商人转身为一个公众运动的活跃分子。

对于玛丽·拉斯克来说，这个探索很快就转向了对自己内心的追寻。童年和少女期的三个记忆时常令她魂牵梦绕。其中一个，就是她得了致命的细菌性痢疾或者是肺炎的回忆。她从昏睡中醒来，迷迷糊糊地听到家里的一个朋友对母亲说，她可能活不下来了：“莎拉，我觉得你养不大她。”

另一个则是她陪母亲探视她在威斯康星沃特镇的家庭洗衣女工。这位女子刚做完乳腺癌手术，两只乳房都被切除了，正在恢复。拉斯克走进了一间昏暗的棚屋，里面有一张矮小的床，周围是七个孩子，这一惨淡和悲凉的景象让她感到心酸。把乳房切除来祛除癌症，让她困惑不解。“真的是切掉？”拉斯克探究地询问母亲。不过那名洗衣女工最终活了下来。拉斯克意识到，“癌症可能很残酷，但是不一定致命”。

第三段回忆，是她在十几岁上大学的时候。1918年全球爆发流行性感冒，这种致命的西班牙流感肆虐城乡，拉斯克也未能幸免，被隔离在病房治疗。不过，她最终幸存下来——但是那一年，这场流感杀死了60万美国人，在全世界有近5000万人因此丧命，成为史上最致命的流行病。

这些回忆有一个共同的线索：疾病对生命的毁灭近在咫尺，随时随地都在威胁人类，药物偶尔可以发挥药力，但其潜力仍未被人们发觉。拉斯克想象着打开束缚药物研究的桎梏，找到那种尚未被挖掘出的力量，与疾病对抗。1939年，就在她遇到亚尔伯特那年，她的生活再一次与疾病发生了碰撞：在威斯康星，她的母亲心脏病发作，接着中风，最终瘫痪并丧失了行动能力。拉斯克给美国医学会主席写信询问治疗的方法。然而医学界对于药物知识的匮乏以及对于医药潜力的不察，令她深感震惊，以至于愤怒：“我认为这太荒谬了。别的病可以治愈……磺胺类药物也已经出现；维生素缺乏症引起的坏血病和糙皮病，也可以治愈。但是，我看不出你们有什么理由对中风束手无策，因为并非所有中风的人都会死……一定有什么能够影响它的因素。”

在经过了一段无效的治疗后，拉斯克的母亲于1940年在威斯康星去世。对于拉斯克来说，母亲的病逝点燃了她埋藏几十年的愤慨与怒火。由此，她也找到了自己的使命。在这之后，她告诉一位记者：“我要对抗心脏病和癌症。就像我们对抗罪恶一样。”玛丽·拉斯克要消除疾病，就像牧师通过传播福音来消除罪孽一样。如果人们不相信对抗疾病的国家战略之重要性，她会用尽一切方法，改变他们的观念。

第一个被她改变的人，就是她的丈夫——亚尔伯特·拉斯克，他理解了玛丽的决心，成为她的合作伙伴、顾问、战略家和同志。他告诉妻子：“资金到处都有，我告诉你怎么去争取。”通过政治游说和史无前例的规模募资来改变美国医学研究现状这一主张，让玛丽感到振奋。和专业的科学家、职业运动员一样，拉斯克夫妇都是专业社交家，有丰富的人脉、出色的游说术，善于跟人打交道，说话让人舒服，且言之凿凿，令人信服；通过写信、办鸡尾酒会、与人谈判、巧妙地搬出社会名流彰显自己的身价，最后与人敲定合作，各种手段，运用自如。筹募资金特别是广交朋友，是他们与生俱来的本能；他们的社交网络四通八达，能够轻易直达私人捐赠者以及政府的心灵和钱袋。

玛丽·拉斯克解释道：“如果一支牙膏……也值得每年花两三百万美元来做广告的话，那么对在美国及世界其他地方让人致残的疾病的研究，就值得人们花上亿美元。”正如《商业周刊》（Business Week）曾经报道的那样，仅仅几年，她便成为“医学研究的神仙教母”。

☆☆☆

某个早晨，这位“神仙教母”像旋风一般，突然闯进了世界癌症研究领域。1943年4月，玛丽·拉斯克造访了时任美国控癌协会（ASCC）会长的克拉伦斯·库克·里多（Clarence Cook Little）医生在纽约的办公室。拉斯克希望了解这位医生所负责的机构在推动癌症研究方面的进展，以及她的基金会能帮些什么忙。

然而这次拜访却给拉斯克的热情浇了一盆冷水。这个由医生和科学家组成的专业协会，是一个自满、僵化、行将就木的曼哈顿社交俱乐部。社团每年的财政预算大约只有25万美金，而花在研究项目上的经费更是少之又少。社团资金的筹募，外包给了一个叫“妇女野战军”的组织，而这个组织的志愿者，却无人列入控癌协会董事会名单。对于早已习惯大规模广告轰炸，以及凭借“纸上推销术”吸引媒体关注的拉斯克来说，该协会的工作看起来自由随意、平庸无效，并且毫不专业。拉斯克尖锐地批评道：“这里的医生根本管理不了巨额的资金使用。实际上，他们总是在商业上斤斤计较……在专业领域也眼界狭窄。”很明显，那些人对癌症缺乏一种系统的憧憬。最后，她只是向ASCC捐赠了5000美元，并且允诺她还会再来。

拉斯克不得不开始独立运作此项事业。她的当务之急是要把癌症变成一个公众话题。她避开了大型报社和主流杂志，选择了一家媒体出版商——《读者文摘》，她知道这家媒体最能触动美国人的灵魂。1943年10月，拉斯克说服一位在《读者文摘》工作的朋友，发表关于发现和检测癌症的一系列文章。在几周内，这些文章就引发了巨大的轰动，明信片、电报和手写便笺潮水般向杂志编辑部涌来，这些来信往往都附带少量的零用钱、真人故事以及照片。一位为失去母亲而悲伤的士兵寄来了捐款：“我的母亲在几年前死于癌症……虽然我们正置身于太平洋战争的散兵坑中，但是我们愿意贡献自己的力量。”一名女学生的祖父死于癌症，她在信中附上了1美元。接下来的几个月，《读者文摘》共收到上千封来信，以及总共30万美元的善款——超过了美国抗癌协会全年的预算。

拉斯克被这样的社会反响所鼓舞，她开始着手彻底整顿美国抗癌协会的运作，打算更进一步重振该协会抗击癌症的力量。1949年，一位朋友写信给她：“鉴于国家对这些事实和人民健康的忽视，我们应该实行双管齐下的策略：建立一个由专业人士和外界人员共同参与的长期计划……以及组成一个短期压力团队。”亚尔伯特·拉斯克加入美国抗癌协会的董事会，聘请了一位名叫爱默生·福特（Emerson Foote）的广告经理加入协会，来使这个组织合理化。福特和拉斯克一样，一开始就被这个协会糟糕的工作方式震惊了。他立刻拟定了行动草案：他要把这个行将就木的社交俱乐部，变成一个组织严密的游说团队。实施这一方案，需要一些实干家——包括商人、制片人、广告人、制药公司主管以及律师，这些人都来自于拉斯克夫妇广泛的社交网络，而不是生物学家、流行病学家、药物研究者或医生。直到1945年，美国抗癌协会管理委员会中的非医学成员数量显著增加，超过了原有成员的数量。这个被人称为“外行团队”的组织改名为“美国癌症协会”（American CancerSociety），简称ACS。

这个社团的基调也发生了微妙但仍可察觉的变化。在里多领导的时候，美国抗癌协会曾花费大量的精力，编写关于执业医生治疗癌症标准的记录，其琐碎程度令人不忍卒读（由于提供的治疗方案很少，这些记录并不是特别实用）。而在拉斯克夫妇的管理下，该协会的任务很自然地转向了广告和筹款。仅仅在一年之内，它共印制900万份教育材料，5万张海报，150万套窗户贴纸，16.5万个投币盒，1.2万份宣传广告以及3000个橱窗展示。被拉斯克不留情面地形容为“女士园艺俱乐部”的妇女野战军也逐渐淡出，取而代之的是一个充满活力、运作自如的筹款机构。捐款数额简直冲破了屋顶：1944年，协会筹款83.2万美元，1945年筹款429.2万美元，1947年筹款1 204.5万美元。

金钱，以及公众认可度的转变，必然带来原有成员和新成员之间的矛盾冲突。美国抗癌协会会长克拉伦斯·里多曾一度欢迎拉斯克加入团队，现在却发现自己越来越被“外行人团队”所排斥。他抱怨这些游说者和筹款者“目的不纯、麻烦且野心勃勃”。但是为时已晚。在1945年社团的年会中，经过与“外行们”的一番艰苦决战之后，他被迫辞职隐退。

随着里多的辞职以及董事会的更迭，福特和拉斯克更加势不可挡。为了适应这次接管，社团的章程体制都被重写，这一进程快得几乎像报复（里多）一样，再一次强调了它游说和筹款的行动。标准公司（StandardCorporation）的总裁（同时也是“外行团队”中的一位首要交涉者）吉姆·亚当斯（Jim Adams）为协会草拟了新的规则，对于一个科学团体来说，这一新规则恐怕非同寻常——“委员会不应该容纳四名以上专业人士和科学家，首席执行官应该是非科学人士。”

在这两句话中，亚当斯简述了美国癌症协会发生的非凡改变。这个社团当时是一颗高风险的重磅炸弹，由一帮“外行”积极分子带头筹款，为医学运动展开宣传。拉斯克是这个集团的中心，它的核心动力、它的“女王蜂”。这些积极分子被媒体称为“拉斯克派”。这是一个令他们骄傲并欣然接受的名字。

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短短五年，玛丽·拉斯克就使癌症社团起死回生。她的“短期压力团队”则开足了马力。拉斯克派如今有了更长远的目标：国会。如果他们能得到联邦政府对抗癌斗争的支持，那么他们的战役规模和领域都会以几何级数增加。

乳腺癌患者和抗癌活动家，罗斯·库什那曾满怀敬意地写信给玛丽·拉斯克：“您可能是第一位注意到，为了维持在实验室和医院的战斗，抗癌战争必须首先在国会的支持下进行的人。”但是拉斯克灵敏地抓住了一个更加重要的事实：这场战役在被推送到国会之前，必须首先在实验室打响。不过，她还需要一位来自科学界的盟友，发起一场募集科研经费的战斗。在众多广告商和游说者之外，“抗癌战争”还需要一名来自科学界的人鼎力相助，一名真正的医生。这个人，既要理解拉斯克派优先考虑政治的本能，又要坚定不移地支持他们，还要拥有无懈可击的科学权威。最理想的是，他/她能专注于癌症研究，但又愿意从这种专注中站出来，在一个更大的、全国性的舞台上奋斗。这个角色的人选，恐怕也是唯一的人选，非西德尼·法伯莫属。

事实上，他们两人的需求珠联璧合：法伯急切地需要一名政治游说者，正如拉斯克派急需一名科学战略家一样。就像是两队旅者的相逢，每一队都带着另一方需要的半张地图。

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20世纪40年代晚期，法伯曾在华盛顿与玛丽·拉斯克有过一面之缘；这之前，法伯刚刚凭借叶酸拮抗物的研究，在国内名声大噪。1948年冬天，就在法伯关于叶酸拮抗物的论文发表之后没几个月，美国国家癌症研究所所长约翰·赫勒（JohnHeller）写信给拉斯克，向她介绍化学疗法的理念，和提出这一理念的波士顿医生。化学疗法是一种能彻底治疗癌症的化学方法，正如纪念医院的肿瘤学家达斯提·罗兹（Dusty Rhoads）形容的那样，是“癌症治疗领域的青霉素”。这一理念深深地吸引了拉斯克。到50年代早期，她经常写信给法伯询问这些药物。法伯的回复洋洋洒洒，详细解释了自己在波士顿所取得的进展。他把这些信件称为“科学论文”。

对于法伯来说，与拉斯克交往有一种纯洁、清亮的特质，亦即他所谓的“净化”。法伯把科学知识传授给她，但更重要的是，法伯把自己科学和政治上的雄心也传递给了她，他发现这种雄心很容易在她的眼中得到反馈，甚至放大。到了50年代中期，他们信中所涉及的范围更为广泛：法伯和拉斯克坦然讨论起他们能否进行一次彻底的、彼此协调的对癌攻击。法伯写道：“一个有组织的模式正在快速形成，比我所期待的要快得多。”他谈到他曾访问过华盛顿，想把国家癌症研究所改组为一支更加强大、更具指导性的抗癌力量。

一位医生曾这样形容拉斯克：她已经成为“国会山的常客”。她顶着一头用发胶打理过的头发，身着招牌式灰色正装，戴着珍珠项链，穿梭于与卫生保健相关的每个委员会和专题小组之间。同样，法伯现在也成了“常客”，穿着干净笔挺的深色西装，学究式的眼镜总是抵在鼻子的上梁，一副酷似国会议员的内科医生加科学家的形象。据一位观察者回忆说，他对医学拥有一种“福音传道士的活力”。“好像在他手中放一把铃鼓”，他就会立刻“开始工作”。

拉斯克在法伯福音传道者的铃鼓声中，又加入了自己热情的鼓点。她慷慨激昂、自信满满地诉说、书写着她的事业，以引述他人的言论及问题来强调自己的观点。回到纽约后，她雇用了一群助理专门从大量报纸和杂志中剪辑整理关于癌症的文章，哪怕是过时的文章。她不但会通读这些文章，还会在页边一丝不苟地对自己有疑问的地方用小字进行标注，然后每周把这些分发给其他的“拉斯克派人士”。

法伯在给拉斯克的信中亲切地写道：“我给你写了很多次信，字里行间充满了我日益喜欢的技巧——心灵感应。但是这些信从来没有寄出去过。”从相识发展为熟知，再从熟知发展为友谊，法伯与拉斯克建立起一种协作伙伴关系，一直延续了几十年。20世纪50年代，法伯开始把他们的抗癌战役描述为“十字军东征”。这个词具有深刻的象征意义。对于西德尼·法伯，还有玛丽·拉斯克来说，这场抗癌战役的的确确变成了一场“十字军东征”，一场张扬狂热与科学的战斗，唯有这个宗教上的比喻才能领会它的实质。好像他们偶然发现了一个不可动摇、坚定不移的“治愈癌症的前景”，为此他们会不惜一切代价，去推动一个甚至不很情愿的国家向这个前景走下去。

这些临床疗法的新朋友

一个人的死亡，就像一大强国的衰落，

本有勇猛的军队、领袖和先知，

本有富有的港口和巡航四海的船只。

但如今它再不会解救任何被包围的城池，

不再与人歃血为盟。

——切斯瓦夫·米沃什（Czeslaw Milosz）《堕落》（The Fall）

我最近开始注意到科学以外的事件，如玛丽·拉斯克的鸡尾酒派对或西德尼·法伯的吉米基金会，都同科学政策的制定有关。

——罗伯特·莫里森（Robert Morison）

1951年，恰值法伯和拉斯克正在以热烈的“心灵感应”方式交流抗癌战役之际，另一件事情的发生彻底改变了他们的基调和任务的紧迫性——亚尔伯特·拉斯克被诊断出结肠癌。虽然纽约的外科医生试图切除这个肿瘤，但是癌细胞已经扩散到结肠周围的淋巴结，外科手术的方式很难奏效。到了1952年2月，被这一诊断结果震惊得麻木的亚尔伯特住进了医院，等待死亡的降临。

这一颇有讽刺性的变化并未让“拉斯克派”退缩。 40年代末，他们在唤起社会对癌症关注的广告中指出：全美每四个人里就有一个人死于癌症。亚尔伯特现在就成了这“四人中的一个”，被他之前想要征服的疾病击倒。他的一位芝加哥友人（极其保守地）写道：“对于一个竭尽全力在这个领域奋斗的人来说，他自己竟也遭受了同样的折磨，似乎有点不公平。”

在玛丽·拉斯克大量的资料中，包括几乎满满八百箱的回忆录、信件、笔记和采访文稿，几乎没有留下什么她对于这个可怕悲剧感受的记录。尽管专注于对抗疾病的事业，但她对于所面临的这一具体的疾病，对于死亡的残酷，却表现出特别的沉默。其中偶尔会流露出她内心的感受和悲痛：她探视纽约的哈克尼斯治疗中心（Harkness Pavilion），看着亚尔伯特恶化并陷入昏迷时的辛酸；她致信包括法伯在内许多肿瘤医师，询问还有没有药能做最后一搏。在亚尔伯特去世前的一个月，这些信的口气狂躁而迫切。亚尔伯特的癌细胞转移到了肝脏，她谨慎而又不懈地寻求任何可能的治疗方法，无论多么异想天开，只要能让他的病情不再恶化就好。但在大多数时候，她只是保持沉默——让人感到无法捉摸、难以理解和不可思议的孤独。玛丽·拉斯克选择一个人默默地承受所有的悲伤。

1952年5月30日早8点，亚尔伯特·拉斯克去世。在纽约拉斯克的居住地，家人举行了一场小型的私人葬礼。《时代》周刊为他刊发了讣告：“他不仅是一名慈善家，因为他不但贡献了他的物质财富，还贡献了他的经验、才干和力量。”

丈夫去世后，玛丽·拉斯克逐渐回归了公众生活。她回到之前那种募捐、舞会和争取资助金的生活，社交日程排得满满的。她参加各种医学基金会的舞会，为哈里·杜鲁门举行欢送派对，为关节炎治疗募捐。她似乎镇定自若，热情而富有朝气，像流星般闪耀着划过纽约上空稀薄的大气。

但是这个1953年强势回归纽约社会的人，从根本上迥异于一年前离开的那个女人，仿佛凤凰涅槃。在亚尔伯特去世的阴影下，玛丽·拉斯克的抗癌运动更加急迫、坚决。她不再求索“宣传”一场抗癌的十字军东征大战略；她要寻求的是一个能“付诸实现”的战略。正如她的朋友，议员李斯特·希尔所说：“我们是在与一个阴险狡诈、残酷无情的敌人作斗争。”——而这场大规模战役需要持之以恒、毫不畏缩的献身与投入。权宜之谋不能只是启发科学，更要侵入科学领域。为了抗击癌症，拉斯克派想要彻底改组癌症机构，重新打造国家癌症研究所，摆脱官僚、大举筹资、紧密监督——把它改造为一个目标导向的机构，能坚定地向着寻找癌症治愈手段这一方向前进。玛丽·拉斯克相信，过去的国家抗癌运动太过拼凑、力量分散、过于抽象。为了使它重现活力，需要继承亚尔伯特·拉斯克的无形遗产——仿效盛行于商业与广告业界的战略：明确目标导向，直捣黄龙。

法伯的人生也遭遇了癌症。实际上，他早有预感，已经有十年了。20世纪40年代晚期，他的肠道莫名其妙地慢性发炎，很有可能是溃疡性结肠炎，这是一种使人衰弱不堪的癌前疾病，会导致结肠和胆管的癌变。50年代中期（具体日期不明），法伯在波士顿的奥本山医院通过手术切除了发炎的结肠。或许他选择查尔斯河对面这家小型私人医院，是不想让朗伍德校区（哈佛医学院）的同事和朋友们知道自己的病情和手术；也有可能是手术过程中发现它已不仅仅是“癌前病变”了。因为几年后，玛丽·拉斯克在未挑明法伯癌症性质的情况下，把他描述为“癌症的幸存者”。法伯自视甚高，谨言慎行，不愿把自己的抗癌经历与全国性的抗癌战争混为一谈，并且态度鲜明地拒绝公开讨论他的病情。（他的儿子托马斯·法伯不愿谈论此事，他说：“我既不会承认也不会否认。”不过他承认父亲“在最后几年一直生活在疾病的阴影里”——“我尊敬这种模棱两可的答案”。）这次结肠手术唯一留下来的问题就是结肠造瘘袋。法伯在医院查房时，会巧妙地把它藏在他白色翻领衬衫和有四颗纽扣的西服下面。

尽管法伯小心谨慎，但与癌症的感同身受还是从根本上改变了他抗癌活动的基调和紧迫性。和拉斯克一样，癌症对他来说再也不是一种抽象概念，而是急速压向头顶的阴云。他写道：“对我们来说，为了在癌症治疗方面取得伟大的进展，为基础研究领域的所有问题找到全部答案，是没有必要的……早在熟知疾病治疗原理的数年、数十年，甚至数百年前，人们就找到了治愈疾病的手段，这样的例子在医学史上比比皆是。”

法伯强调：“这一年将会死于癌症的病人无法等待。”他和玛丽·拉斯克同样不能等待。

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玛丽·拉斯克知道，这项尝试所需要的赌注是巨大的：拉斯克派提出的对癌策略与20世纪50年代生物医学研究的主流背道而驰。这一主流模式的倡导者是一位个子高高、身材消瘦的工程师，名叫范内瓦·布什（Vannevar Bush）。他在麻省理工学院接受过培训，曾任科学研究与发展局主管。该部门成立于1941年，主要任务在于把美国的科学精英引入到新型军事科技的研发中。这在战争年代发挥了关键性作用。为了实现这一目的，该部门曾招募从事基础研究的科学家加入“计划性研究”（promatic）项目。对基础问题展开宽泛且开放式探索的研究，是和平年代的“奢侈品”。但战争要求的是一些更加紧迫并且目标明确的东西——制造新武器，发明新技术，协助战场上的士兵。这是一场越来越体现军事科技的战斗，正如报纸上所形容的，是一场“奇才的战争”，需要由“科学奇才”构成的骨干力量帮助美国赢得胜利。

“奇才们”施展了令人震惊的技术魔法。物理学家创造了声呐、雷达、射线感应炸弹和水陆两栖坦克；化学家制造出了杀伤力大、具有致命性的化学武器，包括臭名昭著的毒气战制剂；生物学家则致力于研究高海拔生存效应和海水摄食。就连数学家这样与最晦涩难懂的科学为伍的精英，都被派去破译军事密码了。

在这些研究中，原子弹无可争辩地成为其中最为耀眼的成果。它是科学研究与发展局主导的 “曼哈顿计划”的产物。1945年8月7日，广岛原子弹爆炸之后的次日清晨，《纽约时报》大篇幅报道了这项计划的卓越成就：“曾反对效仿工业实验室的方式组织、计划和指导研究的大学教授们……现在该好好想一想了。一项最重要的研究，恰恰是通过采用工业化实验室的方法而为军队实践的。其结果是三年之内，一项发明横空出世。如果我们只依靠那些妄自尊大的科学家单打独斗的话，恐怕要花上半个世纪……提出一个问题，并解决这个问题，凭借的是团队合作、规划设计、有效管理，而非仅靠满足好奇心的欲望。”

这篇社论语调高昂，一下子捕获了当时弥漫于全美的科学情愫。“曼哈顿计划”颠覆了科学探索的主导模式。《时代》周刊不无讽刺地写道，炸弹不是由那些穿着粗花呢制外衣、妄自尊大的大学教授，靠摸索晦涩难懂的真理（受“仅仅为了满足好奇心的欲望”驱使）设计出来的；而是由一个执行明确目标任务的“科学家特攻队”完成的。在这一项目的影响下，新的科学管理模式应运而生，形成了一套由具体任务、固定期限和明确目标驱动的科学研究体系。用一位科学家的话说，就是 “正面攻击”的科学。这种模式在战争期间创造了引人注目的科技繁荣。

但范内瓦·布什却不为所动。1945年，他发表了一篇深深影响杜鲁门总统的报告，名为《科学，永无止境的前沿》（Science the Endless Frontier）。在报告中，他提出了和自己战时研究模式完全相对的科学研究观点，他写道：“基础研究，在研究时不考虑实际结果，其研究结果是普遍性知识，以及对于自然及其法则的理解。这种普遍性知识提供了能解决很多重要实际问题的方法，尽管它可能无法为其中任何一个具体问题提供完整、明确的答案……”

“基础研究带来了新知识，提供了科学的‘资本’。它创造了使实际应用项目得以立足的‘科学基金’……基础研究是科技发展的领跑者。19世纪，建立在大量欧洲科学家基础研究之上的“美式机械创造力”，极大地推动了科技的进步。但现在时过境迁，如果一个国家只能依靠别国来更新基础科学知识，那么它会在工业化进程中丧失先机，在世界贸易中失去竞争力。”

布什主张：方向明确、目标清晰的“计划性”科学虽然在战争年代红极一时，但并不代表美国科学未来的可持续模式。布什认为，即使是广受赞扬的“曼哈顿计划”，也得益于基础研究的成果。的确，原子弹是“美式机械创造力”的产物。但是这种“美式机械创造力”是立足于对原子特点及所蕴含能量的基础科学发现之上的。显然，这些基础研究并没有以制造任何与原子弹有关的东西为目标。虽然原子弹诞生于洛斯·阿拉莫斯实验室，但从知性的角度来讲，它深深根植于战前欧洲物理和化学的研究。这个战时美国科学界标志性的国货，从根本上说，是一件舶来品。

布什由这一切所得到的教训是：目标导向的策略在战时卓有成效，但在和平时期却鲜见其功。 “正面攻击”在战地上有用，但在战后，科学不能由命令主导。所以，布什努力推进另一种完全相反的科学发展模式，提倡赋予学者对自己的研究拥有完全的自主权，并优先开展开放式研究。

这项计划对美国政府产生了深远、持久的影响。1950年成立的国家科学基金会（NSF）就是明确为鼓励科学自主而建立的。正如一位历史学家所述，它适时转变成了一个真正的“（布什式的）协调政府资金与科学独立的伟大设计”。这种新的科学研究文化——“长期、基础的科学研究，而不是单纯地针对疾病治疗和预防”——很快在国家科学基金会以及后来的国家卫生研究院中生根发芽。

对于拉斯克派人而言，这一矛盾让人深思。他们认为，抗癌斗争恰恰需要那种在洛斯·阿拉莫斯实验室行之有效的专注与纯粹的奉献精神。第二次世界大战明显地给医学研究负载了过多的新问题和新的解决方法；它推动了新的复苏技术的开发、对血液和冷冻血浆的研究、肾上腺皮质醇对休克、大脑及心脏血流作用的研究等。正如美国医学研究委员会主席，A·N·理查德（A. N.Richards）所言，在医学史上，从未有过“医学、科学工作者这么协调地合作”。

这种志同道合的感觉，激励了拉斯克派人士：他们需要一个抗癌的“曼哈顿计划”。他们逐渐意识到不再需要等待癌症基本问题的解决就可以发动对癌症的全面进攻。就像法伯当年没有氨基喋呤在普通细胞中作用的知识，更不明白它在癌细胞中的效果，就已经进行了早期的白血病试验。20世纪20年代，英国数学家奥利弗·海维塞德（Oliver Heaviside）曾以玩笑的口吻写了一个故事，描写一位科学家在餐桌上沉思：“我是否应该因为不了解消化系统而拒绝吃饭呢？”对于海维塞德的这个问题，法伯可以加上自己的问题：我该因为尚未解决基本的细胞机理问题，就拒绝抗击癌症吗？

对于这种困惑，其他科学家也深有同感。为人坦率的费城病理学家斯坦利·黎曼（Stanley Reimann）写道： “癌症工作者必须明白他们全力以赴地工作不仅是因为工作‘有趣’，而是为了帮助解决癌症问题。”布什倡导的开放式、因好奇心驱使的研究——“有趣的”科学——已经僵化为教条。要对癌宣战，就必须推翻这种教条。

首先，也是最具深远意义的一步，就是组建一个专注于研发抗癌药物的团队。1954年，在拉斯克派进行了一番热烈的政治游说之后，参议院授权国家癌症研究所以更加明确的方向和目标设立一个研究化疗药物的项目。到1955年，初见成果，名为癌症化学疗法国民服务中心（CCNSC）的机构已经全力投入运作。在1954年至1964年间，这家机构测试了82 700种合成化学试剂、115 000种发酵产品和17 200种植物衍生物，每年对约100万只小鼠开展各种化学试验，以寻找一种理想的药物。

法伯虽感欣喜但依然缺乏耐心。1955年，他在给拉斯克的信中写道：“这种热情……这些化疗的新朋友……的热情是令人振作的，并且似乎是建立在真挚的基础上的。”“不过，看起来仍然慢如龟步。看着越来越多的人加入这个乐享‘发现新大陆’的项目，有时感觉很无趣”。

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与此同时，法伯开始加速进行在波士顿的药物研究工作。20世纪40年代，土壤微生物学家塞尔曼·瓦克斯曼（Selman Waksman）对土壤微生物世界进行了系统的研究，并提纯了一系列不同种类的抗生素。（正如青霉菌株能产生青霉素一样，细菌也能产生抗生素，与其他微生物进行“化学战”。）在一种叫作 “放线菌”的杆状微生物中，就有这样一种抗生素。瓦克斯曼称其为“放线菌素D”。放线菌素D是一种巨大的分子，形状像古希腊雕像，上面有一个小的无头 “躯干”和两个展开的翅膀。瓦克斯曼发现它能与DNA结合并破坏DNA。它拥有杀死细菌细胞的能力。但不幸的是，它同样也能杀死人体细胞，这就限制了它作为抗菌剂的用途。

但一种细胞毒素总是能激起肿瘤学家的兴奋感。1954年夏天，法伯说服瓦克斯曼寄了很多抗生素给他，其中就包括放线菌素D，他想用这些药在小鼠肿瘤上作一系列测试，以便把它们改用作抗肿瘤试剂。法伯发现，放线菌素D对小鼠有显著效果。仅仅少量的放线菌素D就能使许多鼠类癌症消失，包括白血病、淋巴瘤以及乳腺癌。法伯满怀期待地写道：“我们或许还不能称之为‘治愈之药’，但也很难把它们归为别的什么。”

1955年，受到“治愈”动物效果的激励，他开始进行一系列实验以评估药物在人体内的效果。然而，放线菌素D对于儿童白血病没有效果。法伯并不灰心，他对275名癌症患儿用药。患儿的病症中包括淋巴瘤、肾瘤、肌肉瘤以及神经细胞瘤等各种癌症。这种实验对药剂师来说如同一场噩梦。放线菌素D具有很强的毒性，必须在盐水中充分稀释；即使只有微量渗出血管，周遭的皮肤都会变黑坏死。儿童的血管较细，药物在他们体内往往由静脉流入头皮。

在这些早期试验中，有一种癌症产生了反应，就是维尔姆斯氏瘤（Wilms tumor）。这是一种少见的肾癌。多见于幼儿，其治疗方法是通过外科手术切除感染的肾脏，术后再对感染的肾脏床进行X射线放射治疗。但用局部疗法不能治愈所有的维尔姆斯氏瘤。在部分病例中，在发现病症时，肿瘤就已经转移了，通常是转移到肺。这时，再要治愈维尔姆斯氏瘤就很难，往往要连续用X射线轰击并搭配各种药物，但效果很难持久。

法伯发现，通过静脉注射放线菌素D，能有力地抑制这些肿瘤向肺转移，通常能产生持续数月的症状缓解。在好奇心的驱使下，他进行了深入的研究。如果X射线和抗生素都能独自对抗维尔姆斯氏瘤的转移的话，那么把这两者结合运用，效果会怎样呢？1958年，他请朱利奥·德·安吉奥（Giulio D’Angio）和奥德里·埃文斯（Audrey Evans）这一对年轻的放射线研究夫妇和一位叫唐纳德·平克尔（Donald Pinkel）的肿瘤学家加入到这一研究项目中。几个月内，这个小组确定X射线和放线菌素D有显著的协同作用，彼此成倍地增加了对方的毒性效果。这种结合疗法对患有转移性癌症的儿童迅速取得了疗效。德·安吉奥回忆：“在大约三周内，之前由维尔姆斯氏瘤转移到肺部的肿瘤被完全清除了。想想一个人首次能理直气壮、充满信心地说‘我们治好了他’，多么令人兴奋！”

这些发现所产生的热情很具有传染性。尽管X射线和化疗的结合并不总能产生长期效果，但维尔姆斯氏瘤是第一个对化学疗法产生反应的、传染性的固体肿瘤。法伯实现了他梦寐以求的愿望，取得了由治疗液态癌症到固态癌症的飞跃。

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到20世纪50年代晚期，法伯充满了强烈的乐观心态。然而在20世纪50年代中期，到吉米基金会造访的人可能目睹了一种与之有微妙不同的、复杂的现实。索尼娅·戈尔斯坦（Sonja Goldstein）两岁的儿子大卫，在1956年通过化学疗法治愈了维尔姆斯氏瘤。在她看来，这家诊所一直在两个极端之间摇摆不定——“既美妙又悲惨……难以言喻的压抑，同时无法形容地充满希望”。走进癌症病房的那一刻，戈尔斯坦写道：“我感到一种兴奋的暗流，一种（持续的）就要看到曙光的感觉，尽管一再受挫，却让我依旧充满希望。”

“我们走进一间大厅，墙上装饰着纸板火车。到病房的途中有一个看起来很逼真的停止标志，闪烁着红、绿、黄三种灯光。（孩子们）可以爬进火车头拉铃，在病房的另一端是一个实物大小的汽油泵，上面标着加油量和价格……我的第一印象是这里有一种过分自信的装饰，几乎到了如精神病院一样让人匪夷所思的地步。”

这的确是一间精神病院，不过是由癌症构成的精神病院，就像一个沸腾的箱子，充斥着疾病、希望和绝望。大约四岁大的珍妮，在角落里玩着一套崭新的蜡笔。她的母亲是一位迷人但易激动的女士，一直牢牢地盯着她，用像钳子一样的目光紧紧地护着孩子，盯着她弯腰挑拣各色的蜡笔。在这里，没有无意义的行为；任何事情都可能是一个信号、一个标志或一种预兆。戈尔斯坦意识到，珍妮“患有白血病，因为黄疸住院治疗。她的眼睛现在还是黄色的”。——这是突发性肝功能衰竭的征兆。和病房里许多病人一样，珍妮对自己的病情一无所知。她唯一关心的就是她深深迷恋的一只铝制茶壶。

“一个小女孩坐在大厅里的手推车上，起初，我以为她的眼睛是被打成乌青的……两岁大的女孩露西患上了一种扩散到眼睛后部引起出血的癌症。她长得并不漂亮，从第一天开始就哭个不停。黛比也是如此，她只有四岁，是个天使般的小姑娘，脸色苍白，由于病痛皱着眉头。她和露西患的病一样——成神经细胞瘤（neuroblastoma）。泰迪一个人躺在房间里。我过了好几天才鼓足勇气走进去，因为骨瘦如柴的泰迪不但双眼失明而且脸部畸形。他的肿瘤由耳后开始，逐渐吞没到头部的一侧，阻碍了正常的生理活动。他通过鼻孔的管道进食，但意识完全清醒。”

在病房各处，有一些小发明和即兴制作，这些通常是法伯自己的作品。因为孩子们常常很疲惫，不能走路，所以房间四处散置着小小的木头手推车，方便患儿相对自由地四处移动。手推车上吊着化疗用的静脉输液架，以便能随时随地开始化疗。戈尔斯坦写道：“我所见到的最凄惨的景象就是小手推车里载着的孩子，腿或胳膊上紧紧地绑着输液针，还有高高的输液架和滴管。这些合成的效果就像一艘只有桅杆却没有帆的船，在波涛汹涌的无边海面上孤独地漂流。”

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每天晚上，法伯会来到病房。他就像是船长，强力驾驶自己的无帆之舟驶过这片凶险未知的海域。法伯在每张床前停留，记笔记、讨论病情，也常常严厉指示身后的随行人员——住院医生、护士、社工、精神病医师、营养师和药剂师。法伯坚持认为，癌症是一个“总体性疾病”。这种病不仅从身体上，还从精神上、社会上、情绪上紧紧咬住病人。只有发动一场多方面、多学科的攻击，才有可能战胜这种疾病。他把这个理念称为“全面照料”。

但尽管竭力提供了“全面照料”，死亡仍然在病房中无情地蔓延。1956年冬，大卫求诊的几周之后，接连不断的死亡袭击了法伯的诊所。白血病女孩贝蒂第一个死去。然后是四岁的珍妮，那个喜欢铝制茶壶的女孩。接下来是患有成视网膜细胞瘤的泰迪。一周后，另一名白血病患儿阿克塞尔口中大量出血而死。戈尔斯坦观察到，“死亡呈现出一种程式化的形态——父母出现在孩子的病房里，正如他们之前可能定期几天探视孩子一样。一位护士把他们带到医生的小办公室，医生进来关上他身后的门。之后，护士送来咖啡。再然后，她递给这些父母一个大的棕色纸袋，里面是（孩子）全部的遗留物件。几分钟后，我们散步回来，发现另一张床空了。就此结束” 。

1956年冬天，在历经了一番艰苦而长期的战斗后，索尼娅三岁的儿子大卫·戈尔斯坦在吉米基金诊所死于转移性维尔姆斯氏瘤。他生命的最后几个小时是在氧气面罩下迷迷糊糊的抽泣中度过的。索尼娅·戈尔斯坦带着她的棕色纸袋离开了医院，纸袋里装着孩子的遗物。

但法伯并未悲伤失态。几百年来，一直空空如也的癌症化疗武器库，现在已被新药填满。这些发现带来了巨大的可能性：药物的排列组合、药量和给药时间的变化，两种、三种、四种药物的疗法实验。至少在理论上，如果一种药失败了，还可以换另一种药重新治疗癌症，或者一种药物组合失败了，还可选择另一种组合。法伯一直催眠般地告诉自己，这不是“结束”。这只是全面出击的开始。

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在医院14楼的病床上，卡拉仍处于被“隔离”的状态。她被关在一个凉爽、无菌的房间里，在那里，即使空气分子都要通过几十层滤网才能进入。她的衣服上满是抗菌肥皂的味道。电视屏幕时明时暗。食物用托盘送进来，上面标着表示勇敢、乐观的菜名——“健身土豆沙拉”或者“基辅鸡肉卷”，但是每样菜尝起来都像烧过了头，没滋没味的。（确实如此，因为食物在送进隔离病房前必须灭菌消毒。）卡拉的丈夫是一名电脑工程师，每天下午过来陪在她的床边。母亲金妮每天机械地坐在椅子里摇晃，就像我在第一天早上见到她时那样。当卡拉的孩子们戴着口罩和手套过来看她的时候，她把脸转向窗外静静地哭了。

对于卡拉来说，这些天身体上的隔离演变成了更沉重、更强烈的寂寞，心理上的孤独比身体上的监禁更加令她痛苦。她说：“在最初的两周，我完全退变成另一个人。进入隔离病房和走出去的是两个完全不同的人。”

“我反复思考自己熬过这一切幸存的概率有多少。30%，还不到1/3。我常在夜里重复这个数字。晚上我辗转反侧，凝视着天花板思索：30%意味着什么？在30%的时间里能发生什么？我30岁了——大概是90岁的30%。如果在一场游戏里有人给我30%的胜算，我会下注么？”

卡拉到达医院的那天早上，我带着厚厚一叠纸走进她的房间。那是化疗同意书——允许我们立刻开始向她体内注入毒素，杀死癌细胞。

化疗分为三个阶段。第一阶段大概持续一个月。快速持续地投药，期望缓解白血病，但同时这些药肯定也会杀死她体内的正常细胞。她的白细胞数量将如自由落体一般直线下降，一路降到零。在命悬一线的那几天，她会处在现代医学促成的生死边缘：一种完全没有免疫系统、对周围环境毫无抵抗力的状态。

如果白血病的确得到了缓解，那么我们将用几个月的时间来“巩固”并强化这种缓解效果，那将意味着施行更多的化疗，但药量会减少，间隔会拉长。她可以出院回家，每周过来进行化疗。巩固和强化还需要八周，也许更长。

或许还会发生我留到最后才想说的最糟的情况。急性淋巴母细胞白血病有一个很恶劣的倾向，那就是它会隐藏在大脑中。无论通过静脉注射给卡拉的化疗有多么强劲，都不能进到她大脑周围的淋巴间隙和脑室中。血脑屏障本质上使大脑成为一个白血病细胞的“保护区”（这个词很不幸意味着你自己的身体可能助长了癌症）。想要把药物直接送入“保护区”，必须把药物通过一系列脊髓穿刺，直接注入卡拉的脊髓液。可能还会用到全脑放射疗法，用高渗透的X射线直接穿过她的颅骨，用来预防白血病细胞在她的脑中增殖。如果治疗有效，两年内，卡拉还要接受多次化疗，来“维持”我们取得的疗效。

诱导、强化、维持、治愈。用铅笔画的箭头把白纸上的四个点连起来。卡拉明白地点了点头。

我把未来两年要用的各种化疗药物念给她听的时候，她像小孩子发现了一段新的绕口令一样，轻声重复着这些名字：“环磷酰胺、阿糖胞苷、强的松、天冬酰胺酶、阿霉素、硫鸟嘌呤、长春新碱、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤。”

屠宰场

随机分配的筛选试验是烦人的。一个问题要耗时多年，而且需要大规模的项目工程才能找到答案。（但是……）没有别的更好的选择了。

——H·J·德·科宁（H. J. de Koning）， 

2003年《肿瘤学年报》（Annals of Oncology）

最好的“医生”似乎对疾病有第六感。他们能感受它的存在，知道它在那里。在任何知性过程还不能对之定义、分类，并在用语言描述之前，就能感知它的严重性。病人对于医生的感觉也是相同的：能感到他的专注、机警和严阵以待；知道他的关怀。每一个医学学生都不应该错失观察这种境遇的机会。在医学史上，这是最富有戏剧性、剧情、情感和历史性的一幕。

——迈克尔·拉克姆（Michael laCombe），

1993年《内科学年鉴》 （Annals of Internal Medicine）

20世纪40年代，在贝塞斯达（Bethesda）这个被人比作郊区高尔夫俱乐部的一家研究所建筑里，肿瘤学的新型武器被应用在活生生的病人身上。

1955年4月，马里兰一个潮湿的春日里，国家癌症研究所新招募的一位叫作埃米尔·弗雷瑞克（Emil Freireich）的研究员，走进红砖临床中心大楼的新办公室。他恼怒地发现门牌上他的名字竟被拼错了，后面五个字母都不见了。门牌写成了“埃米尔·弗雷（Emil Frei）医学博士”。“我的第一个想法当然是：这不就是政府部门的典型作风吗？”

其实名字并没有拼错。弗雷瑞克走进办公室，遇到了一位自称“埃米尔·弗雷”（Emil Frei）的高个子年轻人。他自己的办公室就在隔壁，上面的名字拼写正确。

尽管名字如此相似，但两位埃米尔的个性截然不同。弗雷瑞克年仅35岁，刚刚结束在波士顿大学的血液学研究项目。他个性张扬、脾气火爆并富有冒险心，说话又快又冲，在洪亮的声音之后往往发出真情流露的爽朗笑声。他曾经在芝加哥库克县医院步调飞快的“55号病房”做过实习医师，由于他的表现令医院非常头痛，以至于被提前解除了合约。在波士顿，弗雷瑞克与切斯特·基弗（Chester Keefer）一起工作，后者曾和迈诺特共事，曾在“二战”中主导生产青霉素。抗生素、叶酸、维生素和叶酸拮抗物，这些东西进入了弗雷瑞克的灵魂。他非常欣赏法伯——不仅欣赏法伯的心思缜密和专业素养，更欣赏法伯的不守礼仪、易于冲动、大义无私，他能快速说服捐助者，也能瞬间激怒敌人。弗雷后来曾说：“我从未见过弗雷瑞克有稳重的时候。”

如果弗雷瑞克是电影中的一个角色的话，他肯定会需要一个搭档，就像劳拉之于哈迪，或是菲利克斯之于奥斯卡一样。那天下午，在国家癌症研究所的门前和他邂逅的那位瘦高男人就是他的搭档。弗雷瑞克直率莽撞，敏感冲动；而弗雷则冷静沉着，慎重自持，是一位泰然自若的谈判家，但更喜爱幕后工作。同事大多用“汤姆”这个小名来称呼他。弗雷在20世纪30年代是圣路易斯大学的一名艺术生。直到40年代末，他才如梦初醒地进了医学院。朝鲜战争期间，他在海军服役，然后返回圣路易斯大学做内科住院医生。他魅力十足、言语温和、谨言慎行。观察他管理重病儿童和他们性急的神经质父母，就好像看游泳冠军掠过水面一样轻松自如，游刃有余。

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负责把两位埃米尔带到贝塞斯达的人，是国家癌症研究所临床中心的新所长戈登·朱布罗德（Gordon Zubrod）。朱布罗德头脑聪明、仪表堂堂，行事深思熟虑。他是一位临床医生，同时还是一位科学家，一向以从容不迫闻名。朱布罗德之前在国家卫生研究院时，在“二战”前后花了近十年时间开发了抗疟药物（antimalaria drugs），这一经历深深影响了他早期对癌症临床试验的兴趣。

朱布罗德对儿童白血病特别感兴趣，也就是让法伯致力于临床研究最前线的那种癌症。但是朱布罗德知道，对抗白血病，就是对抗它的猛烈和脆弱，对抗它的喜怒无常和不可预测的突然发作。药物测试可以进行，但是首先，要让孩子们活着。朱布罗德是这个领域的精英代表，被弗雷瑞克称为癌症研究的“艾森豪威尔”，他很快召集两位年轻医生镇守在病房前线：就是弗雷瑞克和弗雷，他们刚刚各自从波士顿和圣路易斯的研习员岗位结业。弗雷开着破旧的老式斯图贝克汽车，横跨整个美国，来投奔朱布罗德。弗雷瑞克则在几周后加入，他开着自己摇摇晃晃的奥尔兹莫比尔牌汽车而来，里面有他的全部家当、怀孕的妻子和九个月大的女儿。

这种组合很容易变成一场灾难，但是它很奏效。就在刚开始的时候，两位埃米尔发现他们两人之间可以相辅相成。他们的合作代表了贯穿肿瘤学基础研究工作中深深的知性分歧，即谨小慎微与大胆实验二者之间的分歧。弗雷瑞克一次又一次地奋力撬动杠杆的一端，往往让病人如临深渊，而这时候，弗雷会把杠杆压回来，保证这些新奇、狂想，但往往有很深毒性的新疗法，可以被小心谨慎地推进。弗雷和弗雷瑞克之间的拉锯战很快变成国家癌症研究所中的标志性争斗。一位研究员回忆：“那段时间，弗雷的工作就是防止弗雷瑞克惹上麻烦。”

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朱布罗德有他自己的计划，不让白血病研究惹出麻烦。因为新药、组合试剂和试验的激增，朱布罗德担心各机构会自相残杀，陷入一味争夺病人和实验方案的境地，忘记真正的目标是与癌症作战。纽约的伯奇纳尔、波士顿的法伯、罗斯维尔癌症中心的詹姆斯·霍兰德（James Holland）以及国家癌症研究所的两位埃米尔，都急切地想要开始临床试验。因为急性淋巴细胞白血病是一种罕见的疾病，每一位病人都是白血病实验的珍贵资源。为了避免冲突，朱布罗德提议建立一个研究者的“联合会”，以此来共享病人、实验、数据和知识。

这项提议改变了整个领域。罗伯特·梅尔（Robert Mayer，他之后成为其中一个小组的负责人）回忆说：“朱布罗德的合作小组模式激励了癌症医学。学术界的肿瘤学家第一次拥有了归属感，癌症医生再也不是流浪汉了，再也不是‘在医院地下室里开毒药处方’的人了。”第一次小组会议由法伯主持，会议获得了巨大成功。学者们同意尽快进行一系列共同试验，命名为方案性实验。

接下来，朱布罗德开始着手策划推动试验进行。他提出，癌症试验迄今为止都是杂乱无章、令人尴尬的。肿瘤学者要努力赶上医学界最好的试验。而要学习如何操作客观、公正、和最先进的临床试验，他们必须先学习抗生素的发展史。

20世纪40年代，新型抗生素闯入人们的视线，内科医生也遇到了一个重大的困境：应该怎样客观地检验新药的功效？在英国的医学研究会（Medical Research Council），这是一个亟待解决的首要问题，也是令医生们怀恨不止的问题。40年代早期，一种新抗菌药物（链霉素）的发现，引起了一阵关于“肺结核能够被治愈”的乐观风潮。链霉素在培养皿中能杀死导致结核病的分歧杆菌，但是它能否在人体中奏效还未可知。这种药供应很少，医生们只能用几毫克链霉素来治疗各种其他感染。想要定量施用链霉素，需要进行一次客观的实验，来检测它在人体内对结核病的功效。

但是需要怎样做这个实验呢？布拉德福德·希尔（Bradford Hill）这位曾患过肺结核的英国统计学家提出了一个特别的解决方案。希尔一开始就明白，任何人操作实验都会带有偏见。每次生物实验都需要一个“对照组”，也就是未被治疗的个体组，用来判断治疗是否有效。但是，如果让医生自己选，他们会不可避免地（即使也许是不由自主地）选择某类病人，然后再用主观的标准评价药物在这些有高度倾向性的人群中的效果，因而造成构筑在偏好上的偏见。

希尔提出解决上面所说的偏向性的办法是，随机派分病人接受链霉素治疗或服用安慰剂。通过随机选择病人消除分配病人时医生的偏好，加强中立性，从而严格检测假说是否正确。

希尔的随机试验成功了。链霉素治疗组比安慰剂组表现出更好的效果，确定这种抗生素是一种新的抗结核病药物。但也许更重要的是，希尔首创的方法被永久地奉为经典。对于医学家来说，随机试验成了评价所有干扰因素的最严格的方法，是最不容易产生偏见的方法。

朱布罗德被这些早期的抗菌实验所激励。20世纪40年代晚期，他也用同样的方法来检验抗疟药，并且提出把它们作为国家癌症研究所检验新医疗方案的基本原则。研究所的试验应该系统化：每次试验要检验一个逻辑或假说的重要部分，得出是或非的结果。试验将按部就班地进行：一次试验的经验教训会引导下一次试验，以此类推，不断进步，直至白血病被完全治愈。试验将尽可能客观、随机，清楚公正地分配病人和评估反应。

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朱布罗德、弗雷和弗雷瑞克从抗菌世界中所学到的，不仅仅是试验方法。弗雷瑞克回忆：“分析抗生素的抗药性让（我们）思考了很多。”法伯和伯奇纳尔分别在波士顿和纽约失望地发现，仅使用一种药物治疗白血病，不可避免会引发抗药性，结果是药效时有时无，最后彻底失去疗效。

这种情况让人们想起了肺结核。和癌细胞一样，如果只使用一种药物的话，引起结核病的分歧杆菌也会对抗生素产生抗性。从单一药物中存活下来的细菌，会分裂增殖、产生突变，获得抗药性，因而导致之前的药物失去效果。为了阻止这种抗性，治疗结核病的医生们不得不使用抗生素的“闪电战”，也就是同时使用两种或三种抗生素，如同一张厚实的“药毯”，来闷死所有分裂的细胞，击退细菌的抗性，因而尽可能彻底地消灭感染。

对抗癌症能同时试验两种或三种药物吗？还是会因毒性太强而立刻致人死亡？弗雷瑞克、弗雷和朱布罗德研究了抗白血病药物的药单，组合药物的概念越来越清晰地浮现出来：尽管两种或两种以上药物的组合有毒性，但要治愈白血病很可能非它莫属。

他们开展的第一个方案是检测不同剂量的两种最有效的抗白血病药物组合——法伯发现的甲氨蝶呤和伯奇纳尔的6-巯基嘌呤。有三家医院同意参与检测：国家癌症研究所、罗斯维尔癌症中心和纽约水牛城儿童医院。试验的目的被特意地简化了。一组病人接受强效、高剂量的甲氨蝶呤治疗，另一组则使用温和、少量的剂量。共有84位病人登记检测。在检测开始那天，患儿的父母被随机发放了密封的白色信封。

尽管参与这一实验的医院较多，且不乏自负者，试验却进行得出奇地顺利。毒性加倍了，两种药的疗程几乎令人难以忍受。但是给猛药的一组进展更好，药效更长且更加稳固。不过这种疗法还远达不到治愈的目标：即使是被强效药物治疗的患儿也很快复发，一年以后死去。

首个方案开创了重要的先例。朱布罗德和法伯喜爱的“癌症合作小组模式”终于开始运转了。三家独立医院的几十位医护人员和病人结合起来，遵循同一个准则治疗一组病人，而且每位医护人员都克制自己的个性，完全地服从指导。弗雷写道：“这项工作是恶性肿瘤疾病化学疗法中第一批比较研究项目中的一个。”往往属于临时性的、孤注一掷的抗癌策略终于得到了统一。

1957年冬天，白血病小组开始了对第一次试验的修正性试验。这一次，一组病人接受组合试剂，另外两组各用一种药物。随着问题划分得越来越清楚，答案也变得越来越明了。只给一种药的反应并不很好，有效率介于15～20%。但当甲氨蝶呤和6-巯基嘌呤结合起来作用的时候，缓解率一下子达到了45%。

两年后的1959年，他们开始着手下一项化疗方案，进入更加危险的领域。病人先以两种药物治疗让病情达到完全缓解。之后一半的人在接下来的几个月中接受更多的药物治疗，而另一半人则服用安慰剂。这一阶段的治疗模式与此前保持一致。结果，接受更密集治疗的那组病人，其疗效更长久稳固。

随着一次又一次的试验，小组在一点点地推进，像弹簧的一端被释放了一样，一点点地伸展开来。在关键的六年中，白血病研究小组逐渐由给病人一种或两种药物增加到四种，而且是连续给药。到了1962年冬天，白血病医学的指针很明确地指向了一个方向。如果两种药比一种好，三种比两种好，那么四种抗白血病药共同作用会产生什么效果呢？如同对抗结核病一样，组合用药会产生什么效果呢？

弗雷和弗雷瑞克感觉到，这必然会成为国家癌症研究所试验中的最高点。即使他们潜意识里相信这回事，但也有几个月的时间都不敢声张。弗雷瑞克知道：“阻力将是巨大的。”白血病病房早被国家癌症研究所的其他人叫作 “屠宰场”了。弗雷瑞克说：“使用三种或四种高度细胞毒性的药物来治疗患儿这个想法，被认为是残忍且疯狂的，即使是朱布罗德也不能说服大家去尝试。没有人愿意把国家癌症研究所变成国家屠宰场研究所。”

初期的胜利

……但我的确认同文字的语义有着强大力量这种观点。“战争”这个词，确实有一种独特地位。“战争”拥有一种非常特殊的意义，它意味着会带给年轻人死亡或重伤的境况。在真正的战争年代，把学术活动比喻成战争是不合适的。国家卫生研究所是一个学者的群体，注重创造知识，提高公众健康水平。那是伟大的行动，而不是战争。

——塞缪尔·布罗德（Samuel Broder），

国家癌症研究所所长

在审议使用四药组合疗法的紧张时刻，弗雷和弗雷瑞克收到了令人欣喜若狂的好消息。就在国家癌症研究所弗雷瑞克办公室隔壁的几扇门里，两位研究员，李敏求（Min ChiuLi）和罗伊·赫兹（RoyHertz），一直在做绒毛癌的实验。绒毛癌是一种胎盘的癌症，比白血病更罕见，往往生长于妊娠异常的胎盘组织周围，之后很快转移到肺部和脑部而置人于死地。当绒毛癌发生的时候，就是一场灾难降临的时候：异常妊娠加上致命的恶性肿瘤，导致因孕育生命带来的死亡。

20世纪50年代，如果说癌症化疗师被医学界广泛认为是局外人的话，那么李敏求就是局外人中的局外人。他从中国盛京医科大学 ① （MukdenUniversity）毕业来到美国，在纽约纪念医院待了一阵子。为了躲避朝鲜战争的征兵，李敏求在赫兹的诊所“骗到”一个为期两年的助理产科医师的职位。他对研究很感兴趣（至少假装是这样的），但是被人看作是一名知识的逃兵，不能专注于任何一个问题或计划的研究。他眼下的计划是在贝塞斯达避难，等待战争结束。

1956年8月的一个晚上，发生了一件事，让李敏求“装模作样的研究”变成一种全职“深度迷恋”。一次晚班，他接诊一位女士，试图用医学方法把病人的转移性绒毛癌稳定下来。但是肿瘤已经发展到晚期，她流了很多血，三小时后，李敏求眼睁睁看着她死去。李敏求听说过法伯的叶酸拮抗物。他近乎直觉般地将波士顿儿童骨髓中快速分裂的白血病细胞，与贝塞斯达女士快速分裂的胎盘细胞联系到一起。从未有人尝试过用叶酸拮抗物来治疗这种病，但如果这种药能阻止白血病细胞的快速生长——哪怕是暂时的，它能否至少暂时缓解绒毛癌的爆发？

李敏求不需要等太久。在第一个病例发生几周后，另一位叫埃塞尔·朗格利亚（EthelLongoria）的年轻女子也得了同样可怕的病。她的肿瘤像葡萄一样在她的肺里聚集，导致肺内膜流血——血流如注，几乎无法控制。一位血液学家回忆：“她血流得太快了，我们认为必须把她流出的血输回她自己的身体里去。因此，医生们手忙脚乱地用管子收集她流出的血，然后把这些血输回去，就像内部循环的抽水机一样。”（这一解决办法带着国家癌症研究所的典型特征。把一个人肿瘤中流出的血输回给她自己的办法，在任何其他地方，都会被认为是不正常的，甚至是令人生厌的。但在国家癌症研究 所，这种方法，或者任何方法，都可以是标准做法。）“他们稳定了她的病情，然后开始用叶酸拮抗物。第一次给药结束，医生们下班后离开时，并没有期待还能在第二天早上看见她。在国家癌症研究所，你不能期待什么。你只能等待、观察，然后在惊喜到来的时候接受它。”

埃塞尔·朗格利亚活了下来。第二天早上，她还活着，呼吸缓慢但很深沉。流血的现象减轻到能再尝试施用一些药剂了。在第四轮化疗结束之际，李敏求和赫兹只是希望肿瘤的大小能有些微的改变。但让他们大吃一惊的是“肿瘤不见了，X射线胸透的结果变好了，病人看起来和正常人一样。”弗雷瑞克写道。绒膜促性腺素和癌细胞分泌的激素浓度都下降为零。肿瘤真的消失了。没有人预期到这么好的结果。他们认为X射线胸透结果可能弄错了，决定进行重新检查。但结果是无误的：一个转移性的、固态的恶性肿瘤在化疗中消失了。李敏求和赫兹欢欣鼓舞地跑去发表了这一发现。

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但是，这所有的一切中有一个小问题，小到很容易被忽视。绒毛癌细胞分泌一种标记物——一种叫“绒毛促性腺素”的激素，这种蛋白质能在血液中被极其精准地测量出来 ② 。在李敏求试验之初，他决定要用这种激素水平来跟踪癌症是否对氨甲喋呤有反应。正如它的名字一样，绒毛促性腺激素水平（hcg）将成为癌症的代表，成为癌症在血液中的指纹。

麻烦的是，在预定的化疗末期，hcg水平已经下降到几乎可以忽略的量值，但令李敏烦恼的是它仍没有变成完全的正常状态。他每周在实验室里一次又一次地测量，但是结果依然如此：微不足道，但永不消失。

李敏求渐渐开始痴迷于这些数值。他推断，血液中的激素是癌症的指纹，如果它仍然存在，那么癌症也同样存在，即使可见的肿瘤消失了，癌症仍然在体内某处隐藏着。尽管种种迹象表明肿瘤消失了，李敏求推测他的病人并未完全治愈。最终，他看起来几乎是在治疗数字，而不是在治疗病人；他不顾更多轮化疗产生的更强毒性，固执地持续给药，一剂又一剂，直至hcg水平降到零。

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国家癌症研究所的制度委员会听闻李敏求的做法后怒不可遏。这些女患者本来已经被看作“痊愈”了。她们的肿瘤已经看不见了，增加化疗相当于用不可预测剂量的剧毒伤害她们。李敏求早就被认为是叛逆者，这一次，他们认为李敏求做得太过分了。7月中旬，委员会召见他，并把他当场开除。

弗雷瑞克说：“李敏求被指控在人体上做实验。但是可想而知，我们所有人都在实验。汤姆（弗雷）和朱布罗德，以及其他人，我们都是实验者。不做实验就是循规蹈矩，就等于什么都没做。李敏求不想袖手旁观，什么都不做。因此，他是奉行自己的信念去做事而被开除的。”

弗雷瑞克和李敏求曾经一起在芝加哥做住院医生。在国家癌症研究所，他们两个都被大家孤立，因此彼此惺惺相惜。当弗雷瑞克听说李敏求被免职的消息后，他立刻来到李敏求的家中安慰他，但李敏求仍然十分沮丧。几个月内，他怒气冲冲地回到纽约，然后进入了斯隆-凯特琳纪念医院的癌症中心（Memorial SloanKettering）。他再也没回过国家癌症中心。

然而他的故事有一个最终的转折点。正如李敏求所预见，通过多加的几剂氨甲喋呤，曾顽固地在低位徘徊的激素水平，最终确实减少至零。他的病人完成了他们增加的额外化疗。随后，一种现象慢慢地显现出来。过早停药的病人不可避免地复发了癌症，而用李敏求方案治疗的病人，没有复发，即使停用氨甲喋呤几个月后，也没有复发。

李敏求无意中发现了一个深刻但基础的肿瘤学原理——癌症治疗必须在每一种可见迹象都消失后，仍然继续保持系统的治疗。hcg水平——绒毛癌分泌的激素，才是它真正的指纹、真正的标记。此后几十年，越来越多的试验验证了这个原理。但是在1960年，肿瘤学界还没有准备好接受这项提案。直到几年以后，人们发现李敏求用增加化疗次数治愈的病人再也没有复发，这才震惊了之前草率开除他的委员会。李敏求以自己的职业为代价，催生了第一例成人被化学疗法治愈的案例。

① 盛京医科大学：始建于1912年，位于沈阳市内，当时称为“奉天医科大学”。1933年改称为“盛京医科大学”。1948年抗战结束后，改名“辽宁医科大学”，现已并入中国医科大学。——编者注

② 这种检测的变形手段可以用来测孕。

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小鼠与人

模型是帮你看清真理的谎言。 

 ——霍华德·斯凯伯（Howard Skipper）

弗雷和弗雷瑞克从李敏求对绒毛癌的处理经验上获得了一种哲理性的启发。弗雷瑞克指出：“临床研究有其紧迫性。”对于白血病患儿来说，即使一周的耽误，都意味着天人两隔。白血病联盟坚持步步为营、一组一组有系统地检测试剂组合；这种学术方面的固执如今也逐步系统地把弗雷瑞克逼疯了。为了检测三种药物，小组坚持检测“所有三种药的可能组合，然后还要检测所有四种组合，此外，剂量与服药时间各不相同的给药方案也在检测范围中”。弗雷瑞克说，以白血病联盟目前的进展速度，要再经历几十年时间，白血病治疗才能取得重要进展。他回忆道：“病房里都是患有这种可怕疾病的孩子。一个男孩或女孩被送进来的时候，白细胞计数高达300，可能隔夜就死了。我是被指派第二天与患儿父母谈话的人，要向一位刚刚痛失爱女的母亲解释朱布罗德连续、系统、客观的试验策略。”

1960年，临床中心引进了另一种新的抗癌剂，令药物与剂量之间可能的排列组合进一步增加。这个新来的“长春新碱”（vincristine）是一种有毒的植物碱，来自马达加斯加的长春花 ① 。1958年，礼来制药厂在一个药物探索项目中，研磨了几万磅植物原料，用各种生物化验检测提取物，发现了长春新碱。最初，长春新碱被用作抗糖尿病药物，但人们发现，小剂量的长春新碱能杀死白血病细胞。像白血病细胞这样生长快速的细胞，往往要产生一个蛋白质骨架（微管）使两个子细胞彼此分离，从而完成细胞分裂。长春新碱通过绑定微管末端，使细胞骨架在它的控制下不能正常运作。因此，在字面上使人想起使它得名的那个拉丁语词。

随着长春新碱加入药典，白血病研究者发现他们面临一种药物过多的矛盾困境：怎样排列组合四种独立作用的药物（甲氨蝶呤、强的松、6-巯基嘌呤和长春新碱）使之成为一种有效的疗法呢？而且，由于每种药都有潜在的强烈毒性，能否找到一种组合，既能消灭白血病，又能保住患儿呢？

两种药就已经产生了数十种可能；如今面对四种药，白血病联盟可能不只要用50年，而是要用150年，才能完成试验了！国家癌症研究所的新雇员大卫·南森（David Nathan）回忆当时因为新药的大量涌现令工作几乎停滞不前的情况时说：“弗雷和弗雷瑞克只是把能拿到的药组合起来而已……四五种药物的可能组合、剂量和给药方案是无穷的。研究人员要花很长时间来寻找药物的正确组合和给药方案。”朱布罗德这种连续、系统、客观的试验陷入僵局。现在需要的是与系统方法完全相反的方法，那就是凭直觉和灵感在致命药物的深渊上飞跃。

来自阿拉巴马州的科学家霍华德·斯凯伯（Howard Skipper）为人温文尔雅，有学者风度，喜欢自称 “小鼠医生”，他向弗雷和弗雷瑞克提供了一个走出僵局的方法。斯凯伯是国家癌症研究所的局外人。如果白血病是癌症的一种模型（模式）的话，那么斯凯伯曾经通过在动物体内人为诱导白血病来研究这种疾病，实际上就是为一种模型建立一种模型。斯凯伯的模型使用了一种叫作“L-1210”的小鼠细胞系，一种能在培养皿上生长的淋巴白血病。实验小鼠注射了这些细胞，就会得白血病。这一过程被称为“移植”（engraftment），因为这类似于把某只动物的一块正常组织（移植物）移植到另一只动物身上。

斯凯伯喜欢把癌症想成一种抽象的数学实体，而不是一种疾病。在被植入了L-1210细胞的小鼠体内，细胞分裂得非常快，往往是一天两次，这对癌细胞而言也是惊人的速度。向小鼠转移一个白血病细胞，就可以得到一个惊人的增长弧：1、4、16、64、256、1 024、4 096、16 384、65 536、262 144、1 048 576……以此类推，直到无穷。只要16或17天，单个细胞就可能会分裂出超过20亿个子细胞，比小鼠体内红细胞的总数还多。

斯凯伯发现，通过对移植了白血病的小鼠进行化疗，他能使细胞的快速分裂停止。当这些小鼠对药物产生反应时，斯凯伯用图表记录白血病细胞的成活和致死率，他找到两个重要发现：第一，他发现无论癌细胞总数是多少，在任何情况下，化疗总是杀死固定百分比的细胞。对于每一种药来说，这个百分比都是一个不变的数字。也就是说，如果小鼠体内开始有10万个白血病细胞，一次给药会杀死99%的细胞，那么每一次都会以这个百分比杀死细胞，导致每一次化疗后细胞数目越来越少：10万……1 000……10……以此类推，直到四次以后，数量降为零。杀死白血病是一个迭代过程，就像把一个庞然大物一分为二，然后再二等分，剩余部分再二等分。

第二，斯凯伯发现，只要向组合里添加新药物，往往就能得到杀灭癌细胞的协同效果。由于不同药物会导致不同的抗性机制，因而在癌细胞内产生不同的毒性，共同用药能显著降低抗性发生概率，从而增加细胞杀死率。因此，两种药比一种好，而三种药比两种要好。通过多种药物组合，迅速连续的迭代化疗，斯凯伯在他的老鼠模型中，成功地治愈了白血病。

而在弗雷和弗雷瑞克看来，斯凯伯的观测结果会产生一个不可避免的（也许可以说是令人惊恐的）结论——如果人类白血病和斯凯伯的老鼠白血病一样，那么就要对患儿使用多种药物，而不是用一两种药进行治疗。此外，一个疗程可能不够，需要近乎冷酷无情地施行“最大剂量、高密度、周期性的正面”化疗，一剂又一剂，一剂复一剂，不断挑战耐受力的底线。即使白血病细胞已在血液中明显消失，孩子们已明显被“治愈”了，化疗也不能停下来。

弗雷瑞克和弗雷现在已经准备好要凭直觉做出关键性的一跃，跳进深渊。他们下一个将要尝试的疗法，是所有四种药物的组合——长春新碱、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤和强的松。这种疗法将以新的首字母缩略词的方式出现，取每种药的第一个字母组成新药的名字“VAMP”。 ②

这个名字有许多刻意或者无意的共鸣。“Vamp”一词的意思是“临时凑成或修补，把一些随时可能瓦解的零碎东西铺设在一起”；它可以指代那种“勾引男人的女人”——一个给出承诺，但从不践行的人；它还指靴子的鞋尖，踢东西的时候承受主要冲击力的部分。 

① 一种小的、野草般的匍匐植物，有紫色花朵和卷曲缠绕的茎；长春新碱vincristine这个名字是从长春花vinca而来，在拉丁语中意为“捆绑”。

② VAMP分别为vincristine（长春新碱）， amethopterin（氨甲喋呤）， mercaptopurine（6-巯基嘌呤），和prednisone（强的松）。

VAMP 

医生是这样一群人，对他们开的药所知不多，对它治疗的疾病知之更少，而对用药的人更是一无所知。

——伏尔泰（Voltaire）

如果我们不杀死肿瘤，那么我们就会杀死病人。 

——威廉姆·莫罗尼（William Moloney）慨叹于化疗初期

VAMP这种高剂量、危及生命的四药组合的白血病疗法，对斯凯伯、弗雷和弗雷瑞克可能具有充分的合理性；然而，对他们的许多同事来讲，VAMP是一个可怕的概念、一种可憎之物。弗雷瑞克最终向朱布罗德提出了他的想法：“我想用全剂量的长春新碱和甲氨蝶呤，结合6-巯基嘌呤和强的松来治疗。”为了引起朱布罗德的注意，他特别强调了话中的“和”字。

朱布罗德惊呆了。正如医学界一句老话：三分药七分毒。药都是各种各样的毒，仅仅是稀释到了合适的剂量，才成了药。但化疗药物，即使被调到了“正确的”剂量 ① ，仍然是毒药，何况白血病患儿本来就已命悬一线。在国家癌症研究所，人们经常随意把某一化疗药品评为“本月之毒”。事实上，如果每天把四种“每月一毒”同时注入一位三岁或六岁的患儿体内，那么他或她恐怕连一个疗程都熬不下来，更不用说在经历了周而复始的毒剂治疗后还能否幸存下来。

当弗雷和弗雷瑞克在一次全国性血癌会议上提出他们对VAMP初步设想的时候，听者纷纷反对，法伯便是其中之一。一直以来，法伯遵守白血病联盟制定的循序渐进的方式，谨慎而连续地加药。他更倾向于一次只施行一种药，仅在复发后再加入第二种药，以此类推。弗雷瑞克回忆道：“哦，乖乖，那真是一次灾难性的摊牌。人们嘲笑我们，骂我们疯狂、无能和残忍。”由于病人数量有限，又有成百种药物和组合要试验，每次新的白血病试验都要艰难地通过白血病小组复杂的审批程序。人们觉得弗雷和弗雷瑞克正在未经批准的情况下尝试惊天一跳。小组拒绝支持VAMP，至少在许多其他试验完成之前免谈。

但弗雷瑞克在最后关头争取到了一个让步，即VAMP实验在国家癌症研究所里独立开展，不受急性白血病B组（ALGB）的权限约束。弗雷瑞克回忆说：“这个主意很可笑。为了进行试验，我们被迫离开自己一手创建的急性白血病B组。”朱布罗德对这次妥协很不满，这破坏了他最喜爱的“合作”模式。更糟的是，如果VAMP失败，这将成为他的政治噩梦。弗雷瑞克承认：“如果孩子们死了，我们会被指控在国家癌症研究所这个联邦机构内进行人体试验。”每个人都知道这是危险地带。弗雷被卷入争议的旋涡，尽管他竭尽全力，却不得不辞去急性白血病B组主席一职。多年以后，弗雷瑞克也承认当时风险很大：“我们可能会将全部的患儿置于死地。”

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1961年，VAMP试验终于启动了。几乎从一开始，试验似乎就酿成大错，而且正是朱布罗德一直尽力避免的那种噩梦。

弗雷瑞克记得，第一批接受治疗的患儿“已经病入膏肓。我们开始VAMP试验，到第一周结束，他们中许多人的情况比原来还要糟糕。这真是一场灾难”。四种药的化疗组合在身体里肆虐，消灭了正常的细胞。一些患儿几乎陷入昏迷，一直戴着呼吸机。弗雷瑞克拼命地想要救这些孩子，一遍遍去病床边探视他们。他写道：“你可以想象那种压力。我几乎可以听见人们在说：‘我告诉过你，这个孩子会死。’”他在病房里走来走去，缠着医务人员不停地问问题、做医嘱。他本能中的父爱被唤醒了：“他们是我的孩子。我真的是在努力照顾他们。”

整个国家癌症研究所都在紧张地关注这次试验——国家癌症研究所的命运也悬在这根线上。弗雷瑞克写道：“我几乎无能为力。也许我能让他们舒服点，给他们一点阿司匹林，给他们降降体温，帮他们盖一条毛毯。” 国家癌症研究所的医生们，被丢在癌症医学动荡的前线，周旋于毒性最强、最有未来的药物组合之中，他们重拾最古老的原则，去安慰病人，给病人补充营养，全心全意地看护和鼓励病人，甚至帮他们抖松枕头。

难熬的三周过后，弗雷瑞克的几位病人奇迹般地渡过了难关。而且，出乎意料的是，在令人不忍目睹的状况下，回报终于出现了——正常的骨髓细胞开始逐渐复原，而白血病症开始减轻。骨髓活检的结果陆陆续续地出来了，全都没有白血病细胞。红细胞、白细胞和血小板开始在曾经的骨髓坏死区快速增殖。而且白血病没有复发。几周之后，另一套活体组织检查确认了结果。显微镜里一个白血病细胞都看不到了。在一次几乎完全的毁伤之后，病情出现了如此彻底的缓解，这超出了国家癌症研究所所有人的预料。

几周后，国家癌症研究所团队鼓起足够的勇气，尝试在另一小群病人中进行VAMP试验。奇迹重现。在灾难性的计数下降之后，骨髓复原，白血病消失了。一位研究员回忆道：“就像脚踝拴着绳子由悬崖坠落一样。”几天后，骨髓开始再生，弗雷瑞克心怀忐忑地进行了一次活检来观察细胞。白血病再一次消失了。留下来的，是满满的希望：正常如鹅卵石般的血细胞，开始重新在骨髓里生长。

到了1962年，弗雷和弗雷瑞克已经用几种剂量的VAMP治疗了六位病人。病情的缓解效果可靠而且持久。现在，临床中心到处是戴着假发、围着围巾的患儿的欢声笑语，他们经历了两个或三个化疗期，活了下来——这是白血病史上醒目的特例。评论家开始转变立场。国内的其他临床中心加入了弗雷和弗雷瑞克的试验计划。1964年，一位波士顿血液学家在治疗一位11岁女童时写道，病人“奇迹般地康复了”。震惊慢慢变成了轻松的心情。就连威廉姆·戴姆谢克（William Dameshek），这位毕业于哈佛的固执的血液学家，同时也是VAMP项目开始时最大的反对者，也写道：“儿科肿瘤学家的心情一夜之间就从‘同情性的宿命论’转变为‘进取性的乐观心态’。”

☆☆☆

这种乐观是强烈的，也是短暂的。1963年9月，就在弗雷和弗雷瑞克从庆祝VAMP获得空前成功的庆功大会上回来不久，几名病情好转的儿童又一次回到诊所，他们身上都有一些小症状出现：头痛、癫痫、面部神经时常刺痛。

一位血液学家回忆：“一开始，有些医师没太在意。我们猜测，症状会消失。”但是，对人体内白血病细胞扩散问题有近十年研究经验的弗雷瑞克知道，这些头痛可能不会消失。到了10月，更多的患儿回到诊所，这次他们的症状是麻木、刺痛、头痛、癫痫还有面部瘫痪。弗雷和弗雷瑞克都开始紧张起来。

19世纪80年代，魏尔啸曾观察到白血病细胞偶尔能侵入大脑。为了研究大脑被癌细胞入侵的可能性，弗雷和弗雷瑞克通过脊髓穿刺直接观察脊髓液，这种方法要用一根细直的针，从椎管中抽取几毫升液体。脊髓液是一种透明液体，与大脑直接连通循环，可以代替检查大脑。

在科学的传说中，人们经常用心跳加快、异样的光辉来描述“科学大发现时刻”那激动人心、摒心静气的一秒，观察结果突然清澄透明，汇聚成一种新的形态，如同万花筒里的碎片，猝然成型。苹果从树上落下砸中了牛顿，也砸出了万有引力定律。阿基米德从浴缸里一跃而起，配平了方程式，导出了浮力定律。

但是，很少有记录记载另一种负面的、有关失败的“发现时刻”。它往往是科学家独自面对的时刻——患者的CT扫描显示，淋巴瘤复发了；曾被药物杀死的细胞又开始复生；一名患儿带着头痛回到了国家癌症研究所。

弗雷和弗雷瑞克在脊髓液中的发现，令他们身心俱寒。脊髓液内，白血病细胞正爆发般地生长，几百上千万细胞占据着大脑。头痛和麻木，只不过是更大毁灭来临之前的预兆。在接下来的几个月，所有患儿一个又一个带着程度不一的神经性病状（头痛、刺痛、散斑）回到了研究所，然后陷入昏迷。骨髓活检很干净；体内未发现癌症。但是，白血病细胞侵入神经系统，导致出人预料的快速死亡。

是身体自我防御系统破坏了癌症治疗的结果。大脑和脊髓被一个由细胞密封的“血脑屏障”所隔离，它能阻止外源化学物质轻易进入大脑。这是一个古老的生物系统，已经演化得能够防止毒素进入大脑。但也正是这个系统，把VAMP阻挡在神经系统外面，在体内生成了一块天然的 “癌症保护区”。白血病在这片保护区内生长，占据了化疗根本无法抵达的地方。患儿一个接一个地死去，被原本是保护他们的机制夺去了生命。

弗雷和弗雷瑞克因这些复发深受打击。对于临床科学家来说，一个试验就像一个孩子，是呕心沥血的投入。看着这个强大亲密的事业轰然倒塌，濒临绝境，就像失去孩子一样心痛。一位白血病医生写道：“我认识那些病人，我认识他们的兄弟姐妹，我知道他们的猫、狗的名字……这种痛苦就好像失恋一样。”

在七次令人振奋的强力试验之后，国家癌症研究所里这种爱恋情结终于结束了。在VAMP治疗后，大脑的疾病复发似乎使该所的士气滑到了低谷。弗雷曾在最困难的阶段努力尝试保留VAMP疗法，如今经过长达12个月的运作、劝诱和谄媚，他感觉自己已经油尽灯枯，全无半点力气。即使是不屈不挠的弗雷瑞克，也开始泄气了。他感觉到所里其他人的敌意日渐增长。在他生涯的顶峰之际，他也厌倦了所内无休无止的冲突，而这原本还能激发他的斗志。

1963年冬，弗雷跳槽加入德克萨斯休斯敦的安德森癌症中心（MD Aderson Cancer Center），试验暂时中止（虽然后来在德克萨斯“复活”）。弗雷瑞克也很快离开了研究所，到休斯敦投奔弗雷。曾经把弗雷瑞克、弗雷和朱布罗德维系在一起的脆弱的生态系统，在几个月内就土崩瓦解了。

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但是白血病的故事，也就是癌症的故事，讲述的并非医生们辗转于各家机构奋斗求生的事迹。它讲述的是病人在一次又一次疾病痛楚的边缘，苦苦挣扎积极求生的故事。病人的恢复力、创造力和生存力，常常归功于伟大医生的品质；但事实上，这些品质一开始是由与疾病斗争的患者表现出来的，然后才被治疗医师展现出来。医学史之所以透过医生的故事进行讲述，是因为他们的贡献比病人的英勇表现更突出。

我曾说过那些孩子都因癌症复发死亡了，其实这并不准确。少数几个孩子，由于某种神奇的原因，在他们的中枢神经系统中并没有复发白血病。在国家癌症研究所和少数其他几家敢于尝试VAMP的医院里，大概5%的受治患儿完成了一年的治疗。他们不仅是数周或几个月没有复发，而是很多年都未复发。他们一年又一年地回来复查，紧张地坐在全美各地试验中心的候诊室里；他们的嗓音越来越深沉；他们的头发也长回来了；他们进行一次又一次的活组织检查；没有任何癌症的迹象。

一个夏日午后，我开车穿过缅因州西部，来到沃特波罗小镇。在雾气弥漫、阴沉沉的天空下，古老的松桦林一直延伸到澄澈的湖边，景象蔚为壮观。在小镇遥远的边界，我转弯驶上一条远离湖面方向的土路。路的尽头，是被松树林环绕的一间整洁的木板小屋。一位五六十岁的老妇穿着蓝色的T恤衫，打开了门。我花了17个月的时间，经过无数次的电话、询问、访谈、再经介绍，好不容易才找到她。一天下午，我在浏览网页的时候，发现一条线索。我记得自己带着难以掩饰的兴奋，拨打了那个号码，冗长的铃声过后，终于一位女士接起了电话。我们约好了那周见面，所以我迫不及待地开快车过来践行这个约定。当我到达的时候，我才意识到早了20分钟。

我不记得自己说了些什么，或者努力说了些什么作为开场白。但是我感到肃然起敬。在我对面倚门而立的人，发出拘谨的微笑。她就是最初VAMP治疗儿童白血病试验中的一位幸存者。

她的地下室里进了水，沙发长了霉，所以我们站在门外树荫下的蚊帐里，外面嗡嗡飞着鹿虻和蚊子。这位被我称为艾拉的女士，已经整理好一大堆医学记录和照片供我阅览。在她把这些递给我的时候，我感到她的身体一阵颤抖，好像即便在今天，在她经受折磨45年后的今天，这段记忆仍然栩栩如生地缠绕着她。

1964年6月，国家癌症研究所开始使用VAMP疗法大约18个月的时候，艾拉被诊出患有白血病，她当时11岁。在被确诊前的那些照片中，她留着刘海，戴着牙套，一幅典型的青春期小女孩的模样。六个月后（化疗开始后）的照片上，她变成了秃头，由于贫血而脸色惨白，体重严重减轻，瘫坐在轮椅上，无法行走。

艾拉接受了VAMP治疗。（她在波士顿的肿瘤医生听说国家癌症研究所的惊人成果，在并未实验的情况下，相当大胆地选择使用四种药的组合试剂进行治疗。）治疗一开始像是一场灾难，高剂量的长春新碱极其严重地损害了旁支神经，她的腿和手指永远留下了被灼烧的感觉，强的松使她精神错乱。这名意志坚强、精神狂乱的小女孩，只能在医院的走廊里游荡，晚上尖叫哀嚎，护士只好用绳子把她绑在床柱上。她被控制在床上，经常蜷缩得像个胎儿那样，肌肉日渐消瘦，神经日益恶化。12岁那年，她开始对镇痛用的吗啡上瘾。（她说，她以自己的坚定意志，通过“在戒毒的肌痉挛中不断坚持”，实现了自我“戒毒”。）在那可怕的几个月里，在苦苦等待下一次吗啡的时候她狠咬自己，直到现在她的下嘴唇还有淤青。

但很明显，她记得的最重要的事是死里逃生的感觉。她把那些记录收回文件袋里，告诉我说：“我觉得自己好像是漏网之鱼。”她移开了视线，好像在看一只想象中的苍蝇，我看见她眼中噙满了泪水。她曾在医院病房见过的其他几个白血病患儿，没有一个幸存下来。”首先，我不知道为什么会得这个病，之后，我不知道为什么会被治愈。白血病就是那样。它令你困惑，它改变你的人生。”我的脑子里瞬间闪过科里巴亚木乃伊、阿托莎还有霍尔斯特德的年轻妇女等候乳房切除术的画面。

法伯从没见过艾拉，但他遇到过像她这样的病人——VAMP的长期幸存者。1964年，艾拉开始化疗的那一年，法伯得意地把这类病人的照片带到华盛顿，展示给议会看——这是化疗能治愈癌症的活生生的证据。对他来说，道路已经越来越清晰了。癌症研究需要额外的助力——更丰富的资金、更多的研究、更大规模的宣传，以及一条通往治愈的定向轨道。他在议会前的宣讲因此有了一种近乎虔诚的、救世主般的热情。一位观察者回忆，在照片展示和他的证言之后，一切其他证据都“平淡无奇且没有必要”了。现在，法伯准备从白血病王国一跃进入更加常见的实体癌症世界。他写道：“我们努力尝试开发化疗药剂，以杀死无法用其他方法治疗的癌，如乳腺瘤、卵巢癌、子宫癌、肺癌、肾癌、肠癌，还有高恶性肿瘤的皮肤癌症，如黑色素瘤或者胎记瘤。”法伯知道，即使只治愈了成年人实体肿瘤中的一种，都会极大促进肿瘤学的变革。它将提供一条最坚实的证据，证明这是一场可以打赢的战争。

① 由于早期大多数抗癌药物都是细胞毒素，即能杀死细胞，所以治疗（杀癌）剂量与毒性剂量之间的界限极小。很多药需要非常小心地定量，避免产生未确定的但难以避免的毒性。

解剖学家的肿瘤

在20世纪60年代，需要相当大的勇气才能成为一名化疗师，也必须有勇气相信癌症最终会被药物击败。

——文森特·德威塔（Vincent DeVita）国家癌症研究所研究员（后任所长）

2004年2月一个寒冷的早上，24岁的运动员本·尔曼（Ben Orman）发现自己颈部有一个肿块。他当时正在公寓里看报纸，当他的手无意滑过脸的时候，在颈部摸到一个小肿包。肿块大约有一个葡萄干大小。如果使劲吸气，它就缩进胸腔。他没介意，心想不过是一个肿块而已，运动员对肿块早已习以为常——胼胝、膝盖肿胀、疮、隆起、擦伤经常在无意间发生。他继续读报纸，脑海中的疑虑消失得无影无踪。不管那肿块是什么，到时候总会消失的。

但是，肿块没有消失，反而长大了，一开始不易察觉，之后越来越明显，一个月之内从葡萄干大小长到了话梅大小。他能感觉到它在锁骨的浅窝那里。尔曼担心地来到医院的无预约诊所，分诊护士在她的记录上潦草地写上“颈部肿块”，在句末加了一个问号。

随着那句话，尔曼走进了陌生的肿瘤学世界，就像他的肿块那样，被古怪又空洞的癌症世界吞噬。医院的门在他身后开了又关，身穿蓝色消毒衣的医生撩起帘子走进来，用她的手在他的颈部上上下下摸了个遍。他很快做了一连串验血和X射线检查，之后是CT扫描和其他检查。扫描显示，他颈部的肿块仅仅是更大肿块的冰山一角。在外面的肿块下面，一连串的肿块从他的脖子一直延伸到胸部，在胸骨后面聚集成一个拳头大小的肿瘤。正如医学生学到的一首可怕的癌症顺口溜一样，位于前胸的肿块，分别以T开头的四种病：甲状腺癌（thyroid cancer）、胸腺癌（thymoma）、畸胎瘤（teratoma）和恶性淋巴瘤（terrible lymphoma）。根据年龄以及肿块暗淡致密的外形来判断，尔曼的症状几乎肯定是其中最后一种了——淋巴瘤，淋巴结的癌症。

☆☆☆

在尔曼来看病不到两个月后，我见到了他。他当时正坐在候诊室，读着一本书（他痴迷的样子，像运动员一样，几乎是竞技一般地阅读，常常一周就读完一本）。自他看急诊之后的八周内，他已经做了一次PET扫描 ① 、看了一位外科医生、进行了一次颈部肿块活检。正如预料，肿块是淋巴瘤，是一种少见的淋巴瘤变异体，叫作霍奇金病（Hodgkin’s disease）。

之后有了更多的消息：扫描显示，尔曼的癌症完全限于上半身的一侧。他没有产生任何一种偶尔会伴随霍奇金病出现的可怕症状，如体重下降、发热、寒战或盗汗。在一个从I到IV的分期系统中（后面加上A或者B表示是否伴有神秘的症状），他被归在病程中相对早期的阶段——IIA级。这是一个残酷的消息，但是那天早上在候诊室进进出出的所有病人当中，这种病情的预后却可能是最好的。在强化疗程后，他有很大的机会（高达85%的可能）被治愈。

我告诉他：“强化疗程，我是指几个月，甚至可能会延长到半年。会以周期方式给药，在中间我们可能还得检查血细胞计数。”每三周，尔曼的血液细胞数量刚刚恢复的时候，就要从头开始一整轮的循环，永无止境的化疗。

他会从第一轮疗程开始脱发。几乎可以肯定他永远不能生育了。可能在白细胞数减少到接近零的时候，会产生危及生命的感染。最不幸的是，化学药物可能会在未来导致第二次癌症。他点点头。我看着这些图景在他的脑中快速扩散，直到达到了最大影响。

我满怀歉意、结结巴巴地抓了一个比喻：“这将是一场拉锯战，一次马拉松。但我们会跑到终点的。”

他再一次沉默地点头，好像已经明白了。

☆☆☆

一个周三的早上，在我和尔曼见面不久后，我乘公交车横穿过波士顿，到达纳-法伯癌症研究所去见我的病人。我们大多把这家研究所简称为“法伯所”。西德尼·法伯活着的时候声名远扬，死后更备受尊崇：以他命名的“法伯所”现在是一座巨大的16层混凝土迷宫，里面塞满了科学家和内科医生，是一家综合的实验室，兼诊所、药房、化疗机构。它有2 934名员工，数十间会议室，大量实验室，一间洗衣房，四部电梯以及许多图书室。原来地下的实验室早已被周围伟岸的建筑物群所淹没。“法伯所”像一座巨大的精雕细琢的中世纪圣殿，永久地获得了它的神圣地位。

你一走进新楼，就会看到门厅里法伯的油画像，带着他典型的半忧郁、半微笑的表情注视你。楼里四处都记录着他的点点滴滴。通往研究人员办公室的走廊里，仍然悬挂着他曾为吉米基金会定制的卡通“肖像画”：白雪公主、匹诺曹、小蟋蟀、小飞象。我们用来进行活检的骨髓针，看上去像来自另一个时代的产物；可能它们曾在50年前被法伯或他的某个研究生磨砺过。漫步在这些实验室和诊室，往往会让人觉得随时会闯进癌症的历史。一天早上，我果然就碰到了：在赶电梯的时候，我猛地撞上了一位坐着轮椅的老人，我起初以为他是病人。但后来发现他就是汤姆·弗雷，这里的荣誉教授，正打算去16层他的办公室。

那天早上我的病人是一位76岁的妇女，叫作比阿特丽斯·索伦森（Beatrice Sorenson）。她喜欢别人叫她碧（Bea），总让我想起在自然史教科书上读到的那些能承担自身十倍体重的负载或跳跃到自身五倍高度的小昆虫或小动物。她小得不可思议：体重大约29公斤，身高135厘米左右，骨架精细，容貌好似小鸟，整体看起来像是冬天的一根小树枝。然而，与她娇小的外形不同，她个性坚强，轻盈的身体与强悍的灵魂互相平衡。她曾参加过海军，在两次战争中服役。即使我在高高的检验台上，面对她依然感到敬畏与谦卑，好像她在精神上俯视着我。

索伦森患有胰腺癌。2003年夏末，肿瘤被偶然发现，当时她腹痛腹泻，做了CT扫描，发现胰腺末端有一个四厘米大小的固态结节。（现在想想，腹泻可能与之无关。）一位勇敢的医生曾尝试切除手术，但切除的边缘仍存在一些肿瘤细胞。即使在肿瘤学这个本身就悲哀的学科中，这个没有被根除的胰腺癌，也被认为是悲哀中的悲哀。

索伦森的生活发生了翻天覆地的变化。她一开始就告诉我：“我想与它抗争到底。”我们努力抗争，整个初秋，我们用辐射轰击她的胰腺，杀死肿瘤细胞，然后用5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）进行化疗。在整个疗程中，肿瘤细胞一直在长。冬天，我们转而开始使用一种叫作“吉西他滨” （gemcitabine）又叫“健择”（Gemzar）的新药。肿瘤细胞不但对新药没什么反应，反而是在愚弄我们似的，进而向肝脏转移，让索伦森很痛苦。有时，我们干脆觉得不用任何药物也许会更好。

索伦森那天早上来到诊所，想看看我们是否能提供些其他建议。她穿着白色短裤和白色衬衫，薄纸般的皮肤上满是干纹。她可能哭过，但她的脸像密码一样，令我无法解读。

她的丈夫请求道：“她什么都能试，任何方法都行，她比看上去强壮多了。”

但不论她有多么坚强，已经没有别的办法能尝试了。我低头看着自己的脚，无法面对这个明显的问题。主治医生坐在椅子上不安地动来动去。

比阿特丽斯最终打破了尴尬的沉默。她耸耸肩，茫然地看着我们：“很抱歉，我知道我们已经到了终点。”

我们难为情地低头不语。我猜这并不是第一次由病人来安慰无计可施的医生。

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分别在两个上午，我们看到了两个肿块。这是两种截然不同的癌症化身：一种几乎肯定能治愈，而另一种必然走向死亡。在希波克拉底天真地创造了包罗万象的术语“karkinos”近2 500年之后，现代肿瘤学对癌症的分类并没有进步多少。尔曼的淋巴瘤和索伦森的胰腺癌，当然都属于“癌症”，都是细胞的恶性增殖。但这两种病的病程轨迹和“人格”实在是大相径庭。即使用同一个名字“癌症”来称呼它们，都感觉像是犯了某种医学上的时代错误，就好比在中世纪，人们习惯使用“apoplexy”形容任何形式的中风、出血或癫痫。我们像希波克拉底一样，天真地把肿胀的东西都归为肿块。

无论天真与否，20世纪60年代，正是这种笼统的归类，断然地、不可改变地认为在多样化的各种癌症之下，潜在的共性信念激励了拉斯克派。肿瘤学追求统一性的真理，那种1962年法伯所倡导的“普世性治疗”。如果20世纪60年代的肿瘤学家在想象一种能治疗所有形式的癌症的通用疗法，那是因为在他们的想象中，就有一种疾病统称为“癌症”。这种信念是这样的：只要治好其中一种，就会不可避免地走向下一种癌症的治愈，依次类推，像一个链式反应，直到整个邪恶大厦像多米诺骨牌一样倾倒。

那种一把大锤最终彻底击毁一种大病的设想，给内科医生、科学家和癌症游说者重新注入了活力和能量。对于拉斯克派人士来说，这是整合的原则、信念的秉承，一座吸引他们所有人唯一的灯塔。的确，拉斯克在华盛顿寻找到的癌症政治整合（由一位医生或科学家带领的单一机构和单一的资金来源）依靠的是一种更深的理念，一种医学上的团结一致；认为癌症是单一的疾病、一块巨石、一种单一而集中的故事。如果没有这种宏大、包罗万象的故事，玛丽·拉斯克和西德尼·法伯无法想象这样一场系统性的、有目的的战争。

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那天晚上把本·尔曼送到诊所的疾病——霍奇金淋巴瘤，本身在癌症世界中现身较晚。他的发现者托马斯·霍奇金（Thomas Hodgkin）是19世纪英国解剖学家，人又瘦又矮，留着铲状小胡子，长着弯得惊人的鼻子，看起来像一位从爱德华·李尔（Edward Lear）的诗中走出来的人物。

1798年，霍奇金出生在伦敦城外的一个小村庄里，来自本顿维尔一个基督教贵格派家庭。他是个早熟的孩子，很快成长为更加早熟的年轻人。他涉猎广泛，从地质到数学再到化学都轻松掌握，兴趣变化无常。他拜过地质学者为师，后来自己做了药剂师，最后获得爱丁堡大学的医学学位。

一次意外事件诱使霍奇金进入了病理解剖学世界，带领他走向“即将以他的名字命名的疾病”。1825年，伦敦的圣托马斯和盖伊医院（St. Thomas’and Guy’s Hospital）因人事问题一分为二：盖伊医院和它的新对手圣托马斯医院。这次分手就像很多离婚事件一样，立刻引发了分割财产的恶毒争端。这里的“财产”是一批可怕的馆藏：医院里珍贵的解剖标本——用甲醛泡在瓶子里的脑、心脏、胃、骨骼，这些储藏都是医院的教学用具。圣托马斯医院拒绝交出这些珍贵的标本，于是盖伊医院开始忙乱地筹建自己的解剖博物馆。霍奇金刚刚从第二次巴黎之行中归来，在那里他学会了如何准备和解剖尸体。他立即被盖伊医院聘用，为新解剖馆收集标本。这项工作提供的最有创意的学术奖赏，可能就是他的新职位：博物馆馆长及死尸检查员。

霍奇金为证明自己是一位杰出的尸检员、一位有魄力的解剖馆馆长，几年中他存储了上百份标本。收集标本是一项相当普通的任务；霍奇金的特殊才能是管理它们。他不但是图书管理员，也是病理学家，他发明了自己的病理学分类。如今，他最初用来储存收藏品的建筑已经损毁无遗。但是新的博物馆，仍展示着他原有的标本，成了一道奇观。位于高大建筑的深处，有四个房间围着中庭，这是一个钢铁和玻璃构造的巨大宝盒。你进门迈上楼梯，就会发现自己置身于一系列如瀑布般落下的展览柜之中。沿墙摆着一排排装满甲醛的罐子：一排是肺，另一排是心，还有脑、肾、骨等等。这种管理病理解剖物的方法，即通过器官分类，而不是按日期或疾病分类，在当时是一种新启示。霍奇金通过这种方式达到在概念上居住在人体里，并在人体内随意爬进爬出，同时注意到器官和系统的关系，逐渐，他发现自己能够凭直觉认出模式中的模式，有时甚至不需要进行特别的登记。

1832年初冬，霍奇金宣布自己收集了一系列尸体，大多数是年轻男子的，他们有着奇怪的系统性疾病。正如他所说，这些疾病有一种“特殊的淋巴结增大”的特点。如果仅凭肉眼观察，这种增大很可能被认为是肺结核或梅毒导致的，这些是当时较常见的会产生腺体肿大的疾病。但霍奇金坚信自己遇到的是一种全新的疾病，一种发生在这些年轻男子身上、未知的独特病状。他在论文《论淋巴结和脾的一些病态表现》（On Some Morbid Appearances of the Absorbent Glands and Spleen）中详细记载了七具有这种现象的尸体，并把它呈交给内外科学会（Medical and Chirurgical Society）。

这位年轻执拗的医生把旧的肿胀放入新的病理瓶中的故事，并没有引起很大的反响。据说，学会里只有八个人参加了这次讲座。散场后他们默默地鱼贯而出，甚至懒得在落满灰尘的签到簿上留下大名。

霍奇金本人也为自己的发现感到有点尴尬。他写道：“病理学论文如果没有辅助治疗的建议，不论治本还是治标，就可能被认为是没有价值的。”仅仅描述一种疾病，不提供任何治疗建议，对他来说似乎是一次空洞的学术练习、一种知识的浪费。在发表论文之后，他很快远离了医学。1837年，他与上级发生了一次相当激烈的冲突，随后辞去了盖伊医院的职位。接着，他在圣托马斯医院做过短暂的馆长——这是一次注定失败的重操旧业。1844年，他完全放弃了学术实践。他的解剖研究也慢慢地停止了。

1898年，霍奇金去世大约30年后，澳大利亚病理学家卡尔·斯滕伯格（Carl Sternberg）在用显微镜查看病人腺体的时候，发现一种特殊的细胞在盯着他：一种巨大、无序的细胞，有着裂开的、带着分成双叶的细胞核，模样像“猫头鹰的眼睛”一样，在淋巴的树林中阴沉地望着他。霍奇金的解剖分析终于有了最终的细胞解答。这些如猫头鹰眼睛般的细胞，就是恶性淋巴细胞，也是癌变的淋巴细胞。霍奇金病是一种淋巴结的癌症——淋巴瘤。

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霍奇金可能对自己仅能对该病做描述而感到失望，但他低估了仔细观察的价值——他坚持不懈地独自研究解剖学，结果偶然发现了这种形式的淋巴瘤所具有的最为重要的启示——霍奇金病有一种独特的倾向，会一个一个渗入附近的淋巴结。其他癌症则可能更不可预测，正如一位肿瘤学家所说，更“变化莫测”。比如肺癌，可能从在肺部的一个针状肿瘤开始，之后自我释放，突然转移到脑部；胰腺癌因喷雾般地把恶性细胞送入遥远的骨骼和肝脏而恶名昭著。但这位解剖学家发现的霍奇金病在解剖学上是驯良的，它好像会以精确、有序的速度，从一个相邻的淋巴结移动到下一个，从一个腺体到另一个腺体，从一个区域到另一个区域。

这种从一个淋巴结局部扩散到另一个淋巴结的倾向，使得霍奇金病在癌症史上独树一帜。霍奇金病是恶性疾病的另一个混杂体。如果说法伯的白血病占据了液态癌症和固态癌症之间的模糊边界，那么霍奇金病就占据了另一个古怪的边界，它是一种介于局部癌症与系统性癌症之间的疾病——霍尔斯特德对癌症的见解即将转变成盖伦的见解。

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20世纪50年代早期，在加利福尼亚一次鸡尾酒会上，斯坦福大学的一位放射学教授，亨利·卡普兰（Henry Kaplan）偶然听到一个要建直线加速器的计划，供斯坦福的物理学家使用。直线加速器是X射线管发展到极端的形式。像传统的X射线管一样，直线加速器也把电子对准目标发射，产生高强度的X射线。然而，与传统X射线管不同的是，直线加速器向电子灌输了大量的能量，使他们在撞击金属表面之前，就拥有极快的速度。它产生的X射线具有极强的穿透性，强到不仅能穿过组织，还能使细胞灼伤死亡。

卡普兰曾在国家癌症研究所接受训练，在那里学习了用X射线治疗动物的白血病，但他的兴趣渐渐转向人类的实体瘤——肺癌、乳腺癌、淋巴瘤。他知道，固态癌症可以用射线进行治疗，但癌症的外表面如同它的名字源于螃蟹的外壳一样，先要深入地穿透它，才能杀死癌细胞。直线加速器所产生的这种尖锐、密集、刀刃一样的射线，也许能让他达到深埋在组织里的肿瘤细胞。1953年，他说服斯坦福的一个物理学家和工程师小组，为医院量身定做了一台直线加速器。1956年，这台加速器被安装在旧金山的一座拱顶仓库里。卡普兰从附近汽车修理厂借来起重机，亲自穿梭在菲尔莫街和传教山庄之间的车流中，把加速器的巨大防护铅块运回仓库。

卡普兰现在可以透过铅块上面的一个小针孔，直接指挥微小、定量的强力X射线——成百万电子伏的能量集中爆发，能撕裂、杀死任何癌细胞。但是，要选择哪种形式的癌症作为目标呢？如果说卡普兰曾在国家癌症研究所学到过什么的话，那就是只要关注一种疾病，就能进入整个疾病的宇宙中。卡普兰在他的目标中所寻觅的特性，是相当明确的。由于直线加速器只能把杀灭光线聚焦在局部，那么它的目标就应该是一种局部癌症，而不是系统性癌症。白血病不在考虑之列。乳腺癌和肺癌都是重要的目标，但二者都是不可预测的、易变的疾病，有着神秘且系统的扩散倾向。卡普兰一双慧眼，很快扫过恶性肿瘤的世界，最终把目光停留在最自然的目标上——霍奇金病。

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国家癌症研究所的前高级临床医生乔治·卡尼洛斯（George Canellos）靠在椅子上，对我说：“亨利·卡普兰就是霍奇金病。”当时，我们坐在他的办公室里，他在一堆手稿、论文、文献、书籍、目录和报告中到处翻找，从他的档案中抽出卡普兰的照片。照片中的卡普兰戴着蝴蝶领结，在国家癌症研究所盯着几打论文；另一张照片上他穿着白色外套，站在斯坦福的直线加速器旁，离他鼻子几英寸的地方就是500万伏的加速器探针。

卡普兰并不是第一位用X射线治疗霍奇金病的医生，但他肯定是最坚持、最有系统性和最专注的医生。20世纪30年代中期，瑞士放射学家雷内·吉尔伯特（Rene Gilbert）展示了放射能有效、神奇地消灭霍奇金病的肿胀淋巴结。但吉尔伯特的病人们在治疗后都会复发，而且常发生在紧邻放射区域的淋巴结里。多伦多总医院（Toronto General Hospital）的一位加拿大外科医生威拉·彼得斯（Vera Peters）进一步深入吉尔伯特的研究，再扩大放射范围，让X射线不仅照射一个肿起的淋巴结，而是整个区域的淋巴结。彼得斯管这个策略叫“扩大野放疗”。1958年彼得斯在分析她治疗的一组病人的时候，观察到扩大野放疗能显著增加霍奇金病早期患者的长期生存率。然而彼得斯的数据是基于对以前被治疗病人的历史分析回顾而来的。历史上的序列会使结果偏倚，原因是医生对病人疗法的高度选择性，还有他们只计算做过的最好的结果，所以彼得斯需要更严格的医学实验，一次随机临床试验。

除了彼得斯，卡普兰也意识到扩大野放疗能减少复发，提高生存率，甚至也许能治愈早期的霍奇金病。但他缺少正式论据。1962年，亨利·卡普兰受到一位学生的质疑，遂着手证明自己的观点。

卡普兰设计的试验，迄今仍高居经典实验之列。在第一套叫作“L1”的试验中，他分配了同样数量的病人到“扩大野放疗”和局限的“相关野放疗”，并绘制了未复发存活曲线。答案非常明确。扩大野放疗，也被另一位医生描述为“细致的放射疗法”，大大降低了霍奇金病的复发率。

但卡普兰知道，复发率降低并不等于治愈。因此他更加深入地进行研究。两年后，斯坦福小组开始进行更大规模的放射，包括主动脉周围的淋巴结。主动脉是从心脏通出的粗大弓形血管。在这里，他们引入了一种创新的方法，后来证明对他们的成功起到了关键作用。卡普兰知道，只有那些患有局部霍奇金病的病人，才可能从放射疗法中获益。而为了真实检验放疗的效果，卡普兰意识到，他可能需要一组严格限制的病人——病人的霍奇金病必须只涉及几个相邻的淋巴结。为了排除淋巴瘤体内散布更广泛的病人，卡普兰设计了一套强效的系统测试，对病人的疾病进行分期，包括验血、详细的临床检查、一个叫作淋巴管造影术的检查程序（是一种专门为淋巴结进行CT造影技术的原始祖先），还有骨髓活检。即便如此，卡普兰仍不满意：他更加小心地开始进行探索性腹部手术，以及内部淋巴结活检，来确定只有限制在局部患病的病人才能加入他的试验。

放射线的剂量现在高得惊人。结果也同样令人满意。卡普兰甚至记录到了更长的生存期，已经延伸到了几十个月，然后是几十年。当第一批病人活过五年后，他开始揣测，或许有些人已经被扩大野放疗治愈了。最终，卡普兰的试验方法从旧金山的仓库走进了主流的临床世界。

但是，霍尔斯特德不就是前车之鉴吗？难道放射手术不会陷入同样的逻辑吗？即开拓越来越大范围的治疗，但病情每况愈下？为什么别人失败的地方，卡普兰能成功呢？

首先，因为卡普兰是对疾病早期的病人施用仔细、严格的放射治疗。并且在实施放射治疗之前，殚精竭虑地给病人分类。通过严格限定治疗的病人，卡普兰显著地提高了成功概率。

第二，他的成功，是因为他选对了目标。霍奇金病，在很大程度上讲是一种局部疾病。1968年，《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine） 的一位评论员曾做出令人铭记的评论：“在所有尝试治愈霍奇金病的努力中，最基本的一点是认为这些病例中，相当大一部分都是局部性的。”卡普兰极度严谨地处理霍奇金病本质性的生物学特征。如果霍奇金病的淋巴瘤在体内运动得更加随意，以及如果扩散的神秘区域更加常见的话（比如几种乳腺癌），那么卡普兰这种划分的策略即使附以不厌其烦的详细检查，也会从根本上注定失败。卡普兰并没有试图调整疾病去吻合药物，他学会了让药物去适和正确的疾病。

一丝不苟地把某一特别疗法匹配于有固定形式和具体分期的癌症，这一简单原则最终会在癌症治疗中得到其应有的评价。卡普兰意识到，早期、局部的癌症往往与广泛扩散的转移性癌症有内在的不同；即使同一类型的癌症也是如此。霍奇金病的近百个病例虽然在病理学上被划分为一个整体，却是近百种拥有共同主题的不同的变异体。癌症拥有狂暴的性情、个性和行为。生物学上的异质，要求治疗方法的不同；同样的治疗不能任意施加于所有病例。即使卡普兰在1963年就彻底明白了这一点，并把它作为治疗霍奇金病的原则，那一代肿瘤学家仍要花上几十年的时间，才明白同样的道理。

① PET指正电子发射断层扫描技术，是采用病人注射放射性物质之后扫描，也就是采用内放射扫描，主要观察有无肿瘤转移。——编者注

行进中的军队

现在，我们是一支行进中的军队。

——西德尼·法伯，1963年

下一步：完全的治愈，势不可挡。

——国家癌症研究所所长 肯尼斯·恩迪克特（Kenneth Endicott），1963年

为了寻求（在癌症中）长期生存，侵略性的多重药剂疗法扮演的角色远远没有被人弄清楚。

——R·斯坦（R. Stein），科学家，1969年

1963年夏末的一个午后，国家癌症研究所的资深研习员乔治·卡尼洛斯走进临床中心，看见汤姆·弗雷正在研究所的一块黑板上潦草地写着什么。弗雷穿着白色的长外套，正在罗列化学药品名单，并用箭头串联它们之间的关系。黑板的一边，是一列细胞毒素药物——环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、甲氨蝶呤。在另一边，是一列朱布罗德和弗雷想尝试治疗的新癌症：乳腺癌、卵巢癌、肺癌、淋巴瘤。连接黑板两边的是用粉笔画的线，把细胞毒素组合与癌症连接起来。乍一看，好像弗雷正在演算数学公式：A+B杀死C，E+F消灭G。

弗雷单子上的药，大体上有三个来源。有些比如氨喋呤或甲氨蝶呤，是科学家灵光乍现的产物（法伯通过猜测叶酸拮抗剂可能阻碍白血病细胞生长，发现了氨喋呤）。其他一些，比如氮芥或者放线菌素D，是机缘巧合的产物，比如人们偶然发现芥子气或土壤细菌能杀灭癌细胞。而其余的，比如6-巯基嘌呤，来自药物筛选工作——检测上千种分子并找到少数几种拥有杀灭癌细胞活性的药物。

有一个显著的共性把所有这些药物联系在一起，那就是它们都毫无例外是“细胞生长抑制剂”。比如氮芥会损伤DNA，杀死几乎所有正在分裂的细胞；它能优先杀死癌细胞，因为癌细胞分裂得最活跃。想要设计出一种理想的抗癌药物，必须要在癌细胞上鉴定出一个特殊的分子靶点，并且创造出一种化学药物来攻击这个靶点。但人们对癌症的基本生物学特性所知太少，事实上在20世纪60年代，想要找到这样的分子靶点是难以想象的。但是即使缺少这样的靶点，弗雷和弗雷瑞克也治好了一些患白血病的孩子。即使一般的细胞毒素，如果配以充足的活性剂量，都能以这种方式最终消除癌症。

这种虚张声势的逻辑必然是一种催眠药。当时研究所里的另一位职员，文森特·德维塔（Vincent DeVita）写道：“20世纪60年代，新一代癌症研究员曾想解决一个共同的问题，那就是细胞毒素化疗是否有能力治疗任何一种晚期恶性肿瘤。”对于弗雷和朱布罗德来说，回答这个“共同问题”的唯一方法，就是运用越来越多的组合化疗设备，来对抗另一种癌症——这次是一种固体肿瘤——这将让他们重走探究白血病的进程。如果这种疗法能对另一种癌症产生效果，那么毫无质疑，肿瘤学已经发现了对付共同问题的通用解决办法。那时，一种疗法就能治疗所有的癌症了。

但是要用哪种癌症验证这个原理呢？像卡普兰一样，朱布罗德、德威塔和卡尼洛斯同样把目光转向霍奇金病，这种处于固体与液体之间模糊的边界地带的癌症，也是一个介于白血病、肺癌或乳腺癌之间的踏脚石。卡普兰已经在斯坦福证明了霍奇金淋巴瘤可被精密地分期，那种局部疾病可以用高剂量的扩大野放疗治愈。卡普兰已经解开了一半的方程式：他曾用局部疗法和放射治疗治愈了只发生在局部的霍奇金病。如果转移性的霍奇金病能通过系统、强力的组合化疗法治愈，那么朱布罗德的“通用解决方法”就有可信度了。这样，方程就能被完全解开。

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文森特·德威塔来自纽约混乱的扬克斯区，为人坦率、勇敢好斗，连续从大学和医学院拿到学位，并于1963年来到国家癌症研究所，一脚踏进了朱布罗德、弗雷和弗雷瑞克令人着迷的研究轨道。他将这些人采用的非传统方法称为“疯子做的癌症研究”，并立刻痴迷于此。这些人是癌症研究中的勇士，是发明了几乎能杀死病人的新药的杂技演员，玩的是死亡与孩子的游戏。他认为：“一定要有人向怀疑派表明，只要用对了药就真的可以治愈癌症。”1964年初，他开始着手证明这些怀疑派是错误的。

德威塔领导第一个试验，就是检验强力组合化疗治疗晚期霍奇金病的四种药物——甲氨蝶呤、长春新碱（也叫作长春碱）、氮芥和强的松（一种叫作“MOMP”的强毒性鸡尾酒）。这次试验仅治疗14位病人；他们都入院治疗，被限制在隔离房中，防止血液中白细胞计数降低，引发感染危及生命。不出所料，这种治疗方法在国家癌症研究所受到了尖锐批评，这又是一次通往混合毒剂的死亡世界的飞跃。但弗雷出面，平息了批评，使这个项目得以继续进行。

1964年，德威塔进一步调整了疗法。甲氨蝶呤被一种更强力的甲基苄肼试剂所取代，治疗周期从两个半月延长到六个月。德威塔带着一组志趣相投的年轻研究人员，开始让晚期霍奇金病患者加入“新鸡尾酒疗法”的试验中，这个试验叫“MOPP”。与淋巴母细胞白血病一样，霍奇金病是一种罕见疾病，但是研究者并不需要费力地找病人。晚期霍奇金病，往往伴随幽灵般的复发症，危及生命。青年男女（这种疾病通常会袭击二三十岁的男女）往往被作为没有治愈希望的病例送到国家癌症研究所来，因此他们就成了理想的实验对象。仅仅三年，德威塔和卡米洛斯共吸收了43位病例患者。其中9人按卡普兰的方法接受扩大野放疗，但不幸的是，疾病仍然无情地出现广泛扩散和转移。其他人则用特定的某些单一试剂来治疗。他们中无人对先前的药物有任何持续的反应。

因此，就像在他们之前更年轻的一组白血病团队一样，一组新的患者每两周在这家机构里出现，坐上临床中心的塑料椅，排队领取政府分发的饼干，等待试验药物的突袭猛攻。他们中最小的12岁，甚至还算不上是少年，但淋巴瘤细胞占据了她的肺和肝。一位13岁的男孩胸膜腔生出了霍奇金病，恶性液体压迫着胸腔和肺，让他呼吸困难。他们中年纪最大的是一位69岁妇女，霍奇金病堵塞了她的肠道入口。

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如果VAMP的恐怖在于感染引发的死亡——孩子们倒在病床上戴着呼吸机，细菌在血液中流窜，却找不到任何白细胞，那么MOPP的恐怖则深入内脏，导致过度呕吐致死。伴随着治疗产生的恶心感是毁灭性的。它突然出现，强烈得几乎让人失神落魄，又突然减轻。许多病人，每两周要从附近的城市搭机过来接受治疗。飞机在空中颠簸飞行，药物在血液里左冲右撞，对很多人来说，这是一个比疾病更恐怖的噩梦。

反胃恶心仅仅是开始。随着德威塔不断推进组合化疗的进程，更复杂和新奇的折磨也相继出现。化疗会造成男性和一些女性永远失去生育能力。细胞毒素药物引起的免疫系统丧失会引发特殊的感染——一种由卡氏肺孢子虫（PCP）引起的罕见肺炎。第一例成人病例在一位接受了MOPP的病人体内发现。也许化疗最令人不安的副作用会在十年以后才出现。几位由霍奇金病治愈的年轻人，可能由于早期MOPP化疗，又出现了第二种癌症，它通常是一种有极富攻击性和抗药性的白血病。和放射线一样，细胞毒素化疗会变成一把双刃剑：一方面治疗癌症，另一方面引发癌症。

尽管存在明显糟糕的副作用，但在治疗过程之初，这种疗法还是收到了成效。几周内，很多年轻人体内明显肿胀的淋巴结消散了。来自伊利诺斯的一位12岁男孩，曾被霍奇金病折磨得死去活来，体重还不足23公斤；经过不到三个月的治疗，体重增长了一倍，身高也窜了大约60厘米。其他病人身上，霍奇金病对器官的残害也减轻了。胸膜积液慢慢清除，肠内的淋巴结消失了。几个月过去，组合化疗明显地取得了又一次的成功。半年后，43名病人中有35名得到了完全缓解。MOPP试验并没有对照组，但人们不需要对照组就能看出效果。对于晚期霍奇金病患者而言，这种反应和缓解率是史无前例的。这种成功将会长期持续下去：一半以上的患者会被治愈。

即使早期并不相信化疗的卡普兰都表示震惊。他写道：“有些晚期病人现在都毫无复发地活下来，多重药物化疗戏剧性地改变了先前被分到III期或IV期霍奇金病的预后。

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1968年5月，MOPP试验上升到意料之外的强度，在淋巴母细胞白血病界也出了同样出乎意料的新闻。

弗雷和弗雷瑞克的VAMP疗法，受挫于一个奇怪而残酷的阶段。组合化疗治愈了大多数孩子血液和骨髓里的白血病，但是癌症却在脑内爆炸性地发作。1962年VAMP试验之后的几个月，这些患儿大多带着看上去无害的神经症状蹒跚着回到了诊所，但在一周或两周后，情况急转直下，突然死亡。曾经被广泛赞誉为国家癌症研究所成功典范的VAMP，反而变成了一场噩梦。在最初接受治疗的15位病人中，只有两人活了下来。在国家癌症研究所，曾经激励了最初研究的雄心和声势，如今走向了冷酷的现实。也许法伯的批评是正确的。也许淋巴母细胞白血病，最多只能暂时缓解，但永远不能治愈。也许最终，保守疗法才是最佳选择。

但是，许多肿瘤学家已经尝到了高剂量化疗的成功滋味，他们无法压抑自己的乐观情绪：万一是VAMP的强度还不够呢？如果化疗能够更进一步增强、更接近容忍极限呢？

这场争论的带头人是36岁的肿瘤学家唐纳德·平克尔（Donald  Pinkel），他曾是法伯的弟子，被从波士顿招募到田纳西州的孟菲斯，筹建一个白血病项目。在许多方面，孟菲斯都是波士顿的反面。孟菲斯到处充斥激烈的种族压力和摇滚乐，南面是金粉大厦林立的恩赐之地，北边是严酷孤立的黑人居民区。孟菲斯骚动不安、无法预测、色彩缤纷、常年温暖，并且在医学上讲，是一个无人地带。平克尔的新医院叫圣犹大医院（St.Jude，很适当地以注定失败的守护神命名），是一座混凝土的海星状建筑，突兀在一片不毛之地的停车场上。1961年，平克尔来到这里的时候，医院还几乎不能运转，“没有过去的记录、资金不确定、大楼未完工、缺少医护人员和其他员工” 。

尽管如此，平克尔仍然建立了一个化疗病房并投入运作，有护士、住院医生，还有受过培训的研究员专门管理有毒、易变的药物。平克尔小组远离纽约和波士顿的白血病研究中心，一心要超越其他所有白血病试验，要青出于蓝，把高剂量的组合化疗推到极致。因此，平克尔在一次又一次的试验中苦心钻研，一步又一步接近耐受性的最大极限。平克尔及其同事对原有疗法进行了四项重要革新。

首先，平克尔解释说组合药物对引起缓解是必要的，却是远远不够的。也许我们需要组合的组合——六种、七种甚至八种化学毒素彼此混合搭配，以获得最大的效果。

第二，由于强力的化学药品无法打破血脑屏障，很容易引起神经系统的复发，也许需要把化疗药剂注射到浸入脊髓的液体，逐步灌入神经系统。

第三，或许仅用滴注法也是不够的。既然X射线能穿越血脑屏障，深入大脑，也许人们需要用高剂量的放射线照射颅骨，杀死脑内残余的癌细胞。

最后，正如李敏求在治疗绒毛癌时所发现的，也许化疗不应仅持续几周或几个月，像弗雷和弗雷瑞克做的那样，而应该坚持一个月又一个月，持续到两年，甚至三年。

从这些指导原则中产生出的治疗方案，正像平克尔的一位同事描述的那样，是“一次全面战斗”。首先，快速、连续地施用标准的抗白血病药物；然后，在确定的时间间隔下，将甲氨蝶呤通过脊髓穿刺注入脊髓；用高剂量的X射线照射大脑；之后，化疗由更高剂量的药物和交替的间隔期进行巩固，“使用最大耐受的剂量”。患者往往还需要抗生素和输血，通常连续进行几周。长达两年半的疗程中涉及多次辐射照射、大量验血、几十次脊髓穿刺、多次静脉注射药物——这是如此精确、高要求的策略，单单是为了正确地调整剂量和进行监测，都势必要牺牲几个病人才有可能做到。因此，有期刊拒绝刊出报道。即使在圣犹大医院，这种疗法也被认为毒性太强，年长的研究员了解其中的风险，不愿意冒险。因此，这个试验在平克尔的监督下，被分配给了相对年轻的内科医师。平克尔称其为“全面治疗”。

作为研究医师，我们称其为“全面地狱”。

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2004年夏天，卡拉·里德走进了这样的地狱。化疗放疗接连不断，黑色浪潮一波接一波。她有几天在晚上溜回家（孩子们已经睡了，丈夫等她回来吃晚饭），第二天一早再回到医院。她失眠、掉发、没胃口，之后她失去了更重要的、无法形容的东西——她的心气儿、她的动力、她的意志。她如行尸走肉般在医院四处徘徊，拖着小小的步伐从输液室的蓝色塑料椅走到中间走廊的饮水机，然后挪着相同的步子走回椅子。她回忆道：“放疗简直是最后一根稻草。我像尸体一样，一动不动躺在诊疗台上，脸上带着面罩，我常常怀疑自己是不是还能醒过来。”就连在卡拉治疗的第一个月里定期来波士顿看望她的母亲，在回到佛罗里达的家时也眼睛通红，筋疲力尽。

卡拉更深地缩回自己的世界里。她的忧郁固化为某种坚硬的甲壳，而她本能地钻了进去，把一切都关在了外面。她失去了朋友。在她刚开始看病的那几次，我注意到她常常带着一位快乐的年轻女性作为同伴。某天早上，我注意到那位朋友不见了。

我问道：“今天没有伴儿？”

卡拉扭过脸，耸耸肩。“我们吵架了。”她的嗓音有些无情和呆板，“她想被需要，我不能满足她的那种需要。现在不行。”

我尴尬不已，很同情那位走掉的朋友。作为卡拉的医生，我也同样需要被需要，需要得到承认，至少作为她战斗外围的参与者而被承认。但卡拉没有任何情感的能量来帮自己康复，当然更无余力去满足别人的需要。对她来说，同白血病的抗争已经变得非常私密、深入内心；我们这些在外围的其他人，都是幽灵般的旁观者：是在她头脑外徘徊的僵尸。她来就诊，都是以尴尬的沉默开始和结束。早上，她穿过医院进行另一次骨髓活检，尽管冬日的阳光散射在房间里，但我仍感到一丝寒意，一种接近同情但并非同情的沉重感。

检查，一项接着一项。卡拉的疗程已经持续了7个月，她一共来诊所66次，接受了58次血检、7次骨髓穿刺、几次骨髓活检。一位曾担任护士的作家把这种典型的“全面治疗”过程，按照患者涉及的检查如此描述下来：“从他确诊开始，埃里克的病持续了628天。其中1/4的时间，他不是躺在医院床上就是在看医生。他进行了超过800次血检，很多次的脊髓和骨髓穿刺，30次X射线，120次生化检查，输血超过200次。他的治疗中涉及至少20位医生，包括血液学家、胸腔医学家、神经病学家、外科医生、专科医生等，还不包括心理医生和几十位护士。”

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平克尔及其小组是如何在孟菲斯说服四到六岁的孩子完成这个治疗程序的，我们不得而知。但是他做到了。1968年7月，圣犹大小组发表了最早的完全疗法的迭代治疗结果的初始数据。（平克尔小组在1968年至1979年间连续进行了8次试验，每次都对疗法做出了修改。）这次早期的试验，不过是一家医院对单组病人小型的非随机性尝试。但是忽略所有这些附加说明，结果仍是令人振奋的。孟菲斯小组总共治疗了31位患者。他们中27名得到了完全缓解。复发中位时间（即在确诊与复发之间的时间，用于衡量疗效）延长到近5年，这是大多数法伯最早期患者最长缓解期的20倍。

但最重要的是，有13位病人（大约是原有病人的三分之一），再也没有复发过。他们停止化疗后，仍然活了下来。孩子们月复一月地回诊所复查。最长的缓解时间已经到了六年，是那个孩子生命的一半。

1979年，平克尔小组重访了用全面疗法医治了几年的整组患者。在八次相继的试验中，总共有278名患者完成疗程，停止了化疗。其中，约1/5的人复发了。任何人都能看出来，剩下的八成患者，在化疗后仍未复发，也就是说“治愈了”。平克尔在一篇评论文章中写道：“儿童急性淋巴性白血病，不能再被认为是不可治愈的了。我们不能再接受以缓解为目标的治疗方案。”

当然，他是在写给未来，但在一种更神秘的意味上，他也是在写给过去，写给那些曾深深怀疑白血病治疗，以及曾与法伯争论要让这些孩子“在平静中死去”的那些人。

① 1981年，在免疫缺陷的同性恋男子中自发引起了同样的肺炎，宣告了美国HIV流行病的到来。

② 虽然平克尔在波士顿曾受法伯指教，但后来他去水牛城的罗斯维尔癌症中心工作了数年，于1961年转去孟菲斯。

③ 罗斯维尔癌症小组，由纽约纪念医院的詹姆斯·霍兰德和约瑟夫·布尔切诺（Joseph Burchenal）领导，继续与平克尔合作完善白血病的治疗方案。

马车和马

我并不反对乐观，但我害怕自欺欺人的那种乐观。

——马文·戴维斯（Marvin Davis）论癌症“治疗”，

《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）

趁热打铁的时候到了。

——西德尼·法伯致玛丽·拉斯克1965年9月

一次征服是巧合，但两次就足以说明问题了。1968年秋，当贝塞斯达和孟菲斯公布其重大试验成果时，癌症世界经历了一次地震般的转变。正如50年代晚期，德威塔回忆道：“想成为化疗医师，需要朴素而坚定的勇气……当然，这种勇气，就是坚信癌症最终会被药物打败。当然这需要证据。”

就在十年以后，有力的证据戏剧性地出现了。用高剂量化疗药物治疗淋巴母细胞白血病，被斥为生物学的一次侥幸成功；但治疗霍奇金的病时，同种策略的成功使它看上去像一个普遍真理了。德威塔写道：“一场革命已经展开。”国家癌症研究所所长肯尼斯·恩迪克特也表示赞同：“接下来的必然结果就是完全治愈。”

在波士顿，法伯以他认为最棒的方式对这一消息进行了庆祝——举行一次大型社交聚会。选一个有代表性的派对日期并不难。1968年9月，吉米基金会21岁了 ① 。法伯把这个日子重定为象征吉米的21岁生日，一个 “癌症患儿”的成年礼。50年代，“多样俱乐部”曾在斯塔特勒饭店（Statler Hotel）门外放置吉米基金的棒球捐款箱；这一次，该酒店的帝国舞厅被盛装布置，准备一次大型庆典。宾客名单里包括了一直跟随法伯大放光彩的内科医生、科学家、慈善家和政治家。玛丽·拉斯克虽然不能参加这次盛会，但她派来了美国癌症协会的埃尔默·博斯特（Elmer Bobst）。朱布罗德乘飞机从国家癌症研究所赶来。肯尼斯·恩迪科特也从贝塞斯达赶来。

名单里明显缺了一个人，吉米本人，也就是艾纳·古斯塔夫森。法伯知道他的下落（法伯透露给新闻界，他还活着，而且活得很好），却刻意隐瞒了其他的消息。法伯坚持认为，吉米只是抽象的符号。真正的吉米回归了自己私密的隐居生活，在缅因州一个农场与妻子还有三个孩子生活在一起。他能重返正常生活是抗癌成功的一个标志。如今他已32岁。近20年以来，没人见过，也没人拍到过他的照片。

晚会的最后，咖啡杯被撤下的时候，法伯在夺目的灯光下走上舞台。他说，吉米诊所如今正处在“科学和医学史上最幸运的时代”。在全国，许多研究所和个人，以及综艺俱乐部、电影界、波士顿勇士队……红袜队、体育界、新闻界、电视及广播界都聚集到癌症的周围。法伯宣布，当天晚上在舞厅将要庆祝的，并不是某个人的生日，而是曾经围绕一种疾病而陷入重围的社群的诞生。

这个社群现在似乎已到了临近突破的时候。就像德威塔描述的那样：“治疗学拼图里丢失的一块——对系统性癌症的有效化疗”已经被发现了。只要找到正确的组合，高剂量的化疗组合药剂能治疗“所有的”癌症。一位作家写道：“如今，处方医生掌控着化学的兵工厂，点点滴滴都给他们巨大的力量……就像本世纪初，英勇的外科医生执掌的手术刀一样。”

这种系统性治疗的前景令肿瘤学家陶醉。同样，它也使共襄大计的政治力量兴奋起来。“战争”的意思是强大有力、充满渴望而又有扩张性，这个词抓住了抗癌运动的实质。战争需要战士、武器、士兵、伤员、幸存者、旁观者、合作者、战略家、哨兵和胜利。同样，在抗癌战争中，想在里边找到每一个比喻的实体并不难。

战争还需要清晰地定义敌人。即使无形的敌人，也被战争有形化、具体化了。因此，癌症这个形态不定的疾病，被重铸为一个单独的、巨大的实体。这是“一种疾病”。正像休斯敦肿瘤学家以赛亚·菲德勒（Isaiah Fidler）一针见血的描述：大家认为癌症具有“同一种病因、同一种机制和同一种疗法”。

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如果说临床肿瘤学家曾把细胞毒素化疗混在一起，作为癌症治疗的统一疗法的话，那么癌症科学家就有自己的理论来推动研究 “一致的病因”，那就是病毒。这一理论的始祖是佩顿·劳斯（Peyton Rous），他是一位驼背、白发苍苍的鸡病毒学家，一直静静地栖息在纽约洛克菲勒研究所的实验室，直到20世纪60年代，他才从人们遗忘的角落中被拽出来。

1909年（注意这个时间：霍尔斯特德刚刚完成他乳房切除术的研究，尼利还没有为他“悬赏”的癌症治疗打广告），30岁的科学家佩顿·劳斯在洛克菲勒中心新建了他的实验室，人们带给他一只在背上长了肿瘤的鸡，这种黑白色的鸡是一种叫作普利茅斯洛克鸡（Plymouth Rock）的物种。它长了罕见的癌症，这对于别人来讲可能没什么，但是不屈不挠的劳斯争取到了200美元的拨款，来研究鸡的癌症。很快，他将这个肿瘤归类为恶性肉瘤，这是一种结缔组织癌症，菱形、狐狸眼状的细胞薄层侵入了肌腱和肌肉。

劳斯最初对鸡肉瘤的研究貌似与人类癌症相关甚少。20世纪20年代，人们已知的唯一致癌因素，就是环境中的致癌物，比如镭元素（想想玛丽·居里的白血病）或者有机化学试剂，比如我们知道石蜡和染料副产品能导致实体瘤。18世纪末，一位名叫波西瓦·帕特（Percivall Pott）的英国外科医生提出，阴囊癌这种在扫烟囱工人中流行的癌症，是由长期暴露在烟囱灰和烟雾中导致的。

这些观察结果产生了一种叫作“细胞突变假说”的癌症理论。这一理论主张：烟灰或镭元素这类环境致癌物会以某种方式永久改变细胞的结构，从而引发癌症。但是这种改变的准确性质仍不可知。显然，烟灰、石蜡和镭元素具有以某种方式，把细胞改变为恶性细胞的能力。但是，为何这么多种不同的损害，会在病理上转变成同一种损害呢？也许我们缺少的是一种更系统的解释，一种关于致癌作用更深刻、更基础的理论。

1910年，劳斯无意之间引发了大家对体细胞突变理论的质疑。他在用梭形细胞肉瘤进行实验的时候，把肿瘤细胞从一只鸡注射到另一只鸡体内，发现癌症能从一只鸡传递给另一只鸡。他写道：“我把普通家禽中的梭形细胞肉瘤繁殖到了第四代，很快，肿瘤生长、渗入、转移，并且一直保持纯种形态。”

这很稀奇，但仍然是可以理解的——癌症是一种源于细胞的疾病，细胞从一个生物体转移到另一个生物体，想必也会传播癌症。然而，劳斯无意间又发现了一个更加奇特的结果。他通过一系列过滤器过滤细胞 ② 以后，把肿瘤从一只鸟转移到另一只鸟。劳斯本来以为肿瘤会停止传播，但是相反，肿瘤像幽灵一般，继续传播。有时甚至细胞越少，传播性越强。

劳斯断定，负责携带癌症的载体，并不是一个细胞，也不是环境致癌物，而是一些潜伏在细胞内的小颗粒。这些颗粒十分微小，能轻易通过大多数滤网，在动物体内持续地产生癌症。唯一具有这些性质的生物微粒，就是病毒。之后，他的这种病毒被称为劳斯肉瘤病毒（Rous sarcoma virus），简称“RSV”。

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第一个致癌病毒RSV的发现，剧烈地冲击了“体细胞突变学说”，并引发了寻找更多癌症病毒的狂乱风潮。引起癌症的原因，似乎已被找到。1935年，劳斯的同事理查德·斯科普（Richard Schope）提出了一种乳头瘤病毒，能在白尾灰兔中引发疣状肿瘤。十年后，20世纪40年代中期，传来在鼠和猫体内找到导致白血病的病毒的消息，但仍没有在人体内发现一种真正致癌的病毒的迹象。

1958年，在近30年的努力后，辛苦的搜寻终于获得了一个重要成果。爱尔兰外科医生丹尼斯·伯基特（Denis Burkitt）发现了一种攻击性强的淋巴瘤（现在被称为伯基特氏淋巴瘤）在撒哈拉以南非洲一带的疟疾患儿中局部传播。这种分布模式暗示了一种传染因素。两位英国病毒学家分析了从非洲得到的淋巴瘤细胞，在其中发现了一种传染因子——不是疟原虫，而是一种人类癌症病毒。这种新的病毒被命名为艾巴氏病毒（Epstein-Barr virus），或者“EBV”。［我们对EBV这个名字可能更加熟悉，因为这种病毒能引发传染性单核细胞增多症（mono）。］

人类致癌病毒的总数现在达到了1。虽然这个数字微不足道，但是癌症病毒学说现在已经流传开了。一方面因为病毒在整个医学界是新的风潮。几百年来，病毒性疾病都被认为是不可治愈的；如今，有了预防的可能：1952年夏天出现的小儿麻痹疫苗已成为非凡的成就；癌症和传染病最终会重叠为同一病理本质的想法充满诱惑，让人无法抗拒。

1962年，《生活》杂志在封面上宣称：“癌症可能是传染性的。”劳斯收到了几百封来信，焦虑的人们询问暴露在致癌细菌或病毒中是否安全。这种推测很快演变成了歇斯底里和恐惧。有些人想，如果癌症会传染，为什么不把病人隔离起来阻止传播呢？为什么不像隔离肺结核和天花病人那样，把他们送进无菌病房或隔离间呢？一位女士坚信自己已经接触了一位咳嗽的肺癌病人，她写道：“我能用什么办法杀死癌症细菌？能用烟熏消毒房间吗？我是否应该退租，搬出去住呢？”

如果“癌症细菌”已经剧烈地感染了一个领域，那就是公众和研究者的想象空间。法伯成了此说的狂热信徒。20世纪60年代早期，国家癌症研究所在他的坚持激励下，开展了一个“专项病毒癌症计划”，这是在化疗研究项目之后，又一次形式明确地系统性寻找人类癌症病毒的计划。这项计划像滚雪球一般引起了公众关注，得到了巨大的支持。国家癌症研究所投资的实验室里，上百只猴子被接种了人类肿瘤，人们期待它们能成为研究、开发疫苗的病毒培养器。不幸的是，这些猴子没有产生哪怕一种癌症病毒，但这并没有影响人们的乐观情绪。在接下来的十年中，癌症病毒计划花掉了国家癌症研究所超过10%的预算——近5亿美元。相比之下，该所旨在评价饮食对癌症的作用的“癌症营养计划”，最起码是同等重要的一个课题，却只得到1/20的配额。

佩顿·劳斯被迎回科学的主流，而且被推崇到永恒的科学圣徒的地位。1966年，在被忽视了整整55年之后，他获得了诺贝尔生理学或医学奖。12月10日晚，在斯德哥尔摩的颁奖仪式上，他像一位复活的救世主一般站在领奖台上。劳斯在他的致辞中谈到，癌症的病毒学说还需要人们做更多的工作来细化。劳斯说道：“与产生肿瘤有关的病毒还相对较少。”但劳斯像斗牛犬一样捍卫这个学说，不愿意认输，他痛斥癌症可能由细胞内其他原因引起的学说，比如基因突变。“有一个很受欢迎的解释，致癌基因导致体内细胞基因的改变，用术语称之为体细胞突变。但是当我们把大量的事实放在一起看时，就能果断地排除这个假设。”

他到处抱怨：“体细胞突变的假说产生了什么成果？……体细胞突变假说最重要的结果，就是它对研究人员的影响。对它的信徒人来说，它就像一剂镇静剂。”

劳斯提供了自己的镇静剂：病毒引起癌症的一个统一假说。他的许多听众没心情理会这些警醒和复杂性，只是渴望吞下他给的药。癌症的体细胞突变学说走到了尽头。研究环境致癌因素的科学家们必须重新解释，为什么镭元素或烟灰会导致癌症（病毒学家推测说，也许这些损害激活了体内的病毒）。

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于是，两种肤浅的学说大胆地结合在一起，过早地形成了全面的理论。一方提供原因：病毒引起癌症（尽管绝大多数病毒都尚未发现）。另一方提供治疗：某种细胞毒素的组合药剂能治疗癌症（尽管大多数癌症的具体组合剂还没被应用）。

很明显，病毒致癌作用需要一个更深刻的解释：病毒这些在细胞中不断漂流的微小生物，是怎样引起如此大的细胞生理变化，使其变成一个恶性细胞的？细胞毒素化疗的成功，同样唤醒了一个基本问题：为什么这样一些相当普通的毒素，可以治疗某些类型的癌症，却对其他类型束手无策？

显然，在这一切的背后潜藏着一个更加基础的解释，能把因和果连接起来。因此，研究人员需要更多的耐心、勤奋和时间。1963年，国家癌症研究所所长肯尼斯·恩迪克特承认：“我们主导的项目，被人们嘲笑在了解病因之前就想找到疗法，就像把马车放在马前面一样。当然，我们还没有找到治愈癌症的方法。我们拥有几十种比项目开展前更好的化学药剂，但没有一种能引人注目。这些药能在某种程度上延长病人的生命、能让他们舒服一点，仅此而已。”

不过，拉斯克派没有时间对这种进展进行细致的说明；这驾马车必须去拉马了。法伯在给拉斯克的信中写道：“趁热打铁的时候到了。”一场全面大战的基础工事已经完工。现在需要做的，就是给国会施加压力，投入资金。1969年，玛丽·拉斯克在一封致国会的公开信中宣称：“从来没有组织过一次充足的资金支持这样大规模、有目的的（抗癌）行动。”

拉斯克的想法，得到了密苏里大学的药理学教授所罗门·贾伯（Solomon Garb）的回应。1968年，贾伯出版了《治愈癌症：国家目标》（Cure for Cancer, A National Goal）一书，原本默默无闻的他一下子声名远扬。贾伯在开头写道：“这本书的主题是癌症研究的更进一步探索，以及巩固治疗和控制癌症的成果，这个时机已经到来……癌症成果的一个主要障碍，就是长期、严重的资金匮乏——而人们并没有广泛地认识到这一情况。然而，仅仅指出或者重复这件事是不够的；我们还需解释增加的资金怎么用、用在哪些项目上、为什么这些项目值得资助，还有从事工作的熟练科学家和技术人员从何而来。”

贾伯的这本书被形容为“进步的跳板”，这让拉斯克派人士欢呼雀跃。和法伯一样，医生的话才是最终的处方。贾伯如此精准地为拉斯克派人士主张的战略开了处方，这使他很快在他们眼中变成了一位救世主一样的人物。而他的书则成为了他们的《圣经》。

宗教活动和教派活动往往基于四个元素：一位先知、一个预言、一部经书和一个启示。到了1969年夏天，抗癌十字军已经获得了四个元素里的三个。先知是玛丽·拉斯克，这位女士曾带领着这支队伍走出20世纪50年代的黑暗荒野，在仅仅20年后，就让它在全国备受瞩目；预言则是儿童白血病的治疗，以法伯在波士顿的试验为开始，以平克尔在孟菲斯的惊人成就为终结；经书则是贾伯的《治愈癌症》。最后缺少的那个元素就是一个启示，一个能预示未来、夺得公众想象力的标志。就像其他具有伟大启示的精神一样，这个启示也会出乎预料地神秘降临。启示，的的确确，将从天而降。

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1969年7月20日下午，美国东部时间下午4点17分，一艘15吨重的飞船无声无息地穿过冰冷、稀薄的月球大气层，降落在月球表面一处多石的玄武岩火山口上。一片广阔、贫瘠的风景，一片“壮丽的荒芜”，在航天器周围延伸开来。两名宇航员中的一位回忆道：“这瞬间震撼了我，那颗漂亮的蓝色小豆子就是地球。我举起拇指，闭上一只眼睛，我的拇指完全遮住了这颗行星。”

那颗豆子大小的蓝色行星在地平线上微微发光的瞬间，是一个让人盼望的时刻。1969年《时代》周刊报道：“对于刚刚在这个空间里存在了几百万年（在进化年表上只是弹指一挥间）、从太古森林走出、到登陆月球的一种生物而言，这是一项惊人的科学成就。从任何角度看，这都是对梦想成真的乐观假想的充分肯定。”

抗癌十字军团再也找不到比这对他们计划更好的时机了。登月是另一个“计划性”的成功案例，一个有计划、有目的、目标导向清晰、重心明确的成就。当“阿波罗计划”的著名工程师，寡言少语的马克思·费格特（Max Faget）后来被问到登月的最大挑战时，他只能挤出一个词：“推进力。”给人的印象是，在月球漫步只是稍微有点技术含量的小舞步，并不比造一架强力喷气式飞机，扩大几十倍后直直地冲向月球更复杂。

载人登月那天晚上，在华盛顿、波士顿和纽约，拉斯克派人士被牢牢吸引在闪烁的电视屏幕前，目瞪口呆。他们也感同身受，和费格特一样，他们相信抗癌十字军缺少的元素正是某种推进力，即一种简单、内在的直接推动力，来扩大他们努力的规模和范围，直指治愈之方。

实际上，他们认为缺失的那个推进力已经找到了。抗击儿童白血病，还有更近的抗击霍奇金病的成功，都是这个原理的证明，成为对广阔未知世界的第一次探索。癌症和月球一样，同样是壮丽、荒芜的景观，但也是一片亟待发现的区域。在玛丽·拉斯克的信中，她开始把抗癌战争描述成攻克“内太空”（和“外太空”相对），这立即就把这两项事业联系到了一起。

于是登月成了抗癌十字军奋斗历程的一个转折点。过去，拉斯克派把他们大部分精力集中在对华盛顿的“政治”游说中；广告和海报直接展现在公众眼前时，也主要是教育性的。拉斯克派更喜欢幕后操作，比起公众的拥护，他们更想得到政府的支持。

但是到了1969年，政治风向改变了。玛丽·拉斯克的最强大支持者，阿拉巴马州议员李斯特·希尔，在参议院工作几十年后退休了。法伯在波士顿的盟友，爱德华·肯尼迪议员，深深卷入圭迪克岛丑闻（Chappaquiddick scandal） ③ ，从而在立法政治中销声匿迹。拉斯克派现在成了双亲尽失的孤儿。拉斯克回忆道：“我们处在最糟的时候。我们回到了50年代早期在参议院里没有朋友的处境。我们不断地前进，但是得不到有效的支持。”

他们的声音在华盛顿消失了——在白宫得不到支持，在参议院里没有伙伴；拉斯克派被迫改变了他们的东征战略，从后台政治调遣变为前台的群众动员。现在回想起来，他们的战略转向正合时宜。阿波罗11号的成功，可能戏剧性地影响了拉斯克派对于自己计划的看法，但是，更重要的也许是，它给大众的科学观带来一次地震般的巨变。就像月球已经被征服了一样，癌症也能够被攻克，毋庸置疑。拉斯克派编造了一个词来形容这种比喻。他们称之为抗癌的“登月计划”。

① 吉米基金成立于1948年5月。1968年9月是它运行的第21个年头。这个吉米基金的“生日”是由法伯随意决定的。

② 这些过滤器是由一些精致的细胞滤网做成的，直到细胞从混合液中被清除出去，剩余的是从细胞分离出的滤液。

③ 1969年7月，肯尼迪和一位助选员的车，突然从玛莎葡萄园大桥坠入水中，淹死了他的同伴；肯尼迪因离开现场而被控谋杀罪，但最终得到了缓刑。

抗癌的“登月计划”

战后，政府对于科学的态度恰如其分。没有诸多可见的意图，但是非常严肃，仅仅十年多一点的时间里，科学就被提升到一个非同凡响的国家政策层面；现在地位有了，但我们却不确定该怎么做。

——威廉姆·克里（William Carey），1963年

圣诞老人“尼克松”最近给了我们什么？

——《纽约时报》，（New York Times）1971年

1969年12月9日，一个寒冷的周日上午，《华盛顿邮报》刊登了一幅整版广告 ① ：

尼克松先生：

您能治愈癌症。

如果在天堂能听到祷告声，那么听到最多的就是：

“亲爱的上帝，求你了。不要是癌症。”

但是，仅去年就有超过31.8万美国人死于癌症。

今年，总统先生，您掌控着开启终结这个诅咒的权利。

当您被预算痛苦折磨时，我们请求您记起那31.8万美国人的痛苦，还有他们家人的痛苦。

……我们冀求更好的前景，更合理的资金分配，以拯救每年那几十万条生命。

……美国癌症协会的前任主席，西德尼·法伯医生相信：“我们离治愈癌症咫尺之遥。我们缺少的只是那种把人类送上月球的意志、经费和全面计划。”

……总统先生，如果您让我们失望，那您会看到：

现在活着的美国人中有1/6，也就是3 400万人会死于癌症，除非找到新的癌症疗法，否则，还有1/4，也就是5 100万美国人会在将来患上癌症。

我们再也承受不起了。

和这些文字搭配在一起的，是一幅极具震撼力的图片。一堆癌症细胞任意地聚集成团，从报纸底部贯穿全版。这些细胞有些从团块上剥落，形成转移性的小颗粒，在文字间四处喷洒。癌症（cancer）中的字母“e”和“r”被这些细胞吞没了，就像乳腺癌把骨骼穿透一般。

这张图片触目惊心，令人难忘。细胞力透纸背，几乎狂躁地到处翻滚。它们以催眠般的力量分裂着；它们在人们的想象中转移着。这是癌症的本来面目——赤裸、惨然而夸张。

《纽约时报》的广告，标示出癌症史上一个开创性的十字路口。在它的影响下，癌症终于从朦胧的医学内部走进公众的视线，成为全美和国际瞩目的疾病。这个时代不再悄悄地讨论癌症。癌症出现在报刊、书籍、剧院和电影中：1971年《纽约时报》有450篇文章中提到癌症；亚历山大·索尔仁尼琴的《癌症楼》一书中，描述了前苏联的一家癌症医院的情景；1970年的电影《爱情故事》（Love Story）演绎了一位死于白血病的24岁女孩；1973年的电影《战鼓轻敲》（Bang the Drum Slowly）表现了一位被诊出霍奇金病的棒球手的故事；《布莱恩之歌》（Brian’s Song）则讲述了死于睾丸癌的芝加哥熊队明星布莱恩·比克（Brian Piccolo）的故事。报纸杂志的专栏和读者来信尽是关于癌症的话题。一位男子写信给《华尔街日报》，描述他儿子被诊出癌症时，全家如何“陷入麻木的痛苦”。一位病人做完乳房切除术后写道：“癌症改变了你的生活，改变了你的习惯……一切都被放大了。”

回溯往事，在那种放大中还有一种深层的共鸣——仿佛癌症已经击中了民众灵魂中震颤的焦虑。一种疾病如此强力地潜入一个时代的想象力，往往是因为它触动了那种想象力中潜在的焦虑。20世纪80年代，艾滋病（AIDS）如此大规模地出现，某种程度上是因为这是一个被性和自由困扰的时代；在西方国家原本就为全球主义和社会接触传染忧心忡忡之时，传染性非典型肺炎（SARS）一时间又掀起了对于全球扩散传播的恐慌。每一个时代都将疾病投射在自己的想象中。社会就像身心枯竭的危重病人一样，把医学的苦难匹配给心理的危机；当一种疾病触碰到这样一个内部和弦时，往往是因为这种共鸣早就在震颤了。

癌症也是如此。正如作家、哲学家勒娜特·莎乐克（Renata Salecl）所描述：20世纪70年代“对于这个恐怖对象的认知发生了一次重大的转变”，一次由外转内的进程。50年代，在冷战的困境之中，美国人全神贯注于来自外部毁灭的恐惧：原子弹和核弹头、水库中的毒水、共产主义军队，还有来自外太空的入侵者。社会的威胁被认为是外部的。作为流行文化中焦虑的温度计，恐怖电影刻画了外星人入侵、脑部寄生虫和盗墓偷尸的剧情：比如《它来自外太空》（It Came from Outer Space）或《X星来客》（The Man from Planet X）。

到了70年代早期，焦虑的所在之处就像莎克乐的“恐怖的物体”一样，戏剧性地由外部转向了内部。腐烂、恐怖，生物衰变和与之相伴的精神衰退，如今重新回到了社会本体的内部，引申开来，是回到了人类的体内。美国社会仍处于惊慌中，但这一次，这种恐惧来自内部。恐怖电影的名字就反映了这种转变，比如《驱魔人》（The Exorcist）、《毛骨悚然》（They Came from Within）。

癌症正是这种内部恐惧的典型。它是从内部出现的终极敌人——一个横行霸道的细胞，从人的身体中爬出来，从内部占据了整个身体，这是一个体内的“异形”（alien）。一位专栏作家写道：“原子弹”（the Big Bomb）被“癌症”（the Big C）代替了。

“我成长在20世纪50年代，那是原子弹的时代。炸弹属于战争时期出生的那一代孩子……但我们的恐惧变幻无常。似乎，在没有任何原因的情况下，我们丢掉了核弹恐惧症。现在，癌症代替这种恐惧袭击了人类。我认识的孩童们似乎认为，死亡并不是来自于原子弹的一声轰响，而是来自肿瘤……癌症成为人类的困扰，他们感觉灾难可能不是由有目的的公共政策引起的，可能是由一种意外、随机的疏忽造成的。”

这些隐喻的变迁比拉斯克派想象得更加强大、更加普遍而且更有影响力。《时代》周刊的广告表现了权力的一种战略调整。拉斯克派代表“几百万美国人”致信总统，完成了一次出色的战略性回转。过去，他们曾请求国家为癌症拨款。现在，他们请求国家发起一次更加协调的对癌攻击。此时，他们发现在公众的想象中，自己已经被赋予了很大的权力。癌症治疗成为美国梦的一部分。一位观察家告诉历史学家詹姆斯·帕特森（James Patterson）：“反对花费巨资抗击癌症”，就是“反对母亲、反对苹果派、反对国旗”。在美国，即使对于总统来说，这三样也是难以忽略的“三巨头政治”。

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理查德·米尔豪斯·尼克松总统缺乏耐心，但精力充沛、目标明确，因此他自然偏爱急切、积极、目标明确的计划。科学这种对于费解的真理的开放式探索让他困惑。尼克松经常抱怨，科学家对于科学管理“什么都他妈的不懂”。他也不是很赞同对于科学经费的无限制投入。科学家被政府增加的大笔经费养肥了，这些人已经变得自大又狭隘（常常被尼克松政府称为“书呆子”或者“混蛋”）。尼克松希望他们“好自为之”。

尼克松所说的“好自为之”意味着把科学的控制权从学术界的“书呆子”手中夺回来，交给科学官僚的新领导者，也就是能把纪律和责任带进科学的科研管理者。尼克松更换了科学顾问——加州理工学院博学、老派的原子物理学家李·杜布里奇（Lee DuBridge）被换成来自贝尔研究实验室冲动、急性子、工程师出身的管理者艾德·大卫（Ed David），这次更换主帅是对科学界发出的一个“请好自为之”的信号。大卫是第一位出身工业实验室，并且与大学没有关系的总统科学顾问。他的使命是使科学研究有效进行、重新定位，让它为明确的国家目标服务。科学家需要的，也是公众需要的，并不是一个（范内瓦·布什所说的）“永无止境的前沿”，而是一个有实际领域和明确目标的学科。

拉斯克的工作就是改变那些已改变的人。1969年，玛丽·拉斯克展示了她的战略天赋，提出创立一个“中立的”专家委员会，称作 “征服癌症委员会”（Commision on the Conquest of Cancer），为总统提出最有效的战略意见，以便发起对癌症的系统进攻。她写道，这个委员会应该“包括空间科学家、企业家、管理者、规划人员和癌症研究专家……委托他们不惜一切代价地为美国国会描绘征服癌症的可能”。

当然，拉斯克确保了这个委员会（最后被称为顾问组）一点也不中立。它的成员是精挑细选出来的，全部都是拉斯克的朋友、同路人和同情者，是一群献身于抗癌战争的男女。西德尼·法伯，还有德克萨斯州参议员拉尔夫·亚伯勒（Ralph Yarborough，他和李斯特·希尔一样，是拉斯克在国会里最老的盟友之一）被选作联席主席。所罗门·贾伯由于他的书而被指派进来。他们邀请纪念医院的约瑟夫·布尔切诺、罗斯维尔癌症中心的詹姆斯·霍兰德和斯坦福大学的亨利·卡普兰加入进来。纽约一家杰出的投资公司的合伙人，同时也是纪念医院的一位主要捐赠者，本诺·施密特（Benno Schmidt）也加入了这个顾问组。（施密特是一位充满活力的组织者，最后应邀代替法伯和亚伯勒领导这个小组；他是一位共和党员，同时也是尼克松总统的密友，这显然是个加分项。）于是，政治、科学、医学和财政融合到了一起，打造成了一个全国性的响应。为了强化其中立的形象，1970年夏天，亚伯勒写信给玛丽·拉斯克，“邀请”她加入（他在信底下潦草地写道：“你的信早该是第一封寄出的。你的天赋、精力和愿望，就是要帮助人。”）。

这个小组的最终报告《征服癌症的国家计划》，于1970年冬正式发表。报告的结论不出所料：“在过去，当联邦政府想要给类似于征服癌症这种重大的科学工程以最高的优先权时，总是将它委托给一个独立自治的代表机构，偶尔会获得相当大的成就。”专家小组为这个想法旁敲侧击，无非是想创立一个独立的抗癌机构——一个癌症的“NASA”，就像美国国家航空航天局一样。

这个机构将以4亿美元的预算启动，之后它的补助将每年增长1～1.5亿美元，直到20世纪70年代中期，预算数额将保持在10亿。当施密特被问到是否曾考虑过国家能不能“支付得起这样一个工程”时，他毫不犹豫地回答道：“我们不仅能支付这件事，而且如果我们不做这件事的话，反而无法承受。”

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1971年3月9日，在该小组的建议下，特德·肯尼迪和雅各·贾维茨在参议院提出了一项法案——《S 1828征服癌症法案》，要求创建一个从事癌症研究的独立自治的机构，即国家癌症管理局（National Cancer Authority）；管理局局长将由总统任命，并经参议院批准，由此再度强调其莫大的自主程度 ② 。该局将设立一个由18名成员组成的咨询委员会，向国会报告对癌症的各项进展。这个小组包括科学家、管理者、政治家、医生，以及最有争议的“外行人”，如拉斯克、富特和博斯特；这些外行人的唯一任务是使公众擦亮眼睛，保持敏锐，关注抗癌战争。它的资金水平、公众的监督和自主权，在美国国家卫生研究院的历史上都是前所未有的；可能在美国科学史上，也是前所未见的。

玛丽·拉斯克在幕后紧张运筹，鼓动公众拥护该项法案。1971年1月，她向各界朋友发出了一系列信件寻求他们的支持。2月，她又想出了另一个绝妙策略：她说服了她的密友、读者众多的芝加哥意见专栏作家安·兰德斯（Ann Landers）（真名是爱碧·莱德雷尔，Eppie Lederer），发表一篇关于癌症和肯尼迪法案的专栏文章。文章发表的时间就选在了该法案在参议院酝酿表决之际。

1971年4月20日，兰德斯的专文问世。它的开篇很郑重：“亲爱的读者：今天，如果您在寻找笑料，那最好跳过安·兰德斯。如果你想成为与我们共奋斗的一分子（这可能会拯救数百万人的生命，也许包括你自己），请和我在一起……有多少人问过这个问题：‘如果我们这个伟大的国家可以把人送上月球，为什么不能找到治愈癌症的方法？’”

兰德斯对这个问题的回答与拉斯克派遥相呼应——癌症所缺少的不仅仅是一种医学治疗，还是一种政治治疗。“如果有足够的公民让他们的参议员知道他们希望S-34法案获得通过，法案就能通过……”她恳求道： “投票给S-34，请签上你的名字。”

这一呼吁迎来了雪片似的邮件，甚至令兰德斯和拉斯克都感到震惊。记者芭芭拉·沃尔特斯（Barbara Walters）回忆道：“我看见一辆接一辆的卡车驶进参议院。”运来整袋整袋的信件，总共大约有100万封，把参议院的收发室都快压塌了。一位参议员说他收到了六万封信。一名负责分拣邮件的秘书恼羞成怒的在办公桌上挂了一块牌子：弹劾安·兰德斯。来自密苏里州的参议员斯图尔特·赛明顿（Symington Symington），写信给兰德斯，求她再发一篇文章告诉人们停止写信。他恳求道：“求你了，爱碧，我已经收到他们的消息了。”

参议院也接到了消息。1971年6月，肯尼迪-贾维茨法案修订版提交到参议院。7月7日周三下午，在听取了数十名科学家和医生的证词后，议案终于在当晚5点半付诸表决。计票结果是：79票赞成，1票反对。

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参议院取得的这种立竿见影的胜利正符合拉斯克派的预期。如今癌症法案还要提交众议院，这将艰难得多。拉斯克派在众议院只有为数不多的几位盟友，影响不大。众议院希望获得更多的听证而不只是拉斯克派精心策划而成的小组证词。众议院征求了医生、科学家、管理者和决策者的意见，结果和提交给参议院的意见大相径庭。卫生部前次长菲利普·李（Philip Lee）抱怨说：“癌症并不是一座只等着被紧急行动肃清的孤岛。它和登月的双子座计划或阿波罗计划不能相提并论，后者主要在于动员资金、人力和设施，把我们已经拥有的科学知识整合在一起，放入一个壮丽的大筐就可以了”。阿波罗计划和曼哈顿计划，这两种推动目前抗癌战争的模式，都是站在悠久深厚的科学发现（原子物理、流体力学、热力学）的肩膀之上的技术成果。相比之下，人们甚至对细胞恶化的过程也缺乏粗略的了解。哥伦比亚大学癌症科学家施皮格尔曼（Sol Spiegelman）借用拉斯克派最喜欢的比喻指出：“这个时候全力以赴，就好比在还不知道万有引力定律的情况下就试图登陆月球。”DNA结构的发现者詹姆斯·沃森也对参议院法案进行了口头抨击：“做 ‘相关’研究并不一定是做‘好’研究。”他后来写道：“特别是我们不能指望侥幸……与之相反，我们将目睹出于良好意愿的平庸大肆膨胀。”

其他人则质疑对某一特定的疾病开展针对性的研究会不可避免地削弱与其他领域研究之间自然而然的协同效应，迫使癌症研究人员陷入闭门造车式的思考。国家卫生研究院的一位管理者抱怨说：“简而言之，该法案指出所有国家卫生研究院下属的机构都是平等的，但国家癌症研究所比其他机构更平等。”还有人则认为，战争的比喻将不可避免地分散注意力。这将助长华而不实的想法和希望，而失望将是灾难性的。 “我担心癌症研究的前途会荆棘密布。” 著名的科技期刊编辑欧文·佩奇（Irvine Page）写道，“人们已经对他们的停滞不前失去了耐心。当人们看到通过系统分析、定向研究和协调工作取得月球漫步这样的伟大成就的时候，他们就会欣然把相同的想法套到征服癌症上。”如果癌症项目停滞或失败，这种泡沫将不可避免地破灭。

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与此同时，尼克松的耐心已到达极限。1972年的选举迫在眉睫。这一年的早些时候，《芝加哥论坛报》（Chicago Tribune）评论员鲍勃·威德里奇（Bob Wiedrich）已经对此下了赌注：“理查德·米尔豪斯·尼克松……如果可以实现两大目标——结束越南战争和打败肆虐的癌症，他将作为林肯式的伟人被载入国家史册，因为他的贡献将超过把人送上月球。”

结束越南战争还遥遥无期，但发起抗癌战役似乎就容易得多了。因此，尼克松很愿意促使国会通过癌症法案——任何癌症法案。1971年秋季，一向足智多谋的施密特去白宫椭圆形办公室拜访尼克松（部分用意是提出一项妥协）。尼克松让施密特放心，他保证会蒙混过关，或者用强力手段获得通过：“不要担心，我会处理好的。”

1971年11月，来自佛罗里达州的民主党众议员保罗·罗杰斯（Paul Rogers）精雕细琢了一项妥协性癌症法案。罗杰斯的法案符合拉斯克派的愿景，提出了大量增加癌症研究的预算。但该法案与肯尼迪-贾维茨法案不同的是，它提出了严格限制国家癌症研究所的自主权，不设立“癌症研究的NASA” 。但考虑到经费的大量增加、集中的联邦指导，以及由此引发的希望与能量的此起彼伏，发出“抗癌战争”的豪言壮语仍然是恰如其分的。为此，拉斯克派、他们的批评者以及尼克松，都可以皆大欢喜。

1971年12月，众议院终于表决通过了罗杰斯法案的修订版。表决结果几乎是全部同意：350票赞成，仅5票反对。一个星期后，参众两院的联席会议解决了法案中的细微差异，最终，这项立法被送交总统签署。

1971年12月23日，一个冷风嗖嗖的下午，尼克松在白宫举行了一个小型仪式，签署了《国家癌症法案》。国宴厅的大门敞开着，总统本人坐在一张小木桌旁，摄影师在桌子周围调试设备。尼克松俯身，娴熟地签署了法案。他把签字笔作为礼物送给了顾问委员会主席本诺·施密特。玛丽·拉斯克坐在椅子上，容光焕发。法伯刻意没有参加。

对于拉斯克派来说，这是一个苦乐参半的日子。授权给癌症研究的经费源源不断：1972年，4亿美元；1973年，5亿美元；1974年，6亿美元（接下来的三年总额达15亿美元），这是一项巨大的成就。如果像玛丽·拉斯克经常说的那样，经费曾是一种“冰冻的能源”，那么现在，他们终于支起了高能锅，可以全力开火熬制了。

但该法案的通过也面临现实的检验。绝大多数科学家（咨询委员会以外的科学家）认为，对癌症的进攻还为之过早。玛丽·拉斯克对最后的结果提出了尖刻的批评。她告诉记者，“在参议院的新法案中，没有一点有用的东西，没有一点内涵” 。

这种战败的羞辱使拉斯克和西德尼·法伯在众议院投票后不久，就退出了抗癌政坛。法伯回到波士顿，让自己受伤的心灵慢慢平复。拉斯克退休，迁居到她位于纽约比克曼广场博物馆般的公寓——一栋白色的房子，里面摆满了白色的家具。尽管她把自己努力的重点从癌症转向了城市美化工程，但她依旧在国会积极地推动与健康有关的立法，并每年为在医学和生物科学领域获得重大突破的研究人员颁授拉斯克奖。然而，她过去20年为打响抗癌之战而奔走呼吁时所表现出的倔强逼人的活力，她那能够打动联邦机构消灭一切阻力的几近沸腾的热情，已慢慢消退。1974年4月，一位年轻的记者曾采访拉斯克关于在纽约种郁金香的计划。采访结束时，记者问拉斯克对自己能力的看法，提出：难道她不是这个国家最强大的女性之一吗？拉斯克打断了记者的话：“强大？我不知道。不，如果我真的很强大，我应该已经完成了更多的事。”

科学家也退出了抗癌战争，部分原因是他们没有什么东西可以贡献出来。战争意味着：工具、武器、军队、目标，甚至战略，都已经准备就绪。而科学则是对未知世界的探索，被推到了战斗的边缘。大规模、高投入的细胞杀伤性药物组合的临床试验是当务之急。寻求普遍病因和普遍疗法的努力得到高额资助（对癌症病毒的研究位列其中）。1970年，法伯曾向美国国会宣布：“我们将在一个相对较短的时间内，对癌症问题展开全面撒网。”现在的情况是：法伯的军队“踏上了征途”，虽然他和玛丽·拉斯克已经各自脱离了前线。

这是一部畸形的法案，明显想讨好各个方面，但却无法满足任何一方。美国国家卫生研究院、拉斯克派、科学家、游说者、管理者和政治家，都各自基于自己的原因，认为法案做得太少了，或者做得太过了。其中最不祥的评估来自《芝加哥论坛报》的社论：“急促而就的计划产生的唯一结果就是崩溃。”

☆☆☆

1973年3月30日傍晚，表示最高急救的电子鸣叫声响彻了吉米基金大厦，它穿透了儿童诊所的大门，掠过墙壁上的卡通肖像和躺在白色床单上正在输液的孩子们，直通法伯曾经实习过的布里格姆妇女医院。在某种意义上，这急救铃声回顾了法伯先生的人生轨迹。

一群医生护士身着手术服跑向楼梯。路程比平时长了一点，因为他们此行的目的地是医院的顶层，八楼。在有着高大通风窗的房间里，他们发现法伯脸朝下趴在桌子上，已死于心脏骤停。在临终前的几个小时，法伯还在讨论吉米基金的未来和抗癌战争的方向。他的论文整齐地排列在周围的书架上，从他论述尸检的第一本书到最近发表的一篇关于白血病治疗进展的文章。巧的是，文章这周才刚刚送到他的手里——这周刚刚到达。

唁电从世界各地如雪片般飞来。玛丽·拉斯克的唁电可能是最简洁、最衷心的，因为她失去的不只是一位朋友也是自己的一部分。她写道，“绝对的，世界永远不一样了。”

☆☆☆

我在达纳-法伯癌症研究所的研究员办公室打电话给卡拉·里德。这里和法伯去世的办公室只隔着一条街道，距离仅有几百米。那是2005年8月，波士顿的一个温暖、闷热的早晨。一个孩子接起电话，然后让我等一下。通过听筒，我能感到她家里忙碌的情景：锅碗瓢盆、门铃、闹钟、收音机在高声播送早间新闻。卡拉拿起了话筒，认出是我的声音之后，她的声音突然变得紧张起来。

“我有消息要告诉你”，我赶紧说，“好消息。”

她的骨髓检查结果刚刚出来。在骨细胞和脂肪细胞之间的骨髓腔里，散布着正在重新生成的正常血细胞的淋巴结，这是骨髓再生、恢复其空间的迹象。到处都看不到白血病细胞，在显微镜下，曾一度被癌症夺去的空间正在慢慢地恢复正常。这是我们许多里程碑中的第一座，这是一个值得庆祝的时刻。

我说：“恭喜你，卡拉，你的病情完全缓解了。”

① 这篇文章也刊登在12月17日的《纽约时报》上。

② 通常，针对特定疾病的机构，是由国家卫生研究院监管的，如国家心脏研究所（National HeartInstitute）。

|第三部分|

如果我不能好转，你会拒绝收治我吗？

期望落空，总在众望所归之处；

期望常现，总在心灰意冷之时。

——威廉·莎士比亚《终成眷属》

（All's Well That Ends Well）

我曾看到我伟大的时刻闪烁，

我曾看到我的外衣暗笑，

一句话，我有点害怕。

——T. S. 艾略特（T. S. Eliot）

你说除非我们取得了进展，否则不能再向总统申请更多的经费。当然，你完全正确。

——弗兰克·劳舍尔（Frank Rauscher）1974年，国家癌症项目首席科学家致玛丽·拉斯克

我们相信上帝，但其他人（必须）用数据说话

在科学界，意识形态导致腐败；绝对的意识形态，导致绝对的腐败。

——罗伯特·奈斯比特（Robert Nisbet）

外科的正统主义，正像其他思想领域的正统主义一样……已经几乎可以同一种宗教相提并论。

——杰弗里·凯恩斯（Geoffrey Keynes）

你的意思是，我的乳房白切了？

——罗斯·库什纳（Rose Kushner）

法伯很幸运，生逢其时；但也许更幸运的是他死得其时。1973年他逝世的那一年，标志着癌症治疗史上开始了一段分裂且饱受争议的时期。理论被推翻；新药物的发现停滞不前；试验毫无进展；学术会议堕落成争权夺利的闹剧。放疗师、化疗师和外科医师，激烈地争夺权力和信息。有时，抗癌战争似乎变成了癌症事业的内战。

分崩离析始于肿瘤学内部的核心。霍尔斯特德所珍爱的根治性外科手术，在20世纪50至60年代经历了惊人的繁荣发展。在世界性的外科会议上，霍尔斯特德的后继者，那些权威的并喜欢直言不讳的外科医生，如库希曼·哈根森（Cushman Haagensen）和杰罗姆·厄本（Jerome Urban），站出来宣布，他们在手术激进的程度上已经超过了大师本人。哈根森于1956年写道：“我在用外科手术抗击乳腺癌的过程中，遵循了一个基本的道理：就算是在早期，这种疾病也是一个相当可怕的敌人，我有责任采用解剖学所能允许的最根治性的外科手段。”

根治性乳房切除术渐渐变得“特别根治性”，最后发展成“超级根治性”，这是一种异常病态的毁形过程。在这个过程中，外科医生一般要切除乳房、胸部肌肉、腋窝淋巴结、胸壁，偶尔还包括肋骨、部分胸骨、锁骨及胸内淋巴结。

这一时期，霍尔斯特德已经成为癌症外科治疗的最高典范，他像神一般守护着他的癌症综合“理论”。他将这一理论称为“离心理论”，用他听起来像莎士比亚戏剧的语言来解释就是：癌症就像一架恶毒旋转的风车，从身体的某一个单一中心呈弧形不断向外扩散。他认为，乳腺癌从乳房扩散到腋下淋巴结（他再一次很有诗意地将其命名为“前哨淋巴结”），然后通过血液，阴森地运输到肝、心脏和骨骼。外科医生的工作，就是要通过切除身体里每一个可能扩散到的部位来抵制癌症的离心扩散，就好像锁住出错的风车轮片并将其破坏。这就意味着必须用进攻性、决定性的方法，来治疗早期的乳腺癌。切除得越多，治愈的可能性越大。

甚至对于病人来说，这种狂热积极也是一种治疗的形式。妇女们用仰慕和敬畏的口吻写信给她们的医生，恳求他们不要吝惜外科根除术，仿佛外科手术是一种能使她们摆脱癌症、恢复健康的神秘仪式。哈根森由一位外科医生变成了一位萨满巫师，他这样描述他的病人，“毫无疑问，她们在某种程度上，将（疾病的）负担转移到了我的身上”。另一位医生则用一种冷淡的口吻写道，有时他“做乳腺癌手术，仅仅是因为它能提振病人的士气”。他私下还说：“我始终相信，未来的某一天，肿瘤终将被治愈，但我认为这个神圣目标绝不可能通过医生的手术刀达成。”

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霍尔斯特德可能令整整一代美国医生相信，这个神圣的目标可以通过他的手术刀来完成。但是离巴尔的摩越远，“离心理论”的影响力就越小。在伦敦的圣·巴塞洛缪医院（St. Bartholomew Hospital），一位叫杰弗里·凯恩斯的年轻医生就不那么笃信。

1924年8月，凯恩斯检查了一位47岁的乳腺癌患者，她身形消瘦，体质虚弱，乳腺中有溃疡性恶性肿块。如果是在巴尔的摩或者纽约的话，这种病人会被立即实施激进的手术。但是，凯恩斯注意到这位患者的虚弱体质，所以并没有不加区别地采取激进疗法（激进疗法很可能让她命丧手术台），而是采取了一种相对更加保守的策略。凯恩斯注意到一些放疗师，如艾米尔，已经证实X射线在治疗乳腺癌方面的有效性，于是他在这名患者的乳房里置入了50毫克的镭，以照射肿瘤并监测治疗效果，希望能减轻她的症状。令他惊讶的是，病人有了明显的改善。他写道，“溃疡很快被治愈了，肿块变小、变软，也不那么顽固了。”她的肿块消退得很快，凯恩斯觉得自己也许可以采用较小的非根治性外科手术来彻底去除肿瘤。

在这次成功的鼓舞下，1924年至1928年间，凯恩斯用同样的策略尝试了多种不同方案，他发现，最成功的那些方案都是由一系列小手术和小剂量的放射治疗谨慎组合的结果。他用较小的手术就能去除病灶处的恶性肿块（而不用借助根治性或超级根治性的外科手术），因此他采用了这种外科手术与放射治疗相结合的方法来治疗乳腺癌。这样就不用剥离淋巴结，也不用切断或凿开锁骨，不需要长达六到八小时的切除手术。在积累了许多病例之后，凯恩斯和他的同事们发现，在这个过程中没有用到激进的手段，癌症复发率虽然不比采用纽约或巴尔的摩的治疗策略低，但至少是可堪比较的，因为病人无须忍受残忍可怕的根治性外科手术的折磨。

1927年，凯恩斯在他的部门技术报告会上就自己结合局部手术与放射治疗的经验作了分析。他以其特有的保守口吻写道：“对于某些乳腺癌病例来说，病灶外的延伸切除，有时是不必要的。”他句子里的每个措辞都是谨慎、有策略的，组织得像外科手术一般精密，但其意义深远。如果仅针对病灶处手术取得的结果与根治性手术结果一样，那么就需要重新审视“离心理论”了。凯恩斯已经悄悄地向根除性治疗宣战了，虽然他只是用针一样大的柳叶刀戳了它一下。

不过，美国的霍尔斯特德的追随者对凯恩斯的成果一笑置之。他们报复性地给他的手术起了一个绰号，叫“肿块切除术”。这个名字就像一个低俗的玩笑，讽刺穿着白袍的外科医生像卡通人物那样生拉硬拽出身体的一部分，然后就称它为“肿块”。凯恩斯的理论和实践，在很大程度上被美国的外科医生忽视了。在“一战”中，他因为首先提倡给病人输血而在欧洲获得了短暂的声誉，但他对根治性外科手术的挑战却被静静地埋葬了。

如果不是后来发生了一系列重大事件，凯恩斯会一直被美国的外科医学界遗忘在脑后。1953年，凯恩斯圣·巴塞洛缪医院的一位同事在休假期间到俄亥俄州的克里兰夫诊所（Cleveland Clinic）作了关于乳腺癌历史的报告，着重阐述了凯恩斯用小手术治疗乳腺癌并进行观察得出的结论。当晚的观众中，有一位年轻的外科医生叫乔治·巴尼·克莱尔（George Barney Crile）。克莱尔与凯恩斯素昧平生，但却有共同的知识渊源。克莱尔的父亲老乔治·克莱尔（George Crile Sr.）是美国输血应用的先驱，并就此主题写过一本被广泛阅读的教科书。在第一次世界大战期间，凯恩斯学会了如何用无菌的锥形容器来输血，这种输血装置有老克莱尔博士的一份功劳。

作家阿米塔夫·戈什（Amitav Ghosh）曾说过，“政治革命，通常都发生在宫闱禁地，在权力的交汇之地，既不在外，也不在里”。与此相反，科学革命则一般发生在底层，在远离思想主干道的偏远地带。但是，外科革命一定是从外科医学的内部圣殿开始，因为从本质上讲，外科医生是一种对外封闭的职业。就算只是进入手术室，也必须先用肥皂和水把手清洗干净，遵循外科传统。因此，只有外科医生才能改变外科医学。

克莱尔父子就是典型的圈内人。老克莱尔是根治性外科治疗的早期支持者，是霍尔斯特德的同代人。小克莱尔则从霍尔斯特德的弟子那里学会了根治性乳房切除术。克莱尔父子浸淫在霍尔斯特德传统中，几代人都挥舞着根治性手术疗法的大旗。但是，就像伦敦的凯恩斯一样，小克莱尔对根治性乳房切除术产生了疑惑。在小鼠身上进行的动物研究（由亚拉巴马的史奇普和其他人进行）表明，植入小鼠身上的肿瘤并不像霍尔斯特德想象的那样发展。当一个地方长了一个大的肿瘤，来自这个肿瘤的转移物会跳过病灶附近的淋巴结，出现在很远的地方，如肝脏和脾脏。肿瘤并不是通过做规则的、越来越大的螺旋运动实现离心扩散，而是以无法预知的不规则方式进行扩散。克莱尔仔细阅读了凯恩斯的数据，发现旧样本突然有了新意义：霍尔斯特德不是也观察到接受根治性手术的病人，四五年后死于难以解释的肿瘤转移吗？在接受根治性手术之前，病人体内的乳腺癌，是否就已经转移到了离病灶很远的器官？

根治性手术疗法在逻辑上的缺陷开始变得明朗起来。克莱尔指出，如果肿瘤被局限在原发部位，那么，局部手术和放射疗法就足以去除它，剥离额外的淋巴结和肌肉并不会增加额外的益处。相反，如果乳腺癌已经扩散到乳房以外，那么手术无论如何是没有用处的，并且越是手术越会显得无用。克莱尔意识到，乳腺癌要么本质上是一种小范围的局部疾病，用较小的乳房切除术就能治愈；要么本质上是一种系统性的疾病，最彻底的手术也无法治愈。

克莱尔很快就彻底放弃了根治性乳房切除术，转而开始采取类似凯恩斯的有限度的外科手段进行手术（克莱尔把它称为“单纯乳房切除术”）。经过六年的实践，他发现他的“单纯”手术与凯恩斯所用的乳房切除术结合放射疗法的治疗方案在疗效上非常相似。而采用以上任意一种手术方法，病人的存活率跟以往采用根治性切除术没有差别。相隔了一个大洋的距离，间隔了40年的临床实践，凯恩斯和克莱尔都在无意中发现了同一个临床真相。

但这个真相是不是真的？凯恩斯没有办法证明。直到20世纪30年代，临床试验的设计一般只能证明“正”结果，即疗法A优于疗法B，或者药物X优于药物Y。但要证明一个“负”结果——根治性手术疗法并不优于传统手术疗法，则需要一套新的统计衡量方法。

这种衡量方法的发明，将会对肿瘤学的历史产生深远的影响。肿瘤学是医学中一个被寄予厚望的分支，但也因此，容易流于片面追求成功而缺乏事实依据的倾向。1928年，凯恩斯开始实践他的肿瘤切除术四年后，两位统计学家耶日·奈曼（Jerzy Neyman）和埃贡·皮尔逊（Egon Pearson）提出了一个系统性的方法，来评估一个否定的统计论断。为了衡量一个否定论断的可信程度，奈曼和皮尔逊援引了一个统计学概念——“效能”。“效能”简而言之，是衡量某个测试或试验否定一个假设的能力。奈曼和皮尔逊很直观地推导出，一位科学家否定一个假说的能力很大程度上取决于他检验这个假说的次数。也就是说，取决于他独立检测了多少样本。如果仅比较5例根治性乳房切除术和5例传统乳房切除术，发现它们之间的结果没有差别，我们很难就此结果得出有意义的结论。但如果1 000个案例都呈现出相似的结果，那么我们就能坚定地做出判断：前者并不能使病人获得更多益处。

然而，在这种相关性的内部，却深藏着医学上最古怪的陷阱。对于任何试验来说，如果要得到充分的“统计假设的概率”来判定试验是否成功，就必须积累足够多的病人。要找到足够多的病人，试验者就要说服医生参与，但这些医生通常就是那些最不希望某个理论被推翻或驳倒的人。而对于乳腺癌这个深陷于根除性疗法传统中的疾病科来说，矛盾更为突出。比如，在没有像哈根森和厄本这样无限崇尚医德的医生的准许和参与下，任何关于乳腺癌的试验都无法进行。而这些陶醉于霍尔斯特德知识体系中的医生，是最不可能支持一项可能挑战他们热情拥护了几十年理论的试验的。当批评者质疑哈根森是否通过选择他最好的案例来偏袒评估结果的时候，哈根森挑战那些医生用他们自己的方法复制令人震惊的成功：“你们自己去试试看。”

因此，即便是距凯恩斯的发现整整40年以后，克莱尔也无法用试验来反驳霍尔斯特德的乳房切除术。医学中的等级制度、内部文化，以及被克莱尔戏称为“外科专业的圣经”的训练仪式都是抗拒改变和维持正统的理想工具。克莱尔发现他在与自己的部门、朋友和同事作斗争。那些他最需要的、能收集数据进行试验的医生，正是强烈地、甚至恶毒反对他的人。“Power”一词在口语中的“权力”之意，和统计学上的“效能”之意不谋而合。那些煞费苦心打下了根治性外科手术江山的外科医生，没有任何进行革命的动力。

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宾夕法尼亚的外科医生伯纳德·费舍尔（Bernard Fisher）以斩钉截铁的手段解决了这个外科传统中的难题。他这个人难以相处、野心勃勃、坚韧不拔且精力充沛，完全就是霍尔斯特德的翻版。他在匹兹堡大学受训，该校的医生也如纽约和巴尔的摩的医生一样深深地沉浸在霍尔斯特德根治性手术的光荣传统中。但他是年轻一代的外科医生，距霍尔斯特德的时代已经相去甚远，足够用批判的眼光提出质疑而不用担心自己的信誉受损。他跟克莱尔和凯恩斯一样，也对癌症离心理论失去了信心。他越是深入审视凯恩斯和克莱尔的数据，越是坚信根治性乳房切除术缺乏生物学基础。他怀疑真相可能是相反的。“只有用正确的、有意义的方法来检验，挂毯反面那些交错复杂的线条才会变得明显，呈现出真正美丽的图案设计……这种假设与所谓的霍尔斯特德理论背道而驰。”费舍尔这样写道。

要把颠倒的霍尔斯特德理论挂毯翻转过来，唯一的途径就是进行严格对照的临床试验，来检验根治性乳房切除术、单纯乳房切除术和乳房切除术结合放射疗法的效果。费舍尔知道，进行这样的试验会遇到巨大的阻力。大多数外科医生都躲在手术室里，从头到脚裹着严严实实的手术袍，深深沉浸在根治性手术里，他们是绝不会合作的。

但是，手术室里的另一方令人兴奋地觉醒了。这一方就是手术刀另一端久久沉默、被麻醉了身体的癌症病人。到了20世纪60年代末期，医患关系开始发生巨大的变化。人们曾经确信无疑的医学被发现漏洞百出——这些错误似乎都集中在妇女健康问题上。沙利度胺（thalidomide）是一种曾被广泛用来控制怀孕引起的呕吐和焦虑的处方药，因为可能导致严重的胎儿畸形于1961年匆匆退出市场。在德克萨斯州，简·罗伊（Jane Roe，一个化名）就该州剥夺她在医疗诊所堕胎的权利提起诉讼——拉开了“罗伊诉伍德案”的序幕，并突显了州政府、医学机构和妇女身体自主权三者之间的复杂关系。简而言之，政治女权主义正在分娩出医疗女权主义，对新一代女性来说，在妇女身上最为常见但导致严重毁形的手术却从未经过正式的试验，这实在让人忍无可忍。1973年，克莱尔这样劝他的病人：“不要向根治性乳房切除术屈服。”

她们的确这么做了。《寂静的春天》（Silent Spring）的作者蕾切尔·卡森（Rachel Carson）和克莱尔的一位密友，都拒绝了根治性乳房切除术（后来回想起来，她是对的，因为当时她的癌症已经扩散到了骨髓，那些激进外科医生根本就无处下手）。贝蒂·罗琳（Betty Rollin）和罗丝·库什纳也拒绝了，并在不久后加入了卡森的阵营。罗琳和库什纳都是杰出的作家，她们富有煽动性并且脚踏实地，态度严肃却言辞巧妙，特别善于挑战那些傲慢的正统外科医生。报纸上铺天盖地都是她们的评论和来信，她们还是医学和外科会议上的不速之客，毫不畏惧地诘问那些外科医生的数据，以及根治性外科手术从未进行检验这一事实。库什纳写道，“让妇女们高兴的是……外科传统正在改变。”就好像著名的曾被霍尔斯特德真情描述的那位“如此不愿意毁形”的年轻女子从病床上醒过来，开始质疑为什么尽管外科医生不情愿却仍然如此热衷于对她们施行毁形手术？

1967年，得益于病人的自发行动和公众对乳腺癌的关注，费舍尔成为美国乳腺与肠道外科辅助治疗项目（NSABP）的新任主席，该项目是继朱布罗德白血病治疗团体后，以其为模版榜样，自发形成的一个学术性医疗联合会，将针对乳腺癌进行大规模的试验。四年以后，NSABP建议用系统性的随机试验来检验根治性手术。恰巧那一年是霍尔斯特德提出根治性乳房切除术的80周年。对这一抗癌理论绝对的、近乎虔诚的信仰，最终还是要接受检验。“临床医师，不管多么受到尊重，都必须接受这样一个事实：经验，不管多么丰富，都无法被当作科学效力的指标。”费舍尔在一篇文章中写道。他愿意相信神的智慧，但霍尔斯特德理论并不是神的智慧。他直率地对一个记者说，“我们相信上帝，但其他人（必须）用数据说话” 。

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事实上，费舍尔花了整整十年时间来收集这些数据。招募病人来进行他的研究是一项很吃力的工作。费舍尔回忆道：“要说服一位妇女参加一项要她们切除或保留自己乳房的医学试验，是一件非常困难的事情，并不像比较药物A和药物B的效果那样简单。”

如果病人们都不愿意配合，外科医生们就更是退避三舍。深深沉浸于根治性手术治疗传统中的美国外科医生，为招募病人设置了难以逾越的障碍，以至于费舍尔不得不请加拿大的医生和病人来参与研究。美国和加拿大34个中心的1 765个病人被随机分成三组，一组采取根治性乳房切除术，一组采用简单乳房切除术，还有一组采用手术与放射疗法相结合的方法。虽然全力以赴，依旧花了数年的时间才招来足够的病人。在外科医学内部力量的阻挠下，NSABP-04号试验一路蹒跚地走到终点。

1981年，试验结果终于公之于众。三个试验组的再生率、复发率、死亡率和远端迁移率在统计学上没有任何差别。接受根治性乳房切除术的那一组，付出了身体不健全的沉重代价，却没有在存活率、再生率和死亡率方面获益良多。

从1891年到1981年将近一百年的时间里，大约有50万妇女接受根治性乳房切除术“根除”癌症。其中许多人是自己选择的，也有许多人是被迫的，还有很多人根本就没意识到她们可以选择。许多人被永久性地毁形了；许多人视接受手术为万幸；许多人勇敢地忍受了它的折磨，希望极致的手段能彻底治愈他们。霍尔斯特德的“癌症仓库”超越了霍普金斯的局限，他的观点进入肿瘤学，渗透到它的词汇表里，进入它的心理、它的精神气质和它的自我形象。当根治性手术被证明失败的时候，整个外科手术文化也随之消融。如今根治性乳房切除术已经很罕见了。

微笑的肿瘤学家

这个国家很少有医生会关心癌症治疗引发的没有生命危险的副作用……在美国，秃顶、恶心和呕吐、腹泻、血管阻塞、财务问题、婚姻破裂、儿童受扰、性欲丧失、自尊丧失和身体形象，都是护士的事务。

——罗斯·库什纳

只有冒生命的危险，才能获得自由。

——黑格尔（Hegel）

根治性外科手术从神坛上不幸崩塌，本应该让肿瘤化疗师停下来想一想。但是他们有自己的根治性幻想要去满足，他们向癌症发起了火力强大的进攻。他们认为外科手术这种对付癌症的传统战斧太过原始、不辨忠奸，并且令人饱受折磨。要彻底破坏肿瘤，“需要大规模的化学疗法攻击”，一个医生如是说。

如果每一场战争都需要一个标志性的战场，如果有一个实际地点能概括出20世纪70年代末的癌症战争，那一定是化疗病房。一位化疗师这样回忆：化疗病房是“我们的战壕和掩体”。显然，它是癌症历史上一个永难磨灭的所在。苏珊·桑塔格也许会说，进入病房，就好像自动获得了进入疾病王国的公民身份。

1973年，记者斯图尔特·奥尔索普（Stewart Alsop）为了治疗一种罕见的无法鉴别的血液病，被幽闭在国家卫生研究所的一间病房里。越过门槛，他看到了一个清洁版的地狱。他写道：“走在国家卫生研究所临床中心的走廊上或电梯里，总会遇到怪物般的人，碰上活生生的噩梦，看到严重变形的脸或残废的身体。”病人们，就算穿着“便装”，也很好认，他们的皮肤上留有化疗后特有的淡橙色，而这种橙色下面，则隐藏着由癌症导致贫血所泛出的苍白。这个地方像冷宫一样，无处可逃。闲暇的时候，病人们会在玻璃罩似的疗养院里走动，奥尔索普回忆，窗户上都覆盖着厚厚的铁丝网，防止那些被关在病房里的人跳墙逃走或者自杀。

这些病房里流行集体失忆。如果记忆是生存所必需的，那么遗忘也是。一位人类学家写道：“癌症这个词被病人和工作人员很自觉地回避了。”病人们循规蹈矩，是“被定位的角色、预设的程序、持续不断的刺激”。那些人造的欢愉，更反衬出病房的辛酸凄凉。在医院的侧楼里，一名乳腺癌患者静静地躺着，等待死神的降临，而“走廊里的墙是黄色和橙色的，病房里装饰着米黄色和白色相间的条纹”。在国家卫生研究所，为了将乐观的情绪注入病房，护士制服都缀上黄色、卡通笑脸模样的塑料纽扣。

这些病房不仅是心理上的隔离室，同时也是物理上的微环境、一个无菌的气泡，好让癌症化疗的核心理论——用药物疯狂轰炸以根除癌症，得到充分的检验。毫无疑问，这是一项实验。在国家卫生研究所，奥尔索普一针见血地指出，“拯救某个病人并不是最重要的任务，虽然医生花费大量精力来拯救每个病人的生命，或者说至少尽可能地延长他们的生命，但是，他们的最终目的并不是拯救某个特定病人的生命，而是要找到方法去拯救所有人的生命”。

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在某些病例中实验是有效的。1976年，NSABP-04号试验历尽千辛万苦推进到一半的那一年，一种新的药物顺铂（cisplatin）出现在癌症病房里。顺铂是“顺双氯双氨络铂”（cis-platinum）的简称，从一种固有的药物改造而来。它的分子结构早在19世纪90年代就有人描述过：以铂原子为中心，四周伸出四条“臂”，但是化学家从未发现它的应用价值——这种美丽、严格对称的分子结构，对人类没有什么明显的用途。它被默默无闻地搁置在实验室里，没有人费心去检测一下它的生物学效应。

1965年，密歇根州大学生物物理学家伯纳特·洛森伯格（Barnett Rosenberg）开始研究电流是否能刺激细菌分裂。洛森伯格设计了一种可以利用两根铂电极通电的细菌培养瓶。通上电后，他很吃惊地发现细胞分裂完全停止了。起初，洛森伯格认为，电流是抑制细胞分裂的活性因素。但他很快确定电流只是局外人。铂电极与细菌溶液中的盐发生反应，生成一种新的抑制生长分子，进而扩散到整个溶液中去。就像其他细胞一样，细菌需要进行DNA的复制才能分裂。顺铂能利用它化学上的活性分子臂来攻击DNA，它与DNA胶联，进而不可逆地破坏它，迫使细胞停止分裂。

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对于像约翰·克里兰（John Cleland）这样的病人来说，顺铂是20世纪70年代激进化疗药物新品种的缩影。1973年，克里兰22岁，在印第安纳州学习兽医。8月，新婚后两个月，他发现自己右边睾丸有一个迅速扩大的肿块。11月某个星期二的下午，他拜访了一位泌尿科医师。星期四，他被推进了手术室，手术给他身上留下了一条从腹部到胸骨的疤。诊断的结果是转移性睾丸癌，睾丸处的肿瘤已经广泛地迁移到他的淋巴结和肺部。

1973年，转移性睾丸癌的存活率只有不到5%。克里兰住进印第安纳大学的一间癌症病房，并开始接受年轻的肿瘤学家拉里·艾因霍恩（Larry Einhorn）的治疗。当时的治疗方案是一种叫做“ABO”的三种有毒药物联合作用的鸡尾酒疗法，这种疗法从20世纪60年代国家癌症研究所的研究衍生而来，让人饱经痛苦，但是疗效甚微。克里兰不停地出院、住院，来回折腾。他的体重从158磅（约72公斤）迅速降到106磅（约48公斤）。1974年的一天，妻子建议接受化疗的他出去坐坐，享受一下午后的时光。克里兰这才意识到自己太过虚弱，已经站不起来了，他像婴儿一样被抱到床上，这一点让他羞愧难当，无助地哭起来。

1974年的秋天，ABO方案终止。他换了一种同样无效的药物。艾因霍恩建议死马当作活马医，采用一种叫做顺铂的新药物。其实已经有一些研究者用顺铂单独治疗睾丸癌患者，虽然看到一些反应但都不能持续。艾因霍恩想将顺铂和另外两种药物结合起来，看是否能增加反应的效果。

一边是没有把握的新药物组合，一边是无可逃避的死亡。1974年10月1日，克里兰决定冒险一试：他被登记为BVP方案的“0号病人”。BVP是一项新的包含博来霉素（bleomycin）、长春碱和顺铂这三种药物的治疗方案的缩写（简写中的“P”代表铂）。十天后，他回到医院作例行扫描时，发现肺部的肿瘤消失了。他喜出望外同时又困惑不解，用医院的电话打给妻子，“我不记得说了什么，但我把这个好消息告诉了她”。

克里兰的经历很典型。到1975年为止，艾因霍恩用这个方案又治疗了另外20个病人，发现其疗效显著而持久，这在癌症治疗史上是前所未闻的。1975年冬天，艾因霍恩在肿瘤学家年会上展示了他的数据。他回忆说：“走向那个讲台，就好像自己登上了月球”。是年冬末，事情越来越清晰了：那些病人中的一些人永远不会复发。“这真是令人难忘。我天真地以为这就是我们一直在找却没找到的配方。”

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顺铂在其他方面也同样让人印象深刻。这种药物会引起持续的恶心呕吐，其呕吐的力量和性质是医学史上罕见的。服用这种药物的病人，平均一天呕吐12次。20世纪70年代几乎没有有效的止吐药。大部分病人要靠静脉输液来克服呕吐。还有一些人则靠着偷运进化疗病房的一种温和止吐药——大麻，维持生存。玛格丽特·埃德森（Margaret Edson）在她的戏剧《睿智》（Wit）里，生动地描述了妇女与卵巢癌的斗争：正在接受化疗的英国教授牢牢抓住呕吐盆，痛苦地干呕着。这时她那令人难忘的旁白响起：“你们可能会认为我的词汇已经退化了。”幕后隐而不提的罪魁祸首就是顺铂。甚至在今天，那些在80年代早期照顾过癌症病人的肿瘤科护士还能清晰地回忆起，由于没有发明新的止吐剂，病人那种突如其来的剧烈的恶心呕吐，以及随之而来的对着地面的干呕。用护士的行话来说，这种药开始被称为“摆平”。

虽然这些副作用令人讨厌，但是相对于它的神奇疗效付出的代价还是很小的。70年代末期，顺铂作为化学治疗产品大量出售。这是将癌症病人置之死地而后生的经典例子。到1978年为止，基于顺铂的化疗已经成为癌症治疗的新风尚，各种可能的组合都在全美数千名病人身上进行试验。到后来，病房里柠檬黄色液体滴进静脉的景象无处不在，病人们抓着盆盂狂吐的情景也屡见不鲜了。

与此同时，国家癌症研究所渐渐变成了有毒药物制造厂。《国家癌症法案》赞助的经费大大振兴了研究所的新药物开发计划，研究所每年花费更多精力测试成百上千种化学药品，来寻找新的细胞毒性药物。这种开发步骤以实验为依据，将化学药品丢入含有癌细胞的试管，观察它是否能杀死肿瘤。那时，人们对癌症生物学还所知甚少。但是，那些大多都是偶然发现的细胞毒性物质，就算特异性不是很好，也能治疗癌症，这在当时让肿瘤学为之着迷。1971年，霍华德·斯凯伯（早期的白血病研究中，弗雷和弗雷瑞克的合作者）承认，“我们想并且需要寻找更好的向导，我们正在接近它，只要我们今日能利用手边的工具一步步取得进展，就不能坐等明天。”埃尔利希口中诱人的“神奇子弹”似乎已经有所省略，这场战争所需要的只是用“子弹”来消灭癌症，不管它是否神奇。

无数药品从国家癌症研究所这口大锅里倾倒而出，每一种都有自己独特的性质。紫杉醇（Taxol）从一百棵太平洋紫杉的树皮中只能提纯出一克，其分子结构的形状类似于有翼昆虫。1969年发现的阿霉素（Adriamycin）是血红色的（奥尔索普在国家癌症研究所病房里看到的病人皮肤上的橙红色痕迹，就是这种化学药物造成的），而这种药物，即使是使用正确的治疗剂量，也会造成不可逆的心脏损伤。依托泊苷（Etoposide）是从有毒的盾叶鬼臼的果实中提取出来的。博来霉素是一种从霉菌中得到的抗生素，会毫无征兆地在肺部留下伤疤。

“我们是否相信这些化学药物能治愈癌症？”乔治·卡内洛斯（George Canellos）回忆道，“是的，我们完全相信这一点。国家癌症研究所是一个充满活力的地方。主席朱布罗德要小伙子们钻研实体瘤，我提议卵巢癌，其他人提议乳腺癌。我们想从更大的临床难题开始，谈论着治愈癌症，仿佛已胜券在握。”

70年代中期，高剂量的组合化疗取得了又一个标志性的胜利。国家癌症研究所的伊恩·玛格拉斯（Ian Magrath）和约翰·齐格勒（John Ziegler）制定了一种鸡尾酒疗法，由七种药物组成，其中包括氮芥的一个同源异构分子。这种疗法治愈了伯基特淋巴瘤（Burkitt’s lymphoma） ① （一种最初在东非发现的肿瘤，美洲和欧洲的儿童和青少年身上几乎没有发现）。而用联合化学疗法击败了另一种侵袭性肿瘤的事实，更是大大鼓舞了研究所人员的信心——进一步强调了“治疗癌症的通用方案已经被找到”。

医学界以外的事件也影响到肿瘤学，给研究所注入了新鲜血液和活力。70年代早期，很多反对越战的年轻医生涌入了国家癌症研究所（根据一项模棱两可的法律条款，医生参加联邦的研究计划，如进入国家卫生研究院，就可以不用应征入伍）。没有应征入伍的士兵，就这样卷入了另一场战争。卡内洛斯说： “我们的试验申请直线增加。研究所的这些新同事，头脑聪明、精力充沛，他们想要进行新的试验、测试新的药物组合。研究所里充满了高昂的情绪。”在国家癌症研究所和它在世界上的学术前哨，各种配方的名字已经进化出自己的语言：ABVD， BEP，C-MOPP， ChlaVIP，CHOP， ACT。

在1979年的大会上，一位卵巢癌化疗师自信地对媒体说：“没有什么癌症是不能治愈的。对某些病例来说，治愈的可能性很小，但可能性始终存在。这是病人们需要知道的全部，也是病人们想要知道的全部。”

国家癌症研究所更加充盈的资金保证，也刺激了耗费巨大的大规模、多机构联合试验，使得各学术中心能够尝试更强大的有毒药物组合。癌症医院也在国家癌症研究所经费的支持之下，把自己组织成了一个高效运转的试验运行机。到1979年为止，国家癌症研究所已经认可了20家这样的所谓“综合癌症中心”，它们遍布全国。这些专门治疗癌症的医院，有着众多病房，由专业医生和化疗师小组负责管理，并得到精神科医师、病理学家、放射学家、社会工作者和辅助人员的支持。负责认可和协调人体实验的医院评鉴委员会也改头换面，以避免组织机构之间的延迟阻挠。

这是一场规模巨大的以人为主体的试错实验，有时看起来似乎更偏重于错的一面。国家癌症研究所发起的一项试验，试图通过在治疗睾丸癌时将顺铂的剂量加倍，取得好于艾因霍恩配方的效果。然而药物毒性加倍了，疗效却没有随之增加。在另一项高强度、被称为“一日八剂”的试验中，脑瘤患儿在一天要服用八种药物。不出所料，可怕的并发症随之而来：15%的病人需要输血，6%的病人因严重感染而住院，14%的儿童肾脏受到损伤，3%丧失听力，更有一名病人死于感染性休克。然而，各类药物和剂量的不断增加仅仅加大了副作用，却没有提高疗效。一日八剂试验中的很多儿童不久后就死了，化学治疗收效甚微。

对其他癌症的治疗，一而再再而三地重复着这种治疗模式。比如，联合化疗可以延长转移性肺癌病人的生命3到4个月；对结肠癌可延长不到6个月；对乳腺癌可延长大约12个月。（我并非轻视这12或13个月生命的意义。对于陷入癌症死亡阴影的人而言，额外的一年可能包含了一生的意义。但这些成果让人们陷于狂热的情绪，拒绝承认离“治愈”还远得很。）1984年至1985年间，正是化学疗法极度扩张时代的中点，在医学期刊上发表的与之相关的文章大约有6 000篇，没有任何一篇提到通过单独用联合化疗的手段可彻底治愈晚期实体瘤的新策略。

化疗师们就像疯狂的制图师一样，狂热地反复绘制他们的策略消灭癌症。他们尝试了各种各样的排列组合，重组曾成功地应用于治疗霍奇金病的MOPP药物组合治疗乳腺癌、肺癌和卵巢癌。越来越多的药物组合进入临床试验，越来越强的攻击性随之而来，各自顶着晦涩难懂、无从分辨的新名称。当时的国家癌症咨询委员会成员罗丝·库什纳警告人们关注医生和病人之间存在越来越严重的隔阂。她写道：“当医生说副作用是可忍受或可接受的时候，他们其实是在谈论可危及生命的东西。但就算你吐到眼睛里血管爆裂……他们也认为这不值一提。他们当然不在乎你会不会秃顶。”她讽刺地写道：“那些微笑的肿瘤学家，根本就不知道他的病人是不是在呕吐。”

语言所能表达的受苦的意义被一边的“微笑的肿瘤学家”和另一边的病人分隔开来。埃德森的《睿智》——这部对医疗职业没有什么好感的作品，将这种隔阂形象地表现了出来。一个醉心于权力的傲慢肿瘤学家抛出一份荒谬的药物及其组合的清单，而他的病人，一位英语教授，带着无声的沉默和愤怒看着这份清单：Hexamethophosphacil + Vinplatin以增强药效。每次Hex：300mg/m3 ；Vin：100 mg/m3。今天是第二轮的第三天。两轮均为全剂量。

① 许多这类由国家癌症研究所赞助的试验都在乌干达完成，伯基特淋巴瘤是该地儿童特有的疾病。

了解敌人

知己知彼，百战不殆；

不知彼而知己，一胜一负；

不知彼不知己，每战必殆。

——孙子

细胞毒性疗法组成的无敌舰队整装待发，要更加猛烈地进攻癌症；与此同时，在舰队的一侧也传出了少数反对的声音。这些声音与两个常见的主题有关。

第一，持不同意见的人认为：不分青红皂白地化疗，就是在体内倒下一桶桶的有毒药物，这种方式绝非攻击癌细胞的唯一策略。与当时盛行的教条相反的是，癌细胞具有独特且特殊的弱点，使得它们对某些化学制剂特别敏感，并且这种化学物质对正常细胞只有极小影响。

第二，只有通过深入揭示每一种癌细胞的生物学机制，才有可能发现这类化学物质。针对癌症的疗法是存在的，但它们必须通过解决各种形式的癌症的基本生物学谜团，由下而上的才能办到；而不是自上而下，比如通过细胞毒性最大化疗法，或通过经验性地发现细胞毒药。攻击特定的癌细胞，需要从识别它的生物学行为、基因构成、独特的弱点开始。寻找神奇子弹要从理解癌症的神奇靶点开始。

这其中，最富有力量的声音出人意料地来自泌尿外科医生查尔斯·哈金斯（Charles Huggins），他既不是细胞生物学家，也不是癌症生物学家，而是对腺体分泌物感兴趣的生理学家。哈金斯1901年生于加拿大新斯科舍省（Nova Scotia），20年代就读于哈佛医学院（和法伯是不同届的校友），并且在密歇根州受训成为一名普通外科医生。1927年，26岁的他被任命为芝加哥大学泌尿外科的医师，也就是膀胱、肾脏、生殖器和前列腺疾病的专家。

哈金斯的任命反映了外科学的信心（和傲慢）：他没有受过泌尿外科的正规训练，也没有受过癌症外科手术训练。那个年代，外科专业化仍是一个游移不定的概念，如果一个人能切除阑尾或淋巴结，理论上讲，他肯定能学会如何取出一颗肾。哈金斯就这样临时抱佛脚，用大约六周的时间飞一般地学会了泌尿学。他乐观地来到芝加哥，满以为会看到病人络绎不绝的忙碌景象。没想到，他在石质的新哥特式塔楼中的新诊室整个冬天都无人拜访（外科专业的游移不定也许不能让患者放心）。哈金斯厌倦了在一个空空荡荡、四面透风的候诊室里翻看书本和杂志；于是他改变想法，成立了一个实验室，一边研究泌尿系统的疾病，一边等待患者上门。

选择某一个医学专业，也就是选择了它的主要体液。血液病有血液，肝病有胆汁，哈金斯有前列腺液——一种清稀的、淡稻草黄色的、盐和糖的混合液，用于润滑和养育精子。其来源前列腺位于男性体内，是一个埋在会阴部深处的小腺体，包绕于尿道周围。维萨里是第一个确认它的位置并将其绘制在人类解剖图上的人。它虽然呈核桃型而且只有核桃大小，却仍然是癌症多发的器官。对男性来说，前列腺癌的发病率足足占了所有癌症发病率的1/3，是白血病和淋巴癌发病率相加的六倍。解剖60岁以上的男性尸体，几乎每三个中就有一个具有前列腺恶性肿瘤的某些症状。

虽然前列腺癌是极其常见的癌症类型，其临床过程也具有高度的变异性。大多数情况下，这种癌症是感觉不到痛的——老年男性通常携带前列腺癌而死，而不是死于前列腺癌。但是对某些病人来说，这种癌症可能具有侵略性和攻击性，晚期能够转移到骨头和淋巴结中，引发全身性痛楚。

不过，哈金斯对癌症的兴趣远不如对前列腺液生理机能的兴趣那么高。人们知道，雌性激素（如雌激素）是控制乳房组织生长的。以此类推，雄性激素是否也控制前列腺的正常生长，从而调节其分泌的主要产物前列腺液？到20年代末，哈金斯已经发明了一种仪器，用来收集狗的珍贵的前列腺滴液（他通过在膀胱中插入导尿管分流尿液，把收集管缝在前列腺的出口处）。这是他毕生留下的唯一手术创新。

现在，哈金斯有工具测定前列腺的功能，就可以量化该腺体产生的液体量。他发现如果通过手术切除实验用狗的睾丸，放空睾酮激素，前列腺就会萎缩消失，前列腺液的分泌则会急剧枯竭。但是他给去势 ① 的狗注射纯化的睾酮后，这种外源激素防止了前列腺的萎缩。由此可知，前列腺细胞的生长和前列腺的功能维持都依赖睾酮激素。雌性激素保证乳腺细胞的活性；而雄性激素对于前列腺细胞，有着类似的作用。

哈金斯想深入探究睾酮代谢与前列腺细胞的关系，但他的实验受限于一个奇怪的问题：狗、狮子和人类是仅知的会发生前列腺癌的动物，而在他做研究期间，实验室中不断出现长了相当大的前列腺肿瘤的狗。他写道：“在代谢研究中，遇到有前列腺肿瘤的狗，真让人抓狂。”他首先产生的冲动是要从自己的研究中淘汰那些被癌症折磨的狗，继续专注地收集他想要的前列腺液，但是他继而想到了一个问题，如果睾酮缺乏可以导致正常的前列腺细胞萎缩，那么睾酮缺乏会对癌细胞产生什么影响？

任何一位自重的癌症生物学家都可能告诉他，答案几乎是确定的：作用非常小。毕竟，癌细胞是无序生长、不受限制且变异的——仅仅对最毒的药物组合产生响应。可调控正常细胞的细胞信号和激素，早就被扔到一边去了；癌细胞早已没有常态，剩下的只是自动迅速地繁殖分裂病态细胞。

但是，哈金斯知道，某些类型的癌细胞并不遵循这个原则。例如，甲状腺癌的变种会继续合成甲状腺激素；那些正常甲状腺分泌的刺激生长分子即使癌变，这些细胞仍然记得它们之前的“自我”。哈金斯发现，前列腺癌细胞也对自己的起源保留了生理“记忆”。他为遭受前列腺癌痛苦的狗摘除了睾丸，从而迅速剥夺了癌细胞的睾酮激素后，肿瘤也在几天内消退了。事实上，如果说正常前列腺细胞的生存依赖于睾酮，那么恶性前列腺细胞则简直对该激素上瘾。因此这样的急性戒断，等效于可想到的最强大的治疗药物。哈金斯写道：“癌症不一定是自主内在性地自我永存，它的生长可以通过宿主内的激素作用得以维系和传播。”正常细胞和癌细胞成长和生存之间的联结，远比我们之前想象得紧密：恶性肿瘤可以通过我们自己的身体获得营养壮大。

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幸好手术去势并非抑制前列腺癌细胞的唯一手段。哈金斯推测，如果是雄性激素导致了这些癌细胞的生长，那么与其去除雄性激素，不如通过抑制睾酮的作用让癌细胞误以为这个身体是“女性”的，这又会产生什么结果呢？

1929年，生物化学家爱德华·多伊西（Edward Doisy）试图找出影响女性月经周期的激素因素。他已经从怀孕的女性那里收集了几百加仑的尿液，盛放在巨大的铜桶里，然后提取出若干毫克的激素，称作雌激素。多伊西的做法引发了雌激素或类似物的大规模生产。到40年代中期，一些实验室和制药公司为争夺“女性特质”的市场，竞相合成雌激素的类似物或寻找新的方法来有效地纯化雌激素。有两种使用最广泛的药物：一种是己烯雌酚（或称“DES”），是在伦敦通过生物化学的方法合成的人工雌激素；另一种是普力马（Premarin），是在蒙特利尔从马尿中提取纯化的天然雌激素（合成的雌激素类似物DES，在随后的章节里将展示它邪恶的一面）。

起初，普力马［这个名字来自于“怀孕的马尿”（pregnant mare urine）］和DES都是作为治疗更年期的万能药。但是对哈金斯来说，合成雌激素的存在具有另一个显著不同的意义：他可以通过注射这些药物使男性身体“女性化”，并使前列腺癌患者体内停止生成睾酮。他称此方法为“化学阉割”。他再一次有了惊人的发现。就像通过手术去势一样，对患有攻击性前列腺癌的病人实施女性激素快速反应治疗（即“化学阉割”），往往只有很小的副作用——最突出的只是产生类似更年期的潮热症状。前列腺癌并没有被这些类固醇激素治愈；反而在患者复发时对这种激素治疗产生了耐受性。但是，这长达几个月的缓解，证明了激素操纵疗法可抑制激素依赖性癌症的生成。要缓解癌症并不需要一味地使用滥杀无辜的细胞毒药（如顺铂或氮芥）。

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如果可以通过阻断睾酮作用而使前列腺癌被饿死，那么可否应用激素阻断疗法来治疗另一种激素依赖性癌症？至少有一个明显的候选——乳腺癌。19世纪90年代末，大胆的苏格兰外科医生乔治·比特森（George Beatson）试图制定新的手术方案来治疗乳腺癌。他从苏格兰高地的牧羊人那里得知，摘除奶牛的卵巢可以改变它们的泌乳能力，并由此改善它们乳房的质量。比特森并不理解这种现象的生理基础（当时，雌激素，即卵巢激素尚未被多伊西发现），但他对卵巢和乳房之间无法说明的联系感到好奇。于是，他通过外科手术摘除了三个患有乳腺癌的女性的卵巢。在卵巢和乳房的激素回路尚未明确的年代，这种做法就好像通过切除肺来治愈脑损伤一样，是无法解释清楚的非正统治疗方案。但是，令比特森感到惊讶的是，他的三个病例均对卵巢摘除表现出明显的反应：乳腺肿瘤细胞急剧萎缩。伦敦的外科医生试图在更多女性患者中重复比特森的发现，但结果却不尽相同，只有约2/3的患者产生了上述反应。

这样时好时坏的手术结果令当时的生理学家大惑不解。早在1902年，就有一位外科医生写道：“医生不可能预先知道手术会取得什么结果，其效果相当不确定。”手术切除一个远端器官如何能影响癌细胞的生长？而且让人急迫的是，为什么只有部分病例产生反应应答？这种现象几乎又让人想起在体内持续循环的神秘体液，盖伦所说的黑胆汁。但是，为什么这个体液元素只在部分罹患乳腺癌的妇女体内活跃呢？

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差不多30年后，多伊西发现的雌激素部分地回答了第一个问题。雌激素是卵巢分泌的主要激素。正如睾酮对正常前列腺具有重要意义一样，不久，雌激素也被证明与正常乳腺生长和功能维持息息相关。乳腺癌是否也受卵巢生成的雌激素刺激？如果是这样，就提出了所谓的比特森谜题（Beatson’s puzzle）：为什么一些乳腺癌在切除卵巢后萎缩，而另一些全然没有反应？

20世纪60年代中期，与哈金斯密切合作的芝加哥化学家、年轻的埃尔伍德·詹森（Elwood Jensen）差点解决了比特森的谜题。詹森最初研究的不是癌细胞，而是拥有正常生理功能的雌激素。詹森知道，激素通常通过结合靶向细胞的受体而起作用，但属于类固醇类的雌激素的受体仍然不为人所知。1968年，詹森用放射性标记的雌激素做诱饵，发现了雌激素的受体，即那些负责绑定雌激素、传输信号到细胞的分子。

现在，詹森提出了问题：乳腺癌细胞是否也同样拥有这个受体。出乎意料的是，有些有，有些没有。事实上，乳腺癌的病例可以分为两种类型：一种是受体高水平表达的ER阳性肿瘤；另一种是低水平表达的ER阴性肿瘤。

詹森的观察结果为比特森谜题提供了一种可能的解释。也许乳腺癌细胞对切除卵巢后显著不同的应答反应，取决于癌细胞是否有雌激素受体。具有受体的ER阳性肿瘤，保留了它们对雌激素的渴望。ER阴性肿瘤则已自我摆脱了对受体和激素的依赖。因此詹森提出，ER阳性肿瘤会对比特森的手术产生应答，而ER阴性肿瘤则会毫无反应。

验证这个理论最简单的方法就是开展一项实验——对ER阳性和ER阴性肿瘤的女性患者施行比特森的手术，确定癌细胞的受体状态是否如预测地产生应答反应。但是，手术已经过时了（因为切除卵巢会产生许多其他严重的副作用，如骨质疏松症）。另一种替代的方法是用药物手段来抑制雌激素的功能，就像女性版的哈金斯式化学阉割法。

但是，詹森却没有这样的药物。睾酮不起作用，并且也没有人在研发“抗雌激素”。制药公司长期、顽固地追逐治疗更年期药物和新的避孕药（使用合成雌激素），早已放弃了研发“抗雌激素”，而且也没有兴趣为抗癌进行开发。正如詹森所言，在这样一个被“细胞毒性化学疗法”的美好愿景催眠、控制的时代，“人们对于发展内分泌（激素）疗法来治疗癌症缺乏热情。联合化疗被认为更有可能成功治愈癌症，不仅是乳腺癌，还有其他固体肿瘤。”开发抗雌激素，也就是传说中女子永葆青春的“拮抗剂”，被普遍认为是浪费精力、金钱和时间。

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因此，1962年9月13日，帝国化学工业公司（ICI）才华横溢的英国化学家团队为名为“ICI 46474”或三苯氧胺（tamoxifen）的化学物质申请专利时，几乎无人注意。这项发明原本要作为一种避孕药：它是由激素生物学家阿瑟·沃波尔（Arthur Walpole）和合成化学家多拉·理查森（Dora Richardson）领导的ICI公司“生育控制计划”的团队完成的。他们最初设想鸟翼般的结构使三苯氧胺完美地栖息在雌激素受体打开的双臂上，成为一个雌激素的潜在刺激因子。但是结果截然相反，它非但没有开启雌激素信号，充当避孕药，还令人惊讶地在许多组织中切断了雌激素的作用。这是一种雌激素拮抗剂——因此，被认为是一种无效药物。

然而避孕药和抗癌药之间的联系在沃波尔心中挥之不去。他了解哈金斯通过手术去势治疗前列腺癌的实验，也知道比特森的谜题几乎已由詹森解开。他的具有抗雌激素性质的新药，又引发出了一种有趣的可能性：ICI 46474可能是无用的避孕药，但他推测，该药有可能对雌激素敏感的乳腺癌有作用。

为了验证这一想法，沃波尔和理查德森决定寻求临床合作者。他们理所当然地想到了曼彻斯特的柴郡医院（Christie Hospital），这是世界著名的癌症中心，从帝国化学工业公司位于阿尔德雷（Alderley）园区的研究校区过去，穿过柴郡起伏蔓延的山峦，只需一段短暂的路程。并且，这里还有一位现成的合作者，玛丽·科尔（Mary Cole），曼彻斯特的一位肿瘤学家和放疗师，对乳腺癌特别感兴趣。科尔被患者和同事亲切地称为莫亚，她坚强好胜，一丝不苟，对患者鞠躬尽瘁。她的病房住满了晚期和转移性乳腺癌的女性患者，她们中的许多人正在快速地走向死亡。莫亚愿意尝试任何药物来挽救这些妇女的生命，即使是被遗弃的避孕药。

1969年夏末，科尔的实验在柴郡展开。46名患乳腺癌的妇女接受了ICI 46474片剂实验。科尔没抱太大的希望，认为部分人能有反应就不错了。但是，有10名患者几乎立刻产生了显著的反应。乳腺中的肿瘤明显萎缩，肺转移瘤缩小，骨痛消失，淋巴结也软化了。

就像哈金斯的前列腺癌患者的情况一样，在这群受试妇女中，许多对药物产生反应的人最终复发了。但是，实验的成功是无可争议的，对这个原理的证明也名垂青史。取得成功的，不是以经验性试错法摸索发现的细胞毒药，而是针对癌细胞的特定通路设计的药物，促使转移性肿瘤得到缓解。

三苯氧胺在马萨诸塞州什鲁斯伯里（Shrewsbury）的一间名不见经传的制药实验室里圆满完成了旅程。1973年，在伍斯特基金会实验室（一个涉及新避孕药开发的研究中心）工作的生化学家，克雷格·乔丹（V. Craig Jordan）研究了癌症对三苯氧胺治疗方案产生响应的模式。他用一项简单的分子技术给乳腺癌细胞染色检测埃尔伍德·詹森在芝加哥发现的雌激素受体，通过这个实验，比特森谜题的答案跳了出来。表达雌激素受体的癌细胞对三苯氧胺是高度敏感的；而缺乏雌激素受体的癌细胞，则对其毫无反应。至此，近百年前，在英国观察到的乳腺癌女性患者摘除卵巢后，术后不稳定、应答反应有好有坏现象背后的原因，终于真相大白。表达雌激素受体的细胞，可以结合三苯氧胺，而这种药物（一种雌激素拮抗剂）切断了雌激素的反应，从而阻止了该细胞的生长。但是，ER阴性细胞缺乏该药物的受体，从而对它不敏感。这个简单的模式令人满意。在癌症研究史上，第一次由一个核心分子逻辑把药物、药物靶向受体及癌细胞结合在了一起。

① 将动物以外来方式除去生殖系统或使其丧失功能称为去势。方法有化学方式及外科手术进行。——编者注

霍尔斯特德的骨灰

我宁做烈火余灰，也不做浮尘飞扬！

——杰克·伦敦（Jack London）

如果我不能好转，你会赶我走吗？

——20世纪60年代一位癌症患者致她的医生

莫亚·科尔的他莫昔芬（tamoxifen）试验，最初是为治疗女性转移性晚期乳腺癌而设计的。但随着试验的进行，科尔开始考虑另一种尝试。通常情况下，新的抗癌药物的临床试验，对病情越来越重的患者，往往会无情地逐渐增强用药量（每当一种新药的消息一传播开来，就会有越来越多绝望的患者为拯救自己的生命孤注一掷地作最后一搏）。但是科尔倾向于反其道而行。如果是患早期肿瘤的女性，能否用他莫昔芬治疗呢？如果一种药物可以阻止IV期乳腺癌广泛的转移性、侵略性的发展，那么，它对仅在淋巴结区域内扩散的局部II期乳腺癌是否会有更好的效果？

科尔兜了一圈后不知不觉地回到了霍尔斯特德的逻辑。霍尔斯特德发明了根治性乳房切除术，依据的前提是：早期的乳腺癌需要被完全彻底地攻击——通过手术来“净化”疾病想得到的每个寄宿地，即使此时还没出现可见的癌症。结果是，荒诞地损毁人体的乳房切除术，不分青红皂白地强加给那些患有微小的、局部限制性肿瘤的妇女，为的是避免它恶化或转移到远处器官。但是科尔现在开始怀疑，霍尔斯特德彻底清除癌症积弊的出发点虽好，却用错了工具。既然手术无法消除癌症看不见的寄宿地，或许需要的是一个强力的化学药品——做全身性治疗，也就是从1932年以来威利·梅耶一直梦想的“术后处理”。

在他莫昔芬出现之前，国家癌症研究所的一群叛逆研究员就已经有了类似的想法。1963年，大概是莫亚·科尔在曼彻斯特完成实验的十年前，33岁的国家癌症研究所肿瘤学家保罗·卡蓬（Paul Carbone）曾做过一项实验，以了解化疗对手术完全切除早期原始肿瘤的女性（没有可见肿瘤遗留）是否有效。卡蓬是受了研究所叛逆者的守护天使李敏求的启发，这位学者因为用甲氨蝶呤治疗肿瘤已明显消失的胎盘肿瘤妇女，被研究所开除了。

虽然李敏求被屈辱地解雇，但这一令他生涯受挫的技术——用化疗来“净化”体内残留的肿瘤细胞，却在该研究所赢得了越来越多的声望。卡蓬在他的小范围试验中发现，手术后进行化疗，可以降低乳腺癌的复发率。他和他的团队用拉丁文单词“adjuvant”（辅助）来描述这种形式的治疗。卡蓬认为，辅助化疗可成为外科医生的小帮手。它可以完全根除手术残留的、只有在显微镜下才可见的癌细胞，从而灭绝早期乳腺癌在体内残余的恶性病灶，在本质上完成霍尔斯特德为自己设定的艰巨的净化任务。

但是，外科医生对其他人的帮助根本不屑一顾，尤其是化疗专家的协助。直到20世纪60年代中期，当根治手术变得越来越饱受质疑时，大多数胸外科医生已经把化疗专家看作绝对不可信任的劲敌，更不会指望靠他们来改善手术效果。外科医生在很大程度上主导着乳腺癌领域，因为他们负责诊断所有的患者，卡蓬几乎无法招募到任何患者去扩大他的实验。科尔回忆说：“除了偶尔在国家癌症研究所接受乳房切除手术的妇女……这项研究根本无法开始。”

但是卡蓬找到了一个替代方案。外科医生对他退避三舍，于是他转向躲避同行的伯尼·费舍尔（Bernie Fisher） ① ，那个深陷乳腺外科根治术争议旋涡的外科医生。费舍尔立刻就对卡蓬的想法产生兴趣。事实上，他也试图把化疗与乳房手术切除术结合起来，沿着类似的路线做试验。但即使是费舍尔，也分身乏术。他自己的试验NSABP-04（根治手术和非根治手术的对比测试）也是一路跌跌撞撞，他很难再说服外科医生加入乳腺癌化疗与手术相结合的实验。

这时，一个意大利团队前来救驾了。1972年，正当国家癌症研究所在全美到处寻找一个地点以测试“术后辅助化疗”时，肿瘤学家吉安尼·博纳东纳（Gianni Bonadonna）来到贝塞斯达参观访问该研究所。博纳东纳穿着量身定做的米兰礼服，风度翩翩、无可挑剔，立刻给国家癌症研究所留下了美好的第一印象。他从德维塔（DeVita）、卡内洛斯和卡蓬那里得知，他们都曾经测试不同药物的组合来治疗晚期乳腺癌，已发现有一个组合很有可能起作用，其组成药物为：环磷酰胺（Cytoxan，氮芥替代品），甲氨蝶呤（methotrexate，法伯研究的氨基喋呤的一个变种），氟尿嘧啶（fluorouracil， DNA合成抑制剂）。这个被称为CMF的方案，相对而言具有最小的副作用，但又有相当大的活性，可以阻止细微的肿瘤，是乳腺癌辅助治疗的理想组合。

博纳东纳在米兰一个叫肿瘤研究所（Instituto Tumori）的大型癌症中心工作，他与那里的首席乳房外科医生翁贝托·韦罗内西（Umberto Veronesi）有着亲密的友谊。他们俩是唯一一对可以彼此倾谈的外科医生和化疗医生。翁贝托·韦罗内西被卡蓬说服（卡蓬当时仍然挣扎着想在美国推行类似的试验），提出了一个大型随机试验，研究早期乳腺癌乳腺切除手术后的化疗。他们立即得到了国家癌症研究所同意试验的合同。

该所研究人员体会到了这一合约的讽刺意义。在美国，抗癌药物的前景深受内部分裂之痛，以至于对癌宣战之后，国家癌症研究所资助的最重要的细胞毒性化疗试验，不得不迁移到另一个国家进行。

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博纳东纳从1973年夏开始着手他的试验。截止到那年的初冬，他已经随机对400个妇女进行了试验：其中一半不予治疗，另一半用CMF组合治疗。韦罗内西是这个试验的重要支持者，但是别的乳腺外科医生仍旧对此毫无兴趣。博纳东纳回忆说：“外科医生不仅仅是怀疑，简直是敌对，他们一点也不想有所了解。那个时候只有非常少的化疗专家，而且所受评价也不高；当时外科医生的态度是，‘化疗专家为中晚期患者提供药物；而我们外科医生做手术，让病人实现终生缓解……外科医生几乎很少再次看到他们的病人，我认为他们不想听到有多少病人因单纯手术治疗而倒下。这是事关面子的问题’。”

1975年冬天，一个多云的早晨，博纳东纳飞抵布鲁塞尔，在欧洲肿瘤学会议上，就自己的研究成果作了报告。此时不过是实验才刚刚做完的第二年。博纳东纳报告说，两个试验组的结果有明显差异。在没有治疗的一组中，有近一半的妇女病情复发；在接受辅助疗法的一组中只有1/3妇女病情复发。辅助化疗已经阻止了约1/6的乳腺癌受治妇女的复发。

这个消息简直太出人意料了，以至于迎接他的是观众不知所措的沉默。博纳东纳的演讲已经动摇了癌症化疗的领地。直到在回米兰的飞机上，在距离地球表面一万米的高空中，同航班的其他研究者才如梦初醒纷纷向博纳东纳提问。

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吉安尼·博纳东纳著名的米兰试验留下一个亟待解决的问题。如果辅助性CMF化疗能降低早期乳腺癌患妇的复发率，那么辅助性他莫昔芬（科尔小组研制的另一种抗乳腺癌活性药物）也可以减少局部ER阳性乳腺癌妇女的术后复发率吗？莫亚·科尔在用抗雌激素治疗早期乳腺癌的本能感觉，是正确的吗？

这是一个伯尼·费舍尔无法抗拒、需要直面的问题，虽然回答这个问题涉及其他几个试验。1977年1月，在科尔发表他有关转移性癌的他莫昔芬试验五年后，费希尔从乳腺癌患者中招募了1 891位雌激素受体为阳性（ER阳性）的妇女，她们的癌细胞仅仅扩散到腋窝淋巴结。他对这些妇女一半用他莫昔芬来治疗，另一半则不用。到1981年，两组试验结果显著不同。用他莫昔芬治疗的患者，手术后癌症复发率降低了近50％，其中对50多岁的患者效果尤为突出。以往这个年龄段的患者一般比较耐受标准化疗方法，同时也是最有可能复发侵略性、转移性乳腺癌的群体。

三年后，也就是1985年，当费舍尔重新分析复发和存活的偏离曲线时，他发现他莫昔芬治疗的效果更加显著了。把其中500多个年龄超过50岁的妇女分配给各组，他莫昔芬预防和阻止了其中的55位患者发生复发或死亡。费舍尔用一个几乎无任何明显副作用的靶向荷尔蒙药物，改变了乳腺癌的术后生物学。

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到20世纪80年代初，大胆的新治疗模式就这样从旧范式的灰烬中崛起了。霍尔斯特德治疗早期癌症的幻想，在辅助治疗中重生。埃尔利希的抗癌“神奇子弹”转世为对乳腺癌和前列腺癌的抗激素治疗。

没有一个治疗方法可以自称彻底治愈。辅助治疗及荷尔蒙治疗通常不能消灭癌症。激素治疗可以促成几年甚至十几年较长时间的缓解效果，辅助治疗主要是用一种清洁手段来清除体内残余癌细胞。它可以延长寿命，但是很多病人最终还是病情复发。最后，往往在几十年的缓解之后，具有化疗抗性和荷尔蒙抗性的癌变不顾曾经做过的介入，仍然发生生长，把在治疗中建立起来的平衡，打翻抛到一边。

尽管这两者没有提供决定性的治愈方法，但是有力地巩固了癌症生物学和癌症治疗的几个重要原则。首先，正如卡普兰发现的霍奇金病的情况，这些试验再次清楚、深刻地传递了癌症具有巨大的异质性的信息。乳腺癌或前列腺癌都具有不同的形式，每种形式都具有独特的生物学行为。这种异质性是基因性的：例如在乳腺癌中，一些变型（variant）对激素治疗有应答，而另一些变形却对激素反应迟钝。这种异质性也是解剖性的：某些癌症只局限在乳房中，还有一些则倾向于蔓延到远端器官。

其次，理解了异质性具有深刻的影响。正如谚语所说“了解你的敌人”，费舍尔和博纳东纳的试验表明，在抢着去治疗癌症之前，必不可少是“去了解你的敌人”。例如把乳腺癌细致地分成不同的发病阶段，这是博纳东纳研究成功的一个关键性先决条件：不能像治疗晚期乳腺癌一样治疗早期乳腺癌。ER阳性和ER阴性肿瘤细分法对费舍尔的研究至关重要：如果不分青红皂白地用他莫昔芬对ER阴性乳腺癌进行试验，它有可能因为对患者没有益处而被丢弃。

这些试验所强调的对癌症的微妙不同的理解，令人们对抗癌药物产生了冷静的反思。正如国家癌症研究所所长弗兰克·劳舍尔在1985年说道：“我们十年前都比较幼稚。我们希望应用单一的药物会产生一个巨大的收益。现在我们明白，治疗比我们想象的要复杂得多。我们是乐观的，但并不指望全垒打。到目前为止，我们能有一系列一垒或二垒打就会很高兴了。”

然而一举消灭、一网打尽癌细胞的比喻（“同一种病因、同一种疗法”）依旧主宰着肿瘤界。辅助化疗和激素治疗就像在战斗中宣布停火一样，仅仅表明需要更猛烈的攻击。部署一整套细胞毒性药物，把机体驱动到死亡边缘以消灭其体内的内脏癌变，仍然是人们无法抗拒的诱惑。因此，癌症医学仍然蹒跚前行，不惜放弃尊严、明智或安全。肿瘤学家从中获得了自信，亦充满了狂妄，他们被药的效力所催眠，把病人以及自己的学科推向了灾难的边缘。1977年，生物学家詹姆斯·沃森 （James Watson）曾就癌症的未来警告人们：“我们在第一幕就把气氛毒害到如此地步，以至于任何一个体面人都不愿意再把戏看完。”许多癌症患者被迫陷入第一幕，他们别无选择，只能眼睁睁地把这部毒戏看到最后。

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一位患者的女儿用简洁的语言告诉我说“越多越好”（我曾像建议某些癌症患者一样，委婉地建议她“可能越少越好”）。患者是一位意大利老妇人，她的肝癌已经转移到整个腹部。她来到马萨诸塞州总医院寻求化疗、手术或放疗，如果可能的话，三种一起做。她说着一口结结巴巴、口音浓重的英语，说话时经常停下来喘气。她的皮肤呈灰黄色，我很担心这个颜色会更加明亮，那标志着肿瘤完全阻碍了胆管，胆色素充满了她的血液。她已经筋疲力尽，就连我为她做检查的时候也时睡时醒。我让她双手掌向上伸直，像示意停止通行一样，看是否有震颤的动作，这个动作往往是早期肝功能衰竭的迹象。值得庆幸的是没有震颤。但可以听到腹腔内部有沉闷的液体声，可能是因为充满了恶性病变细胞。

这位患者的女儿是一名内科医生，她用鹰一样紧张的眼神盯着我做完检查。这是女儿中年时和母亲的角色互换，她在用母性本能反哺且以加倍强烈的方式关怀自己的母亲。女儿想给母亲最好的照顾：最好的医生、能看到笔架山（Beacon Hill）风景的最好病房，以及用特权和金钱可以买到的最好的、最强效的、最猛烈的药物。

但是这位老年妇女甚至连最温和的药物都很难承受。她的肝脏虽然还没有完全丧失功能，但已经接近崩溃的边缘；细微的迹象表明，她的肾脏也几乎无法工作。我建议尝试姑息药物，比如做个可以改善她症状的单一的药物化疗，而不是推行更强硬的方案治疗不治之症。

这位老妇的女儿看着我，仿佛我疯了一样。最后，她对我怒目而视地说：“我来到这里是为了得到治疗，不是寻找临终安慰。”

我答应她询问更多有经验的医生来重新考虑权衡。或许因为我太仓促地对这位老妇的病情下了结论。几周后，我得知她和女儿找到另外一位医生，应该是一位更愿意勉为其难地满足她们要求的医生。我不知道这位老人是死于癌症，还是死于治疗。

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肿瘤学界的第三个不同的声音出现在20世纪80年代，虽然这种声音已经在癌症学的边缘回响了几百年。由于一个接一个的化疗和手术试验在降低晚期癌症死亡率面前宣告失败，因此这一代外科医生和化疗专家在无法治愈患者的情况下，转而开始学习照顾病人的艺术。

这是一门不连贯而且让人不舒服的课程。姑息治疗，是关注症状缓解和安慰的医学分支，被视为癌症治疗的反物质，对其正面的否定，承认其口若悬河的成功是失败。单词“姑息”（palliate）来自于拉丁语“托词”（palliare）——它提供缓解疼痛，被视为是掩盖了疾病的本质，掩盖症状而不是攻击疾病。关于缓解疼痛，波士顿一个外科医生在20世纪50年代这样写道：“如果有持续疼痛，且手术亦不能直接攻击病理损害本身以缓解疼痛……则痛苦的减轻只可以通过用手术干扰感觉通路来实现。”手术的替代选择就是更多的手术——以毒攻毒。止痛用的鸦片类药物，如吗啡或芬太尼被刻意地拒绝了。作者继续写道：“如果不给予手术，患者注定要变成鸦片类药物的瘾君子，身体每况愈下，更糟糕的甚至会自杀。”这样的考虑极具讽刺性，因为霍尔斯特德本人在制定根治手术理论的时候，就已经对可卡因和吗啡上瘾了。

可想而知，重建癌症患者理智和尊严的生活这一临终护理运动的浮现成形，不是源自痴迷于治愈的美国而是来自于欧洲。它的创始人是塞西莉·桑德斯（Cecily Saunders），一位曾经的护士，后来在英国经过再培训后成为医生。20世纪40年代末，桑德斯在伦敦曾经照顾一个来自华沙的因癌症而垂死的犹太难民。这名男子把自己毕生积蓄的500英镑都留给了桑德斯，唯一的遗愿就是“给她家开一扇窗户”。当20世纪50年代，桑德斯开始走进和探索被遗忘的伦敦东区的癌症病房时，她才亲身体验到那个神秘请求的意思：她看到绝症患者往往被忽视了尊严、缺少止痛的治疗，甚至得不到最基本的医疗护理。简直可以说他们的生活被局限在没有窗户的房间里。桑德斯发现，这些“无望的患者”已成为肿瘤学的弃儿，在他们的战斗中，无法找到任何与胜利有关的修辞，于是他们像没用的伤兵一样，被弃之不顾，无人问津。

桑德斯发明了或者说是复兴了相反学科——姑息疗法，作为回应，回避了“姑息照料”。她写道，这是因为“照料是一个柔软的字眼”，永远不会赢得医学界的尊敬。如果肿瘤学家不能亲自向绝症患者提供应有的护理，就会求助于其他专家，如精神科医生、麻醉医生、老年医学医生、物理治疗师和神经学家，让病人无痛苦和优雅地死去。而她也会把垂死的病人从癌症病房里转移出去：1967年，她在伦敦创建了安养院，该院是为了专门照顾那些病危临死的患者而设置的，起名为圣·克里斯托夫（St. Christopher）：不是死亡，而是以旅行者的守护圣徒命名的。

桑德斯的行动花了整整十年的时间才传到美国，并渗透进充满乐观的肿瘤病房。一名病房护士回忆说：“向患者提供姑息治疗，遭遇到如此深层的抵抗，以至于在我们建议放弃拯救生命，转而拯救尊严的时候，医生甚至不会用眼睛看我们……医生对死亡的气息过敏。死亡意味着失败，和疾病斗争的失败——这是他们医生的死亡，是医学的死亡，也是肿瘤学的死亡。”

为患者提供临终护理需是庞大的再想象和再创造行为。同那些为开发新药物和新型手术规范而进行的试验相比，缓解疼痛和痛苦的试验，同样是严格精确地进行的。试验的结果，推翻了几个有关疼痛的教条，同时发现了一些新的、意想不到的基本原则。鸦片制剂被大量用于安抚癌症患者，并不会导致病人成瘾、病情恶化和自杀等事件；反之，它们缓解了恶化过程中的焦虑、痛苦和绝望。有效地利用新型止吐药物，大大改善了化疗患者的生活。1974年，耶鲁-纽黑文医院建立了美国第一家临终关怀中心。到80年代初，按桑德斯模式建立的癌症患者临终关怀收容所，已经遍布全世界，其中英国最为突出，80年代末已经有近200个临终关怀中心在运作。

桑德斯拒绝承认临终关怀事业是在“挖癌症治疗的墙脚”。她写道：“提供……临终关怀，不应该当成孤立于抗癌斗争之外的负面做法。它虽然出现在抗癌斗争让人难以想象并且毫无收益的败退阶段，但在许多方面，临终关怀的原则，同那些其他阶段所需要的基础护理和治疗是一样的，虽然它的回报是不同的。”

这也是在了解敌人。

① 即前文的伯纳德·费舍尔。

统计癌症

我们必须学会以与计数死者同样专注的心，去计数生者。

——奥黛丽·罗尔蒂（Audre Lorde）

统计是这代人的宗教信仰，是它的希望，也是它的救赎。

——格特鲁德·施泰因（Gertrude Stein）

1985年11月，肿瘤学正处在关键性的十字路口，一边是严峻的现实，一边是过去夸口的承诺。哈佛大学生物学家约翰·凯恩斯（John Cairns）复活了抗癌战争中衡量战争进展的工作。

“复活”一词，隐含着埋葬的意思，自从1937年《财富》杂志发表抗癌文章以来，对癌战争的综合评估，实际上已经被奇怪地埋葬在过剩的巨量信息中。每一个轻微的落脚声、每一个无限小的步伐，都被媒体那样痴迷地报道，令人几乎不能识别该领域作为一个整体的发展轨迹。在某种程度上，凯恩斯正在对前十年锱铢必较的观点做出反应。他想从细节中脱离出来，鸟瞰全局——癌症患者是否普遍活得更久了？自1971年以来对抗癌的巨额投资，已经转化成有形的临床成果了吗？

为了对显然很模糊的“进展”进行量化，凯恩斯从一部始于“二战”时的陈旧发霉的癌症记录开始，这是一个对各州的癌症相关死亡的统计记录，并按涉及的癌症类型进行了细分。凯斯恩在《科学美国人》（Scientific American）中写道：“这些档案，精确展示了癌症自然史的画面，并且构成了讨论任何治疗的必要的起始点。”他希望通过钻研这些记录，画出癌症的演变，不是几天或几个月，而是几十年间的模样。

凯恩斯从癌症记录着手，用它来估计自20世纪50年代以来随着肿瘤学治疗的发展而拯救的病人数（手术和放射疗法在20世纪50年代之前就已出现，因此被排除在外；凯恩斯更大的兴趣在于自20世纪50年代以来，生物医学研究快速扩张中出现的进展）。他把治疗进展分成不同的类别，然后根据它们对癌症死亡率的相对影响做出数值预测。

这些范畴中的第一种是“治愈性”化疗，即国家癌症研究所的弗雷、弗雷瑞克，印第安纳的艾因霍恩及其同事所大力推动的方法。如果把能被化疗治好的癌症亚型的治愈率相对宽松地设为约80%或90%，那么，凯恩斯估计，每年总共挽救了2 000～3 000条生命，包括700名患急性淋巴白血病的孩童、约1 000名患霍奇金病的患者、300名患晚期睾丸癌的男性、20～30名患绒毛癌的女性（淋巴的非霍奇金病变体，到1986年能用多重化疗治愈，这又增加了额外的2 000条生命，治愈总数接近5 000例。但凯恩斯并没在最初的统计中计入这些治愈者）。

“辅助”化疗，即术后的化疗，如博纳东纳和费希尔的乳腺癌实验每年的贡献是大约拯救了另外的10 000～20 000条生命。最后，凯恩斯也把可检测早期癌症的诊断战略纳入考量（如巴氏子宫颈抹片检查和乳房X射线照片）。他粗略估计，这些又每年避免了10 000～15 000例与癌症相关的死亡。大体而言，每年总共拯救约35 000～40 000条生命。

1985年，这个数字与每年癌症的发病率对照，每10万美国人中有448个新的癌症病例，或者每年约有100万美国人发病，1985年癌症的死亡率是每10万人中有211例死亡，或者说每年总死亡人数为50万。简而言之，即使是相对乐观地估计拯救的病例人数，在美国每20个被诊断为癌症的病人中，以及每10个死于癌症的病人中，不到一个会受益于疗法和筛检的进步。

凯恩斯并没有因为这个数字太低而感到意外，事实上，他认为，自知自重的流行病学家也应该不感到意外。在医学史上，从没有仅仅依靠治疗方案就摧毁重大疾病的先例。比如，如果一个人绘出肺结核死亡数下降的曲线，就会发现，死亡数下降在新抗生素登场前几十年就已经发生。比灵丹妙药更强有力的，是相对不引人注意的市政设施的变化——更好的饮食起居、居住环境、卫生设施，污水处理系统和通风设备的改善，降低了美国和欧洲的肺结核死亡数。因为疫苗的出现，脊髓灰质炎和天花也逐渐变少。凯恩斯写道：“疟疾、霍乱、伤寒、肺结核、坏血病、糙皮病和过去其他灾祸的死亡数，在美国已经逐渐变小，是因为人类已经学会如何预防这些疾病……把大部分工作都投入到治疗上，就等于否定了先前的成就。”

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虽然凯恩斯的文章在政界有广泛的影响，它仍然缺乏统计学上画龙点睛的一笔。它需要的是对多年来癌症死亡率比较趋势的某种量化——1985年与1975年相比，死于癌症的人是更多了还是更少了？1986年5月，距凯恩斯恩文章发表不到一年，他哈佛大学的两名同事，约翰·贝勒（John Bailar）和伊莱恩·史密斯（Elaine Smith），恰好在《新英格兰医学杂志》上给出了这种分析。

要理解贝勒-史密斯分析，我们首先得了解它不是什么。从一开始，贝勒就排斥了病人最熟悉的指标：存活率随时间的变化。五年存活率衡量的是病人在确诊之后五年内的存活率。但是存活率分析有一个陷阱，它易受偏差的影响。

要理解这些偏差，让我们设想两个相邻的村庄，有相同人口和相同的癌症死亡率。平均而言，两个村子诊断出癌症的患者年纪是70岁，诊断后，病人存活了10年，80岁死亡。

假设其中的一个村庄，引进了高度敏锐的癌症检测手段，比如将血液里阻碍蛋白（protein Preventin）的浓度作为癌症的标记。假设阻碍蛋白法是一个完善的侦测试验。阻碍蛋白呈“阳性”的男女，就直接被计入患癌症的人群。

我们进一步假设，阻碍蛋白是一个极其敏感的检查，能揭示很早期的癌症。因为这项难以置信的测试会越来越早地抓出癌症，所以引进后不久，甲村诊断出癌症的平均年纪就会从70岁变成60岁。然而，由于引进阻碍蛋白测验之后，并无有效的治疗介入，两个村子平均死亡的年龄仍然相同。

对于没经验的观察者来说，这个方案可能会产生奇怪的效果。在甲村，阻碍蛋白诊断起了作用，现在检查出癌症的年龄是60岁，病人死于80岁，有20年的存活期；在乙村，没有阻碍蛋白诊断，70岁时才检测到癌症，病人死于80岁，有10年的存活期。然而，“增加”的存活时间，不可能是真实的。阻碍蛋白，怎么能仅凭其存在，而没有任何介入治疗，就增加了存活时间呢？

答案是显而易见的：存活时间的增加，当然是一种假象。存活率看起来增加了，但其实是由于诊断方法改进而使诊断时间提前，从癌症诊出到死亡之间的时间增加了。

避免这种偏差的简单方法是，去衡量总死亡率，而不是存活率（上面的例子中，即使在引入早期诊断的测试方法后，死亡率仍保持不变）。

但这样在方法上也有严重的瑕疵。“癌症相关的死亡”是癌症记录的原始数据，其统计数字来源于宣告病人死亡时医生登记的诊断结论。把原始数据在很长一段时间内作对比的问题在于：总的来说，美国全体居民（像别国一样）正在逐渐变老，癌症相关的死亡率必然随之慢慢增长。老人不可避免地会携带癌症，就像潮水携带着漂浮物。老年公民占更大比例的国家，似乎比年轻公民多的国家有更多的癌症缠身，即使真实的癌症死亡率并没变。

为比较随时间推移的样本，需要其他方法把两组人群调整到相同的标准上——事实上，是在统计学上实现一组人到另一组人的“缩放”。这把我们带到了贝勒分析中新观念的核心：为完成缩放，他使用了一种独特有效的标准化处理，称之为“年龄校正”。

为理解年龄校正，请想象两组非常不同的人群。一组人群年轻人居多，第二组人群稍年长。如果要统计“原始”的癌症死亡人数，则较年长的人群会明显有更多的癌症死亡病例。

现在，设想一下对第二组做出校正，以消除年龄的差异。以第一组人群为参照，调整第二组，当年龄差异被消除后，死亡率也会按比例缩减。年龄校正后，两组人群现在包含相同数量的老人和年轻人，以及相应调整的死亡率，特定癌症产生了相同的死亡率。贝勒在几十年间反复执行这个运算：他每年把人群分成多个年龄组：20～29岁，30～39岁，40～49岁，以此类推，然后使用1980年的人口分布（任意选取，作为标准），把其他年份的人群转变为同样的分布。癌症发病率也相应调整了。一旦各组分布被调整成相同的具有标准结构的人口，该人群就可以随时间推移被研究和比较了。

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贝勒和史密斯在1986年5月发表了他们的文章，撼动了肿瘤学界的根基。甚至连温和的悲观派人士凯恩斯也曾期望，随时间推移癌症相关的死亡率至少会小幅下降。但贝勒和史密斯发现，即使凯恩斯也实在是太过宽大了：1962年到1985年，癌症相关的死亡上升了8.7%。这一增长反映了多种因素，影响最大的是20世纪50年代吸烟率的增长，导致了肺癌的增长。

摆在眼前的事情是：美国癌症的死亡率并没下降。贝勒和史密斯悲伤地写道：“没有证据表明35年来坚持不懈改善癌症治疗的努力对临床效果（死亡率）这个最基本的标准，有太多的整体效果。”他们继续写道：“我们打输了抗癌战争，尽管有一些不常见的疾病（如儿童白血病和霍奇金病）取得了进展，改善了病情的缓解，有效地延长了生命……但这35年专注在提高治疗上的热切努力，必须被评价为十足的失败。”

在装腔作势的学术圈内，“十足的失败”这个短语别有深意。贝勒是在用这个词，向癌症当权派宣战，反对国家癌症研究所、反对价值数十亿美元的癌症治疗行业。一位记者把他形容为“国家癌症研究所的眼中钉、肉中刺”。医生们抨击贝勒的分析，说他是一个老爱唱反调的人、恐吓者、虚无主义者、失败者以及想法古怪的人。

可以预见，回应如洪流般涌现在医学杂志上。一个批评阵营争辩说，贝勒-史密斯的分析看上去令人惊恐，不是因为癌症治疗无效，而是因为没有实施足够强势的治疗。这些批评者说，化疗的实施比贝勒和史密斯臆想的要复杂得多；非常复杂，以至于大多数肿瘤学家对全剂量化疗的前景都非常踟蹰。他们指出1985年的一项调查作为证据，当时估计只有1/3的癌症医生对乳腺癌使用了最有效的组合治疗。一位著名的评论家写道：“我估计，早期积极使用多重化疗医治乳腺癌，可以挽救1万人的生命，而不是现在的仅仅挽救了几千人。”

这在原则上可能是正确的。1985年的调查表明，确实有许多医生实施的化疗剂量不足，至少按大多数肿瘤学家倡导甚至是国家癌症研究所的标准来说是不足的。但与之对立的观点——增强化疗可以增加存活率也还未经验证。对有些形式的癌症（如乳腺癌的某些亚型），增加剂量强度的确会增强疗效。但对绝大多数癌症来说，标准化疗药剂的更大强度的治疗，并不意味着更多的存活。从国家癌症研究所治疗儿童白血病经验中借来的教条猛力打击、提早打击并不是对所有癌症的通用解决方案。

加州大学洛杉矶分校流行病学家莱斯特·布雷斯洛（Lester Breslow）对贝勒和史密斯的观点做出了更精确的批评。布雷斯洛认为：尽管年龄校正的死亡率是评价癌症战争的一种方法，但它绝不是对进展或失败的唯一量度。事实上，只强调一种指标，贝勒和史密斯就得出了他们自己的谬误：他们过分简化了对进展的衡量方法。布雷斯洛写道：“依赖单一进展指标做出衡量所存在的问题是当指标改变成另一个时，传达的印象会显著变化。”

布莱斯洛为了说明他的观点，提出了另一种衡量标准。他说，如果化疗治愈了所有5岁的孩童，他就挽救了整整65年的潜在寿命（假设所有人的平均寿命为70岁）。相比之下，以70岁的平均寿命为标杆，化疗治愈65岁的人，则只贡献了另外的5年。而贝勒和史密斯选择的衡量指标——年龄校正后的死亡率，不能检测到上述两种情况的任何差别。治愈年轻女子的淋巴瘤可以添50年的寿命，治愈乳腺癌的老妇人可能在来年便死于其他疾病，这两种治愈被评价为等效。如果用“被挽救的生命年数”来衡量癌症的进展，这个数字就会恰如人意了。所以，现在看来，我们是在赢得抗癌战争，而不是在走向失败。

布雷斯洛强调并没有建议用一种计算法代替另一种；他的道理在于表明了衡量本身是很主观的。他写道：“我们做这些计算的目的，是要表明结论易受所选指标的影响。1980年，癌症是造成美国人（按65岁的标准计算）失去182.4万年潜在寿命的原因。但是，如果维持1950年的癌症死亡率，则失去的将是209.3万年的潜在寿命。”

布雷斯洛主张，对疾病的衡量本身就是一种主观活动：最后它必然成为对我们自己的衡量。客观的结果只能放在标准的事实上。凯恩斯或贝勒可以告诉我们癌症治疗挽救或丧失了多少绝对生命。但是，要裁决癌症研究的投资是否“值得”，就需要首先问一问“值得” 这一概念本身是怎样定义的：延长5岁孩童的生命要比延长60岁老人的生命更“值得”吗？即使贝勒和史密斯的“临床结果最基本的衡量标准”——死亡，其实也一点都不基本。死亡（或至少社会含义的死亡）可以被用其他标准进行统计和再统计，往往会得出截然不同的结论。布雷斯洛认为，对疾病的评估，取决于我们对自身的评估。社会和疾病经常在平行的镜子中彼此相遇，彼此都对对方做罗夏墨迹测验（Rorschach test）。 ①

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贝勒可能愿意承认这些哲学观点，但他有更实用的计划。他用这些数据证明了一个原理。正如凯恩斯已指出，要在人群层面减少一种疾病或任何疾病的死亡率，已知的唯一办法就是预防。贝勒认为，即使可以选择其他标准来评价抗癌进展，但预防这个战略，无疑是被狂热追求治疗的国家癌症研究所忽略了。

研究所的绝大部分经费有80%左右都用在了癌症治疗策略上，而用在预防研究上的经费只占20%（到1992年，这个数字增长到30%，在国家癌症研究所 20亿美元的研究预算中，有6亿花在了预防研究上）。1974年，国家癌症研究所所长弗兰克·劳舍尔向玛丽·拉斯克描述了该所的综合活动，他热情洋溢地写下对抗癌症三管齐下的方法：“治疗、康复、持续护理。”既没有提及预防，也没有提及早期症状检查：研究所甚至没把癌症预防当作核心项目。

私立研究机构也存在类似的一边倒倾向。例如，20世纪70年代在纽约斯隆-凯琳特纪念医院的近一百个实验室中，只有一个与预防研究项目有关。60年代初，当一名研究员调查了大群医生，他惊奇地发现，“没有一位医生”能够提出“关于癌症预防的想法、范例或理论”。他冷冷地记下预防的研究只排在“业余时间”。

贝勒认为，这些厚此薄彼的偏差，是20世纪50年代科学界精打细算的副产品：来自书籍中预测的高不可及的重大目标，如盖伯的《治愈癌症》；来自拉斯克派近乎催眠的“可在十年内治愈癌症”的信念；以及来自于研究者（如法伯）顽强坚持的热忱。这种愿景可以回溯到埃尔利希最喜欢的那个有魔力的词语“神奇子弹”上。进步、乐观、理性，这种神奇子弹和神奇治愈的憧憬决定性地把对癌症的悲观情绪扫地出门，彻底地改变了肿瘤学的历史图景。但是，“治愈”作为对癌症唯一的解决方法的定义已经成为僵化的教条。贝勒和史密斯指出：“如果要在抗癌症方面取得实质性的进展，似乎很有必要改变研究的重点，从研究治疗转而研究预防……在我们进一步追寻总是难以企及的“治愈”之前，我们应该用客观、直接且综合的方式面对过去的失望。” 

① 罗夏墨迹测验是由瑞士精神科医生、精神病学家罗夏（HermannRorschach）创立，亦称罗夏墨迹（Inkblo）测验，或罗夏技术，或简称罗夏。罗夏测验因利用墨渍图版而又被称为墨渍图测验，现在已经被世界各国广泛使用。罗夏墨迹测验是最著名的投射法人格测验。测试方法是让受试者通过某种媒介，建立起自己想象的世界。而受试者可能会透过这无拘束的情景中，显露其个性。——编者注

|第四部分|

预防就是治疗

然而，首先该注意的是，20世纪60年代和70年代，针对环境和生活方式这类癌症诱因的预防方法的诞生，并未经历太多的困难，难的是改变这些可能成为诱因的旧传统。

——大卫·坎托（David Cantor）

预防医学的理念有点不美国。因为它意味着，首先要意识到敌人就是我们自己。

——《芝加哥论坛报》1975年

饮用牛奶亦可得出同样的相关性……没有一种访谈（可以）从病人中得到满意的结果……因为什么也没有证明出来，所以没有理由要按这个思路进行实验工作。

——美国卫生局局长伦纳德·舍勒（Leonard Scheele）论吸烟和癌症的关系

黑棺材

我母亲死的时候，我还小得很，

我父亲把我拿出来卖给了别人，

我当时还不大喊得清“扫呀，扫。”

我就扫你们烟囱，裹煤屑睡觉。

他就安安静静了，当天夜里，

托姆睡着了，事情就来得稀奇，

他看见千千万万的扫烟囱小孩

阿猫阿狗全都给锁进了黑棺材。

——威廉·布莱克（William Blake）

1775年，在埃尔利希幻想化学疗法，或魏尔啸支持癌细胞理论的一百多年前，在圣·巴塞罗穆医院工作的外科医生波希瓦·帕特（Percivall Pott）注意到自己诊室里阴囊癌病例显著上升。帕特做事有条不紊、执著隐遁；可想而知，他首先的冲动是尝试设计精致的手术，切除肿瘤。但是，随着病人源源不断地涌入他的诊所，他注意到了一个明显的特征：这些病人几乎都是烟囱清扫工和“爬烟囱男孩”——签了卖身契被送给清扫工当学徒的贫穷孤儿，他们被送入烟囱里清扫充满灰烬的烟道，通常身子近乎赤裸，沉浸在油烟中。联想到工种和疾病的关系，帕特深感震惊。他写道：“这种疾病，是某些人特有的……我指的是烟囱清扫工的癌症。这种疾病总是首先攻击……阴囊的下部，在此会产生疼痛、粗糙、丑陋的表皮溃疡，有坚硬且隆起的边缘……我从没在青春期以下的年龄中发现此类病例，我想，这就是为什么患者和外科医生都把它归类为性病的原因之一。用汞制剂进行治疗反而会加速恶化。”

帕特本可以轻易接受这个常见的解释。要知道在乔治王时代的英格兰，清扫工和爬烟囱男孩被普遍认为是疾病的“污水池”——身体肮脏，痨病、梅毒、水痘缠身，而且有“粗糙丑陋的溃疡”，这些症状很容易被归咎为性病，通常用有毒的汞剂进行治疗，或者直接弃之不顾。就像当时的顺口溜所说：梅毒是“一夜维纳斯，千夜汞相随”。但是帕特要寻找更深层、更系统的解释。他问：如果这种疾病是性病的话，为什么所有行业里只有一个行业会感染？如果是一种与性有关的溃疡，那为什么用标准的汞剂药物治疗后会恶化呢？

百思不得其解，帕特不情愿地变成了流行病学家。他开始探索这种奇特疾病的病因，放弃了针对阴囊肿瘤制定新的手术方法。他注意到清扫工的身体每天都要与煤尘和灰烬长时间接触，并记录了那些微小不显眼的煤烟颗粒嵌入皮肤长达数天，而阴囊癌通常从皮肤表面被工人们称为烟尘疣的伤口处爆发。帕特仔细研究了这些观察结果之后，最终确定了他的怀疑：长期嵌在皮肤里的烟囱煤烟最可能是阴囊癌的诱因。

帕特的观察结果扩展了意大利帕多瓦的医师贝纳迪诺·拉马兹尼（Bernardino Ramazzini）的研究。1713年，拉马齐兹出版了不朽的著作《工人的疾病》（De Morbis Artificum Diatriba），书中记录了某些特定职业聚集型爆发的几十种疾病。他把这些疾病叫做“人为的疾病”——人工环境导致的疾病。帕特主张，煤烟癌也是这些职业病中的一种；只是在这一案例中，这种人为疾病的诱因可以被鉴定出来。尽管帕特缺乏描述这一诱因的词汇，但他确实发现了一种致癌物。 ①

帕特的工作含义深远。如果引起阴囊癌的是煤烟，而不是一些超自然的神秘体液（根据盖伦的观点），那么必然有两个事实是确实的：

第一，外部介质而非体液的不平衡，一定是癌变发生的根基。这个理论在当时非常激进，甚至帕特自己也犹豫不决。他写道：“这一切（起初）使它成为与老年癌症非常不同的病例，老年人的体液随年龄增长越发辛辣。”（帕特向盖伦致以了狡黠的敬意，同时削弱了盖伦的理论。）

第二，如果外来异物是真正的诱因，那么癌症就是可预防的，没有必要净化体液。既然这种疾病是人为产生的，那么同样也可以人为地解决它。清除致癌物质，随后癌症就会停止出现。

但要清除致癌物质，却是知易行难。18世纪的英国是一个工厂、煤和烟囱的国度，而另一面，则是童工和烟囱清扫工伺候着这些工厂和烟囱。虽然做烟囱清扫工的儿童为数很少（1851年之前，英国15岁以下的清扫工大概有1 100个），但他们仍然象征了经济对童工的依赖。四五岁的孤儿经常被以低价送给有经验的清扫工当学徒（在狄更斯的《雾都孤儿》中，黑皮肤、坏心肠的烟囱清扫工加菲尔德先生说过：“我想要一个‘学徒’，而且我已经准备好带他走了。”在奇怪的好运之下，奥利弗免于被卖给加菲尔德，而加菲尔德已经把两名学徒送入烟囱中，造成了他们窒息而死）。

18世纪后期，世风改变。伦敦爬烟囱男孩的悲惨处境被曝光，而且英国的社会改革家寻求立法来管控这种职业。1788年，国会通过了《烟囱清扫法》，禁止有经验的清扫工雇用8岁以下的儿童（允许8岁以上的儿童成为学徒）。1834年，最小年纪限制提高到14岁，1840年增加到16岁。到了1875年，已完全禁止雇用年轻的爬烟囱男孩，而且为了防止违规，加大了对这个职业的监控力度。帕特于1788年死于肺炎，没能活着见到这些变化；但是这种在清扫工中流行的人为病——阴囊癌，在几十年后消失了。

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如果煤烟能引起癌症，那么会不会世界上到处都有与之类似的可预防的致病诱因和“人为的癌症”？

1761年，在帕特发表煤烟癌症研究的十年前，伦敦的一位业余科学家兼药剂师约翰·希尔（John Hill）声称自己发现了这样一种隐藏在看似无害的物质里的致癌物：在名为《当心鼻烟的过度使用》（Cautions against the Immoderate Use of Snuff）的小册子中，他认为鼻烟（一种口服烟草）也能引起嘴唇、口腔和咽喉的癌症。

希尔的证据力度跟帕特的不相上下。他也在习惯（使用鼻烟）、暴露（烟草）和特定形式的癌症之间绘出了推测性的联系。他指控的物质跟煤烟很像，经常被吸被嚼。但是，希尔这个人经常自称为“植物学家、药剂师、诗人、舞台演员，或其他你乐意称呼他的头衔”；人们认为他是英国医学界的小丑、一个自我推销的半吊子，部分是学者、部分是小丑。当帕特关于煤烟癌症的权威专著在英国医学年报上流传，并赢得钦佩和赞扬时，希尔早期用通俗的语言撰写、没有任何医学权威支持而出版的彩色小册子，却被认为是一场闹剧。

与此同时，烟草在英国迅速升级为全国性嗜好。酒吧、吸烟室、咖啡馆——这些密闭的房间里“云雾缭绕、闷热、令人昏昏沉沉”，带着假发，穿着长袜、花边领子的男人们在这里终日厮混，用烟斗或雪茄喷云吐雾，或从雕饰过的烟壶里嗅取鼻烟。在联合王国和殖民地，这种嗜好的商业力道都非常强劲。跨过大西洋，美洲是烟草的原产地，其条件犹如天意眷顾，最适于种植烟草。烟草的产量数十年间呈指数式增长。到18世纪中期之前，弗吉尼亚州每年生产几千吨烟草。1700年到1770年之间，英国每年的烟草进口量急剧上升，从3 800万英镑增长了3倍，超过1亿英镑。

一个不算大的创新更进一步增加了烟草的消费，那就是在一撮烟草外加上一张半透明的、易燃的纸。传说在1885年的克里米亚战争中，一名土耳其士兵因为没有陶土烟管，于是把烟草卷在一张报纸里抽吸。这个故事可能是杜撰的，但用纸包裹烟草的作法由来已久（硬纸烟已通过意大利、西班牙和巴西传到了土耳其）。但其背景才是关键：战争迫使来自三大洲的士兵转战在环境恶劣的狭窄半岛，这样，习惯或癖好注定会像病毒一样在战壕中传播。到1885年，英国兵、俄国兵和法国兵都已经习惯把供给他们的烟草裹在纸里吸食。当这些士兵解甲归田时，他们又一次像携带病毒一样，把这种习惯带回了各自的家园。

用病毒感染来形容烟草的传播特别贴切，因为吸烟就像烈性传染病，迅速地在那些国家蔓延，然后跨越大西洋传到美国。1870年，美国每年人均香烟消耗不到一支。仅仅30年后，美国就每年消费35亿支香烟和60亿支雪茄。到1953年，每人的年均香烟消耗达到3 500支。平均每个美国成年人每天要抽10支烟，英国人12支，苏格兰人近20支。

同样，香烟也像病毒突变一样发生了改变，以适应多样的环境。在苏联的古拉格劳改营，它成了地下货币；在英国的参政妇女中，它是一种反抗的标志；在美国郊区，它象征男子汉的粗犷气概；在叛逆的青少年中，它代表着与时代的分歧。在1850年到1950年的动乱世纪，世界充满着冲突、碎裂和迷惑，香烟却提供了与之匹敌，并正好相反的缓解物：友情、归属感、有同种嗜好的亲密感。如果癌症是现代性的典型产物，那么，其最主要的可预防的病因——烟草，也同样是现代性的典型产物之一。

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正是烟草这种像病毒一样快速增加的优势，使得它的医学危害几乎难以显现。我们对统计相关性的直观敏锐度，就像人类眼睛的敏锐度一样，通常在边缘部分表现最佳。当某一罕见事件与另一罕见事件叠加在一起时，它们之间的联系就显而易见了。比如，帕特发现了阴囊癌和烟囱清扫之间的联系，是因为烟囱清扫这种职业和阴囊癌这种疾病都是很罕见的；当两者并列时就会异常明显，就像月食一样——两个不平常事物的精确重叠。

但是当民众集体对吸烟上瘾的时候，就越来越难识别它与癌症之间的关系了。到20世纪初，八成的男性都在吸烟（有些地方接近九成。女性也会很快追过来）。当一种疾病的风险因素在人口中变得如此高度流行时，这种因素就会吊诡地渐渐消失在背景中，成为听不见的噪音。正如牛津大学流行病学家理查德·皮托（Richard Peto）所说：“到20世纪40年代早期，问及烟草和癌症之间的联系，就像在问保持坐姿与癌症之间的联系一样。”如果几乎所有男性都吸烟，但他们之中却只有一些人得了癌症的话，那么要怎么分辨一个人与另一个人的统计联系呢？

即使是频繁接触肺癌的外科医生，也感知不到任何联系。20世纪20年代，“圣路易斯肺切除术”（用肺切除术清除肿瘤）的开创者，著名的外科医生埃瓦茨·格雷厄姆（Evarts Graham）被问到“吸烟是否会引起肺癌发病率的升高”？他不屑一顾地说：“这和穿尼龙长袜是一样的。”

就这样，在癌症流行病学上，烟草就像尼龙袜一样从预防医学的视野里淡出了。由于烟草的危害藏而不现，香烟的消耗量迅速增长，以让人眩晕的速度遍布西方世界。当人们意识到香烟是世界上最致命的致癌物载体时，为时已晚。肺癌已经成为席卷全球的流行病，正如历史学家艾伦·勃兰特（Allan Brandt）曾描述的，这个世界将会不可避免地深深陷入“香烟世纪”。

① 煤烟是很多化学物质的混合，最终发现里面包含有若干种致癌物质。

皇帝的尼龙袜

在严格的逻辑上，流行病学能否单独地证明因果关系，即使依现代的观点也会受到质疑。实验室的动物实验也是如此。

——理查德·多尔（Richard Doll）

1947年初冬，英国政府的统计员警告卫生部，一种未预料到的“流行病”正慢慢地在英国浮现：在这之前的20年间，肺癌发病率几乎上升了15倍。统计局副局长写道：这是一个“应该研究的事件”。这句话虽然采用了英语中特有的保守措辞，但仍然强烈到足以引发回应。1947年2月，在凛冽的寒冬里，卫生部要求医学研究委员会组织专家在伦敦郊区开会，研究这种令人费解的肺癌发病率的上升，并寻找诱因。

这次会议是一场荒唐的闹剧。一位专家指出大城区（香烟消费最高）比村庄（消费量最低）有更高的肺癌发病率，他总结“唯一合适的解释”是“空气中的烟雾和污染”。其他专家则指责肇事因素是流感、大雾、缺乏阳光、X射线、筑路焦油、普通感冒、煤火、工业污染、煤气厂、汽车尾气。简而言之，诱因就是除了香烟烟雾之外的、所有可吸入的有毒气体。

面对这些分歧意见，委员会大感迷惑。他们责令奥斯汀·布拉德福德·希尔（Austin Bradford Hill）制定更系统的实验，去鉴定肺癌的风险因素。希尔是一位著名的生物统计学家，曾在20世纪40年代制定出随机试验方案。然而，提供给这一次研究的资源却少得可怜：1948年1月1日，委员会批给兼职学生的工资为600英镑、每名社工350英镑、杂费和物资费300英镑。希尔雇用了36岁的医学研究员理查德·多尔，但是，多尔从未进行过如此意义重大、规模庞大的研究。

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在大西洋的另一边，似乎只有年轻的实习生或未受过内外科培养的住院医生才能察觉到吸烟和癌症之间的联系，这些新手似乎是凭直觉把两者联系起来的。1948年夏天，纽约的医学生恩斯特·温德尔（Ernst Wynder）在轮调外科实习时遇到了一个印象深刻的病例：一名42岁的男子死于支气管癌（肺呼吸道癌）。他曾是吸烟者，像大部分吸烟者的尸体解剖结果一样，他的体内已经遍布瘢痕：细支气管沾染了焦油，肺部被煤烟熏黑。主治外科医生并没得出什么结论（像大多数外科医生一样，已经看不到这种联系）。但对于从未见过这种病例的温德尔而言，癌症起源于煤烟污染的肺部这种影像挥之不去：两者之间的关系简直就像站在他面前瞪着他看一样。

 温德尔回到求学的圣·路易斯后，申请经费研究吸烟与癌症的关系。但他却被直白地告知，这种努力将是“徒劳的”。他写信给美国卫生局局长，引用了假定过这种联系的研究，却被告知这些都证明不了什么。“同样的相关性可以从饮用牛奶中得到……没有一种访谈可以从病人中得到满意的结果……因为什么也没有证明出来，所以没有理由要按这个思路进行实验工作。”

虽然温德尔在试图说服卫生局局长时受挫，但他在圣·路易斯却意外地招徕了强大的后盾，导师埃瓦茨·格雷厄姆：也就是那个以“尼龙袜”之说出名的医师。格雷厄姆也不相信吸烟与癌症之间的联系。这位伟大的肺外科医生每周要为几十例肺癌患者动手术，他本人就烟不离口。但是，他同意帮助温德尔做研究，部分原因是为了能最终推翻这个联系，一劳永逸地解决这个问题。格雷厄姆还认为这个试验能让温德尔了解研究设计的复杂性和差别性，从而让他能在未来设计出一个查明肺癌真正风险因子的试验。

温德尔和格雷厄姆的试验采用了简单的方法套路。研究者询问肺癌患者和未患癌症的对照组的吸烟史，计量两组中吸烟者和非吸烟者的比例，评估吸烟者是否在肺癌患者中占比较多，并与对照组的做比较，此设置（叫做“病例对照研究”）在方法论上被认为是新奇的，但这个试验本身在很大程度上被认为微不足道。在孟菲斯的肺生物学会议上，温德尔提出他的初步设想时，与会人员没有提出一个问题或评论，他们中的大多数从头到尾都在昏睡，或者根本对这个主题不关心。相比之下，在温德尔之后的报告，关于绵羊肺腺癌这种叫人费解的疾病，却引起了半个小时的激烈辩论。

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像在圣·路易斯的温德尔和格雷厄姆一样，伦敦的多尔和希尔，也无法引起人们对于他们研究的任何兴趣。希尔的部门被称为“统计办公室”，位于伦敦布鲁姆斯伯里街区的一个狭窄砖房内。现代计算机的前身赫夫蒂·布伦斯维加计算机，在房间里噼啪作响，每个长除法算完时会发出钟鸣般的铃声。来自欧洲、美国、澳大利亚的流行病学家在统计研讨会上聚集一堂。距离研讨会议室仅几步之遥的地方，是伦敦热带医科大学的镀金栏杆，其上悬挂着牌匾称颂19世纪影响深远的流行病学发现，比如蚊子是疟疾的携带者，或者白蛉是黑热病的携带者。

但许多流行病学家主张，这种因果关系只见于传染性疾病，它们有对应疾病的已知病原体和携带者（带菌者），好比蚊子对应疟疾，或者舌蝇对应昏睡病。如癌症和糖尿病这种非传染性的慢性疾病则过于复杂和多变，从而不能仅与一种带菌者或诱因联系起来，更不用说“可预防的”诱因了。认为像肺癌这类慢性病可能也有特定的“携带者”并可被镀金装饰之后，可以像“流行病学的战利品”一样悬挂在走廊上的这种观点，被斥为无稽之谈。

在这种紧张、压抑的氛围中，希尔和多尔仍然全身心投入工作。他们是一对奇怪的搭档，年轻些的多尔刻板、冷静、沉着；年长的希尔活泼、古怪、幽默，这两人就像一个典型的英国人和他的淘气版翻版。战后英国经济脆弱，国库濒临危机。当香烟价格涨了一个先令，以增加更多的税收时，“烟草作为货币”被发放给那些自称 “习惯性的吸烟者”。多尔本人是一名“习惯性吸烟者”，他会在长时间忙碌的间隙，走出实验室，快速抽上一支烟。

起初，多尔和希尔的实验设计主要是一种方法论上的练习。从伦敦及其周围的20家医院选出了肺癌患者作为病例组和患其他疾病的患者作为对照组，每家医院都有一名社工对病人进行访谈。即便多尔也不相信烟草是真正的罪魁祸首，但他们还是采用广泛撒网的做法来试图捕获某种关联。调查问题包括：煤气厂离病人家的远近，吃炸鱼的频率，以及他们晚餐是否更喜欢吃炸培根、香肠或火腿。在这堆问题当中，多尔暗藏了关于吸烟习惯的调查。

1948年5月1日，共收回了156份访谈结果。多尔和希尔通过筛选最初一批的回复，结果只找到一个和肺癌有可靠的、无可争辩的关联——吸烟。更多访谈结果一周接一周地呈递上来，更强化了这个联系。即使曾支持“暴露在筑路焦油中，是肺癌的起因”的多尔，也不能再与自己的数据争辩了。在调查研究的中期，他警觉地把烟戒了。

同时，在圣·路易斯，温德尔-格雷厄姆团队也得到了相似的结果（这两个研究，在跨两个大陆的两组人群中实施，几乎得出了同样的结论，证明了相关性的强度）。多尔和希尔匆匆忙忙拼凑了论文向期刊投稿。当年9月，其意义深远的研究论文《吸烟与肺癌》，发表在《英国医学杂志》（British Medical Journal）上。而在几个月前，温德尔和格雷厄姆已经在《美国医学协会杂志》（Journal of the American Medical Association）上发表了他们的研究。

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人们很可能认为多尔、希尔、温德尔和格雷厄姆轻松地证明了肺癌与吸烟之间的关联。但实际上，他们所证明的是完全不同的事实。为了理解这种很重要的差别，让我们回归病例对照的研究方法当中。

在病例对照研究中，风险是在事后分析的，如多尔和温德尔的例子，他们就是问患上肺癌的病人是否吸烟。在经常被引用的统计类比中，这就类似于在交通事故之后问事故受害者，他们是否酒后驾车一样。这种方式得出的数据，肯定会告知我们事故和酒精有潜在的关系。但是不能告诉我们喝酒的人被卷入事故的实际概率。这就像从后视镜里看风险，用回顾来评估风险。当有任何一点歪曲的时候，微妙的偏倚就会在这种评估中蔓延。如果司机高估（或低估）事故发生时他们的醉酒程度，会怎样？又如果（回到多尔和希尔的例子）统计员不自觉地强化了对肺癌患者吸烟习惯的调查，或忽略了对照组的相似习惯，结果又会怎样？

希尔知道消除这种偏差的最简单方法——他曾构想过这种方法：如果一群人可以被随机分成两组，一组强制吸烟而另一组禁止吸烟；然后人们跟踪这两组，随着时间的推移确定吸烟组的肺癌发病率是否以加速度增加。这样的方法可以证明因果关系，但是，鉴于基本的医学伦理原则，这种可怕的人体实验简直连想都不敢想，更不要说在活人身上真正实行了。

但是，如果承认这种实验是不可能的，那么人们能勉强接受次优选择吗？能接受“半完美”的实验吗？抛开随机分配不谈，迄今为止，多尔和希尔的研究存在的问题在于他们对风险的评估是回顾性的。如果能让时光倒流，在实验对象患癌症之前就展开研究，是不是更好的办法呢？流行病学家可以像胚胎学家观察鸡蛋的孵化过程一样，观察肺癌这类疾病从头开始的发展过程吗？

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20世纪40年代初，一个相似的想法吸引了古怪的牛津大学遗传学家埃蒙德·福特（Edmund Ford）的注意力。福特是达尔文进化论的忠实信徒，尽管如此，他也知道达尔文的理论有一个严重的局限：迄今为止，进化进程是从化石记录间接推断出来的，但从未在生物种群中直接论证过。化石的问题在于它们已经石化，因此在时间上是静止不变的。三种化石A、B、C的存在，代表了三种不同的演进阶段，也许暗示了化石A产生了化石B，然后化石B产生了化石C。但这个证明是回顾性的，而且并非直接所得；这三种演化阶段虽然存在，但是不能证明一种化石造成了另一种化石的产生。

要证明种群确实随时间推演经历了明确的遗传变化，唯一正式的方法是在真实的世界及时地捕捉到这样的变化。福特开始痴迷于设计这样的前瞻性实验，来观察达尔文理论的齿轮转动。为此，他说服了几个学生走遍牛津附近的湿沼泽，抓捕飞蛾。每抓到一只飞蛾，就用纤维素笔标记然后放回野外。一年又一年，福特的学生穿着雨鞋带着飞蛾网回来，重新捕获并研究他们前几年标记过的飞蛾和它们未标记的后代——简直就是在野外为飞蛾进行人口普查。这批飞蛾的微小变化每年都被小心地记录下来，例如翅膀标记的移位，大小、体型以及颜色的变化。经过近十年的图表记录，福特开始着手研究正在进行的演变。他记录了飞蛾体色的渐变（从而反映了它们在基因上的变化）、种群中的巨大波动，以及由飞蛾天敌造成的自然选择迹象——沼泽地里的大世界。 ①

多尔和希尔都以极大的兴趣跟踪了这项研究。1951年冬天，希尔突然想到，可以用人进行类似的研究。据说，像许多伟大的科学理念一样，他也是在洗澡时得到了这个灵感。据福特的理论，假设一大群混合了吸烟者和非吸烟者的人可以被想象中的纤维素笔标记，而且十年又十年地反复标记。这群人自然混合。如果烟雾真的含有易致肺癌的物质（就像白翅蛾更易被天敌捕食），那么，吸烟者患癌症的概率就会增加。通过长时间追踪这个群体，盯住人类病理学的天然沼泽，流行病学家就可以精确计算出吸烟者与非吸烟者患肺癌的相对风险。

但是怎样才能找到足够大的人群呢？机缘巧合再次出现了。在英国，医疗卫生国有化的努力结果是实现了6万多名医生的集中注册。每次遇到注册医生去世，登记员会注明详细的死因。正如多尔的搭档兼学生理查德·皮托所描述的那样，这个结果为人群研究创立了一个“幸运的实验室”。1951年10月31日，多尔和希尔给约59 600名医生邮寄了包含调查问卷的信件。调查问题刻意设计得很简洁：受访者的吸烟习惯和估计的吸烟总量，别无其他。多数医生可以在5分钟之内做出回复。

他们收到了41 024名医生的回信——这一数字令人震惊。多尔和希尔在伦敦列出了这些医生的名单，把他们分为吸烟者和非吸烟者，每次这群人里有死亡上报时，他们就联络登记处，确定死亡的精确原因。患肺癌死亡的人，被按照吸烟者和非吸烟者制成表格记录。现在，多尔和希尔可以坐下来实时观察癌症的发展了。

从1951年10月至1954年3月的29个月里，多尔和希尔的原始人群中有789例死亡报告，其中36例死于肺癌。当统计吸烟者和非吸烟者因肺癌死亡的病例时，相关性一目了然：所有36例死亡都发生在吸烟者中。两组的差别如此明显甚至都不需要用复杂的统计学度量来辨别。设计这个试验本是为了给肺癌起因提供最严格的统计分析，但是现在连初等数学都没派上用场就完成了证明。

① 福特的学生亨利·B. D.凯特尔韦尔，曾用这种标记飞蛾的方法表明黑色的飞蛾（在污染了的黑色树上能较好地隐藏）易于避免猛禽的捕食，因此证明了“自然选择”言之凿凿。

夜贼

顺便说一下，（我的癌症）是鳞状细胞癌，明显与其他吸烟者的肺癌很像。我认为，没有人能提出有力的证据来反对癌症与吸烟的因果联系，因为毕竟戒烟前我已经抽了大约50年。

——埃瓦茨·格雷厄姆致恩斯特·温德尔，1957年

我们相信，我们制造的产品对健康没有害处，我们总是与那些维护公共健康的人密切合作，并将继续密切合作。

——“对吸烟者的坦诚声明”（A Frank Statement to Cigarette Smokers）1954年烟草业制作的整版广告

1956年，理查德·多尔和布拉德福德·希尔发表了他们对肺癌的前瞻性研究。就在这一年，美国成年人吸烟率达到了空前的顶峰：45%。对于癌症流行病学来说，这是划时代的十年；而对烟草业来说，这同样也是划时代的十年。战争通常会刺激两种产业——军火和烟草业，而且两次世界大战的确都有力地促进了本已膨胀的烟草业。香烟销量在20世纪40年代中期攀升到极高的水平，并在50年代继续上扬。随着吸烟成瘾的士兵解甲归田，1864年的景象赫然重现，他们把对香烟的沉迷带进了公众视野。

烟草产业为了刺激战后产业的爆炸性增长，陆续投入了数十、数百万美元用于广告宣传。如果说过去是广告转变了烟草业，那么现在是烟草业改变了广告。这个时代最惊人的创意是把香烟广告按各阶层的消费者精细地分类，好像是要有确切的针对性。过去，香烟通常是笼统地对所有消费者打广告，但到20世纪50年代早期，香烟广告和香烟品牌的“设计”已明确地针对各自独特的群体：城镇职工、家庭主妇、妇女、移民、非裔美国人；此外，为了先发制人给“医学的白猫警长”挂上铃铛，他们还设计了针对医生的香烟。一则广告提醒消费者：“医生爱抽骆驼牌香烟”，从而使病人放心地认为他们吸的烟是安全的。医学期刊上登载香烟广告是稀松平常之事。当时，医生在美国医学协会的年度会议上排队免费领取烟草展台派发的香烟。1955年，菲利普·莫里斯（Philip Morris）公司推出的“万宝路牛仔”（Marlboro Man）是迄今为止最成功的香烟偶像，这个牌子的销量在8个月内激增了5 000%。万宝路承诺，香烟会带来一种飘飘欲仙的感觉，男子汉气概弥漫在每一个独立的充满诱惑的包装盒里：“真正男人本色的味道，滤嘴口感畅快，劲道十足，不走味儿。”到了60年代早期，美国香烟年度总销量高达近50亿美元，史无前例。平均而言，一个美国人每年消费约4 000支香烟，换句话说是每人每天大概吸11支烟，几乎是醒着的时候每小时一支。

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20世纪50年代中期，美国的各种公共健康组织基本上没有理会希尔和多尔所描述的烟与癌的联系。起初，几乎没有任何组织强调此研究是抗癌斗争的组成部分（尽管这种状况很快就会改变），但是烟草业远远没有因此而掉以轻心。香烟制造商担心焦油、烟草和癌症日益绷紧的联系最终会吓跑消费者，于是就主动兜售过滤嘴香烟的好处——过滤嘴作为“安全”措施，被加在了香烟末端。（标志性的万宝路牛仔，身穿套索与文身装束的男子汉形象，是烟草商煞费苦心设置的诱饵，要证明吸过滤嘴香烟与女人气和娘娘腔无关。）

1953年12月28日，早在多尔公布其前瞻性研究的三年前，几家主要烟草公司的负责人未雨绸缪，相约在纽约广场酒店会晤。负面的宣传已经呼之欲出，为了抵抗科学界的抨击，必须开展与之匹敌的大反击。

反击的核心力量是一则名为“坦诚的声明”的广告，这则广告充斥于1954年的新闻媒体，在几周的时间内同时出现在400多家报纸上。此声明是烟草商致大众的公开信，目的是应对人们的担心和肺癌与烟草之间相关性的传言。这篇约600字的广告几乎篡改了对烟草和癌症的研究。

“坦诚的声明”根本就不坦诚！“声明”一开头，就以似是而非的策略开场：“近来关于老鼠的实验报告广泛散布了一个理论，即吸烟在某种程度上与人类的肺癌相关。”一派胡言，这简直就是个弥天大谎。其中，最具诋毁性的“最近实验”（当然也是最受人们关注的实验）指的就是多尔和希尔、温德尔和格雷厄姆所做的回顾性研究。但这两组实验用的是人而不是小鼠。这则广告措辞故意将科学渲染得晦涩而神秘，力图使科学的结果也变得隐晦难懂。人与鼠进化上的距离会让人产生情感上的距离，毕竟，有谁会去关心小鼠的肺癌呢（当十年后面对不断涌现的对人类卓有成效的研究，烟草集团转而说“吸烟致癌”从未被有效证明过，就连在老鼠身上也未被证明过，这种惊人的翻云覆雨、混淆事实之举才被揭露无遗）？

然而，混淆事实只是烟草商的第一道防御线。他们更巧妙的操作形式是咬住科学家的自我怀疑不放：“用来把吸烟与疾病联系在一起的统计数据，可等效地运用到现代生活的其他方面。事实上，很多科学家自身也在质疑统计数据的有效度。”通过半揭露、半隐藏科学家的实际分歧，广告跳了一曲复杂的面纱舞。至于“被许多科学家所质疑的”是什么，或所宣称的“肺癌和现代生活的其他方面之间的联系”是什么，就完全留给读者去想象了。

把事实和科学界自我怀疑的反省混淆，不过是谚语所云的“镜中花，水中月”，但它却足以发起任何一种普通的公关运动。但是，最后的高招才是无比天才的！烟草公司并没阻止科学家进一步研究烟与癌之间的联系，反而提议科学家做更多的研究：“除了个别公司已经资助过的项目之外……我们还承诺资助并协助各期的‘烟草使用与健康’方面的研究。”这么做的后果是：如果做更多研究，这个问题就会一直饱受怀疑，从而悬而不决。既要让公众上瘾，也要让研究人员上瘾，各守本分，其乐融融。

为使三管齐下的策略取得成功，烟草集团成立了“研究委员会”，叫作“烟草产业研究委员会”（TIRC）。表面上，该委员会仿佛是调解日益敌对的学界、四面楚歌的烟草业及愈发困惑的公众之间的中间人。1954年1月，经过长久的寻觅之后，烟草产业研究委员会宣布了他们最终选择的负责人。他是从深邃的科学领域中请来的，委员会总是不忘提醒公众注意这一点。似乎为了把讽刺做到家，他们选择的是克拉伦斯·库克·里多，那位雄心勃勃的反对派领袖、被拉斯克派废黜的美国控癌协会原任会长。

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如果烟草业说客没有在1954年发现克拉伦斯·里多，他们恐怕也需要发明这样一位人物：里多刚好精确达到了他们的预期要求——固执己见、有说服力而且健谈，科班出身的遗传学者。他在缅因州的巴尔港建有庞大的动物研究实验室，作为医学研究纯种小鼠品系的供应库。纯种性和遗传学研究是里多专注的工作。他强烈支持所有疾病——包括癌症在内，本质上都是遗传性的，而且这些疾病以“医学的种族清洗”的形式带走易患病的人，留下富集了抗病基因的群体这一理论。这种观点可称“轻优生学”（Eugenics lite），同样适用于肺癌。他认为，肺癌也主要是遗传畸变的产物。里多主张：吸烟仅是暴露了固有的畸变，使有害病菌在人体内出现并展开。把肺癌归咎于香烟，就像是谴责雨伞带来了雨。烟草产业研究委员会和烟草游说集团热烈拥护这一理论。多尔和希尔、温德尔和格雷厄姆本已建立了吸烟和肺癌的联系，但是里多坚持认为相关并不等同于诱因。1956年，他在《癌症研究》（Cancer Research）杂志的一篇特邀社论中争辩道，若香烟产业因科学欺诈被指责的话，那么反烟活动家也必须为科学上的不诚实承担责任。科学家怎么能轻率地将吸烟和肺癌简单的汇合定义为因果关系呢？

格雷厄姆在里多尚在美国控癌协会的时候就已经认识他了。这一次，格雷厄姆被里多惹恼了。他写信给编辑，进行激烈地反驳：“重度吸烟和肺癌之间的因果关系，比种痘预防天花的因果关系还要强！统计数字就已明白地表明了这一点！”

事实上，格雷厄姆像许多流行病学同行一样，对抓住“病因”这个词吹毛求疵非常气愤。他认为这个词已经超出了原本的效用，变成了一种负担。1884年，微生物学家罗伯特·科赫提出，一种病原要被定义为某种疾病的“病因”必须至少满足三个标准：病原体必须出现在患病动物中；一定要能从患病动物体内分离出病原体；以及病原体进入第二宿主时能传播疾病。但是，很重要的一点是，科赫法则是从传染病和传染病原的研究中总结出来的，不能简单地被征用过来处理那些非传染性疾病。比如肺癌的病例就很难想象在最初暴露于致癌物中数月或数年之后，还能从患癌的肺中分离出致癌物。对小鼠做的传染研究也注定会令人沮丧。就像布拉福德·希尔所说：“我们可以把小鼠或其他实验动物置于充满烟草的环境里，这样它们可以像童话故事里的老头一样既不睡觉也不打盹，既不繁殖也不吃饭。然后，肺癌可能会也可能不会发展到严重的程度。接下来怎么办？”

的确，那还能怎么办？格雷厄姆和温德尔及其他同事一起，尝试使小鼠暴露在有毒的“烟草雾气中”，或至少是暴露在尽可能相似的环境里。要劝服小鼠不停地吸烟，这显然是对牛弹琴。所以，格雷厄姆在圣路易斯大学的实验室里突发奇想地进行了一次实验，他选了好彩牌香烟（Lucky Strikes），发明了“吸烟机”，一种每天可以喷出等同于数百支香烟烟量的神奇机器，能将焦油的黑色渣滓通过吸烟室的迷宫，存积在丙酮的蒸馏烧瓶中。格雷厄姆和温德尔发现，不断给小鼠皮肤涂上焦油，能在小鼠背部培养出肿瘤。但是这样的研究招致了更多的争议。《福布斯》曾经取笑地问格雷厄姆，“有多少人蒸馏烟草中的焦油，并把它涂在自己背上呢”。里多那样的评论家指责此实验类似于把橘汁蒸馏浓缩成为十万亿分之一，然后疯狂地推断原来的橘子有毒，不能吃。

流行病学，就像希尔童话故事里的老人，本身就蔑视沉闷的柯赫法则。经典的三元组合：联系、分离和重发已经不足以说明问题，预防医学需要的是自己对“病因”的理解。

流行病学的幕后高手布拉德福德·希尔再次为解决这个僵局提供了方法。希尔建议：对于如癌症这样慢性且复杂的人类疾病来说，需要扩大和修订对因果关系的传统认识。如果肺癌不适合科赫法则的紧身衣，那么就需要松开它。希尔承认，流行病学可恨的方法论考验着探寻因果关系的研究，毕竟它不是以实验为基础原则的。但是希尔实现了超越，他主张，至少就“肺癌与吸烟”来说，其关联应该有以下的附加特征：

强烈性：吸烟者患癌症的风险增加了近乎5～10倍。

一致性：多尔和希尔与温德尔和格雷厄姆的研究是在截然不同的环境里对各式各样的人群进行的研究，但得出了相同的关联结果。

特定性：烟草与肺癌相关——正是烟草烟雾进入了人身体的特定部位。

时间性：多尔和希尔发现，烟龄越长风险越大。

生物梯度性：吸烟量越大，患肺癌风险越高。

合理性：吸入致癌物与肺的恶性变化，这种联系机理较合情理。

清晰性：有实验证据的支持：流行病学上的研究结果和实验检查所见是一致的，比如格雷厄姆的小鼠“涂抹焦油”的实验。

在类似情况中表现也相似：吸烟与肺癌有对应关系，与嘴唇、嗓子、舌头和食道的癌症也有关系。

希尔用这些标准提出了一项激进的主张。他提议流行病学家可以通过上面的九种标准来推断出因果关系。上表中没有哪一项能单独证明因果联系。然而，希尔的清单可以像菜单那样使用，科学家可以选择条目来加强（或削弱）因果关系。对科学纯粹主义者而言，这似乎有点洛可可式的花哨，并且像所有的洛可可式事物一样，太容易被玩笑模仿：设想一下数学家或物理学家从“菜单”里对照选择，然后推断因果关系的情景。然而，希尔的菜单赋予了流行病学研究实用的明晰度。希尔没有对因果关系进行形而上的斤斤计较，从纯粹意义上解释什么构成了“病因”，而是把重点转变为有功能或可操作的想法。希尔断言：病因就是病因做了什么。就像侦探破案，解开谜团的关键是众多细小的证据，而不是单项的权威实验。

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1956年冬天，在这场气氛紧张且意义深远的流行病学重整之际，埃瓦茨·格雷厄姆突然病倒了，他以为自己得了流感。当时，这位全面的外科医生，正处在职业生涯的顶峰。他留给后人的东西影响深远：他用从19世纪肺结核病房中学到的缝合术，改革了肺癌外科手术；他选择烟草作为致癌物，研究了癌细胞产生的机制；他与温德尔一起，稳固地建立了香烟与肺癌之间的流行病学的联系。

然而，正是曾经厌恶这个理论的埃瓦茨·格雷厄姆自己证明了这个理论。1957年1月，格雷厄姆的“流感”毫无缓解，他到巴恩斯医院做了一系列检查。X射线揭示了他身处困境的原因：一个表面粗糙的硕大肿瘤堵塞在细支气管上部，双肺已布满数百个癌细胞的转移沉积物。格雷厄姆隐藏了病人的身份，把片子拿给他的外科同事看，该医生看过X射线片后说这个肿瘤已经无法手术，没有希望了。格雷厄姆这才平静地告诉他：“（肿瘤）是我的。”

格雷厄姆的病情每周都在恶化，2月14日，他写信给他的朋友兼合作者外科医生奥尔顿·奥克斯纳（Alton Ochsner）：“也许你已听说我成了巴恩斯医院的病人，因为两侧的支气管癌像夜贼一样偷袭了我……你知道5年多前，我就戒烟了，但问题是我已抽了50年烟。”

两周之后，格雷厄姆在刮胡子时突然头晕恶心、神志不清，他又被送到巴恩斯医院，在他热爱的手术室往上几层的房间里接受氮芥化疗，但无济于事。这个“贼”已经大规模出击了，癌细胞遍布他的肺、淋巴结、肾上腺、肝和脑。2月26日，格雷厄姆神志不清、昏昏沉沉、语无伦次、陷入昏迷；最后在家里去世，享年74岁。遵照他的意愿，把遗体捐献给了解剖学系，作为研究标本。

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1954年冬天，在过早辞世前三年，埃瓦茨·格雷厄姆为《吸烟与癌症》（Smoking and Cancer）一书写了一篇极富先见之明的文章。他在文章结尾表达了对将来人类社会要怎样反击香烟传播的困惑。他的结论认为医学界的力量太弱小，不足以限制香烟的流行。学术研究者可以提供吸烟风险的数据，并且不断地争辩证据和因果的关系，但是解决方法必须依靠政治手段。他写道：“固执的政策制定者强迫人们得出这样的结论，是他们自己上了瘾……蒙蔽了他们。他们视而不见，是因为他们不能或不愿意戒烟。所有这些，导致了这样一个问题……还要允许广播和电视继续传播烟草业的广告吗？这个时候，身为人民健康的官方监护人，美国公共卫生服务局难道不应该至少给出一个警告声明吗？”

警告声明

库伯信任原告所做的各种广告而吸食骆驼牌香烟……然后认为这导致了肺癌的发展，这的确使我们难以轻易相信。

——1956年库伯案件的裁决

20世纪后半叶，生活在美国的人们，一定要又聋、又哑、又盲，才会认识不到大家宣称的吸烟的危害，不管是真实的还是想象的。所以，个人选择吸烟……与司机喝啤酒然后撞电线杆的性质一样。

——1988年，来自烟草业的公开信

1963年夏天，格雷厄姆去世七年后， 三名男子组团前往新泽西州的东橙（East Orange）参观奥斯卡·奥尔巴赫（Oscar Auerbach）的实验室。奥尔巴赫为人谨慎寡言，是一位广受尊敬的肺部病理学家，他最近刚完成了一项艰巨的研究：对比了1 522个吸烟者和非吸烟者的肺部解剖标本。

奥尔巴赫描述自己所发现的病变的论文，是理解癌变的一座里程碑。奥尔巴赫试图理解癌变的起源而不是研究已全面爆发的癌症。他没有从癌症开始自己的研究，而是从癌症的前身——癌前病变开始。奥尔巴赫发现，在肺癌明显生长、并在吸烟者肺部表现出症状之前，肺部已经形成一层层处于各种演化状态的癌前病变，就像史前页岩一样。病变始于支气管道，随着烟雾渗入肺部，暴露在最高的焦油浓度下的最外层开始变厚变肿。在这些变厚的层内，奥尔巴赫发现了恶性变化的下一阶段：具有褶皱和变黑的细胞核的非典型细胞，构成不规则斑块。而且在较少部分患者中，这些非典型细胞开始显现癌症特有的细胞学改变：肿大、异常细胞核的疯狂分裂。在最后阶段，这些细胞簇突破了基底膜的薄膜，直接转变为浸润性癌。奥尔巴赫认为，癌是一种随时间慢慢展现的疾病。它的发展步伐并不快，它的诞生是相当懒散的。

那天早上到奥尔巴赫实验室的三个访客，就是在为了尽可能全面地理解癌变而进行实地考察。其中，严谨的统计学家威廉·科克伦来自哈佛大学；肺内科医师彼得·哈米尔（Peter Hamill）来自公共卫生服务部；伊曼纽尔·法伯（Emmanuel Farber） ① 是一名病理学家。他们对奥尔巴赫实验室的拜访开启了漫长的科学探索之旅。科克伦、哈米尔和法伯是由美国卫生局局长任命的十人咨询委员中的三位（哈米尔是委员会的医学协调员）。委员会的任务是复审联系吸烟与癌症关系的证据，以便卫生局局长可以发布吸烟与肺癌的官方报告，就是格雷厄姆一再促请国家早就该推出的《警告声明》。

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1961年，美国癌症学会、美国心脏协会和国家防痨协会联名致信肯尼迪总统，请求指派国家委员会调查吸烟与健康之间的联系。信中建议，委员会应该寻求“一种解决这个健康难题的方案，而尽量少干预产业自由和个人幸福”。不可思议的是这个“解决方案”既要有侵略性又要有安抚性，要明确宣传癌症、肺病、心脏病与吸烟之间的关系，又不能对烟草业的自由造成明显威胁。肯尼迪怀疑这是难以完成的任务（在盛产烟草的南方，他的政治基础很薄弱），迅速把这一烫手山芋交付给了他的卫生局局长路德·特里（Luther Terry）。

路德·特里是阿拉巴马州人，语调轻柔、为人温和、不好争斗；童年时曾靠捡拾烟草赚过钱。他从小就对医学着迷，1935年从杜兰大学毕业后，在圣·路易斯大学实习，在那儿遇见了令人敬畏的埃瓦茨·格雷厄姆。其时，格雷厄姆正处于外科生涯的巅峰期。特里毕业后去了公共卫生服务局，然后在1953年转去国家癌症研究所。在临床中心，他的实验室毗邻临床大楼——朱布罗德、费雷、弗赖雷克一直在这栋楼里抵抗白血病。因此，特里在烟草的阴影下度过了童年，又在癌症的阴影下度过了学术生涯。

面对肯尼迪的任务，特里有三条路可选。一是他可以悄悄地绕开这个问题，不过这样会激起全国三大医疗机构的愤慨。二是他可以以卫生局局长办公室的名义发表烟草健康风险的单方面声明，虽然他知道强大的政治力量会迅速列阵集合，使此报告无效（在60年代初，卫生局局长办公室是鲜为人知的无权限的机构；相反，种植烟草的州和销售烟草的公司，却掌控了巨大的权力、金钱和影响力）。三是他可以设法支持科学的力量，重新在公众的视野中引起烟草与癌症联系的争论。

起初特里很迟疑，但后来他越来越有信心，选择了第三条路。国家癌症研究所所长肯尼思·恩迪克特描述他成为了一条“觉醒的巨龙”。他制定了乍看上去似乎很保守的策略，宣布他将委派咨询委员总结吸烟和肺癌联系的证据。其实他知道，委员会的报告在科学上是多余的：自多尔和温德尔开始研究已经过去了近15年，已有大量研究证实、确认、再确认这一研究结果。在医学界，烟草与癌症之间的联系，早已是陈年旧闻，以至于多数研究者已开始研究作为癌症危险因素的二手烟。但是，特里的委员会通过重审这些证据使之重新变得鲜活。他故意摆出真正审判的架势，从而再把烟草的悲剧带回到公众的视野。

特里给委员会指派了10名成员，包括：德克萨斯大学的查尔斯·勒迈特（Charles LeMaistre）被选为肺生理学权威；委员会最资深的成员斯坦霍普·贝恩·琼斯（Stanhope Bayne-Jones）是一位留着胡子、头发花白的细菌学家，曾主持国家卫生研究院的几个委员会；来自哈佛大学的路易斯·费塞尔（Louis Fieser）是有机化学家兼化学致癌物的专家；哥伦比亚大学的雅各布·福斯（Jacob Furth）是一位病理学家，也是癌症遗传学的权威；临床专家约翰·希卡姆（John Hickam）对心脏和肺生理学兴趣浓厚；犹他州的外科医生沃尔特·伯德特（Walter Burdette）；广受尊敬的流行病学家伦纳德·舒曼（Leonard Schuman）；药理学家莫里斯·西弗斯（Maurice Seevers）；哈佛大学的统计学家威廉·科克伦；专攻细胞增殖的病理学家伊曼纽尔·法伯。

在国家卫生研究院园区的国立医学图书馆这幢现代混凝土建筑里，其中一间装修极简的办公室里被委员会安排了九场会议，共持续了13个月。会议室里氖气灯闪烁，桌上散放着满是烟蒂的烟灰缸（全体委员刚好分为五个吸烟者和五个非吸烟者，有些吸烟者烟瘾非常重，即使在研讨吸烟的致癌作用时，仍然烟不离口、不为所动）。委员们参观了数十座实验室，从约6 000篇文章、1 200份学术期刊，以及155名生物学家、化学家、内科医生、数学家和流行病学家中找出的数据、访谈、观点和证据。总体算来，报告采用的测试资料共涵盖了112.3万名男女，其规模堪称是当时流行病学报告中最庞大的报告之一。

委员会的每一位成员都给这个难题带来了独特的观察。素来精益求精的科克伦设计了新的数学方法来评判这些试验。他推断，不需要倚重任何特别的研究，人们或许用一种方法就可以统计整合所有的试验，估计相对的风险，得出一种复合数据（这种方法，术语叫作“元分析”，对未来的流行病学理论影响深远）。有机化学家费塞尔也同样有所启发：他对香烟里化学物质的讨论，仍是这一主题中最具权威的文章之一。文章证据选自动物实验、系列尸检和36个临床研究，并且，更重要的是来自7个独立的前瞻性实验。

一个无可争辩的、高度一致的画面逐渐浮现出来。委员会发现，吸烟和肺癌之间的关系，是癌症流行病学历史上最强烈的关系之一，在不同人群中高度一致、禁得起时间的考验，而且可以在一个又一个实验中显著再现。证明吸烟与肺癌间因果关系的动物实验，充其量是不能确定。但是并不需要这样一个实验——至少传统意义上的实验室实验是不需要的。这篇报告对“诱因”一词的解读，强烈地倾向于希尔先前的论述：“‘诱因’一词能传达这样一个观点：病原和宿主体内一种与之有关的失调或疾病之间的重要、有效的关系……承认这些复杂性之后，可以清楚地注意到，委员会深思熟虑的决定是在吸烟与健康的某些结论中……使用‘诱因’或‘主要诱因’这种措辞。”

报告用一个单一明确的句子，了结了三百年来的怀疑与争论。

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路德·特里的报告被做成了一部精致的皮装本，“一颗378页的炸弹”（他这么形容），于1964年1月11日发布给了满堂的新闻记者。这是华盛顿一个凉爽的周六上午，委员会故意选在这一天，是因为股市休市（以此预防随着报告的发布而产生的金融混乱）。为了控制“炸弹”的影响范围，记者们一涌进门，国务院礼堂的大门就立即被锁上了。特里走上了主席台。咨询委员会的成员，带着胸牌、身着深色西装，坐在他后面。随着特里字斟句酌的讲话，只能听到记者们疯狂记录的沙沙声。到了第二天早上，特里回忆说，“这个报告成了美国和很多国家每个广播台和电视台的头条新闻”。

在一个与癌症纠缠的国家里，把一种主要癌症归因于可预防的单一诱因，完全可以预见立刻会引起强烈的反应。但是，尽管实现了媒体的头版覆盖，政府的反应却特别迟缓。公关专员乔治·韦斯曼（George Weissman）沾沾自喜地写信给菲利普·莫里斯公司总裁约瑟夫·库尔曼（Joseph Cullman）说：“虽然宣传的爆炸性是巨大的，但我认为公众反应不会很激烈，也不会产生能让我害怕的强烈情绪。当然，它的性质与引起禁酒主义者带着斧头去砸酒馆的事件无法相提并论。”

即使该报告暂时激起了科学辩论，禁酒主义者的立法“斧头”却早已迟钝了。自从试行禁酒令时出现明显的瑕疵之后，国会已有效地废除了任何联邦机构规范某一产业的能力。已很少有机构能直接对产业施加影响。［这其中最重要的例外是食品与药品管理局（FDA）。该管理局严格控制药物，但香烟幸免于被定义为是“药物”。］因此，即使卫生局局长的报告为控制烟草产业提供了完美的依据，但是，华盛顿当局并没有打算为完成此目标而努力做些什么，或更重要的是，也做不了什么。

拼凑纠集各方势力，对香烟产业发起挑战的担子最终落在了华盛顿一家暮气老朽的机构身上。联邦贸易委员会（FTC）最初的宗旨是规范各种产品的广告和声明：卡特的肝丸是否真的含肝，或广告的生发剂是否能真能让人长出新头发。联邦贸易委员会，在很大程度上被认为是一个尸位素餐的官僚机构，权力薄弱、垂垂老矣。例如，1950年，多尔-希尔和温德尔-格雷厄姆的报告在医学学术界引起强烈反响的那一年，贸易委员会立法的力作却是对运用合适的词语描述健康滋补品进行监管，或（更迫切的是）监管使用恰当的措辞：如用“防滑”、“抗滑”还是“阻滑”来描述地板蜡。

1957年，联邦贸易委员会的命运改变了。50年代中期，吸烟和癌症的联系已使香烟制造商充分警觉，他们开始给香烟的过滤嘴做广告，声称过滤嘴会滤除致癌物，使香烟变得“安全”。1957年，明尼苏达大学的化学教师约翰·布拉特尼克（John Blatnik）当选为国会议员，他责问联邦贸易委员会疏于调查上述声明的真实性。布拉特尼克承认，联邦机构不能直接管制烟草，但是，既然联邦贸易委员会的任务是管制烟草广告，它当然要调查“过滤嘴”香烟是否真的如广告所标榜的那样安全。这是一次为公众利益而承担风险、勇敢创新的尝试，好比要给恶猫挂上铃铛，但是由于有这么多烟草法规，随后的实际听证会就像是一场闹剧。克拉伦斯·里多被邀请作证，秉承一贯的胆大妄为，他辩称：证实过滤嘴的功效是一个无关紧要的问题，因为根本就没有什么有害物质需要过滤。

因此，20世纪50年代晚期，布拉特尼克的听证会并未立竿见影。但在酝酿六年之后，它们产生了强大的影响。1964年，卫生局局长发表报告复活了布拉特尼克的论证；联邦贸易委员会改组为年轻化、精简的机构。在路德·特里的报告发布的几天后，一群年轻的立法者在国会聚集，重新规范烟草广告。一周之后，1964年1月，联邦贸易委员会宣布将寻线追踪。鉴于香烟与癌症的关系（是如最近卫生局局长报告所承认的“因果联系”），香烟制造商必须在他们产品的广告中，坦率承认这种危险。委员会认为，警告消费者存在危险的最有效方法，是在产品上印出此类信息。因此，香烟包装将会贴上警告标志：“吸烟有害健康，可导致死于癌症或其他疾病。”同样的警告标志也必须附加在所有印刷媒体的香烟广告中。

联邦贸易委员会提议开展这些行动的消息传遍国会，让烟草行业普遍感到恐慌。香烟制造商进行了疯狂的游说和拉票，阻止这样的警告标志。为了不顾一切地阻止联邦贸易委员会的强大破坏，烟草产业投靠了约翰逊总统的朋友兼法律顾问阿贝·福塔斯（Abe Fortas，即将成为最高法院的大法官）和肯塔基州前任州长厄尔·克莱门茨（Earle Clements，1959年他曾接替里多在烟草业研究委员会的位置）。在克莱门茨和福塔斯的领导下，烟草制造商精心设计了一个战略，乍看之下好像是自投罗网——他们自愿请求由国会监管，代替联邦贸易委员会。

这步以退为进是深思熟虑的一招。众所周知，国会原本就比较同情烟草制造商的利益。烟草是美国南部各州的经济命脉，而且多年来，这个产业广泛贿赂政客、资助竞选，因此不可能有任何否定它们的政治行动。相反，联邦贸易委员会对烟草的单边行动，已经令政客陷入烦恼的窘境，他们期望国会至少象征性地抬抬手腕，在某种程度上减轻对烟草的打击，其效果将是双赢的。烟草产业充分发挥了他们高超的政治手段，自愿接受国会的管理，从委员会满怀敌意的炮火下跳到国会更加温和的炒锅里。

事实证明，的确如此。在国会中，随着联邦贸易委员会的建议从一个听证会传递到另一个听证会、从委员会传递到下属委员会，层层稀释，切除了法案的神经，减弱了它的效力。1965年公布的《联邦香烟标签和广告法案》（FCLAA）将联邦贸易委员会的警告标志改为：注意：吸烟可能有害健康。原始标志上强力直接的用词被删除了。尤其是“癌症”、“导致”和“死亡”这类词。为确保一致性，各州法律也拥护《联邦香烟标签和广告法案》，实际上是为了确保美国各州不再出现强势的警告标志。正如新闻记者伊丽莎白·德鲁（Elizabeth Drew）在《大西洋月刊》中所写的：这次的结果是“一则赤裸裸保护私人产业不受政府监管的法案”。相对公众健康的“无限利益”来说，政客们更愿意保护烟草业的“有限利益”。德鲁讽刺地写道，烟草制造商根本不需要多此一举地去发明安全性过滤嘴，国会已成为他们“迄今最好的过滤嘴”。

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《联邦香烟标签和广告法案》虽然令人失望，但是它激励了反烟草的力量。把一则不知名的贸易法拧成管制烟草产业的套索，这既富有象征性，又具有战略性：一个不受控制的产业“就范”了——即使只是部分就范。1966年，刚从法学院毕业的年轻律师约翰·班茨哈夫（John Banzhaf），进一步推动了这一战略。班茨哈夫为人傲慢、自信、不因循守旧。1966年的感恩节假期，他闲散在家时，看着无所不在的香烟广告，脑袋里冒出了一则模糊的法律条文：1949年，国会曾发布“公平原则”，迫使公共广播媒体让有争议的问题的正反两派观点拥有“公平”的电影或电视展示时间。国会对此的解释是，因为广播媒体使用的电波频道是公共资源，他们应当通过对有争议的话题提供平衡的信息回报公众。很少人有人知道并使用这一条款，但是，班茨哈夫开始好奇它能否应用于香烟广告。联邦贸易委员会已经攻击了烟草业不厚道的广告活动。类似的策略可以攻击它在媒体上不成比例的出镜率吗？

1967年初夏，班茨哈夫匆匆写信给负责在这个领域实施“公平原则”的联邦通讯委员会（FCC），投诉一家纽约电视台给了烟草商业广告超过比例的时间，却没有播放反烟草广告。这个抗议很不寻常，因此班茨哈夫根本没期望得到实质性的回复，他登上邮轮开始了为期四周的旅行。但是，出乎意料的是，班茨哈夫的信落到了有心人手中。联邦通讯委员会的总顾问，雄心勃勃的改革者亨利·盖勒（Henry Geller），长久以来就对公益广播抱有兴趣，正在私下研究攻击烟草广告的可能性。当班茨哈夫从巴哈马群岛游历归来，他收到了盖勒的回信：“这些有问题的广告显然在宣传使用某种香烟的吸引力和愉悦性。的确，它们没其他目的，这很好理解。我们认为，播放此类广告的电视台有责任告诉观众对公众很重要的争议性问题的另一面，也就是说——无论吸烟有多么享受，吸烟都可能危害吸烟者的健康。”

在盖勒的支持下，班茨哈夫把电视台告上了法庭。可想而知，烟草公司大声抗议，争辩道这类执法行为会严重危害言论自由，并发誓要为此案战斗到底。班茨哈夫面临着旷日持久的法庭斗争，于是他求助于美国癌症协会、美国肺协会、和其他几个公共健康组织，以获取支持。不幸的是都被断然拒绝。

不管怎样，班茨哈夫选择了上法庭。1968年，他走上法庭，摆好姿态对抗国内衣冠楚楚的最高薪律师，他们一排排全都身穿条纹西装，戴着袖扣。但是，完全出乎烟草产业的意料，班茨哈夫胜诉了！法庭判定要给予支持烟草和反对烟草的广告“均衡的时段”。联邦通讯委员会和盖勒重新回到战场。1969年2月，该委员会发布公告，宣布将严格监督“均衡时段”条款的实施，而且鉴于烟草危害公共健康，该委员会试图完全禁止香烟的电视商业广告。烟草制造商一次又一次地针对班茨哈夫的判决进行上诉，但是最高法院拒绝重审，维持原判。

烟草产业尝试主动发起强力反击。1969年，针对联邦通信委员会禁止香烟广告的威胁，烟草业拟定的从未公开的内部报告总结道：“怀疑是我们的产品，因为它是与‘大量事实’竞争的最好方法。”但是反烟派也学到了诀窍，如果香烟销售商能在公众的思想中播种“怀疑”这种毒草，反烟派同样有攻心的王牌——散布恐惧，尤其是对绝症的恐惧。反烟广告在电视上发起了攻势。1968年，资深演员，前吸烟者威廉·塔尔曼（William Talman）以倦乏无力、骨瘦如柴的形象出现在黄金时段的广告上，他宣布自己即将死于肺癌。因为止痛药的麻醉作用，塔尔曼言辞不清，尽管如此，他向公众传达了明确的信息：“如果你吸烟，戒掉吧，不要毁了自己！”

20世纪70年代末，烟草制造商每天面临着负面宣传的冲击，于是自愿撤回了在广播媒体上的香烟广告（从而使反烟草广告对“均衡时段”的要求作废）。电视上的最后一条香烟广告于1971年1月1日晚间11点59分播出，这正是新年的第一个夜晚，维珍妮牌女士香烟的标语“宝贝，一路辛苦了！”在电视屏幕上一闪而过，然后永远地消失了。

塔尔曼未能活着见到“香烟广告的末日”，他死于1968年，肺癌已经转移到肝、骨头和大脑。

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因此，20世纪70年代中期，标志着烟草产业的“非凡时代”开始走向终结。卫生局局长的报告、《联邦香烟标签和广告法案》的警告标志、对香烟广告的谴责，都是对这个几乎坚不可摧的行业发起的高强度的连续猛攻。很难量化每一种策略的精确影响，但是，这些攻击与烟草消费曲线的显著变化是一致的：经过60年来无穷尽的攀升，美国年度香烟消费量停滞在人均约4 000支。

现在，反烟运动需要一个最终策略来巩固这些胜利，以确保公众永远享有这一胜利果实。记者保罗·布罗德尔（Paul Brodeur）写道：“统计学，是人们擦干眼泪之后做出来的”；而迄今为止，反烟运动已为此提供了大量的统计数据，但数字背后的香烟受害者却被抹去了。诉讼和管制似乎只发生在理论上；《联邦香烟标签和广告法案》的警告标志行动和公平原则讼案，是代表香烟“受害者”而战的，但这些受害者却是没有具体面孔的无名氏。在国会最后权衡香烟包装上附加几个字的利弊之时，用法律抨击烟草的最后回旋曲终于带领美国公众走向香烟的真正受害者，那些不知不觉患上肺癌的男男女女。

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萝丝·西伯隆尼（Rose Cipollone）生于纽约，本名是萝丝·德弗朗切斯科（Rose DeFrancesco），1942年，还是十几岁的少女时，就初尝了香烟的滋味。她代表了香烟消费陡增曲线的中点：1940年到1944年间，美国女性的吸烟率翻了一番，从15%增长到36%。这种惊人的增长，大概要归功于美国广告史上最成功的“针对性广告”——说服女性吸烟。在这一转变中，烟草业借力于更深刻的社会变革背景——对女性来说，这个世界越来越不稳定了，她们要同时应付多种个人角色：照顾孩子、料理家务，还要工作。烟草作为使她们心态正常、情绪稳定，甚至解放的力量被大力推销。骆驼牌的广告描绘了一位海军军官在公海发射鱼雷，而他在家中的妻子则用香烟来平静绷紧的神经。 “（这是）有稳定的神经才能参与的游戏。”广告文案中写到，“但是当前哪一种游戏不是如此？我们所有人多年来以最快的节奏战斗、工作和生活。” “铆工萝丝”曾是战时女性的典型象征，现在这种象征则变成了“吸烟的萝丝”——切斯特菲尔德广告中描绘的一位手夹香烟的女子。香烟是一种为国民服务的形式，甚至可能萝丝面对强压时的持久镇静（如广告曲所唱“从不激动、从不紧张不安”）也被归功于是香烟的功效。

就像头顶上20英尺宽的广告牌上罗丝的香烟一样，西伯隆尼也选择用切斯特菲尔德牌香烟镇静自己。在她还是学生时，就开始叛逆性地在课后偷偷吸几支烟。20世纪30年代，由于经济恶化，她辍学打工，先在一家围巾厂打包，然后做了开票员。她的烟瘾越来越大，数年之间，她的烟瘾就达到一天好几十支。

如果说西伯隆尼夫人曾有过紧张不安的话，就是在她面临“吸烟危害健康”这类警告的罕见时刻。婚后，她的丈夫安东尼·西伯隆尼（Anthony Cipollone）开始了一场静静的反烟运动——为她搜集警告香烟危害的剪报。萝丝试图戒烟，但每次都以更大的依赖复发。当香烟用光了，她就翻遍垃圾桶，吸已烧焦的烟头。

奇怪的是，困扰西伯隆尼的不是她的烟瘾，而是对过滤嘴的选择。1955年，利格特集团推出了名为“L&M”的新型过滤嘴香烟，西伯隆尼满怀希望地换了这个品牌，期望标榜“温和、低焦油、低尼古丁”的过滤嘴香烟会更安全。她沉迷于追求“安全香烟”，迷恋香烟这种伴侣，在不同的品牌之间不停地轮换，但在一段时间内只忠于一个品牌，希望找到一种可能保护她的过滤嘴香烟。20世纪60年代中期，她改吸维珍妮牌女士香烟，也许因为这款专为女性推出的香烟含焦油较少。1972年，她又换成了百乐门牌香烟，它承诺更长的凹陷过滤嘴可以“隔离”吸烟者的嘴唇和香烟的前端。两年后，她又换了牌子，这次是真诚牌香烟，因为“医生推荐它们……他告诉我，‘你吸烟的话最好吸这个’，然后医生从外套口袋里掏出了一包烟”。她后来出庭时描述的这些，震惊了陪审团。

1981年冬天，西伯隆尼开始咳嗽。在诊断咳嗽的常规胸腺X射线片中，发现她右侧肺叶表面有一个肿块，外科活检表明是肺癌。1983年8月，肺癌转移到西伯隆尼的全身，肺、骨头、连肝脏里都有恶性肿块。她开始了化疗，但几乎没有作用。当癌进入她的骨髓，侵入大脑和脊髓时，她只能卧病在床，通过不断注射吗啡来减轻痛苦。西伯隆尼死于1984年10月21日上午，年仅58岁。

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新泽西州的律师马克·埃德尔（Marc Edell）雄心勃勃、精明又好动，他对民事侵权诉讼有很深的了解（在20世纪70年代曾为石棉制造商辩护控告其产品责任的诉讼案）；他正在寻找吸烟的“标志性受害者”，以便发起对烟草的法律抨击。在西伯隆尼去世前11个月，埃德尔听说了她的诊断。于是1983年夏，他前往小渡市（Little Ferry）的城镇郊区，探访萝丝·西伯隆尼和她的家人。他担心西伯隆尼将不久于人世，于是力劝她提出诉讼，控告她曾大量吸食的香烟产品的三大烟草制造商，利格特集团、罗瑞拉德烟草公司和菲利普·莫里斯烟草公司。

埃德尔1983年提出的诉讼经过精心设计。以往反烟草公司的案例都遵循了相当刻板的模式：原告争辩他们本人没有意识到吸烟的危害，烟草制造商则还击说，受害者一定是“聋、哑、盲”，才不知道危害。陪审团通常站在香烟制造商这边，认可包装材料上的标志已向消费者提供了足够的警告。对原告来说，此类诉讼记录实在糟糕。1954年到1984年的30年间，控诉烟草公司产品的责任案超过300件。但只有16件得到受理，其中没有一件案子做出对烟草公司不利的判决，也没有一件案子在庭外和解。烟草产业几乎高调宣布了绝对的胜利，一份洋洋自得的报告说：“原告律师可以读一下墙上的告示——罪名不成立。”

然而，埃德尔拒绝阅读墙上的任何告示。他公开承认，萝丝·西伯隆尼认识到了吸烟的危害。是的，她阅读了香烟的警告标志，以及托尼·西伯隆尼煞费苦心收集的大量报刊文章。但是，她无法改掉这个习惯，依旧沉溺于此不能自拔。埃德尔承认，西伯隆尼一点也不无辜。但最最重要的不是萝丝·西伯隆尼对香烟的危害有多了解，而是“香烟制造商了解多少”，以及他们向萝丝这样的消费者透露的癌症风险有多少。

这个论点令烟草公司大为惊诧。埃德尔坚持认为，他必须知道香烟制造商对吸烟的危害了解多少，而这也使他得以史无前例地向法庭请求获得三大烟草公司的内部文件。埃德尔依靠法律的强制，调查了这些私密的档案，结果发掘出一个超级丑闻。大多数香烟制造商不仅知道烟草的致癌风险、尼古丁强烈的上瘾性，并且刻意镇压能证明这些事实的内部研究。一份又一份文件显示，为隐瞒风险，这个行业发生了激烈的内部斗争，甚至他们自己的员工也常常感到良心不安。

烟草研究所的公关经理人弗雷德·潘泽尔（Fred Panzer）在给研究所总裁霍瑞斯·科恩盖（Horace Kornegay）的一封信中，阐释了该行业三管齐下的营销策略，“制造对健康指控的怀疑，但不完全否定它；倡导公众吸烟的权利，但不积极鼓励他们实践；以及鼓励客观的科学研究，作为解决健康危害问题的唯一办法。”在另一个标着“机密”的内部备忘录中，有一些倒行逆施的可笑主张：“在某种意义上，烟草业可以被认为是制药行业专业化、高度仪式化和风格化的一部分。烟草制品所独有的尼古丁，是一种有多种生理学效应的强效药。”

尼古丁的药理学研究，完全解释了为什么像萝丝·西伯隆尼一样的女性感到戒烟是如此困难。这并不是因为她们意志薄弱，而是因为尼古丁本身破坏了意志。菲利普·莫里斯烟草公司的一名研究员曾写道：“设想把烟盒当作一天尼古丁供应量的储存器，把一支香烟当作单位剂量尼古丁的分配器……把喷出的烟雾当作传播尼古丁的媒介。”

在一次特别值得纪念的论战中，埃德尔盘问利格特集团总裁，为什么公司花了近500万美元证明烟草会导致小鼠背部长出肿瘤，然后又有组织地选择忽略这种致癌性与人类的关联：

埃德尔：这个（实验的）目的是什么？

戴 伊：设法缩小老鼠背部的肿瘤。

埃德尔：这跟人类的健康和福利没有一点关系，是这样么？

戴 伊：是这样的……

埃德尔：这是在拯救田鼠，或者小鼠，对吗？你们花了这么多钱，就是为了解决老鼠长出肿瘤的问题吗？

这类论战成为烟草业困境的缩影。当烟草业的专家被埃德尔盘问得阵脚大乱的时候，该行业自己的律师也在这种深度的欺骗中不寒而栗。用荒谬的统计数据掩饰真相，用谎言欺骗另一个谎言。埃德尔获准挖出烟草制造商的内部文件，创下了历史先例，让其他卷入民事侵权案的人也可以突然搜查同样的恐怖密室，取出他们肮脏的档案，作为日后的当庭证物。

1987年，经过漫长的四年法律纷争之后，西伯隆尼的癌症案件审判开庭了。尽管有许多观察家满怀希望，也作了预测，但裁决却让埃德尔及西伯隆尼家人大失所望。陪审团认为萝丝·西伯隆尼要为自己的癌症负80%的责任，她在1966年之前（规定必须标注警告标志之前）所吸品牌的香烟制造商利格特集团，承担余下20%的责任。菲利普·莫里斯公司和罗瑞拉德烟草公司最终逍遥法外。陪审团判给安东尼·西伯隆尼40万美元的赔偿金，勉强能支付四年诉讼的文书费。如果这算得上是胜利的话，那么就像烟草业高兴地指出的，这绝对是得不偿失的胜利！

然而，西伯隆尼讼案的真正遗产与法律上的胜败并没什么关系。尽管萝丝·西伯隆尼在法庭上被嘲讽为意志薄弱、所知不多、傻瓜一样令自己上瘾，意识不到香烟“明显的”危险，但是最终她被当成了即使在坟墓里也为癌症受害者奋战不止的英雄偶像。

西伯隆尼案件之后，讼案纷纷涌现。烟草业极力为自身辩护，条件反射般挥舞着香烟包装上的警告标志，以证明他们的责任甚微。但是，这些讼案激起了更多的侵权诉讼。负面宣传使妖魔化的烟草商士气低落、如临大敌，他们发现自己陷入四面楚歌，成为众矢之的。

1994年，美国人均年香烟消费实现了连续20年的下降（从1974年的4 141支降到1994年的2 500支），显示出历史上最引人注目的吸烟率的逆转。这是一场漫长而缓慢的消耗战。没有任何力量可单枪匹马地毁掉烟草业，而是科学证据、政治压力和法律进步共同累积的力量，在十年间使烟草业一蹶不振。

然而光阴易逝，旧罪难消，致癌罪的阴影尤其如此。接触烟草到罹患肺癌大约需要30年，美国吸烟率下降之后，肺癌还会有很长的生命。男性肺癌的预期发病率从1984年的每10万人中102人发作，下降为2002年的每10万人中77人发作；但在女性中仍未减少。在萝丝·西伯隆尼的时代，女性吸烟者的激增，仍在肺癌的杀戮场彰显它的影响。

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自从马克·埃德尔在新泽西州法庭提出他非比寻常的讼案，已经过去27年了，针对烟草公司的侵权诉讼开始汹涌泛滥。1994年，出现了反烟诉讼史上另一个有重大意义的案件，密西西比州把几家烟草公司告上法庭，试图从10亿多的卫生保健开销中脱身。该州这些耗费在吸烟相关疾病上的开销中，最突出的是肺癌。检察长迈克尔·摩尔（Michael Moore）总结了针对烟草公司的主张：“你们造成了健康危机，你们要为它埋单！”其他几个州纷纷跟进，特别是佛罗里达州、德克萨斯州和明尼苏达州。

1997年6月，面对接二连三的起诉，烟草公司提出了一套一揽子协议。1998年，46个州和四个最大的烟草制造商签署了《主要和解协议》（MSA）。四大烟草制造商是：菲利普·莫里斯公司、雷诺兹公司、布朗和威廉姆森公司，以及罗瑞拉德烟草公司（自1998年以后，另外的47家烟草制造商也加入了该协议）。协议内容包括：严格限制烟草广告、解散贸易协会和行业游说团体、允许自由获得内部研究文件、提出开展教育公众烟草健康危害的国家讨论会。《主要和解协议》代表了有史以来达成的最大的责任清算，而更深层的意义是，最大化地公开承认了烟草业历史上的勾结和罪行。

《主要和解协议》就是萝丝·西伯隆尼期待已久的法律胜利吗？从某些方面讲，完全不是！事实上，这个协议乖张地重述了20世纪70年代《联邦香烟标签和广告法案》的“警语法”，给烟草业提供了另一个安全的避风港。协议允许未来法律诉讼得到相关的保护、限制香烟广告、允许签约公司固定价格，事实上，签订了《主要和解协议》的公司由此获得了垄断权。独立的小型厂家不敢踏进该行业、也不敢竞争，使得大烟草公司变得更大。烟草制造商每年注入的和解缴纳金造就了一些“附属国”，它们依赖这些钱给上涨的医疗花费提供资金。事实上，和解的真正代价转嫁到了瘾君子身上，他们现在要花更多的钱买烟，然后再付出自己的生命。

《主要和解协议》并没宣告该行业在全球的终结，万宝路牛仔虽然在美国遭到围攻，但他仅需要找到新的乐土，即可突围。香烟制造商的市场和利润越来越低、法律费用却越来越高，因此他们逐渐以发展中国家作为新的目标市场，于是，很多这类国家的吸烟者数量也相应增加了。现在，在印度和中国，吸烟是一个可预防的主要死因。曾是理查德·多尔亲密合作伙伴（直到多尔2005年去世）的牛津大学流行病学家理查德·皮托，最近估计到21世纪的前十年，印度成年人中与吸烟相关的死亡会上升到每年100万人，而且会在未来十年继续上升。在中国，因为男性的吸烟，肺癌已经成为导致死亡的主要病因。

烟草对发展中国家持续入侵，伴随着明显的幕后政治操纵。2004年，烟草公司与墨西哥卫生部签署了一个鲜为人知的协议：烟草制造商给公众健康保险事业提供慷慨的“捐赠”，作为对大幅减少香烟包装警告和广告管制的回报。像最近的一篇社论指出，这实际上是“拆了东墙补西墙”。20世纪90年代早期，一项研究指出，英美烟草公司（BAT）与乌兹别克斯坦政府签署了类似协议，建立产品垄断，然后大力游说要推翻近来禁止烟草广告的法律。英美烟草公司投资后，乌兹别克斯坦吸烟者人数一年内上升了约80%，1990年到1996年，烟草消费增长了50%。

在《英国医学杂志》最近的一篇社论中，加州大学旧金山分校的流行病学家斯坦顿·格兰兹（Stanton Glantz）把这种情况描述为另一场正在酝酿的大灾难：“跨国烟草集团就像带菌者一样把疾病和死亡传向全世界。这主要是因为烟草产业利用其财富影响政治家，创造推广香烟的良好环境。烟草业赖以达到目的的手段是：减少对广告和推销的限制，防止出现限制烟草的有效公共政策，如高税收、包装上强烈的警告图标、无烟工作环境和公共场所、积极反销售运动以及广告禁限令等。与另一种遍及世界的疾病传播媒介——蚊子不同，烟草公司迅速把在世界一隅学到的信息和策略传播到其他地方。”

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我很难表述在癌症病房看到的烟草直接危害的程度和范围。有一位精力充沛、衣着整洁的年轻广告主管，他第一次吸烟是为了安神，现在，为清除扩散性的舌癌，他不得不切掉下颌骨；有一位祖母，曾教孙儿们吸烟并与他们共享抽烟之乐，现在，被诊断出食道癌；还有一位神父，患了晚期肺癌，发誓说吸烟是他唯一无法克服的恶习。即使这些病人正在为其烟瘾付出最后的代价，其中一些人仍然执迷不悟，实在让人震惊。我的许多病人在治疗癌症的过程中仍在抽烟，经常是偷偷地抽，当他们签化疗同意书时，我能在他们衣服上闻到刺鼻的烟味。20世纪70年代，肺癌发生率冲上顶峰。在英国实习的一位外科医生回忆自己在病房的头几个晚上，曾有病人从癌症手术醒来后，像僵尸一样穿过走廊去找护士讨要香烟。

尽管吸烟成瘾明显具有严重且长期的恶果，但是，即使到今天，香烟的消耗率依旧居高不下。几十年来趋于稳定的吸烟率，在某些地区的人口中再度上升。死气沉沉的反烟运动也让大众失去了兴趣，烟草的威胁和社会回应的脱节正在扩大。令人震惊和不安的事实是，在美国，几乎每种新药都会被当作潜在致癌物经受严格审查，即使该物质与癌症只有微小的联系，也会造成公众的歇斯底里，令媒体焦虑不堪。但是人类所知最常见、最强烈的致癌物之一香烟，却能随意地在各角落的商店里用几美元买到，实在是不可思议。

① 与西德尼·法伯（SidneyFarber）没有关系。

越来越怪

亲爱的，你的压力太大。其实你没什么大问题。我们给你开点抗抑郁的药。

——20世纪60年代，巴里·马歇尔（Barry Marshall）关于对女性胃炎，癌前病变的治疗

20世纪80年代逐渐释放出的对香烟的规范力量，将烟草烟雾归为强致癌物质，这是癌症预防的重大胜利之一。但这也同样突显了癌症流行病学的一块重要空白。统计学自身的特征决定了它对癌症风险因素的鉴别是描述性的，而不是机理性的：它们描述了关联性而非因果，而且还要依靠某种程度上的储备知识。与之矛盾的是，如果通过传统的“病例对照”实验研究来确定一种未知的致癌因素，流行病学家必须要知道该问什么问题。即使是多尔和希尔，在设计他们经典的病例对照实验和预期研究时，也依赖于几十年甚至数百年以来（如果算上约翰·希尔的宣传册）有关烟草和癌症的知识。

但是这并没有降低病例对照方法的神奇力量。例如在20世纪70年代早期，科学家通过一系列研究，明确认定一种危险因子可导致少见但致命的叫作“间皮瘤”（mesothelioma）的癌症。对间皮瘤的病例组和对照组的比较可以看出这种癌症在某些行业中较为流行：如绝缘设备安装工、消防员、造船工、加热设备操作员及橄榄石挖矿工。正如波特氏癌症和阴囊癌一样，由于这种罕见的癌症发生在稀有行业，所以统计学方法很快就鉴定出了这种癌症的致病因素是与石棉的接触。随后，侵权诉讼和联邦监管迅速跟进，接触石棉的职业迅速减少，从而降低了间皮瘤的发生风险。

1971年，另一个类似的研究确定了一种更为罕见的致癌物，称为己烯雌酚的合成激素药物。20世纪50年代，己烯雌酚被大量地应用于预防孕妇早产（尽管它在这方面的益处还有待证实）。一代人之后，就在人们怀疑患阴道癌和子宫癌的女性与其接触雌激素有关时，一个特别的现象呈现在人们面前：这些女性并没直接接触过这类化学药品，反倒是她们的母亲曾经有过。致癌物跳过了一代人。它并没有作用在服用己烯雌酚的女性身上，却导致曾在她们的子宫内接触过该药物的女儿们患上癌症。

但是，如果对引发癌症的行为或与致癌物的接触毫不知情将会怎样？如果对间皮瘤的自然史或雌激素与阴道癌的关联知之甚少，又怎么会去询问患者的职业史，或者他们是否接触了石棉和雌激素？能否凭借致癌物的固有特性取代对受癌症折磨的人群进行的统计分析而率先发现致癌物呢？

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20世纪60年代晚期，伯克利细菌学家布鲁斯·埃姆斯（Bruce Ames）在研究另一个毫不相关的课题时，碰巧做到化学致癌物的测试。埃姆斯当时正在研究沙门氏菌（Salmonella）的突变。沙门氏菌和其他细菌一样，拥有可以让其在某些特定环境下生长的基因——比如在一个仅有半乳糖作为糖源的培养基中，只有携带“消化”半乳糖基因的细菌才能存活。

埃姆斯观察这些基本基因的突变可决定培养皿中细菌的生长与否。假设一类不能在半乳糖上生长的沙门氏菌，可以通过一种基因突变促成这种生长；而且一旦能够生长，单个细菌会在培养皿上形成小的菌落。埃姆斯通过计算菌落的数量，就可以量化实验中的突变率。如果接触某种物质的细菌产生了6个这样的菌落，而接触另一种物质的细菌可以产生60个。那么就意味着，第二种物质有十倍的能力引起基因改变，既十倍的突变能力。

现在，埃姆斯可以通过测试成千上万种化学物质创建一个囊括增加突变率的化学物质（诱变剂）的目录。在完善这一目录的过程中，他有了重大发现：实验中评定为诱变剂的化学试剂也同样是致癌物。比如染料衍生物，是人类已知的强致癌物质，可使细菌产生数百个菌落。X射线、苯化合物、亚硝基衍生物，全都能引起大鼠和小鼠的癌症。埃姆斯的测试具有一切优秀测试的特征，把无法观察、无法测量的量转换为可观察、可测量的量。20世纪20年代杀死“镭女孩”的无形X射线，现在可以在培养皿中的回复体菌落中现身了。

埃姆斯的测试并不完善。不是每种已知的致癌物在测试中都有结果：在不能生长沙门氏菌的培养皿上喷洒己烯雌酚或石棉并没有产生大量的突变菌（与此相反，进行测试的几家烟草制造商发现，烟草烟雾的化学成分确实引起了细菌突变，这个呈阳性的结果让他们大惊失色，迅速将其隐匿）。尽管有缺陷，埃姆斯的测试仍然在纯描述性防癌研究和机理性防癌研究之间建立了重要联系。埃姆斯提出，致癌物有一个共同且独特的功能特性：它们改变基因。埃姆斯无法看穿现象背后的深层原因：为什么诱导突变的能力与引发癌变的能力有关？但是他论证了致癌物可以经由实验发现——不再是通过调查人类的病例组和对照组进行回顾性地探究，而是用简单明确的生物监测，前瞻性地确定引起突变的化学物质。

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事实证明，化学物质并不是唯一的致癌物，埃姆斯的测试也不是发现病原体的唯一途径。20世纪60年代末，在费城工作的生物学家巴鲁克·布隆伯格（Baruch Blumberg）发现：由人类肝炎病毒引起的慢性郁积性炎症也可致癌。

20世纪50年代，布隆伯格在牛津大学学习生物化学时，对研究人口中基因变异的人类遗传学产生了兴趣。当时，传统的人类生物学研究主要集中在收集人类的解剖标本并进行测量和分类；而布隆伯格想收集、测量和分类人类的基因，并把人类的基因突变与对疾病的易感性联系起来。

布隆伯格很快就发现问题在于缺乏供测量和分类的人类基因。50年代，细菌遗传学仍处于起步阶段，甚至在很大程度上，人们还没发现DNA的结构和基因的本质；甚至没有观察和分析过人类基因。唯一可查的人类基因变异线索来自一次偶然的观察。血液中有一种叫作血液抗原的蛋白质，它在个体间呈现多样化，且在家族内遗传，因而暗示了这类变异来自遗传。这种血液蛋白可用相对简单的方法在人群之间进行测试和比对。

布隆伯格开始到世界各地搜寻血液，他这个月在非洲富拉尼（Fulani）的部落居民中抽取血清，下个月又在巴斯克采集牧羊人的血。1964年，布隆伯格在国家卫生研究院短暂任职之后来到费城癌症研究所（后来改名为福克斯·蔡斯癌症中心），开始系统性地整理他已编目的血液抗原变体，期望能把它们与人类疾病联系起来。这是一种奇妙的反向研究法，就像是翻遍字典找到一个词，然后再找适合这个词的谜面。

其中，有一种血液抗原引起了他的兴趣，这种抗原出现在一些澳大利亚土著居民身上，而且经常在亚洲和非洲人群中发现，但在欧美却极其罕见。布隆伯格怀疑这种抗原是在家族内代代相传的古老遗传因子，把它命名为“澳大利亚抗原”，简称为“澳抗”（Au）。

1966年，布隆伯格的实验室着手详细地描述这种原住民抗原。没过多久他就注意到一个奇怪的相关性：携带有澳抗的个体往往都患有慢性肝炎。经病理学研究发现，这些发炎的肝脏，经历了反复的慢性受伤和修复，即某些部位的细胞死亡，其他部位补偿性地尝试修复肝细胞，由此导致肝脏伤痕累累、皱缩，直至衰竭，这种情况称之为慢性肝硬化。

古老的抗原和肝硬化之间的联系，意味着肝脏疾病的遗传易感性——这一理论本会把布隆伯格引向漫漫歧途。但是，一个偶然事件推翻了这一理论，彻底改变了布隆伯格的研究进程。他的实验室一直追踪研究新泽西州一位有心理疾病的年轻人。最初该男子的澳抗为阴性，但是在1996年夏天的一系列血液抽检中，他的血清突然转变为澳抗阳性。肝功能检查确诊他为急性爆发性肝炎。

但是与生俱来的基因是怎么突然引起血清转化并引起肝炎的呢？毕竟，基因通常并不随意改变。布隆伯格关于遗传性变异的漂亮理论就这样被一个丑陋的事实推翻了。他明白澳抗不可能是人类基因的遗传性变异。实际上，他很快就发现澳抗既非人类蛋白也非血液抗原，而是漂浮在血液中的一种病毒蛋白，是感染的标志。新泽西州的病人被这种微生物感染，因此澳抗阴性才转变为阳性。

于是布隆伯格立即着手分离造成感染的生物体。到20世纪70年代初，他和一群合作者共同萃取出一种新病毒颗粒，称之为乙型肝炎病（HBV）这个病毒的结构很简单，“近似圆形……直径大约44纳米，是感染人类最小的DNA病毒”，但是它简单的结构却藏有异常复杂的行为。对于人类来说，HBV感染可引起广谱性的疾病，包括从无症状感染到急性肝炎，再到肝脏的慢性硬化。

这种人类新病毒的发现，引发了流行病学家如火如荼的行动。到1969年，日本研究员（随后也加入了布隆伯格的团队）发现此病毒可以通过血液传播。在输血之前，先以人们熟悉的血清中的早期生物标志之一澳抗体做血液筛检，就可阻断血液感染，从而降低患乙型肝炎的风险。

不久后，另外一种与HBV有关的疾病出现了。它是亚洲和非洲的部分地区所特有的一种致命的、潜伏性肝癌，通常源于患有慢性病毒感染数十年，已经遍布疤痕、灰白无血色的肝脏。当人们用经典的统计学方法比较肝细胞癌的病例组和对照组时，发现HBV的慢性感染和与之伴随的肝细胞的反复损伤和修复是明显的危险因素，感染病例组患癌率大约是未感染组的5～10倍。因此，HBV是一种致癌物，一种活的致癌物，可以从一个宿主传播到另一个宿主 ① 。

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HBV的发现使国家癌症研究所颇感难堪。该研究所花费了大量资金针对特殊癌症病毒项目，给数千只猴子注射了人类癌症提取物，却从没发现一种与癌症相关的病毒。反倒是一位研究原住民抗原的遗传人类学家发现了流传甚广且和常见人类癌症相关的病毒。布隆伯格敏锐地意识到了国家癌症研究所的尴尬处境和自己在研究中的机缘巧合。为了避免矛盾，他于1964年明智地离开了国家卫生研究院。他跨学科的好奇心触犯了“科研机构中学科划分的严格性”，而其中最严重的恐怕就是致力探寻癌症病毒的国家癌症研究所。对癌症病毒理论最强烈的热衷者来说，更糟糕的是布隆伯格的病毒本身并非癌症的主因；而肝细胞中的病毒引起的炎症，以及相伴多次的细胞死亡和修复才是造成癌症的罪魁祸首，这对病毒直接导致癌症的观点是个沉重打击。 ②

但是布隆伯格没有时间反复思索这些冲突。他并没有用理论去研磨病毒与癌症的关系，而是作为一名实用主义者，马上带领团队投入到HBV疫苗的研究之中。1979年，他的团队设计出一种疫苗。像血液检查策略一样，这种疫苗当然没有在癌症发生后改变它的进程，但它却能大幅降低未感染者的易感性。布隆伯格因此创立了从病因到预防的关键环节。他鉴定出了病毒致癌物，发明了感染前的检测方法，并且创造了阻挠其传播的方式。

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新发现的“可预防的致癌物”中，最奇怪的不是病毒或化学物质，而是一种细胞生物体——细菌。1979年，布隆伯格的乙肝疫苗开始在美国进行临床试验这一年，澳大利亚皇家帕斯医院的初级住院医师巴里·马歇尔和胃肠病学家罗宾·沃伦（Robin Warren）开始调查胃炎的病因，这种病症常常导致胃溃疡或胃癌。

几个世纪以来，胃炎被含糊地归咎于压力和精神衰弱（普遍使用“消化不良”这个词代表暴躁、脆弱的心理状况）。引申的解释即是胃癌是精神压力所导致的癌症，这本质上是盖伦提出的阻塞性忧郁症的现代版。

但沃伦深信胃炎的真正病因是一种未知的菌种，依据医学信条判断，这种生物体不能在胃腔恶劣的酸性环境中生存。沃伦写道：“自大约一百年前的细菌医学早期开始，就教育学生细菌不能在胃内生长。当我还是个学生时，这个说法人尽皆知，不值一提。这好像以前人们所说的它是‘广为人知的事实’、 ‘每个人都知道地球是平的’一样。”

沃伦根本没有理会这个所谓“地球是平的”的医学信条。他在检查患胃炎或胃溃疡的病人的活体组织时，发现在胃部溃疡的火山坑状的凹陷部位叠加着一层模糊的蓝色物质。继续仔细观察这个浅蓝层，看到了充盈其中的螺旋生物体。

这是否是他的想象？沃伦确信，这些生物体代表了细菌的新物种，是它们引起了胃炎和胃溃疡。但他不能用任何形式的培养板、培养皿或培养物分离出这些细菌。别人看不到这些生物体，沃伦也培养不出这些生物体；整个蓝色异型生物在胃部凹处生长的理论，听来有点科幻小说的味道。

相比之下，巴里·马歇尔对此并没有一贯的主张。他是澳大利亚卡尔古利（Kalgoorlie）地区一名锅炉制造工和护士的儿子，毕业于珀斯（Perth）的一所医学院，是一位未经历练、资历尚浅的研究员，正在寻找研究项目。他被沃伦的数据迷住（尽管他对这一幻影般的未知的细菌联系抱怀疑态度），开始收集溃疡病人的牙刷，然后把收集到的物质铺开在培养皿中，期望能长出细菌。但结果与沃伦一样一无所获。几周之后，马歇尔的培养皿在培养箱中堆积起来，经过几天的检测后，就被大批丢掉。

机缘出现在1982年的复活节。这是一个异常忙碌的周末，很多病人涌进了医院，因此马歇尔忘记检测培养板，把它们留在了培养箱中。当他想起来去检测时，发现琼脂上长出了半透明的小珍珠状的菌落。这段长时间的保温培养过程至关重要。在显微镜下看到的细菌是一种微小的、生长缓慢而且脆弱、带有螺旋尾巴的生物体。这一物种从未出现在微生物学家的描述中。沃伦和马歇尔把它叫作“幽门螺旋杆菌”（Helicobacter pylori）。螺旋（Helicobacter）形容其外观， 幽门 （pyloru）来自拉丁语的“看门人”，描述它的位置靠近胃部的出口。

但是单凭证明该细菌的存在或者是它与溃疡的关系，还不足以证明就是它导致了胃炎。科赫的第三个基本原理规定，要认定一种生物体是导致疾病的真正元凶，必须在它进入新宿主时也会引发此病。马歇尔和沃伦把该细菌注入猪身上，并进行连续的内窥检查。但是，猪的胃并没有溃疡。以人做实验违背医学伦理，但是重达30多公斤的猪也不乐意接受每周的内窥检查。那么怎么证明一种新的、还未定性的菌种感染人类后会引起胃炎，从而导致癌症呢？

1984年7月，马歇尔的实验停滞不前，经费申请也迟迟未批，最后他孤注一掷，开始在自己身上实验：“实验那天早上，我没有吃早饭……两小时之后，尼尔·诺克斯（Neil Noakes）刮下已经培养了四天的幽门螺旋杆菌，溶在碱性蛋白胨液体中（一种使细菌成活的肉羹）。我滴水未进。上午10点，尼尔递给我200毫升的大烧杯，里面盛着大概四分之一的棕色的浑浊液体。我一口喝下去，然后继续绝食。肚子咕噜噜叫了几声，是细菌？还只是因为我饿了？”

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马歇尔“不只是饿了”。他在喝下浑浊的细菌培养物的几天后，患上了重病，症状是恶心、呕吐、夜间盗汗、发冷。他说服同事给他做了一系列活体检查，并记录下病理变化。他被诊断出有高度活跃的胃炎，细菌密集地覆盖在他的胃和下方溃烂的贲门上，这正与沃伦在其病人身上发现的一致。7月末，马歇尔以沃伦为共同作者向《澳大利亚医学杂志》（Medical Journal of Australia）提交发表了以自己为病例的报告。文中写道：“一位普通志愿者已经吞下了该生物体的纯培养液。”批评家终于缄口沉默了。幽门螺旋杆菌被无可争议地认定为胃部炎症的病因。

幽门螺杆菌和胃炎之间的联系提出了细菌感染和慢性炎症引起胃癌的可能性 ③ 。实际上，到20世纪80年代晚期，已经有几项流行病学研究把幽门螺杆菌诱导的胃炎同胃癌联系起来。同时，马歇尔和沃伦测试了抗生素疗法（包括用已摒弃的炼金用的铋制剂），从而创造出对幽门螺杆菌感染的强效多重药物治疗 ④ 。在胃部发生幽门螺杆菌感染的多发地区日本西海岸进行的随机试验表明：抗生素治疗减少了胃溃疡和胃炎。

然而，抗生素治疗癌症的效果更为复杂。清除青年男女体内感染的幽门螺杆菌，可减少胃癌的发病率。但对于老年患者来说，体内慢性胃炎已郁积了数十年，慢性炎症可能已经发展到即使清除也无济于事的程度了。若要预防癌症，就应该采纳奥尔巴赫的建议：尽早抑制 癌症的前驱症状。

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巴里·马歇尔咽下致癌物，在他自己胃里创造癌前状态的“实验”虽然是一种极端行为，但也反映出癌症流行病学家日益强烈的急躁和沮丧。制定预防癌症的有力战略显然来自对病因的深刻理解，鉴定出致癌物不过是迈向它的第一步。为了提出抗癌的成功策略，不仅仅需要知道什么是致癌物，还要知道致癌物能做什么。

但是，从布隆伯格到埃姆斯，再到沃伦和马歇尔的迥然不同的观察，却无法简单地拼凑成一套能够自圆其说的癌变的理论。己烯雌酚、石棉、辐射、肝炎病毒和胃部细菌怎么聚合到一起，在不同人群和不同器官中制造同一种病理状态？另一位吞下未知毒物的人可能会这样说：致癌物的病因清单似乎已变得“越来越不可思议”。

癌症病因的多样性令人震惊，在所有的疾病之中绝无仅有。糖尿病是一种有错综表现形式的复杂疾病，但从根本上仍是胰岛素信号异常的疾病。冠心病是由破裂和发炎的动脉粥样硬化斑块堵塞心脏的血管造成的。但是，要描述癌症的统一机理似乎完全无从下手。除了细胞异常的失调分裂之外，癌症还有什么共同的病理学机理？

要回答这个问题，癌症生物学家必须回到癌症的起源，回到一个细胞发生恶性转化的第一步，即癌的发生。

① 20世纪70年代，哈拉尔德·楚尔·豪森（Harald zur Hausen）也发现了另一种病毒——HPV，它能引起宫颈癌。接种抗某种HPV菌株的疫苗，可使患宫颈癌的风险可大大降低。

② HBV可以导致未硬化的肝患癌，这个病毒现在也被认为有直接的致癌作用。

③ 幽门螺杆菌与几种癌症有关，包括胃腺癌和与粘膜相关的淋巴癌。

④ 马歇尔后来用这一疗法治疗自己，消除了感染。

蜘蛛网

我们必须从癌症的早期诊断获得癌症治疗的实质性进步。

——约翰·洛克哈特-马默里1926年

针对人类癌症的问题，当务之急除了寻找一种广谱治疗法之外，还需要找到一种方法，在癌症呈现临床表征之前就发现它的存在。

——西德尼·法伯 给埃塔·罗森松（Etta Rosensohn）的信，1962年11月

这位女士，您做过“巴氏涂片”了吗？

——1957年，《纽约阿姆斯特丹新闻报》（The New York Amsterdam News）

《巴氏涂片论》一文

癌变的过程是长期而缓慢的——循序渐进、按部就班地从早期损伤变为完全恶性的细胞，这一进程启发了人们另一种预防癌症策略的想法。如果的确如奥尔巴赫所预测的那样，癌症的诞生是一种缓慢无力的过程，那么或许人们能够在其早期阶段干预这一进程，攻击“前癌”而非攻击癌症。那么，人们能否在癌变的过程中阻止它？

很少有科学家像乔治·巴帕尼古拉（George Papanicolaou）一样，细致地研究了癌细胞的早期转变。巴帕尼古拉是纽约康奈尔大学希腊籍的细胞学者，身体健壮、个子不高，衣着正式、举止老派；他在雅典和慕尼黑学习过药学和动物学，1913年来到纽约。他下船之际，身无分文；虽然想在一家医疗实验室找份工作，但为了生计沦落到在第33大街的金贝尔商店卖地毯。经过几个月荒诞不经的工作之后（人人都说他是一个糟糕的地毯销售员），巴帕尼古拉获得了康奈尔大学的研究员职位，但这项工作也像卖地毯一样离谱：他被指派去研究豚鼠的月经周期，这种动物在经期既不会明显地出血，也不会排出剥落的组织。巴帕尼古拉学会了运用鼻窥器和棉签从豚鼠体内刮取子宫颈细胞，把它们以薄薄的水状涂敷到载玻片上。

他发现这些细胞像手表的分针，随着荷尔蒙在动物体内周期性地起落，豚鼠子宫颈内的这些细胞也周期性地改变形状和大小。巴帕尼古拉能够以它们的形态作为指导，准确地预测它们的月经周期，而且往往能够精确到天。

20世纪20年代晚期，巴帕尼古拉将这一技术运用到临床病人当中。（他的妻子玛丽亚，据称每日都接受子宫颈涂片检测，这无疑是其坚强婚姻的鲜明体现。）和豚鼠的情况一样，巴帕尼古拉发现，人体子宫颈脱落的细胞，同样可以预示妇女月经周期的阶段。

但是有人指出，所有这些不过是精巧却无用的发明。一位妇科医生狡黠地评论说 “灵长类，包括妇女在内”，大概都不需要靠涂片测定月经周期。在没有巴帕尼古拉的细胞学技术的帮助下，千百年来，妇女们就在预测自己的月经周期了。

这些批评让巴帕尼古拉灰心丧气，回到了自己的切片研究中。他已经花了近十年的时间，仔细地观察这些正常涂片；他推测，也许这些测试的真正价值并不在于这些正常的涂片，而是在病理状态下的涂片。如果他能够通过涂片诊断病理状态，那又将会如何呢？这些年来盯着正常的细胞或许只是一段让他有能力辨别异常细胞的序曲？

巴帕尼古拉由此进入了病理世界，他搜集了各种妇科疾病的病例切片；这些疾病包括纤维瘤、囊肿、茎块、子宫和子宫颈炎症、链状球菌、淋菌、葡萄球菌感染、输卵管妊娠、异常妊娠、良性、恶性肿瘤、脓肿和疔疮。他希望从这些脱落细胞中发现病理学特征。巴帕尼古拉发现，癌症患者更倾向于脱落不正常细胞。在几乎每一例宫颈癌检测中，当他刮取子宫颈细胞时都能发现“畸形和奇怪的形态”，有异常肿起的细胞核、褶边的膜皮，以及缩小的细胞质，与正常细胞相差甚远。他写道，“情况十分明显”，他发现了一种测试恶性细胞的新方法。

1928年，巴帕尼古拉揣着这些让其激动的结论，以“癌症的新型诊断方法”为题发表了自己的这一检测方法。但这篇报告起先是在生僻的“种属改良”优生学大会上发表的，得到的反馈只是病理学家的轻视，他们认为巴帕尼古拉的“巴氏涂片法”既不准确也不灵敏。他的同事和同行们议论：如果想要诊断宫颈癌，为什么不用子宫颈的活体组织切片检查呢？后者非常精确，即使有些麻烦，身体有些许损伤，却远远好过污秽的涂片检查。在学术会议上，专家们对他这一粗糙的替代方案不屑一顾，令巴帕尼古拉有口难辩。在1928年论文发表的最后，他谦虚地写道：“我认为这项工作还要更深入地进行。”巴帕尼古拉花了近二十年的时间，做出了两个毫无用处的发明，他几乎从科学的舞台上消失了。

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1928年到1950年，巴帕尼古拉几乎像苦行僧一般大力研究涂片。他的世界简化为几项简单的事务：每天和玛丽亚乘车半小时前往办公室；周末在长岛的家里用显微镜作研究；傍晚打印标本报告；留声机播放着舒伯特的音乐，桌上放着一杯橙汁。妇科病理学家赫伯特·特劳特（Herbert Traut）加入到他的研究工作中，和他一起解读涂片。他早年在康奈尔的同事，日本籍鱼鸟画家村山桥目（Hashime Murayama）也加入进来，用显微镜描图器，以水彩画的形式勾勒出他的涂片标本。

对巴帕尼古拉而言，在这段沉思的岁月也正像个人的显微镜描图器一般，将旧的实验主题扩展和反映到新的实验主题上。数十年来的旧想法仍旧挥之不去：如果子宫颈细胞在形态上是分阶段地逐步变化，那么癌细胞是不是也在形态上也缓慢地、按部就班地由正常转为恶性呢？他能否像奥尔巴赫（其论文即将出版）一样，也甄别出从轻微损伤到完全转变为癌症的中间过程呢？

1950年冬天的圣诞聚会上，巴帕尼古拉受到了自己实验室一位醉酒的年轻妇科医生的质问：涂片的准确用途到底何在？巴帕尼古拉未及思考，一语道出这十年来一直萦绕脑际的各种想法：巴氏涂片的真正用途不是发现癌症，而是发现癌症形成前的症状，即癌症的前兆。

他的一个学生回忆说：“这是上天的启示。巴氏涂片让妇女有机会接受预防性治疗，从而极大地降低她们罹患癌症的风险。”宫颈癌通常形成于宫颈的外层，逐渐在表面形成薄的回旋，然后再深入到周围的组织当中。通过对无症状的妇女采样，巴帕尼古拉推测，尽管他的测试并不完美，但却能捕捉到这种疾病的早期形态。事实上，他大大提前了诊断时间——由无药可治的侵袭性癌症的迸发阶段提前到可治愈、可预防的恶性肿瘤阶段。

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1952年，巴帕尼古拉说服国家癌症研究所，发起了癌症史上最大规模的一次使用其涂片技术的二级预防临床试验。田纳西州谢尔比郡（Shelby）800平方英里内的几乎所有15万名成年女性居民共接受了巴氏涂片检测和后期观察。涂片从杰曼敦（Germantown）马场的简易办公室，到遍布孟菲斯市的大型社区诊所汇聚而来。在工厂和办公楼也设立了临时的“巴氏诊所”。样本被采集后，送到位于田纳西州立大学的大型显微镜设备下，那里墙上挂着正常和病变涂片的示范照片。技术人员夜以继日地比对显微镜下的样本和示范照片，最多时，每天要读取近1 000个涂片。

不出所料，谢尔比小组在人群中发现了相当比例的晚期癌症患者。在最初的15万人里，有555位妇女患有侵袭性宫颈癌。但另一项发现更加证实了巴帕尼古拉的理论：令人惊讶的是， 557位妇女被检查出有侵袭前的癌症迹象甚至是癌前病变——能通过简单外科手术治疗的早期局部损伤。所有这些妇女几乎都没有任何症状，如果没有接受检测，她们永远也不会被怀疑有癌前病变。值得注意的是，这些有侵袭前病变的妇女平均年龄大约比侵袭性癌症患者年轻20岁，这进一步证实了致癌过程的长期性。巴氏涂片法实际上将癌症的发现提前了近20年，由此基本实现了宫颈癌 “从无药可医，到可以治愈”的转变。

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在离巴帕尼古拉纽约实验室几英里的地方，巴氏涂片法的核心原则被扩展到另一种截然不同的癌症上。流行病学家思考着用两种方式预防疾病。在一级预防中，可以通过阻断病因来防止疾病，例如通过戒烟防止肺癌，或接种乙型肝炎疫苗来预防肝癌。在二级预防（又称作筛检）中，可以通过对症状发生之前的早期阶段进行筛检，来预防疾病。巴氏涂片法就是对宫颈癌进行二级预防的一种方式。既然能通过显微镜在刮取的宫颈组织中发现癌前状态，那么在受癌症侵袭的其他器官上，能否有另一种“看”癌症的手段，可以觉察到早期损伤？

1913年，柏林外科医生艾伯特·萨洛蒙（Albert Salomon）就已经作过尝试。萨洛蒙是乳房切除术忠实的拥护者，他把亲自手术切除的近3 000例标本搬到一间X射线室中进行拍摄，以分辨癌症的阴影轮廓。他从X射线中发现了癌症的特征——癌化组织上微小的钙化点 ① 或者是极像小蟹类的恶性细胞，让人联想起“癌症”一词的词根来源。

接下来的步骤，应该是在手术前通过乳房成像技术对患者进行筛检。萨洛蒙称之为乳房X射线摄影技术。但是，萨洛蒙的研究却被粗暴地中止了。20世纪30年代，纳粹解除了他在大学的职务，他从集中营逃到阿姆斯特丹，从此消失，与之相伴的乳房X射线影像技术也销声匿迹，在执著于根治性外科手术的时代少人问津。因为或大或小的乳房肿块都被同样的大手术所切除，筛检小的肿瘤就显得毫无意义。

在之后的近二十年，乳房X射线摄影术一直隐藏在法国、英国、乌拉圭这些根治性外科手术不占主流的医学边缘地带。但是在20世纪60年代中期，霍尔斯特德的理论摇摇欲坠，乳房X射线摄影在休斯敦的罗伯特·伊根（Robert Egan）这样的X射线拍照师先驱们的推动下重新应用于美国X射线临床治疗。伊根像巴帕尼古拉一样，认为自己是精湛的手艺人而非科学家——他是摄影家，是运用X射线这种最具穿透力的射线来给癌症拍照。他摆弄各种胶卷、调整角度、确定位置和曝光，直到观察出图像里乳房内细如蛛网的小管为止。

然而在蜘蛛网样的阴影里能捕捉到癌症，尽早防止其扩散吗？伊根的乳房X射线摄影可以检测细到几毫米、麦粒大小的肿块。但是对妇女进行筛检、检测这些早期肿瘤并进行外科切除，真能挽救她们的生命吗？

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在所有的癌症检查中，筛检是最棘手的——它出了名地难于操作，也出了名地易于出错。只要想想癌症的筛检从医院到实验室的漫长过程就不难理解了。假设发明了一项新的测试，用于检查早期无症状的某种癌症，例如测算癌细胞将某种蛋白质分泌进入血浆的水平。这项测试的第一个挑战就是一个技术性的问题——它在现实中的表现。流行病学家认为筛检有两种典型的操作误差。第一种是过度诊断：对象在癌症测试中呈阳性，但实际并未患病。这种情形被称为“假阳性”。呈假阳性的人们身负癌症的重压，感受亲朋的焦虑恐慌（渴望去“做些事情”），加速进行更多的检查乃至侵袭性治疗。

与过度诊断相对的是诊断不足：一个确实身患癌症的病人在检测中并未呈阳性（流行病学称为“假阴性”）。诊断不足的欺骗性使病人免于担忧。但这些未被筛检发现的癌症病人显现出症状，他们就会进入另一个痛苦的循环：绝望、震惊和受骗感。

问题是过度诊断和诊断不足往往顽固地交错出现，就像是跷跷板的两端。筛检通过对病人进行分类、细化检查标准而致力于避免过度诊断，这样的代价往往就是增加诊断不足的概率，因为它们错失了处于黑白之间灰色地带的病人。伊根的生动比喻将有助于我们理解这两者的权衡：蜘蛛竭尽全力织出完美的网来捕捉空中的苍蝇。如果网的密度增加，捕获苍蝇的可能性（真阳性）随之提高，但同样捕获到空中的垃圾和碎屑（假阳性）的概率也随之加大。相反，把网织得稀疏些，收获的可能性下降，但猎物中苍蝇的比例却会上升。对于癌症，过度诊断和诊断不足都会付出昂贵的代价，通常难以在中间找到精确的平衡点。我们希望每一个癌症检测都具备完美的特异性和敏感性。但是筛检技术并不尽善尽美。它因为无法跨越最初的障碍而经常性地失败：过度诊断和诊断不足的比率高得令人难以接受。

然而，假设某一项新测试突破了这一关键性瓶颈。在过度诊断和诊断不足的比率可以接受的情形下，我们对一群热忱的志愿者进行了测试。进一步假设，这种检测进入公众领域，医生们立即检查出早期、看似良性的癌前病变，和之前所见迅速成长的攻击性肿瘤大不相同。那么，这项测验可否可算作成功？

答案是否定的：仅是发现小肿瘤远远不够。癌症展现各种各样的行为。有些肿瘤天然良性，基因决定其不可能转变成完全恶性状态。有些则天生恶性，即便在病变前进行早期干预，也很难有益于病人的病情。考虑到癌症这一固有的特性，筛检必须进一步完善。它一定要有助于延长存活期。

现在假设我们设计出一项检查，能够判断筛检是否延长了存活期。我们请比邻而居的一对同卵孪生姐妹，“希望”（Hope）和“慎重”（Prudence），同时参加测试。“希望”选择进行筛检，“慎重”怀疑过度诊断和诊断不足的风险，拒绝筛检。

“希望”和“慎重”并不知道，她们在完全相同的时间患上了完全相同的癌症，准确地说是1990年。“希望”的肿瘤在1995年被筛检出来，她做了外科手术和化疗。五年之后，旧病复发，2000年，她在患癌十年后去世。相反，“慎重”在1999年，感觉到乳房内的肿块在不断长大时才发现已患癌症。她也接受了治疗，效果甚微。最后和“希望”一样，在2000年离世。

在她们共同的葬礼上，当哀悼者鱼贯走过两口同样的棺材时，“希望”和“慎重”的医生发生了争执。“希望”的医生坚持她是多活了五年，她的肿瘤在1995年被发现，而她去世于2000年。“慎重”的医生则认为“慎重”仅多活了一年，肿瘤于1999年发现，她2000年离世。然而两者都不正确：孪生姐妹在同样的时间死于同样的肿瘤。对这个被称为“前导期偏差”（lead-time bias）的矛盾问题，解决方案显而易见——用存活期作为筛检试验的最终标准是不正确的，因为早期检查将诊断的时间提前了。“希望”和“慎重”的肿瘤在生物学上的表现相同。只是“希望”的肿瘤更早被发现，但被错误地认为她活得更久、筛检也是有益的。

因此，我们的测试现在必须克服另一道障碍：它应当降低死亡率而不是存活期。判断筛检是否有益的唯一恰当的方式，是在不考虑“希望”诊断时间的情形下，看一看她是否活得更长。假若“希望”一直活到2010年（比“慎重”多活了10年），我们就能够把这归功于筛检。现在，既然两个女人的死亡时间完全一样，我们只能认为“筛检并没有产生什么益处”。

筛检的成功之路异常地漫长和狭窄。它必须在过度诊断和不足诊断之间寻找平衡，必须超越以早期检查作为目的的诱惑，同时必须渡过由偏见和选择造成的背叛的窘境。“存活期”这样简单直接的诱惑，不应该是它的终极标准。在每一个步骤，足量的随机取样都至关重要。只有当一项测试满足所有这些标准——在真正的随机设定下有助于降低死亡率，并且误诊率小到可以接受，才是成功。这种成功的可能性太低，以至于很少有检测经得起这样仔细的审视，真正为治疗癌症提供帮助。

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1963年冬天，有三人着手去验证运用乳房X射线摄影筛检无症状妇女是否能减少乳腺癌患者死亡。这三个人各自退出了自己本来的研究领域，转而寻求研究乳腺癌的新方法。接受传统教育的外科医生路易斯·韦内（Louis Vent）希望发现癌症的早期形态，来避免行业内业已模式化的大面积损坏性根治手术。统计学家山姆·夏皮罗（Sam Shapiro）致力于设计新方法进行统计试验。菲利普·斯特拉斯（Philip Strax）是纽约的一名内科医生，他加入这项检测的原因或许是三人中最悲情的：20世纪50年代中期，他陪伴妻子渡过了乳腺癌最痛苦的末期阶段。斯特拉斯希望用X射线发现侵袭前的癌变，这是他个人的圣战，他要松开夺去爱妻生命的生物钟指针。

韦内、斯特拉斯和夏皮罗三人，都是经验丰富的临床试验家：甫一开始，他们就认识到，乳房X射线检查需要随机、前瞻性的测试，并以死亡率为评判标准。就方法论而言，他们是要重现多尔和希尔在20世纪50年代著名的吸烟实验。但是，这项试验在逻辑上要怎样操作呢？多尔和希尔的幸运成功，得益于英国医疗保障的国有化。全英国的大部分医生都在国家健康中心登记注册，测试者大部分来自于此。相反，战后美国私有化潮流为乳房X射线试验提供了实践的机会。1944年夏天，纽约的立法者开启了一项新奇的计划，在纽约的雇员群体中为承保者提供健康保险。这项被称为健康保险方案（Health Insurance Plan，简称HIP）的计划，是现代的健康维护组织（Health Maintenance Organization，简称HMO）的前身。

健康保险方案填补了保险领域的一项重大空白。20世纪50年代中期，移民潮、第二次世界大战、大萧条这三股力量迫使妇女走出家庭，占据了纽约近1/3的工作岗位。这些职业女性寻求健康保险。健康保险方案令参与者们共担风险、降低成本，自然成为首选。到了60年代早期，这一方案吸引了遍布纽约的31个医疗机构的30多万参与者，其中近八万是妇女。

斯特拉斯、夏皮罗、韦内很快就意识到这个资源的重要性：这是一群目标明确的“被俘获的”妇女，她们分布在纽约城区和郊区，可以对她们进行长期筛检和跟踪。实验被故意简化：参与健保方案、年龄在40到64岁之间的妇女被分成两组；一组用X射线进行乳房筛检，另一组不做。20世纪60年代筛检的道德标准，使组别的确认简单易行。未筛检的一组，就是不做乳房X射线检查的人群，甚至不用取得她们的同意，她们只是被动地加入实验并被跟踪观察而已。

这项实验于1963年12月开始，立刻演变成一场后勤供给的噩梦。乳房X射线摄影检查非常繁琐，机器大如牛，底片小如窗，暗房里飞溅着有毒化学物。这项技术最好在专业的X射线诊房中操作，但是由于无法说服远在郊区的妇女长途跋涉去做检查，斯特拉斯和韦内只好将X射线设备移到一辆小货车里，停在曼哈顿中心，挤在冰淇淋贩售车和三明治小贩之间，为在午休期间出来的妇女检测。 ②

斯特拉斯开始了锲而不舍的招募工作。如果被拒绝，他会打电话、写信、再打电话，说服对方参与。这个移动诊所以机器般的精确度，每天对数以千计的妇女进行筛检。

“接待……5架检测器×12名妇女/小时=60名……更衣室：16间×6名妇女/小时=96名妇女/小时。每间更衣室有4个衣柜、16间共是64个衣柜和1平方米的更衣空间。这种流程循环结束之后，妇女们回到同一间更衣室拿取衣裙……为了加快运转，移动诊所省去了椅子和镜子等配件。”

帘起帘落，门开门关，人进人出。检测像旋转木马一样从白天转到黑夜。经过六年的时间，三人小组令人惊叹地完成了通常需要二十年才能完成的筛检。

如果乳房X射线摄影检查发现肿瘤，患者将接受当时技术下的传统治疗手段——外科手术去除所有肿块，典型的是根治性乳房切除术（或者是手术加放疗）。一旦完成筛检和治疗这一循环，斯特拉斯、韦内、夏皮罗就可以在筛检和未筛检两群人之间，观察长期的乳腺癌死亡率进程。

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1971年，研究进行八年之后，斯特拉斯、韦内、夏皮罗公布了实验的初步结果。乍看之下，似乎充分证实了筛检有益。6.2万名妇女参与实验，大约一半的人进行了乳房X射线筛检。在被筛检组中有31例死亡，对照组中死亡人数则是52例。坦率地讲，拯救的生命并不多，但是筛检降低了约40%的死亡率，这是非同凡响的。斯特拉斯狂喜地写道：“放射学家已经成为妇女及其乳房的潜在拯救者。”

健康保险方案实验的积极成果，引发了乳房X射线摄影技术爆炸性的影响。一位放射学家写道：“五年的时间，乳房摄影术实现了从无人问津到备受关注的跨越。”在国家癌症研究所，对筛检的热情层层高涨。美国癌症协会的首席卫生官员亚瑟·霍利布（Arthur Holleb）很快将乳房X射线摄影技术与巴氏涂片技术相提并论。1971年霍利布宣布：“时机已经到来，就像先前应用推广巴氏涂片技术一样，美国癌症协会将发起一项规模浩大的乳房摄影筛检计划……每年全美死于乳腺癌的人数相当于过去十年在越南战场上的死亡总和，我们的人民再也不能承受这种损失。全国做出更大努力的时机已经到来，我坚定地相信：这一时机，就是此刻。”

美国癌症协会的这场大规模战役被称为“乳腺癌筛检示范项目”（Breast Cancer Detection and Demonstration Project，简称BCDDP）。值得注意的是，这不是实验而是名副其实的“示范”。这次没有治疗组和对照组。该项目预备在一年的时间里筛检25万名妇女，这个数字是斯特拉斯三年筛检数量的八倍，主要是为了表明乳房X射线摄影筛检是可以提升到国家级规模的。玛丽·拉斯克全力支持，美国的每一个抗癌组织都不惜余力。乳房X射线摄影筛检这个曾被“置之不理”的方法即将被奉为主流。

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尽管乳腺癌筛检示范项目开展得有声有色，但置疑还是围绕健康保险方案而来。夏皮罗回忆，他将“受检组”和“对照组”的妇女分为两组进行随机实验，并比对死亡率。但是像20世纪60年代的通常做法一样，对照组成员并未被告知她们参与的是一项实验。她们是一个虚拟组——是从健康保险方案名单中抽取的。当一个对照组中的妇女死于乳腺癌，斯特拉斯和夏皮罗就尽职尽责地更新他们的记录本，但是，只见森林不见树木，对照组被当作抽象的整体，甚至根本不知道自己是实验中的一部分。

理论上，将虚拟群体和实际群体进行比对并没问题。但20世纪60年代中期，招录实验对象的工作开始的时候，斯特拉斯和夏皮罗就担心是否有已经诊出乳腺癌的妇女加入实验。因为，筛检对于这类妇女毫无用处。为了更正这一点，夏皮罗开始在两组中刻意地移除这些妇女。

从乳房X射线摄影筛检实验中排除出这些对象相对很容易：放射线医师只需在X射线检查前简单询问其先前病史即可。但是由于对照组是虚拟群体，不能进行实际的询问，只能进行虚拟的剔除。夏皮罗尽量公平严谨地从实验的两组中剔除相同数量的妇女。但是，他可能还是不经意地作了选择，也可能是矫枉过正：更多已患乳腺癌的病人从筛检组中淘汰了。尽管区别很小：3万实验对象中只有434位这样的病例，但在统计学上却是事关重大的。批评者指控说：“对照组中过多的死亡率只是人为挑选的结果。对照组被错误地纳入了更多的已患乳腺癌的妇女，这里面过多的死亡率只是统计数字的假象”。

乳房X射线摄影筛检的热衷者震惊了。他们承认需要公正的再评估和重新实验。但是，该在哪里进行这样的实验呢？显然不是在美国——这里已经有20万妇女加入了乳腺癌筛检示范项目（不符合再一次实验的资格），而且学术界正对此争吵不休。整个乳房X射线摄影筛检界在争论中茫然地蹒跚前进，进行过度的实验。他们不是在其他试验基础上进行有条理的再实验，而是发起了多项齐头并进、甚至相互阻碍的实验。1976年到1992年间，数量庞大的乳房X射线摄影试验在欧洲并行展开，分布在爱丁堡、苏格兰，瑞典的好几个地方：马尔默（Malm）、科帕尔贝里（Kopparberg）、东约特兰（stergtland）、斯德哥尔摩（Stockholm）和哥德堡（Gteborg）。与此同时，在加拿大，研究人员自行发起了他们的随机化乳房X射线试验，叫作“国家乳房筛检研究”（National Breast Screening Study）。正像乳腺癌历史上屡见不鲜的那样，乳房X射线摄影的实验转变成了一场军备竞赛，每一组都试图超越其他对手。

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爱丁堡地区一片混乱。在这里，数百个孤立、闭塞的医疗执业点星罗密布，这原本是一个很难开展试验的地方。医生们以近乎武断的标准将众多的妇女分派到筛检组或对照组。更糟糕的是，妇女们自愿选组，完全破坏了随机性的规则。试验进行当中，妇女经常从一个组换到另一个组，从整体上混淆了任何有意义的诠释。

但是，加拿大的试验却是精准和细致的典范。1980年夏天，一项大力宣传的全国性项目启动了：以信件、广告、个人电话访谈的形式，3.9万名妇女被招录进了15个经认证的医疗中心，进行乳房X射线摄影筛检。这些妇女来到任何一个中心后，首先会接受接待人员的初步询问，填写一份调查问卷，然后再由护士或医师检查，最后，她的名字将被记入一份公开的名册。大部分医院都用蓝线条的记录本，自由流通，因此通过记录本上的行列交替实现随机分配。第一行妇女被分到筛检组，第二行的妇女就进入对照组，第三行再入筛检組，第四行进入对照组，依此类推。

请注意这些事件的顺序：通常妇女在被询问医疗史和做检查之后，才被随机分配。这个顺序不是事先设置的，也不是规定中的要求（指导手册细则已经发给每个中心）。但就是这小小的改变，使这个实验功效尽失。护士访谈过的分配已不再是随机的。乳房和淋巴结检查结果异常的妇女被过多地分到了乳房X射线摄影组（一个试验点中：有17人在筛检组；5人在对照组）。对于有乳腺癌病史的妇女也是如此。同样，基于过往病史和曾经的医保赔付申请的“高危”妇女，其分配也不成比例（8人在筛检组；1人在对照组）。

直到现在都没有查明发生这种倾斜的原因。是不是护士把高危的妇女分配到筛检组，通过乳房X射线摄影获取一个复诊意见来确认临床检查中的疑问？这样做是刻意破坏试验吗？还是，这只是无意识的同情之举，通过迫使妇女进行乳房X射线检查，来帮助她们？在候诊室里，高危妇女 是否故意跳过候诊室的顺序，以求落入分配簿中向往的位置？实验协调员、检查医师、X射线技术人员、接待人员有没有指导她们这样做？

后来，流行病学家、数据统计员、放射科医生和至少一群法律专家曾组成各种团队，仔细地审视了潦草的记录本，试图解答这些问题，找出实验在哪里出了差错。实验的一位项目主持人反驳道：“怀疑，就像是各花入各眼，写在观察者的眼睛里。”猜疑四起。记录本上的抄写错误比比皆是：姓名的改动、身份的调换、被涂改液描白的行列，名字的替换或重写。现场工作人员的证词证实了这样的观察。在一个中心，一名实验协调员有选择地把她的朋友们集中到筛检组（大概是希望这样关照她们，帮助拯救她们的生命）。在另一个中心，一位技术员报告说：妇女们被“暗示”参加某个组，随机化普遍地受到了干扰。学术期刊里充满相互谴责的声音。癌症研究者诺曼·博伊德（Norman Boyd）在一篇概要评论中轻蔑地写道：“有一个教训已经很明显。临床试验的随机分组，应该以无法颠覆的方式确保实施。”

但是，除了这个惨烈的教训之外，其他依旧模糊。从迷雾中细碎显现出来的是比健康保险计划还要失衡的研究。斯特拉斯和夏皮罗的做法因为刻意消减筛检组中的高风险病人而授人以柄。国家乳房筛检研究犯了相反的错，即有选择地将高风险妇女归集到了筛检组，使得测验失衡。可想而知，他们的结论当然是负面的：相比于未筛检组，筛检组中反而有更多妇女死于乳腺癌。

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最后，这样的争议终于在瑞典平息。2007年冬天，我访问了马尔默这个20世纪70年代晚期瑞典乳房X射线摄影实验基地。它靠近瑞典半岛的最南端，坐落在毫无特色的灰蓝色风景之间，是一个宁静的灰蓝色工业小镇。斯科讷（Skne）省广袤贫瘠的平原延伸到它的北部，厄勒（resund）海峡环绕在它的南部。70年代的经济衰退严重击垮了马尔默，这个地区的经济和人口发展在近二十年里陷入停滞，城市的迁入迁出率令人惊讶地萎缩到不足2%。马尔默这个被遗忘之地，羁縻着男男女女，构成了无法逃离的队列，实在是进行这种困难重重的实验的理想之地。

1976年，共有4.2万名妇女加入了马尔默乳房X射线摄影筛检项目。其中一半人（约2.1万名妇女）每年都在马尔默总医院外的小诊所进行一次筛检，另一半则不进行检查，从那时起，两组人就被密切地追踪观察。实验像时钟一样准确地进行着。“整个马尔默只有一家乳房诊所，这对于它的城市规模来说并不常见，”首席研究员英瓦尔·安德森（Ingvar Andersson）回忆说，“所有的妇女一年又一年都在同一家诊所进行筛检，因而研究活动高度一致，尽在掌控之下，这是最能令人信服的一次实验。”

1988年年底，马尔默实验到了第12年，它公布了结果。总体而言，筛检组中有588位妇女被检出乳腺癌，对照组中是447位，这再一次揭示了乳房X射线摄影对于早期癌症的侦测能力。但是值得注意的是，至少在第一眼看来，提早发现并没有拯救大量的生命。129名妇女死于乳腺癌，其中63位在筛检组，66位在对照组，这在统计学上并没有明显区别。

但是在这些死亡病例后面，却浮现出一种模式。当对两组人进行年龄分析时，发现55岁以上的妇女中，乳腺癌的死亡率下降了20%，她们从筛检中受益。相比之下，在更年轻的妇女群体中，乳房X射线摄影筛检没表现出明显益处。

这种在老年妇女身上益处明显、在年轻妇女中则难以察觉的模式，在追随马尔默实验的数十个实验中得以证实。2002年，也就是马尔默实验发起的26年后，一份汇集了瑞典所有实验的详尽的分析报告发表在医学杂志《柳叶刀》（Lancet）上。总计24.7万名妇女参与了实验，汇集分析（pooled analysis）证明了马尔默结果的正确性。在15年的实验进程中，乳房X射线摄影筛检，使55岁到70岁的妇女的乳腺癌死亡率总计下降了20%到30%。但对于55岁以下的妇女而言，益处几不可察。

简而言之，乳房X射线摄影术，并不是乳腺癌妇女的真正救星。就像数据学家唐纳德·贝瑞（Donald Berry）描述的那样，它的效果“对于某些妇女而言是无可争辩的，但同样其效果之有限也是无可争辩的”。贝瑞写道：“筛检就像买彩票。赢家总是少数妇女……绝大多数妇女并没有获得什么好处，但是她们要花费时间，承担着筛检的风险……50岁之后没有做乳房X射线摄影筛检的风险就像是不戴头盔骑15个小时的自行车一样。”如果全国的妇女都选择不戴头盔径直骑车15个小时，当然会比起戴着头盔有更多的死亡。但是对于一周一次不戴头盔骑车去街角杂货店的妇女而言，她的风险根本就无足挂齿。

不过至少在马尔默实验中，人们并没有轻视这种细微的差别。原来的筛检组中，很多妇女已经死于各种原因，但是，就像一位当地居民形容的，乳房X射线摄影术“已经像是这地方的一种宗教信仰了”。一个冬日的清晨，我迎风站在门诊部外，看到成群的妇女（有些大于55岁，有些很明显要年轻得多）虔诚地走来接受她们一年一度的X射线检查。我想，这个诊所仍然在以它曾经的效率和勤奋运转着，在其他城市糟糕的实验尝试后，该城严格地完成了癌症预防史上最具潜力也最为困难的实验。病人们轻轻松松地进进出出，就像是午后例行公事一样。其中很多人骑着自行车，显然不顾贝瑞的警告，她们都没有戴头盔。

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为什么一个简单易学、便于纠正、经济实惠又对技法要求不高，而且可以觉察出乳房小型肿瘤阴影的X射线技术，要挣扎50年，经过了9次实验，才可以发现其益处？

部分原因是早期检查实验的复杂性，因为早期的实验总是难以琢磨、充满争议又容易出错。爱丁堡实验因为随机性的瑕疵而毫无结果；乳腺癌筛检示范项目则因非随机操作而失败。夏皮罗的实验因为过度追求客观而失败；加拿大的实验则因同情而功亏一篑。

还有一部分原因来自于过度诊断和诊断不足这一固有的难题，尽管这中间伴有一个重要的转折。乳房X射线摄影术不是检查早期乳腺癌特别好的工具。它的假阳性和假阴性比率，使其远不能作为理想的筛检方法。但是，乳房X射线摄影术最致命的缺陷在于：这些比率并不绝对，它们取决于年龄。对于乳腺癌高发的55岁以上妇女而言，一个相对低劣的筛检工具就足以发现早期肿瘤并提供有益的帮助。对于40岁到50岁的妇女而言，乳腺癌的发生率下降到了一个程度，以至于乳房X射线检查所探明的“肿块”往往是假阳性。有一个形象的比喻：一个被设计用来使小号字易辨的放大镜，当文字是10号甚至是6号时，可以出色地工作。但是当文字小到某个特定值、某个特定字号时，正确读出与犯错的概率等同。在55岁以上的妇女中，乳腺癌发生率的“字号”足够地大，乳房X射线摄影能发挥适当的作用。但是在40岁到50岁的妇女中，乳房X射线摄影处在一个尴尬的临界点，要眯起眼睛努力看——而这已超过了它的内在灵敏度，以致无法辨识。不管我们对这组妇女做多么密集的乳房X射线测试，它依旧是一个低劣的筛检工具。

当然最后一部分原因在于我们如何想象癌症和筛检。我们是视觉动物，相信眼见为实；我们也认为，能够看到癌症早期、刚出现的形式，就是阻止它的最好时机。就像作家马尔科姆·格拉德韦尔（Malcolm Gladwell）曾经描述的，“这是一个教科书样板，抵抗癌症的战役就该照此进行。使用功能强大的照相机，摄取详尽的照片，对肿瘤进行涂片，越早越好。及早进行有力的治疗……肿瘤的威胁被可视化了。大就是坏，小就是好。”

然而即使照相机非常清晰给力，癌症还是挫败了这条简单规则。因为乳腺癌转移是致病人死亡的罪魁祸首，那么发现并移除转移前的肿瘤能够拯救妇女们的生命应该是对的。但是同样正确的是：肿瘤小并不意味着它还没有转移。即使几乎不能被乳房X射线摄影术检查到的小肿瘤，也可能携带令其大规模转移的基因组。相反，大肿瘤可能基因就是良性的——不太可能侵袭和转移。换而言之，肿瘤的大小，只是问题的一方面而已。肿瘤行为的差异不只是量变也是质变的结果。

静态图片很难捕捉到这种质的成长。发现一个“小”肿瘤，然后把它从身体里切除，并不能确保我们摆脱癌症，这是我们仍然在挣扎着不愿意相信的事实。毕竟，乳房X射线摄影或是巴氏涂片，都是对癌症初期的画像，就像所有的画像一样，它被期待着抓住这个主体的某些本质：其精神、内在、未来和行为。艺术家理查德·埃夫登（Richard Avedon）喜欢说：“所有的照片都是准确的，但没有一个是真相。”

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但如果每一种癌症的“真相”都已刻画到了它的行为中，那么人们要怎样才能捕捉到这种神秘的特质呢？科学家们怎样才能做出关键性的转变——从简单地看见癌症，过渡到知道其恶化的潜能、它的弱点、它传播的方式，以及它的未来？

20世纪80年代晚期，癌症预防的整个学科受阻于这个关键所在。这个难题欠缺的一环就是对癌变的更深层次理解，即对正常细胞转变为癌细胞的机制的解释。在肝炎的慢性炎症中，乙型病毒和幽门螺杆菌发起了癌变的进程，但是，是通过什么路径？埃姆斯测试证明了诱变性与癌变相关，但是是哪些基因的突变？又是通过怎样的机制呢？

如果我们发现了这种突变，能否用它来创造出更智慧的方法来预防癌症？例如，是否可以不再进行大规模乳房X射线摄影实验，而通过更灵巧的摄影筛检对妇女进行风险分级，（检查出使人易患乳腺癌的突变）对高风险妇女进行更高程度的监测观察？这样的策略辅以更好的技术，会不会比简单的静态图像能更准确地捕捉到癌症的特性？

癌症的治疗似乎也进入了同样的瓶颈。哈金斯和沃波尔已经证明，理解癌细胞的内在机制能够揭示其独有的弱点。但是这一发现得由下而上进行：从癌细胞到其治疗。国家癌症研究所癌症治疗部前主任布鲁斯·凯伯纳（Bruce Chabner）回忆说：“这个十年结束之际，整个肿瘤学科，包括预防和治疗，似乎都撞到了知识的基本边界。我们在不了解癌细胞的情况下努力地对抗癌，这就像不懂得内燃机却要发射火箭一样。”

但也有人不同意此说。在筛检实验举步维艰，致癌物逍遥法外，对于癌症机制的理解还处于萌芽阶段的时候，急躁地部署大规模治疗性攻击的心情演变成了四处布设的易爆点。化疗药物就是毒药，人们并不需要理解癌细胞就可以对其下毒。所以，就像一代根除性外科医生曾拉下周围的百叶窗，让人不忍卒读地将这一学科推进到其可怕的极限，一代根除性化疗医师也这样做了。如果身体里每一个分生的癌细胞都被清除才能摆脱癌症，那就这样去做！——这个信条，将肿瘤学拖入了它最黑暗的时期。

① 这种钙化点后被放射科医生称为“盐粒”。

② 除乳房X射线外，妇女们也接受来自外科医生的附带常规乳房检查。

实体瘤自体骨髓项目 ①

我捣碎他们，如同地上的灰尘；践踏他们，四散在地，如同街上的泥土。

——《圣经·撒母耳记》二十二章四十三节

癌症治疗就像是拿着棍子打狗，赶尽狗身上的虱子。

——安娜·迪佛·史密斯（Anna Deavere Smith），

《让我静下来悲伤》（Let Me Down Easy）

2月是我最痛苦的一个月。进入2004年的第二个月份，迎接我的是一连串的死亡和旧病的死灰复燃；每一个病例都好像冬日里精准清脆的枪声让人震惊。36岁的史蒂夫·哈蒙（Steve Harmon）的胃的贲门处长了食道癌。他已经在化疗中苦苦支撑了六个月，像是陷入了希腊神话里惩罚的怪圈中。化疗带来的严重呕吐，是我从未在其他病人身上见过的，将他折磨得虚弱不堪。但他又必须不停地进食以防止体重下降。一周又一周，肿瘤不停地侵蚀着史蒂夫，他已经荒唐地开始对体重斤斤计较，要以盎司为单位来计量体重，仿佛生怕会忽然降到零而完全消失。

与此同时，越来越多的家庭成员来陪伴他：一天早上，三个孩子带着游戏和书本来看望他，看着父亲不停地打着寒战，心里难以承受；他的一个兄弟满脸狐疑地转来转去，责备地看着我们一次又一次地用药给史蒂夫来阻止呕吐；史蒂夫的妻子，勇敢地带领全家经历着整个过程，好像是一次灾难性的家庭旅行。

一天早上，史蒂夫独自坐在输液室的躺椅上，我走上前问他是否更愿意一个人在单人间进行化疗，或许目睹化疗过程对他的家人和孩子来说太过残酷？

他有点恼火地望向别处。“我知道统计数字。”他的声音绷得紧紧的，像是被勒住了喉咙一样，“如果是我自己，我连试都不会试，我这样做，全是为了孩子们。”

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威廉·卡洛斯·威廉姆斯（William Carlos Williams）曾经写道：“一个人的死，是因为死亡首先占据了他的想象。”就在那个月，死亡掠夺了我病人的想象，而我的任务是将他们的想象从死亡那里重新夺回来。这个任务难得无法形容，是一个远比派药和外科手术更玄妙和复杂的过程。用虚假的承诺夺回想象很简单，但要用微妙的真相来争取就难得多，它要求精细地测量再测量，谨慎地为患者打气。鼓吹太多的“恢复”和想象可能会膨胀为错觉，太少又可能会将希望一起掐灭。

苏珊·桑塔格的儿子戴维·里夫（David Rieff）在记录母亲疾病的悲伤回忆录中，描述了桑塔格和一名卓有成就的医生在纽约的一次会面。从子宫癌和乳腺癌中幸存下来的桑塔格，被诊断出患有骨髓异常增生，这种尚未发展为癌症的疾病，常常会导致爆发性的白血病（桑塔格的骨髓异常是由于治疗其他早先癌症而接受的高剂量化疗所致）。里夫书中所称的A医生非常悲观，直截了当地告诉桑塔格完全没有希望。不仅如此，除了等待癌症在脊髓爆发外，没有任何对策，所有的选项都向她关闭了大门。医生的话就是宣判词，最终的、不可改变的一锤定音。里夫回忆说，“像很多医生一样，他和我们说话像对孩子一样，却没有考虑到一个通晓事理的成年人在对孩子说话时应注意的措词。”

这种毫不妥协的口气和傲慢自大的死刑宣判，对桑塔格几乎就是致命一击。特别是对于一个想要以两倍于常人的热情来拥抱生活、以两倍于常人的速度来呼吸世界的女人而言，绝望意味着窒息，沉寂就是死亡。桑塔格花了几个月时间，才找到另一个态度平缓得多、更愿意和她进行心灵沟通的医生。当然，在标准的统计学意义上，A医生是正确的。变化无常且难缠的白血病终于在桑塔格的骨髓中爆发了，而且的确没有什么医疗方案。虽然桑塔格的新医生也明确地告诉了她同样的信息，但却没有熄灭她对奇迹的期盼。他接连为她实施了一系列治疗：从标准药物到试验性药剂，再到姑息性药品，巧妙地与死亡一步一步地周旋，但仍然无法阻止统计学上的宿命。

在我做研习员期间碰到的所有临床医师中，最精于此道的莫过于肺癌医生托马斯·林奇（Thomas Lynch），我常常随他出诊。林奇相貌年轻，却有一头惊人的白发；同他一起出诊，就是一种对医学微妙之处的体验。比如一天早上，66岁的妇女凯特·菲茨（Kate Fitz）做完大型肺部肿瘤手术后回医院复诊，发现检查结果是恶性的。她孤单地坐在候诊室里，等着听接下来的消息，看起来恐惧得快要崩溃了。

我正要进去，林奇抓住我的肩膀把我拖进旁边的房间。他已经看过菲茨的扫描和报告。被切除的肿瘤的各项指标，都显示出极高的复发风险。但更重要的，他看到了菲茨在候诊室里恐惧的样子。他说，现在，她需要的是另一种东西——“复活！”他一边若有所指地说着，一边跨步走进了菲茨的诊室。

我观察着他如何让人复活。林奇强调过程重于结果，他轻描淡写地道出了那些惊人的大量信息，让人毫无察觉。林奇告诉菲茨肿瘤的情况，关于手术的好消息，问候她的家人，接着谈起他自己，谈起自己的女儿总是抱怨在学校沉闷的日子。“您有孙辈吗？”他问到，“儿子或是女儿有没有住在附近？”然后我注意到，他开始引入一些数据，手法让人叹为观止。

“您也许从别的地方知道了您的这种癌症，原位复发或是转移的可能性较高，”他说，“可能会高到50%到60%。”

她点点头，紧张起来。

“不过即使发生了，我们也有办法来照顾它。”

我注意到他说的是“即使发生”，而不是“如果它发生”。虽然那些数字说明了统计意义上的事实，但是他的话却有巧妙的差别。他说的是“我们也有办法”而不是“我们消灭它” 。照顾而不是治愈。谈话持续了约一个小时。在他手里，这些信息是某种活动着的、熔化了的东西，随时准备着冷冻成型，既透明又可以商量；一边轻轻地推动，一边塑造它，就像玻璃师把玩手中的玻璃一样。

一个为自己身患Ⅲ期乳腺癌而焦虑的妇女，需要夺回一些想象才能接受可能延长生命的化疗。一位患有致命的抗药性白血病的76岁老人，正尝试着另一轮激进的试验性化疗，他需要一点想象力来接受无药可治的事实。艺术千秋，人生朝露（Ars longa， vita brevis）。希波克拉底告诉我们，医术绵长，“生命短暂，时机易逝；冒险试验，判断有瑕。”

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对癌症治疗法而言，20世纪80年代中晚期是特别残酷的年份，希望与失望相混杂，复原力与绝望相胶着。就像是医生作家亚伯拉罕·韦尔盖塞（Abraham Verghese）所写，“如果说这是西方医学界一个不切实际、空前自信的时代，濒临在自负的边缘，还是太轻描淡写了……治疗结果不好，是因为患者年纪太大，体质虚弱，或者是病人就医太迟。总之，从来不是因为医学无能。”

“似乎没有什么是医学不能做的……外科医生，如汤姆·斯塔泽（Tom Starzl）……正在进行12到14个小时的‘集群手术’，肝、胰脏、十二指肠、空肠被整体从捐赠者体内取出，移植到原本满是癌细胞、如今被清空以备接受这些器官的病人的腹内。”

“斯塔泽是那个时代医学的偶像，在前艾滋病时期，每隔一晚就有一次被急诊叫到阵地前沿。”然而被挖空和移植了“器官花束”的病人并没有活下来：他们从手术中幸存下来，但仍死于癌症。

与外科攻击癌症的“掏空病人身体，再进行移植”所对等的化疗方式，被称为同种骨髓移植（Autologous Bone Marrow Transplant，简称ABMT）。它曾在20世纪80年代中期引起了美国和国际的关注。ABMT的核心基于一个大胆的推测。20世纪60年代，自从高剂量、多药物的方式成功治愈急性白血病和霍奇金病以来，化疗医师一直疑惑：化疗清除对像乳腺癌或肺癌类的实体瘤无济于事，是不是因为药物总效力还不够强？有人揣测，如果用高剂量的细胞毒素药物，把人的身体逼到死亡的边缘，会怎么样？置之死地而后生能祛除癌症吗？如果服用两倍，甚至四倍剂量的药物，会是什么结果？

药物剂量的限制取决于药物对正常细胞的毒性。几乎所有化疗药物的剂量，都主要是受制于同一个器官：骨髓。如法伯发现的那样，骨髓是一个轰鸣忙碌的细胞工厂，对大部分药物都非常敏感，一旦癌症病人接受药物治疗，就会丧失正常的造血细胞。一段时间以来，是骨髓对细胞毒素药物的敏感性决定了化疗药物剂量的标准。骨髓决定了毒性的边界，这是不可逾越的障碍，限制了毁灭性化疗的能力，有些肿瘤学家称它为“红色天花板”。

但是到了20世纪60年代晚期，那个天花板似乎有所松动。在西雅图，法伯早期的弟子唐纳尔·托马斯（E.Donnall Thomas）证明骨髓可以像肾脏或肝脏一样，从病人的身体里提取出来，再移植回去；可以移回到同一个病人体内（称作自体移植），也可以移给其他病人（称作同种异体移植）。

同种异体移植（将外来骨髓移植给病人）带来的变化难以预测，它狡猾、易变，经常致命。但是对某些癌症，尤其是白血病，却有潜在的治愈力。例如，可以用高剂量化疗清除充满白细胞的骨髓，再以别人新鲜纯净的骨髓替换。新骨髓一旦移植，受体就冒着外来骨髓攻击骨髓中残留的白血病细胞和自身的风险，这种可致命的并发症被称作移植物抗宿主疾病（graft-versus-host disease， GVHD）。但是在有些病人身上，对癌症攻击的三连胜（清除式的化疗、骨髓移植、外来细胞对肿瘤的攻击）可以形成一套强力有效的治疗武器。这个过程有极高的风险。在托马斯于西雅图进行的最初试验里，100位病人中只有12位活了下来。但是到了80年代早期，医生们已经选用这种方式治疗顽固性白血病、复合骨髓瘤和骨髓发育不良综合征这些天生就抵制化疗的疾病。成功虽然有限，但毕竟有人痊愈了。

自体骨髓移植就像异体骨髓移植的双胞胎，病人自己的骨髓经采取、冷藏、再移植回自己体内，不需要捐赠者。这一作法的主要目的不在于（使用外来骨髓）替换患病骨髓，而是最大化化疗剂量。病人自己的骨髓含有造血细胞，被取出和冷藏。然后，对体内施用剧烈的大剂量药物来杀死癌细胞。冷冻的骨髓被融化后再移植回体内。因为冷冻的骨髓细胞避免了化疗的摧残，所以至少在理论上，移植可以让医生最大剂量地使用化疗药剂。

对于大剂量化学疗法的拥护者而言，同种骨髓移植突破了最终的也是最关键的障碍。现在，已经有可能给予5倍甚至是10倍于通常剂量的鸡尾酒药物和药物组合，这曾一度被认为有致命的毒性。这一策略最初和最热忱的拥护者是谨慎而冷静的汤姆·弗雷，他从休斯敦移居波士顿，担任法伯研究所的所长。20世纪80年代早期，弗雷已经确信——在骨髓移植的支持下，大剂量组合施药是治疗癌症的唯一可行办法。

为了检验这一理论，弗雷希望发起化疗史上最雄心勃勃的一次试验。他喜欢响亮的简称，因此将这个试验命名为“实体瘤自体骨髓项目”，简称为STAMP。这个名字体现了癌症医学的狂暴和愤怒：如果需要暴力的话，那么就召唤暴力！STAMP将用这剧烈剂量的细胞毒素药物，一路践踏癌症。1982年夏天，弗雷告诉他的同事：“我们能够治愈乳腺癌了。”他一反常态，早早地散播了他的乐观情绪，虽然当时还没有一位病人进入到试验中。

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弗雷私下认为，VAMP之所以成功，不仅是因为药物在这种特殊化疗间的协同作用，也是因为国家癌症研究所里独一无二的优势协同：1955年到1960年间，青年才俊头脑中的鸡尾酒疗法与甘冒风险的病人们在贝塞斯达汇聚。20年后在波士顿，弗雷坚持不懈地创造这样有效的氛围，弃旧纳新，注入新鲜血液。肿瘤学家罗伯特·梅耶（Robert Mayer）回忆：“这是一个充满激烈竞争的地方，无论对初级的还是资深的研究员来说都是高压锅。”试验操作是学术发展的前提，研究所以运动员般坚定的决心，推出一拨又一拨的试验。法伯研究所里弥漫着看不见的战争。癌症是终极敌人，这里是它的严酷考验，是史诗一般的战场。只为癌症这一个原因，实验室和门诊室交织在各楼层之间，有意营造一种为了共同的目标，环环相扣、紧密相连的氛围。复杂的图表挂在实验室的黑板上，锯齿形箭头和下划线描绘出癌细胞的生命线。走过研究所狭窄的走廊仿佛置身于一个大型的地下作战室，科技的非凡得到了充分展现，空气中的每一个分子都蓄势待发，背水一战。

1982年，弗雷聘用了纽约的年轻医生威廉·皮特斯（William Peters）担任研究员。皮特斯是一位学术上的全能明星。他毕业于宾夕法尼亚州立大学，在拿到生物化学、物理化学和哲学三个专业的学位后，以不可阻挡之势进入哥伦比亚大学内外科学院，获得了医学博士和哲学博士学位。他为人和蔼、坚定，满腔热忱又雄心勃勃，被认为是法伯实验室里年轻研究员中的佼佼者。皮特斯和弗雷两人马上就变得形影不离、情同父子。皮特斯本能地被弗雷的名望、创造力和不拘泥传统的方式所吸引；弗雷则喜欢皮特斯的活力和热情。两人互把对方当作是自己早年或未来的化身。

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每逢星期四下午，法伯研究所里的研究员和教职人员都会相聚在16楼的会议室。这个房间被象征性地设置在大楼最顶层，透过它的大窗户可以俯瞰波士顿那长青的沼泽公园，装饰着木框的墙壁金光闪闪，映衬出一个悬在半空中、浸在光线里的精致首饰盒。会议提供餐点。把门关上，屏蔽掉楼下实验室和诊室里日常不绝于耳的嘈杂声，这是奉献给学术思考的时间。就是在这样的下午例会中，弗雷开始向同事和初级研究员介绍自体骨髓移植支持下的大剂量化疗方案。1983年秋天，他邀请对他早期工作曾产生深刻影响、说话轻声细语的“鼠医”霍华德·斯凯伯演讲。斯凯伯正逐渐地提高老鼠试验品中细胞毒素的剂量，热情洋溢地讲着大剂量方式下治愈的可能性。在他之后，科学家弗兰克·沙贝尔（Frank Schabel）也很快被请来演讲，他已经证明了在组合方式下，对骨髓有致命性效果的大剂量对于老鼠肿瘤有协同作用。沙贝尔的演讲很有激励性，皮特斯描述，这是一次“影响深远的事件”。弗雷回忆，演讲结束后，大家都兴奋不已，热烈讨论；年轻并且充满渴望的研究员簇拥着沙贝尔，痴迷于他的观点；其中，最年轻最热切的，就是比尔·皮特斯。

然而弗雷越是相信大剂量化疗，他周围的人就越发不安。其中一个就是乔治·卡尼洛斯，他从一开始就持谨慎态度。卡尼洛斯又高又瘦，有点驼背，声音低沉而威严。他在研究所里地位仅次于弗雷，自60年代中期国家癌症研究所刚刚起步时起，他就是其成员。然而，与弗雷不同的是，卡尼洛斯从大剂量化疗的鼓吹者转变成了反对者，部分原因在于他最先注意到这一疗法具有长期毁灭性的副作用：随着剂量增加，一些化疗药物严重地损害了骨髓，一段时间后，这种方式将会引发骨髓异常增生的癌变前综合征，并发展成白血病。化疗结束后，骨髓残余物中所爆发的白血病携带有极其古怪异常的变异体，可以抵抗任何药物，仿佛浴火之后成为不朽。

因为卡尼洛斯和弗雷各执一词，研究所痛苦地分裂为两个阵营。但皮特斯和弗雷的热情依旧难以阻挡。1982年末，在弗雷的指导下，皮特斯拟定了STAMP计划的详尽章程。几周之后，法伯研究所的审查委员会批准了STAMP，这给皮特斯和弗雷的试验开了绿灯。皮特斯回忆说，“我们蓄势待发，这激励了我们。你得相信你准备做的将改变历史。”

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第一个随着STAMP“改变历史”的病人是马萨诸塞州的乳腺癌患者，一位30岁的卡车司机。她身体强壮，面若冰霜，带着被卡车站点和高速公路文化磨砺出的坚强，她已经一次又一次地经受了标准化疗和加强化疗。她的肿瘤是红肿易碎的圆盘状组织，将近6厘米宽，清楚地挂在她的胸腔上。所有的传统治疗失败后，研究所对她已视而不见。她的情况太严重了，所有其他的实验项目都已注销了她的名字。因此没有人反对她与皮特斯签署协议。

骨髓移植开始了，当然，是通过采集自体骨髓。在第一次采集的早上，皮特斯走到白血病诊室，收集了满手的骨髓针头。他把他的第一个病人推到贝丝·伊丝瑞尔（Beth Israel）医院旁边的手术室（法伯研究所没有手术室），开始抽取骨髓，将钢制针头不断地推进她的臀部抽取细胞，臀部留下红色的瘀伤。每抽一次，就有一些淡红色的沉淀物被吸到针筒中。

灾难突然降临。当皮特斯取出一个样本时，针头断了，一段钢针头深埋在病人臀部里。有几分钟，手术室里一片混乱。护士们慌乱地打电话到其他楼层请求外科医生支援。一个小时后，皮特斯借助一对整形外科手术钳，从臀部取出了针头。

事发那天晚上，那一刻的强大冲击仍令皮特斯惊魂不定。这真是千钧一发。皮特斯说：“强化化疗的终极试验差点就因一根旧针头毁于一旦。”对皮特斯和弗雷而言，这就是对陈旧过时的现状再明白不过的比喻了——针对癌症的战役，由一群不愿意加大化疗量的胆怯的医生用迟钝又过时的武器操作着。

最初的喧嚣过去几周后，皮特斯的生活有了合理稳定的规律。早上，他避开卡尼洛斯和小声议论的怀疑者，绕道去看望12层最远角落的病人，那里有几间试验病房。晚上，他待在家里，以《杰作剧院》（Masterpiece Theatre）为背景音乐，一边动手磨着针头，一边为试验磨砺着头脑。随着试验提速，可见性越来越强。皮特斯的最初几个病人是无药可救的病例，长肿瘤的妇女们身体对所有药物都强烈排斥，所以她们欣然加入试验做最后一搏，这是她们能获得最后一点希望的唯一途径。试验在病人和他们的朋友圈口口相传，癌症病人开始找到皮特斯和弗雷，希望在一开始就尝试大剂量治疗，而不是在所有的传统疗法失败后才试验这种方法。取而代之的是，先下手为强。1983年夏末，一个没有被治疗过的患转移性乳腺癌的妇女加入了STAMP，像皮特斯回忆的一样，研究所迅速地予以关注。“突然之间，所有东西都摆脱了束缚，开始分裂。”

一名36岁的妇女，曾经高雅迷人，热切豁达，但是长年累月地卷在与病魔抗争的旋涡里，现在像一根拉紧的弹簧。她目睹了自己的母亲死于侵袭性乳腺癌，因为传统疗法对这种病无计可施，因此她本能地认为自己的病也会具有同样的恶性和抗性。她渴望活下来，希望一开始就接受最激烈的治疗，不需要那些注定会失败的试验。当皮特斯提出STAMP的治疗方案时，她毫不犹豫地抓住了这个机会。她的临床过程受到研究所有史以来最密切地观注。皮特斯很幸运地顺利完成了化疗和移植。大剂量化疗的第七天，弗雷和皮特斯冲到地下室去看治疗后的首张X射线片，发现别人早已捷足先登。一大群好奇的医生像电影评委一样聚在房间里，盯着X射线片。在明亮的荧光灯下能看出明显的反应：布在肺部的转移性沉积物收缩明显，甚至旁边肿起的淋巴结也明显消退。皮特斯回忆到，那是“你能想象到的最美的缓解图像”。随着时间的推移，越来越多的病人接受了皮特斯的治疗和移植，都获得了最美的缓解。到1984年夏天，移植的数据已经足以显现出某种模式。STAMP方案的医疗难点正如所料的那样恐怖：几近致命的感染、严重贫血、肺炎以及心脏出血。但是在X射线、血液检查、CT扫描的乌云下，皮特斯和弗雷还是看到了一线曙光。他们相信STAMP带来的好转比传统化疗的效果更持久。为了证明这一点，皮特斯需要一次随机取样的试验。1985年，在弗雷的鼓励下，他离开了波士顿前往北卡罗来纳州，在杜克大学成立了STAMP项目。他想离开法伯的“高压锅”，到一个安静稳定的学术机构，平静地进行实验。

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正当威廉·皮特斯梦想着在安静平稳的环境中进行大剂量化疗实验时，医学界正被一场突如其来且看似毫不相关的事件搅得天翻地覆。1981年3月，《柳叶刀》杂志刊登了一个医生团队的报告，指出纽约的一些男性中出现了八例高度异常的考波希肉瘤癌症（Kaposi’s sarcoma）。这并非首次出现。考波希肉瘤得名于一位19世纪的匈牙利皮肤科医生，被认为是一种缓慢生长的紫色慢性肿瘤，随着光阴爬上意大利老年人的皮肤，虽然偶尔会变严重，但通常被当作痣或是痈。然而，《柳叶刀》上的病例并非这种疾病可以识别的形式，而是猛烈且具有侵略性的变种，造成流血、转移，遍布全身的蓝黑色斑疹。这八个人都是同性恋。第八个病例引起了医生们特别的警觉和兴趣：这个男人在头部和背部都有病变，同时患有一种罕见的被称为“PCP”的机体组织的卡氏肺囊虫性肺炎（Pneumocytiscarinii）。这个令人费解的疾病在这群年轻人中的爆发已经够古怪了，而这两者的汇合显示出更深层和更严重的异常——这不是单一的疾病，而是一种综合征。远离纽约的亚特兰大市疾病控制中心（Centers for Disease Control，CDC）也注意到了PCP的突然爆发。疾病控制中心是国家医疗的雷达监视屏，是追踪突发疾病、辨别其模式、控制其传播的机构。肺囊虫属肺炎只在免疫系统相当薄弱的人身上发生，大部分受害者是白细胞已被化疗大量杀死的癌症病人。（德维塔曾经在以四种药物化疗的霍奇金病患者身上见过。）但是这却没法解释PCP的新病例：这些年轻健康的男性，免疫系统忽然就濒临崩溃，患上了PCP。那一年夏末，滨海城市热浪席卷，疾控中心开始感觉到空气中弥漫的流行病的味道。1981年6月到8月间，各种怪病围绕着同一个特点疯狂而至：全美各地出现了更多年轻男性罹患PCP、卡波西氏肉瘤、隐球菌脑膜炎和罕见的淋巴瘤。这些人都是同性恋男性，而且免疫系统大规模地全线崩溃。《柳叶刀》上发表的一封信中将这种疾病称为“同性恋危险综合征”（gay compromise syndrome）。还有称之为“同性恋相关的免疫缺陷症”（GRID，gay-related immune deficiency）或更残酷地称之为“同性恋癌”。1982年7月，在致病原因不明的情况下，这种疾病有了它的现代名称：获得性免疫功能丧失综合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome），或简称为艾滋病（AIDS）。艾滋病和癌症的发展从一开始就注定会在很多层面相互叠加。这一次，又是桑塔格在其纽约寓所里做了令人感动的描述，她迅速地意识到两种疾病间的相似特征（从成排的窗户望下去，她可以观察到艾滋时疫在切尔西街袭卷而过）。作为对她早期《疾病的隐喻》的回应，桑塔格在她犀利的文章中主张：艾滋病，将像癌症一样，变成不只是一种生物学上的疾病，更是一种巨大的、社会和政治范畴的疾病，一种充满惩罚意味的疾病。像癌症患者一样，艾滋病患者也被这些隐喻麻痹和束缚——像索尔仁尼琴的《癌症楼》中的景象一样，病人被剥得净光，然后被迫穿上属于他们病种的可怕号服。伴随癌症而来的耻辱、罪恶、隐秘、羞耻，全部再植到艾滋病上，而且被十倍地放大为性罪恶、性隐秘、性羞耻。如果癌症像桑塔格所主张的是细菌变质、生物突变的失控表现，那么艾滋病就是细菌污染、社会的突变失控：挣脱了传统社会规范的男人，乘着飞机从一个海岸转移到另一个海岸，体内携带着疾病和灾难。艾滋病人作为个体的存在消失了，迅速变成想象的原型：一名年轻的男同性恋，从公共澡堂里冲出来，因放荡而被玷污和伤害，现在无名地躺在纽约或旧金山的病房里。

桑塔格关心的是癌症和艾滋两者在隐喻上的相似之处，但是在那些病房里，医疗战斗和抗癌战斗也同样的相似。在早些时候，接诊和治疗艾滋病人的都是肿瘤医生。免疫缺陷的一个“标志”疾病就是考波希肉瘤，一种惰性癌症的突发性变种，没有征兆地出现在年轻男性的身体上。在这种流行病的中心旧金山，诞生了第一个接诊艾滋病人的诊室，它原本是一个肉瘤诊室，由皮肤科医师马库斯·科南特（Marcus Conant）和肿瘤医师保罗·沃尔勃特宁（Paul Volberding）创立于1981年9月，按周接诊。沃尔勃特宁将两种疾病纵横交错的命运拟人化。在旧金山加利福尼亚大学接受肿瘤医师的训练时，他花了很多时间在实验室里研究老鼠逆转录酶病毒，但败兴而归，他继而从实验室转向旧金山总医院的临床肿瘤科。对沃尔勃特宁和很多他早期的病人而言，艾滋病就是癌症。为了治疗他的肉瘤患者，沃尔勃特宁从国家癌症研究所借阅了许多的化疗方案 ② 。不单纯是化疗方案，更重要的是某种不可言喻的东西——一种氛围。旧金山总医院里，沿着斑驳陆离的墙面和在电线上打晃的灯泡，走到铺着油毡地面的长廊尽头，就是沃尔勃特宁及其团队创建的世界上第一座艾滋病房，“ 5A病房”。这是刻意模仿他做研究员时的癌症病房。他回忆说，“我们在这里做的，正像肿瘤病房一样，不过就是关注的不同，这里是艾滋病……但它确实是在模仿肿瘤病房。这里复杂的医学疾病掺杂着许多社会心理因素，大量运用复杂的药物，需要经验丰富的看护者和社会心理工作者的支持。”看护者中有很多是男同性恋，他们到5A病房来照顾朋友（或者随着疫病的爆发，自己也成为病人）。在这里，医生们重新配置药方，殚精竭虑地对抗这个神秘莫测、正折磨着一个他们知之甚少的社会群体的恶性疾病。高烧犹如幽灵一般诡异，时刻肆虐着病人，医院打破常规，改造出一种与传统病房判若两然的新病房生活。院方废除了固定的探视时间，允许甚至鼓励亲朋好友及伴侣来陪床过夜，伴随病人度过如幻觉般燃烧的夜晚。每个周日的下午，旧金山的踢踏舞演员都会披着羽毛围巾为病人们带来精美的早午餐和掺了大麻的巧克力饼。恐怕连法伯都不可能预想到这些特别的创意，这是独属于一个充满悲伤的团体对“全面照料”的阐释。政治上，抗艾活动家也从抗癌说客那里借鉴了措辞和策略，并以自己的紧迫性和潜能加以渲染。1982年1月，在艾滋病例激增的情况下，一个六人群体在纽约创建了“男同性恋健康危机组织”（Gay Men’s Health Crisis，GMHC）。这一志愿者机构，通过宣传、游说、运动和抗议致力于抗艾斗争。早期志愿者们到舞厅、酒吧、澡堂外，募集捐款和分发海报。在位于切尔西破败的赤褐色砂石建筑内的办公室里，GMHC运筹帷幄，出色地将艾滋病知识传播给社会大众。他们是抗艾的“拉斯克派”，尽管他们未身着灰色套装，没有佩戴珍珠首饰。

艾滋流行病学在科学上意义深远的突破，是在巴黎巴斯德研究所的实验室展开的。1983年1月，卢克·蒙塔尼耶（Luc Montagnier）团队，从一个患有考波希肉瘤的男同性恋的淋巴结活组织检查中，和一个死于免疫系统缺陷的扎伊尔妇女身体里，发现了病毒的迹象。蒙塔尼耶迅速推断，这是一种RNA病毒，可以将其基因传播到DNA中，并存入人类基因组——形成一种逆转录酶病毒。他将这一病毒称为免疫系统缺陷相关病毒（immuno-deficiency associated viruses，IDAV），认为它很可能就是艾滋病的病因。

在国家癌症研究所，罗伯特·盖罗（Robert Gallo）领导下的小组也在钻研这个病毒，尽管他们使用了不同的命名。1984年春天，双方的努力戏剧性地汇合了。盖罗也在艾滋病人身上发现了逆转录酶病毒，即蒙塔尼耶的“IDAV”。几个月后，这种病毒的属性在旧金山的另一个小组那儿也得到了确认。1984年4月23日，健康和人类服务处秘书玛格丽特·海克勒（Margaret Heckler）现身于新闻发布会，发表了对流行病学未来的大胆宣言，宣称已经找到了罪魁祸首，治疗方法近在咫尺。她说：“资金、医疗人员、研究的箭……已经击中靶心，我们期待在未来两年有疫苗能用于测试……今天的发现代表着科学战胜了可怕的疾病。”

但抗艾活动家们面对着吞噬他们群体的疾病，已经急不可耐。1987年春天，一组志愿者从GMHC中分裂出来，形成了一个新的组织，叫作“艾滋解放力量联盟”（AIDS Coalition to Unleash Power， ACT UP）。在文笔辛辣、极具感召力的作家拉里·克莱默（Larry Kramer）的领导下，它承诺将以医学史上史无前例的激进行动，改变艾滋治疗的现状。克莱默责怪有多股力量协助和煽动艾滋病（他称之为“忽视导致的种族灭绝”），但是其中最主要的是来自联邦食品药物管理局（FDA）的忽视。克莱默在《时代》杂志中写到，“我们中很多人生活在对艾滋病的恐惧中，不能够理解为什么在巨大的死亡浪潮面前，FDA一直如此顽固不化。”

联邦食品药物管理局的顽固不化表现在评估和批准救命的抗艾滋病药物的过程。克莱默将这一过程概括为致命的懒散、致命的缓慢和致命的糊涂。克莱默抱怨这种缓慢、瞻前顾后的“学术”机制，对于药品的测试是危及生命而不是拯救生命。用安慰剂作控制组的随机化试验，在冷静的医学象牙塔中屡试不爽，但是，患上了致命疾病的病人现在就需要药物。解放力量联盟高唱着 “我们要吃药，我们要吃药” ，需要更快速的临床试验的新模式！在纽约，克莱默对着他的听众讲道：“联邦食品药物管理局是浑蛋，国家癌症研究所是浑蛋……参加游行的男男女女们想让这些人把持运作的体系运转起来，但却一无所获。”在一篇报刊评论中，他说：“人们创造双盲试验方法的时候，并没有考虑到致命疾病的情况……艾滋病患者已经一无所有，他们更愿意作实验豚鼠。”

即使克莱默自己也觉得这样的演讲不同寻常；毕竟，霍尔斯特德的灵魂还没有安息。不过，当艾滋解放力量联盟成员们在纽约和华盛顿的街道上游行，愤怒地目空一切，焚烧FDA官员的人像时，他们的论点却在媒体和公众中引起了强力的反弹，而且很自然地对其他政治化的疾病产生了连带反应。如果艾滋病人要求直接的药物治疗，那么其他患绝症的病人是否也能提出类似请求？艾滋病人希望直接服药，那么癌症患者就该没有药吗？

在北卡罗来纳州达勒姆（Durham），这个1987年艾滋病还未曾踏足的城市，示威人群的叫喊和愤怒就像是遥远的晴天霹雳。威廉·皮特斯埋头于杜克大学的大剂量化疗实验室里，完全没有预料到这次风暴将南下直冲他而来。

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针对乳腺癌大剂量化疗的STAMP计划，正一天天地壮大。1984年冬天，32名妇女完成了记录STAMP能否被安全执行的I期临床“安全性”试验。数据看来潜力无穷：尽管毒性明显，仍然有些病人能从这种方法下存活下来。（I期临床实验并不用于评估功效。）同年12月，在德克萨斯州的圣安东尼奥（San Antonio）召开的第五届乳腺癌专题报告会上，也有很多人对它的效力相当乐观。统计学家唐纳德·贝瑞回忆，“癌症研究群体非常兴奋，有些人已经信服了。”皮特斯在会议上发挥了他一贯的魅力，像个孩子似的兴高采烈，但又小心翼翼，极其自信。他称这次会议是个“小小的胜利” 。

圣安东尼奥会议之后，早期试验加速推进。在积极反响的鼓舞下，皮特斯不仅仅将STAMP用于转移性乳腺癌，也用于高风险的局部晚期癌症病人（病人有10个以上受癌化感染的淋巴结）的辅助治疗上。追随着皮特斯的最初观察，国内其他几个团队也积极地进行了这种结合骨髓移植的大剂量化疗。两年后，初期试验顺利完成，接下来必须开展随机、双盲的III期临床试验。癌症与白血病B组（Cancer and Leukemia Group B，CALGB）是临床试验的结算中心，皮特斯开始接近他们并寻求支持，以发起多通道的决定性随机临床试验。

在一个冬日的午后，皮特斯从杜克飞到波士顿，向CALGB详细介绍了STAMP以争取他们的同意。不出所料，会议室里爆发了激烈的争论。一些临床医师仍旧坚持STAMP和细胞毒素化疗如出一辙，是新瓶装旧酒；另有的人则认为，对抗癌症的化学战就要置之于死地而后生。会议一个小时接一个小时地拖延，双方各执己见。最终，CALGB同意资助这项试验。离开麻省总医院六楼会议室的时候，皮特斯仍感困惑，但轻松了许多。当大厅的旋转门在他身后关上时，他只觉得仿佛刚从一场令人生厌的酒吧争吵中突围出来。

① 原文为STAMP，即Solid Tumor Autologous MarrowProgram的简称。Stamp在英文中还有践踏、捣烂的意思。作者此处是双关语。——编者注

② 治疗艾滋病病毒的鸡尾酒疗法是从肿瘤学借用而来，尽管抗艾滋病病毒的药物在几年后才出现。

地图和降落伞

俄狄甫斯（Oedipus）：赎罪的仪式是怎么样的？应该怎么做？

克利翁（Creon）：放逐，或是以血偿血。

——索福克勒斯（Sophocles）《俄狄甫斯王》（Oedipus the King）

威廉·皮特斯一直尝试利用严格的随机试验来说服自己大剂量化疗是有效的。但是其他人早已经信服了。许多肿瘤学家早已断定，这个方法明显有效，没有必要再进行其他实验了。如果骨髓这一最深处的蓄病池都能被高剂量的药物烧光，那么癌症又如何能够抵抗呢？

20世纪80年代晚期，为乳腺癌患者提供骨髓移植的医院，以及日益增加的私立诊所在美、英、法等国纷纷出现，候诊单上的妇女多达数百人。其中最杰出和成功的大剂量移植专家是沃纳·贝兹沃达（Werner Bezwoda）；他是南非约翰内斯堡金山大学（Witwatersrand University）的肿瘤学家，每个月都招收数十名妇女加入他的试验。移植是一项大工程，意味着完善的医疗、高昂的费用、大规模的基础设施和巨大的风险。在某些大型学术中心（如波士顿的贝丝·伊丝瑞尔医院）整层的楼房被重新布置为移植病房，每周都有几十例手术。移植医生各显其能，用充满创意的话语淡化手术风险。私立诊所也跃跃欲试争着给妇女做移植手术，他们将这一过程称为“迷你移植”或是“轻移植”，甚至是“免下车移植”。正像是一位肿瘤学家说的，移植医生“变成了医院里的神”。

当病人们向保险机构提出偿付每人5万到40万不等的手术费时，这种纷乱的局势愈发不可收拾。1991年的夏天，加利福尼亚州蒂梅丘拉（Temecula）一所公立学校的老师，妮莲·福克斯（Nelene Fox）被诊出晚期乳腺癌。38岁的她是三个孩子的母亲。在穷尽了所有传统疗法后，她的乳腺癌又复发了，医生向她建议自体骨髓移植这个最后的办法。福克斯毫不犹豫地接受了。但是当她向她的保险公司健康网申请时却遭到了拒绝，理由是手术仍在研究阶段，因此并未列入健康维护组织的临床标准治疗方案之中。

如果在其他年代，或者是其他的疾病，福克斯的境遇也许不会吸引公众注意。但是，在艾滋病运动之后，医患关系的某些基本因素已经发生了变化。直到80年代晚期，试验药物或治疗步骤一直被认为是试验，因而不能够施用于大众。但是，抗艾活动家们改变了这种观念。他们坚称，处于研究当中的药剂已经不再是仅限于学术温室中培养的花朵，而应当是在科学温暖的前厅等待医师完成临床实验的公共资源，最终证明所用的药物或疗法都是有效的。

简而言之，病人已经迫不及待。他们想要的不是试验，而是药物和治愈。在纽约和华盛顿街道上游行的解放力量联盟看清了FDA繁文缛节的官僚作风——严格，但却慢得令人发疯，它唯一的目的就是推迟应用关键性药物。健康网公司拒绝支付妮莲·福克斯的移植费用，引发了一系列公众反应。愤怒而绝望的福克斯，决定通过写上千封求助信为自己筹集资金。1992年4月中旬，为福克斯筹集移植费用的行动全面展开，地点就选在蒂梅丘拉这个有高尔夫球场和古董商店坐落的宁静小村。从垒球赛、馅饼销售、柠檬汁摊、洗车店到当地的一家沙拉吧，善款滚滚而来；一个酸奶店也捐出了一部分利润。6月19日，福克斯的一队支持者在健康网公司的总部外发起游行，高呼“移植，移植”和福克斯的名字。几天后，福克斯的哥哥，律师马克·希普勒（Mark Hiepler）具状起诉了健康网公司，要求健康维护组织支付他妹妹的移植费用。他写道：“当她健康的时候，你们说可以承担这项费用，现在她病了，那么就请支付吧。”

1992年夏末，在健康网公司再一次援引了“缺乏临床证据”作为理由拒绝支付后，福克斯决定依靠自己来推进治疗。那时候，她已经从将近250位朋友、邻居、亲戚、同事和陌生人那里募集了22万美元——足够支付自己的移植费用了。

1992年8月，妮莲·福克斯开始接受大剂量的化疗和骨髓移植来治疗她的转移性乳腺癌，希望能得以延续生命。

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洛杉矶诺里斯中心（Norris Center）闪闪发亮的崭新病房，是福克斯进行移植手术的地方。在这里，沃纳·贝兹沃达应用大剂量化疗所取得的非凡成功轰动一时。在他手中，这种疗法的一切就像是完美的魔法。贝兹沃达身材健壮、为人热情，未曾婚娶，他能够像奥兹巫师一样，既充满魅力又让人心怀疑虑。他自封为自体移植的巫师，在约翰内斯堡的金山大学掌管着他日益扩大的医疗帝国，病人从欧洲、亚洲和非洲纷至沓来。他的名声随着患者的数量不断增加。90年代中期，他不时从南非飞到世界各地出席会议，大谈他的高剂量化疗经验。1992年，贝兹沃达大胆地宣布，“剂量限制的障碍”已经被“克服了”。此言一出，立即使他的诊室和他本人名声大噪。

在贝兹沃达一系列的研讨会上，许多肿瘤学家、科学家和病人蜂拥而至，众人都折服于他的结论。贝兹沃达演讲缓慢而冷静，声音低沉、面无表情，偶尔很个性地侧瞟一眼屏幕，以苏联晚间新闻播报的方式向整个临床肿瘤学界宣布着最令人兴奋的消息。这种沉闷的方式似乎是故意装出来的，因为贝兹沃达也知道自己的结论令人震惊。1992年5月，闪光灯在圣地亚哥举办的肿瘤学会的海报上闪烁，临床医生围在他身边，提问和祝贺滚滚而来。在约翰内斯堡，90%接受了大剂量化疗的妇女都呈现显著的反应——这是美国最杰出的学术中心也达不到的。看起来，贝兹沃达将带领肿瘤学走出与癌症相持数十年的困境。然而，妮莲·福克斯却没有如此幸运。她从痛苦的高剂量化疗和各种并发症中活了下来，但是在移植后不到一年，乳腺癌就在她身体的各个部位爆炸性地复发了，包括肺部、肝部、淋巴结，和最重要的大脑。4月22日，距离贝兹沃达的海报出现在圣地亚哥的11个月后，福克斯在蒂梅丘拉林荫暗巷的家中去世，年仅40岁。留下了丈夫和三个孩子——年仅11岁、9岁和4岁的女儿，以及对于健康网公司的起诉。此时，这场起诉已经进入加利福尼亚州的司法程序。

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同贝兹沃达的非凡成果相比，福克斯的痛苦挣扎和最终死亡，似乎更令人痛彻心扉。希普勒相信，加速他妹妹死亡的不是癌症而是被拖延的移植，他扩大了对健康网公司的控告，并积极地推动法庭审判。希普勒案的关键在于对“处于研究当中”的解释。希普勒称，高剂量化疗根本不能被认为是“处于研究当中”的方法，因为全美几乎每一家大型医疗中心都提供这项治疗，有些是试验性的，有些已经不是。仅1993年一年，医学杂志上就有1 177篇文章是关于这个主题的。有些医院，整间的病房都致力于这种医疗方法。希普勒坚决主张，健康维护组织给这一疗法贴上“试验性”的标签，只是为了通过拒绝支付、节省资金。“如果你是感冒或流感，他们当然会照顾你。但如果你得了乳腺癌，会发生什么呢？这时‘研究’出现了，‘试验’也出来了。”

1993年12月28日的早上，马克·希普勒在法庭上用了将近两个小时，来描述妹妹生不如死的最后一年。法庭包厢里和长椅上坐的都是福克斯的朋友、支持者和病友，许多人因愤怒和同情而落泪。陪审团用了不到两个小时来考虑，傍晚裁定给予福克斯的家人获得8 900万美元的赔偿。这是加利福尼亚州诉讼史上第二高的数额，也是美国医疗诉讼中最高的赔偿额之一。

8 900万美元更多是象征性的（这个案子最终庭外和解，赔偿金额虽然没有公开，但少于这个数字），但这一象征意义也是健康维护组织能够接纳的。1993年，患者支持团体鼓励妇女们在全国效仿。可以想象，大部分保险公司变得温和起来。在马萨诸塞州，47岁的护士夏洛特·特纳（Charlotte Turner）被诊断出转移性乳腺癌，她积极为自己的移植进行游说，胳膊下夹着一捆捆的医学文章，坐着轮椅从一个议员的办公室到另一个。1993年末，在特纳的努力下，马萨诸塞州立法机构终于通过了被称为“夏洛特法案”的法律，要求保险机构必须支付州内有资格移植的病人的费用。到20世纪90年代中期，已经有7个州要求健康维护组织为骨髓移植付费，还有7个州正在完善类似的法案。1988～2002年之间，全美共有86例案件起诉健康维护组织拒付移植费，其中47例为病人胜诉。

很多观察家看出了这种变化的真正惊人之处——通过立法支持的化学疗法和骨髓移植。表面上看，这使许多病人及其拥护者迎来了解放。但是，医学期刊却对此展开了严厉批评。一篇文章尖锐地指出，它是“复杂、昂贵并且有潜在危险的一项技术” 。连串的并发症让人不寒而栗：感染、出血、动脉和肝脏的血栓、心脏衰竭、肺部、皮肤、肾脏和肌腱的损伤，通常带来永久性的不育。病人一连数周被关在医院里，最痛苦的是，大约5%到10%的妇女由于副作用，将有可能产生第二种癌症或癌前病变——无法救治的癌症。

但是，当癌症的自体移植成为主流，对于治疗方案的科学评价却远远落后。确实，试验陷入了以往反常的困境。所有人，包括病人、医生、健康维护组织、拥护团体等，原则上都希望试验。但是没有人希望自己身先士卒。越多的健康保险计划对骨髓移植敞开大门，就有越多的妇女临阵脱逃，她们害怕像抛硬币一样，被分到非治疗的对照小组。

1991年到1999年间，全世界大概有4万名乳腺癌妇女进行了骨髓移植，其成本大约是20亿到40亿美元（按较高额度估算，这是国家癌症研究所年度预算的两倍）。同时，进入临床试验的病人，包括皮特斯所在的杜克大学的试验，逐渐减退，几近为零。这种割裂的现象令人心酸。即便医院里挤满了接受大剂量化疗的妇女，病房里躺满了接受移植的病人，但用来检测疗效的创新性方法却被抛在一边，好像它只是个陪衬。就像罗伯特·梅耶所说：“移植，移植，到处都是移植，但没有一个病人参与实验。”

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1999年5月，贝兹沃达得意洋洋地返回亚特兰大的癌症年会。他自信地走上讲台，先假装对念错他名字的发音恼怒，然后打开了他的开场幻灯片，开始论述实验数据，他单调的嗓音弥漫在人海之中，听众席鸦雀无声。这名机智的巫师又神奇地施展了魔力。在金山大学医院，那些患有高风险乳腺癌的年轻妇女，在接受了骨髓移植治疗后，逐渐显示出了惊人的成果。在八年半的时间里，接受化疗或移植的病人有近60%存活下来，而对照组中的比率仅有20%。贝兹沃达疗法的存活率已经稳定了七年，没有更多的死亡，这意味着活下来的病人不只是存活，很可能已经痊愈。从事移植手术治疗的与会人群掌声雷动。

但是，贝兹沃达的成果看起来有点奇怪，尽管金山大学的结果毫无争议地引人注目，然而，那天下午阐述的其他三项试验，包括皮特斯的在内，要么模棱两可，要么消极负面。令人尴尬的是，在杜克大学的试验因为参与率太低甚至都没有完成。当对移植治疗的存活益处进行快速评价时，它的负面影响就越发明显：随机编入移植组的300多名病人中，31名妇女死于各种感染、血栓、器官衰竭和白血病等并发症。从费城传来的消息更为严峻。研究人员面色凝重地告诉听众：大剂量化疗并没有带来一点好处，没有带来哪怕“一点最基本的改善”。在瑞典的一个复杂而混乱的试验中，病人被分成组后再被拆分成更小的组，试验无情地走向失败，看不出有明显的存活益处。

那么该怎样解释这些大相径庭的结论？美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）主席曾召集一个讨论会，试图把这些相互矛盾的数据捋出头绪，但即使是专家也束手无策。一位讨论者坦率且困惑地说：“在这里，我的任务是评估刚刚呈上来的数据，来确保这个领域的公信力，并且继续维持同演讲者和讨论者的友谊。”

然而连这样的目标也是奢望。不论台上台下，演讲者和讨论者就小问题喋喋不休地争吵不休，对实验互相指责。不但没有解决问题，也没有保持友谊。国家乳腺癌组织联盟（National Alliance of Breast Cancer Organizations）主席，著名乳腺肿瘤学家拉里·诺顿（Larry Norton）告诉《纽约时报》的一名记者说：“支持移植的人会继续移植，不支持的人将继续反对。”那次会议一片混乱。筋疲力尽的听众缓缓地从亚特兰大庞大的观众席中退出，天已经黑了，闷热潮湿的空气更平添了几分烦躁。

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贝兹沃达匆忙离开亚特兰大，留下一团困惑和喧嚣。他低估了自己数据的影响力，现在它们是整个癌症治疗唯一的支撑点，更被认为是这个40亿美元产业的唯一发力点。肿瘤学家为澄清疑惑来到亚特兰大，却怀着愤怒和困惑铩羽而归。

1999年12月，这一疗法的益处还待确定，但成千上万的妇女吵着要求治疗。因此一组美国研究人员致信金山大学的贝兹沃达，询问能否亲自到约翰内斯堡来考察他的数据。贝兹沃达的移植是唯一成功的案例。也许他们可以从中学到重要的经验并带回美国。

贝兹沃达欣然同意。访问的第一天，研究人员请求参阅他研究当中154位病人的档案和临床日志，贝兹沃达却只给了他们58份，而且奇怪的是，这些都来自治疗组。当小组要求出示对照组的档案时，贝兹沃达声称那些档案已经“丢了”。

研究小组大惑不解，于是深入探究，情况开始变得令人不安。贝兹沃达所提供的档案粗制滥造：随意潦草的单页记录上有大量添加删改的痕迹，综合着6到8个月以来所做的治疗。在记录中几乎看不到进入试验的资格标准。贝兹沃达声称他移植了同等数量的黑人和白人患者，然而几乎所有的记录都属于曾在约翰内斯堡希尔布朗医院（Hillbrow Hospital）接受过治疗的贫穷的黑人文盲妇女，当研究小组要求提供患者签署的针对某个据知有致命后果的治疗同意书时，仍然一无所获。医院的审查委员会应该保存这些协议的备份资料。看似根本没有人同意这种治疗，或是被告知关于这项试验的最基本的知识。很多被算作是“存活”下来的病人，早已带着晚期真菌感染的乳腺癌被赶到了临终关怀机构，在根本没有后续医疗跟进措施的情况下等待死亡。一位在治疗组中的妇女从未接受过任何药物治疗。而另一个病人档案追溯到源头竟然是一个男病人——根本不是乳腺癌患者。

整个事件就是欺诈、捏造，一场骗局。2000年2月底，随着真相的揭露，沃纳·贝兹沃达在研究小组日益加紧的调查压力下写信给金山大学的同事，在简短的信件中他承认窜改了部分研究数据（后来，他声称更改档案是为了使美国研究人员更易“接受”这一试验）。他写道：“我承认自己严重违背了科学的诚实和正直。”然后，他辞去了大学的职位，不再接受采访，将所有问题移交给他的律师。他在约翰内斯堡的电话号码也被注销。2008年，我想采访他时，他已无迹可寻。

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沃纳·贝兹沃达的骤然倒台给大剂量化疗的雄心重重一击。1999年夏天，医学界设计了最后一项针对乳腺癌已经扩散到多个淋巴结的妇女的试验，以检测STAMP能否提高她们的存活率。四年之后，答案浮出水面：没有明确的益处。大剂量治疗组500名病人中，9人死于移植相关的并发症，另有9名，由治疗引发了高度侵略性、抗化疗的急性骨髓白血病——这比当初她们患的癌症还严重得多（尽管治疗乳腺癌和很多实体瘤彻底失败，ABMT后来还是治愈了一些淋巴瘤——这突显了癌症的异质性）。

罗伯特·梅耶说道：“在20世纪90年代晚期前，幻想就结束了……最后的试验只不过是用钉子封死了棺材。近十年来，我们就一直已怀疑会是这种结局。”

1995年，玛吉·凯瑟克·詹克斯（Maggie Keswick Jencks）见证了移植时代的结束。詹克斯是一个居住在苏格兰的园林艺术家，她创作了许多充满幻想的孤寂花园——用棍棒、湖泊、石头和泥土构成未来派的旋涡抵御混乱无序的自然力量。1988年被诊出乳腺癌后，她先后进行了乳房肿瘤切除术和乳房切除术。术后几个月，她认为自己痊愈了。但是五年之后，就在她52岁生日前，癌症转移到肝脏、骨骼和脊柱。在爱丁堡的西方总医院（Western General Hospital），她接受了大剂量化疗和自体移植。詹克斯并不知道STAMP试验最终会失败。她满怀期待地写道：“比尔·皮特斯医生……通过移植，已经治疗过数百病人，他的病人治疗后的平均存活期是18个月。那就像是一辈子了。”但是詹克斯没有等到那一辈子：1994年，就在她移植之后还不到18个月，癌症再度复发，她于1995年7月离世。

詹克斯在一篇题为《从前线发来的观察》（A View from the Front Line）文章中这样描述自己的抗癌经历：就像在大型喷气式飞机的旅途中被叫醒，戴着降落伞被抛到一个没有地图的陌生地带：“你在那里，未来的病人，静静地和其他的乘客一起向着遥远的目标前进。突然间（为什么是我？），一个大洞在你的脚边裂开，冒出一个穿着白色袍子的人。他帮你装上降落伞，然后——没时间可考虑——你跳出去。坠落。你撞到地面……但敌人在哪儿？敌人是什么？他们要干什么？……没有路。没有指南针。没有地图。未经训练。有什么是你应该知道却不知道的吗？白色的袍子很远，很远，正把其他人扣进降落伞里。他们偶尔挥挥手，但是即便你问他们，他们也不知道答案。他们在高高之上的飞机里，摆弄着降落伞，而不是在找地图。”这一幅景像捕捉到了这个时代的凄凉和绝望。肿瘤学家们执迷于激进疗法，设计出越来越新的降落伞，但却缺乏系统的地图指引病人和医生走出泥沼。抗癌战争已经失败，陷入迷茫。

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夏天是承上启下的季节，但是坦白地说，没有人指望着约翰·贝勒能够拿出承接性的成果。贝勒隐居在芝加哥大学，自从1986年5月他的第一篇文章《对抗癌症的进展？》深深地划伤了国家癌症研究所的脸面之后，他一直在办公室里潜心研究。但是这篇文章发表11年后，人们期望贝勒这位美国癌症的“首席提示者”重出江湖再发表一篇更新报告。1997年5月，距离他的第一篇文章发表整整11年后，贝勒对癌症进程的评估连载于《新英格兰医学杂志》，合著者是流行病学家希瑟·戈尔尼克（Heather Gornik）。

文章重磅出击，首当其冲的是标题——《癌症，并未被打败》。贝勒开宗明义地写道：“1986年，我们中有人开始报道1950年到1982年以来美国癌症发生的趋势；很清楚40余年的癌症研究主要集中于治疗，但并未扭转长期缓慢增加的死亡率。这里，我们将这篇报告的信息更新到1994年。我们的评估始于1970年，一方面是要与先前文章的重叠对接，另一方面是因为1971年《国家癌症法案》的通过标志着国家对于癌症研究的规模和精力都有意义重大的提升。”

贝勒的分析与其早期的方法并无不同。像以前一样，贝勒和戈尔尼克从对美国人口进行“年龄校正”着手，在1970年到1994年间，每年分布相同数量的各年龄段的人。各个年龄段的癌症死亡率也被同比例地校正，有效地创造出一个冻结的静态人口，因而癌症死亡率就可以在各年之间进行直接对比。

从这个分析中浮现出来的模式让人清醒。在1970年到1994年间，如果说有什么变化的话，那就是癌症死亡率轻微地增长了6个百分点，每10万人中癌症死亡人数从189例增加到了201例。不可否认，在最后十年里死亡率相对稳定，但即便如此，这也不能算是胜利。贝勒总结道：癌症，仍然立于“不败之地”。用图表显示国家的抗癌进程就是一条平坦的直线，抗癌斗争还陷于困境。

但是，这条癌症死亡率的直线真的没有任何意义吗？物理学告诉我们，要把静态平衡和动态平衡区别开。正反两种因素作用的结果可以是完全静止不动的，直到释放了相反的力量。如果癌症死亡率的平稳直线，是代表着两股平衡力量互相拉扯下的动态平衡，又将会如何？

当贝勒和戈尔尼克深入探究自己的数据时，他们发现果然有些力量以微妙的准确度相互抗衡。只要把1970年到1994年间的癌症死亡率分为两个年龄组，两股平衡的力量立即跃然纸上：55岁以上的男女，癌症死亡率上升；55岁以下的则下降了同样的百分点（这个问题的部分原因将在下面详细阐述）。

当根据癌症类型对癌症死亡率进行重新评估时，类似的动态平衡也显而易见。有些癌症的死亡率下降了，有些保持平稳，有些则上升，正负相抵几乎相等。例如，结肠癌的死亡率下降了近30%，子宫颈癌则下降了20%。两种癌症都能通过筛检测试被发现（结肠癌有结肠镜检查，子宫颈癌有巴氏涂片检查），至少死亡率的部分下降应该归功于早期检查。

20世纪70年代以来，各种儿童癌症的死亡率也下降了。近十年来，整个趋势呈持续下降；霍奇金病和睾丸癌的死亡率也一样。尽管这些癌症的净数值仍然只占所有癌症死亡率的一小部分，但是医学从根本上改变了这些疾病的面貌。

抵消这些正面力量的负面典型是肺癌。在所有癌症中，肺癌依旧是最大的杀手，癌症死亡中的近1/4是由肺癌引起的。1970年到1994年，肺癌的总体死亡数一直在上升。但死亡的分布有了明显地转变。20世纪80年代中期，男性死亡率到达高峰后开始下滑。相较之下，肺癌的死亡率在女性中大幅上升，尤其对年长的女性而言依然处在上升之中。1970年到1994年间，55岁以上妇女的肺癌死亡率上升了400%，高于乳腺癌和结肠癌上升的比率之和。这个指数般的激增，不只抹去了肺癌存活率的成绩，还抹去了其他各种癌症存活率的成绩。

肺癌死亡率模式的改变部分地解释了癌症死亡率总体上的年龄偏向问题。罹患肺癌的概率在55岁以上的人群中是最高的，55岁以下则相对较低，这是20世纪50年代以来吸烟行为改变的结果。年轻人癌症死亡率的下降被老年人癌症死亡率的上升完全抵消。

平心而论，《癌症，并未被打败》有点文不对题。癌症在全美陷入了所谓的僵局，其实那不过是疯狂的死亡博弈进行中的产物。贝勒想证明抗癌战争已经进入了最终的停滞。然而，他记录的却是一场针对不断演进的目标发动的动态的、行进中的战役。

所以，即便是贝勒——尤其是贝勒，这场战争中最严厉、最有创见的批评家，也不能否认这场战争凶猛残酷的创造力。在一次公开的电视节目上，他不情愿地承认了这一点：

采访者：为什么您认为它们正在下降或是处于稳定当中？

贝 勒：我们认为也许它们已经下降了一个百分点。我愿意再等一段时间，来确信这个趋势，但是即使还没有下降，也即将到来……

采访者：贝勒医生？

贝 勒：我想我们能接受杯子是半满的。

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没有任何一个预防或治疗癌症的单独策略可以立竿见影。但是不可否认，这“半杯水”是各种力量惊人地巧妙部署下取得的成果。20世纪60年代和70年代虚无的承诺、80年代苦苦的挣扎，都被90年代脚踏实地的现实主义所代替，这种新现实也带来了它自己的希望。国家癌症研究所主席理查德·克劳斯纳（Richard Klausner）尖锐地批评贝勒和戈尔尼克评估报告中呈现的失败主义，他指出：“癌症事实上是一类疾病。把它当作会屈服于某一种治疗法的单一疾病是不合逻辑的，就好像认为神经精神病是一种疾病、只对一种治疗有反应一样荒谬。我们不太可能很快地见到治疗癌症的‘神奇子弹’。同样也不太可能马上看到达到预防和早期发现打倒所有癌症的‘神奇子弹’……我们正在进步。尽管我们还有很长的路要走，但是批评死亡率的有利趋势反映了策略低劣和不分急缓乃是肤浅之见。”一个肿瘤学的纪元即将结束。这个领域开始远离这一段躁动的青春期，远离对普遍性解决方案和激进疗法的狂喜，转向努力掌握癌症的基本问题。是怎样的潜在原理引发了某种癌症的根本表现？在所有癌症中有什么是共通的？是什么让乳腺癌不同于肺癌或前列腺癌？这些共同的或有差异的通路，能否创造出一幅新的路线图治愈或预防癌症？抗癌斗争的探索由此转向内部，回归基本的生物学、基本的机理。要回答这些问题，我们也必须向内追寻。终于我们回到癌细胞本身。

|第五部分|

正常自我的扭曲态

在我们找到病因之前，谈论治疗方法或者考虑补救措施是徒劳的……没有首先找出病因，那样的治疗方法肯定是有缺陷的、不完全的，而且是毫无目的的。 

——罗伯特·伯顿（Robert Burton）1893年，

《忧郁症剖析论》（The Anatomy of Melancholy）

你无法通过做实验找到癌症的成因。这不是一个容易的问题，也不是科学家能够做到的事情。

——癌症研究员赫尔曼（I.Hermann），1978年

这些事件发生的“原因”会是什么呢？

 ——裴顿·劳斯（Peyton Rous） 1966年，

《论癌症的神秘起源》

单一的病因

2005年春天，是我们这群内科肿瘤研习员的一个转折点。我们即将各奔前程，其中三个人将继续留在诊室，致力于临床试验和日常照顾病人。另外四人去实验室研究癌症，每个星期只会在诊室照看为数不多的病人。

在这两条路之间做选择全凭直觉。我们中有些人觉得自己天生就是临床医生；有些人则认为自己注定是科学家。我的倾向从做实习生第一天起就没有改变过。虽然对临床医学发自内心地感动，但是我是一只实验室的老鼠，是兴趣在基础癌症生物学的夜游动物。我仔细考虑了要在实验室研究的癌症类型，发现自己被白血病牢牢地吸引住了。我可以选择实验室，但是我的研究课题却受到一位病人的支配——卡拉，她的疾病在我生命中留下了印记。

尽管如此，在我即将结束泡在医院全职工作的那段时间，还有很多悸动的时刻提醒我临床医学如何使我惊喜，让我痴迷。一天夜晚，医院周围已经陷入一片安静，只能听到分送晚餐餐具的金属碰撞声，室外空气凝重，大雨将至。在研习员的房间里，我们七个密友正在编写要传给下一批研习员的病人名单。突然，劳伦开始大声地念她在这两年研究中照顾过的逝者名字。她灵机一动，停了一下，在每一个名字后面加了一句话作为追忆。

这是一个即兴的追思仪式，在房间里激起了某种情绪。我也加入其中，开始大声喊出已经去世的病人名并添上一两句话作为悼念。

肯尼斯·阿马尔（Kenneth Armor），62岁，罹患胃癌的内科医生。在他最后的日子里，所有的心愿只是和妻子去度个假，有时间陪陪他的猫。

奥斯卡·费舍尔（Oscar Fisher），38岁，患小细胞肺癌。天生认知能力缺陷，是母亲最爱的孩子。他去世的时候，母亲把念珠绕在他的指间。

当晚我对着名单独坐，回忆那些名字和面孔，直到很晚。如何纪念一个病人？这些人已经成为我的朋友、我的交谈对象、我的老师——就像是另一个家庭。我站在桌旁，好似参加一场葬礼，双耳因为激动而滚烫，双眼充满了泪水。我环视周遭空荡荡的桌子，意识到过去的这两年，是如此迅速地重塑了我们七个人。艾瑞克曾经自以为是、雄心勃勃、机灵过人，如今谦逊有礼、内敛深沉；曾在第一个月开心乐观的埃德温，现在则公然地讨论辞职、情绪悲伤；有机化学家里克开始痴迷于临床医学，迟疑是否要回到实验室；劳伦谨慎而成熟，用玩笑的方式评说肿瘤学让她准确的评论更显活泼。与癌症的遭遇让我们变得圆润，我们就像河里的石头一样被冲去了棱角，磨光、磨亮。

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几天后，我在输液室里遇到了卡拉。她正在和护士们像老朋友一样闲谈。从远处看几乎认不出是她。她第一次到医院时脸色惨白，现在添了几分红润，手臂反复化疗留下的淤青也消失了。她的孩子们恢复了正常生活，丈夫回到了工作岗位，母亲在佛罗里达的家里，卡拉的生活已经接近正常了。她告诉我，女儿偶尔会在噩梦中哭醒。我问这是不是因为她一年来饱受病痛折磨造成的阴影，她果断地摇摇头说：“不。她只是害怕藏在黑暗中的怪兽。”

她从确诊到现在已经一年多了，仍在服用伯切诺和法伯的药（6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤）阻止残留的癌细胞生长。每当回忆起病情最严重的时候，她都会厌恶得颤抖。但是她的体内正趋于正常，逐渐痊愈。她体内的怪兽就像那些旧的淤青正在渐渐消失。

她的血细胞计数从实验室拿回来的时候，显示完全正常，病情继续缓解。这个消息让我既惊讶又兴奋，但我告诉她时还是尽量不动声色地保持谨慎。卡拉像所有的病人一样，对过分的热情持有很重的疑心：认为过度地宣扬小小的胜利可能是为病人作好接受最坏消息的心理准备。但是这次没有怀疑的理由。我告诉她，她的血球计数看起来非常好，今天不需要再做更多的测试了。她知道，对于白血病患者来说，没有消息就是最好的消息。

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那天晚上，我写完记录后，回到了实验室。这里就像一个活跃忙碌的蜂巢。博士后和研究生在显微镜和离心机间穿梭，偶尔辨识出几句医疗词汇或短语，不过实验室方言和医院方言没有多少相似之处，就像去邻国旅行，碰到的人有相似的举止，却说着不同的语言：

“白血病细胞的聚合酶链反应中应该会有这条带。”

“你在什么条件下用的这块胶体？”

“4%的琼脂糖。”

“RNA是在这个离心步骤中分解的么？”

我从恒温箱里拿出一板细胞。培养板上有384个微槽，每一个都小得容不下两粒米。我在每一个槽里放置了200个人类白血病细胞，然后从大量未经测试的化学品中取出特殊的一种加入微槽。作为平行实验，我设置了一片“孪生”培养板作对照——含有200个正常的人类造血干细胞，每个槽里加入了同样的化学物质。

自动显微相机每天会对两片培养板里的每一个槽进行几次拍摄，电脑程序会计算白血病细胞和正常干细胞的数目。这个实验的目的就是要寻找一种化学物质，可以杀死白血病细胞而不伤害正常的干细胞——针对抗白血病的特异性靶向治疗。

我从一个槽里提取了几微升含有白血病细胞的液体，放在显微镜下观察。细胞看起来发胀而且形态异常，细胞核胀大、细胞质边缘很薄，这表明细胞的本质已经开始进行分裂，而且持续以病态、偏执的方式进行分裂。实验室里的这些白血病细胞来自国家癌症研究所，他们培养和研究这些细胞已经接近30年。这些细胞仍然在以可憎的增殖能力生长着，足以证明这种疾病骇人的力量。

从技术上看这些细胞是永生的。这些细胞的源头，那些女性已经死亡30年了。

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早在1858年，魏尔啸就意识到这种增殖的力量。通过在显微镜下观察恶性肿瘤样本，他认识到癌症就是细胞恶性增殖，即细胞受到扰乱后的病态性生长。但是，即使魏尔啸发现并描述了核心异常现象，他仍不能蠡测它的诱因。魏尔啸提出，机体受到损害后出现发红肿胀并激活免疫系统的发炎反应，能引起细胞增殖，导致生成恶性肿瘤细胞这种副产物。他近乎是对的：慢性炎症郁积几十年的确会引发癌变（比如慢性肝炎病毒感染在肝脏中会引发肝癌）。但他没有掌握本质原因。炎症反应是使细胞为了对付外来伤害（例如一种细菌或伤口）而分裂。在癌症中，细胞的自发增殖是由内部信号驱使产生的分裂。魏尔啸把癌症的原因归结于细胞周围被扰乱的生理环境，却没有研究出存在于癌细胞自身真正的干扰力。

距离魏尔啸在柏林的实验室以南200英里处，在布拉格工作的生物学家华尔瑟·弗莱明（Walther Flemming）试图找出引起细胞畸形分裂的原因，不过他的研究对象是火蜥蜴卵而不是人类细胞。要理解细胞分裂必须明确细胞的内部结构。因此在1879年，弗莱明运用苯胺对正在分裂的火蜥蜴细胞进行了染色（苯胺是保罗·埃尔利希曾使用过的一种通用化学染剂）。染色结果表明，一条蓝色丝状物质位于细胞核深处，在细胞分裂前浓缩变亮，成为一片天蓝色的阴影。弗莱明将这种蓝色的物质称为染色体。他明白每一个物种的细胞都有不同数量的染色体（人类有46条，火蜥蜴有14条）。染色体在细胞分裂过程中被复制并平均分配到两个子细胞中，这就使染色体数目在一代代的分裂中保持恒定。但是，弗莱明没有探究出这些细胞中神秘的蓝色染色体更进一步的功能。

如果弗莱明把他的研究镜头从火蜥蜴卵移到魏尔啸的人体细胞样品的话，他可能会在理解癌细胞的根源性异常方面获得重要的理论飞跃。后来是曾任魏尔啸助手的大卫·保罗·冯·汉瑟曼（David Paul von Hansemann）结合他们两人的研究轨迹前行，获得了理论上的突破。冯·汉瑟曼在显微镜下观察用苯胺染色的癌细胞时，发现弗莱明的染色体在癌细胞中染色异常。这些细胞的染色体是分裂、磨损且支离破碎的，它们破碎后又重新组合成为三体一组和四体一组。

冯·汉瑟曼的观察带来了一个意义深远的推论。大多数科学家依旧在癌细胞中寻找寄生物（很多病理学家对贝内特关于自发性化脓的理论念念不忘）。而冯·汉瑟曼提出：真正的畸变发生在癌细胞内部的这些染色体上，也就是在癌细胞本身。

但这究竟是原因还是结果？是癌症改变了染色体，还是染色体的改变促成了癌变？冯·汉瑟曼已经注意到染色体改变与癌症之间存在某种关联。他现在要做的就是通过一个实验用因果关系把它们连接起来。

这个缺失的实验环节在西奥多·鲍维里（Theodor Boveri）的实验室中浮现出来。 鲍维里也曾担任过魏尔啸的助手。像弗莱明致力于研究火蜥蜴细胞一样，鲍维里选择研究简单生物体的简单细胞——那些他在那不勒斯附近被风吹过的沙滩上收集到的海胆卵。像大多数动物王国的卵一样，海胆卵是严格的一雌一雄单配的，一旦单个精子进入卵细胞，卵细胞就会立即形成一个屏障阻挡其他精子的进入。受精完成后，受精卵分裂成两个，然后变成四个，每次分离时，进行染色体复制，并把它们平均地分配到两个子细胞中去。为了破解这种自然的染色体分离，鲍维里设计了一个极不平常的实验阻止海胆的卵子只与一个精子结合。他用化学物质剥去卵子外层的膜，以此强行促使两个精子受精。

鲍维里发现，这种多重受精促成了染色体的混乱。两个精子授精一个卵子，导致每个染色体变为三个，这个数目不可能被平均地分开。海胆受精卵不能在子细胞中恰当地分配染色体数目，于是陷入了疯狂的内部混乱。有非常少的细胞得到正确的36条海胆染色体组合而正常生长，那些染色体组合错误的细胞不能生长或者停止发育，然后出现混乱直至死亡。鲍维里得出结论，染色体肯定带有使细胞正常发育和生长的至关重要的信息。

这个结论使鲍维里产生了一个关于癌细胞异常的主要原因的猜想，大胆但略显牵强。由于癌细胞有明显的染色体畸变，鲍维里提出，这些染色体异常可能是引起癌症病态生长的原因。

鲍维里发现自己又绕回到盖伦的说法，所有的癌症都是由一种共同的异常联系起来的这个长久以来的观念，鲍维里称为“癌的单一病因”。他写道，癌症并非“不同疾病的非自然集合”。相反，所有癌症的背后，都隐藏着一个共同的特征，那就是来自于畸形染色体的共有的异常，因此是内生在癌细胞里面的。鲍维里不能确切地说出内部异常的更深层本质，但是癌的“单一病因”就在于这种混乱之中，不是黑胆汁的混乱，而是蓝色染色体的失序。

1914年，鲍维里在一本名为《关于恶性肿瘤的起源》（Concerning the Origin of Malignant Tumors）的精美的科学小册子上，发表了他论述癌症染色体的理论。他通过事实、幻想和富于启发的猜测把海胆和恶性肿瘤结合在一起。但是他的理论遇到了一个出乎意料的问题，一个无法解释的矛盾。1910年，也就是在鲍维里公布他的理论前四年，就职于洛克菲勒学院的裴顿·劳斯已经证明了鸡的癌症可以由病毒引起，之后这种病毒就被命名为“劳斯肉瘤病毒”（Rous sarcoma virus），或者“RSV”。

核心的问题在于：劳斯的病毒和鲍维里的染色体作为两种病因是互相矛盾的。对于细胞来说，病毒就是病原体，是外源体，是外来的侵入物。而染色体则是内部实体，是埋在细胞深处的内源结构。这两个对立事物不可能是同一种疾病的“统一诱因”。内部结构（染色体）和外部致病原（病毒），怎么能同时造成癌症呢？

在两种理论都缺乏坚实证据的时候，病毒引起癌症的说法似乎更吸引人，更令人信服。1898年，病毒最初作为极小的能引发植物疾病的传染性微生物被分离出来，之后越来越被公认是引起各种动物和人类疾病的诱因。1909年，也就是劳斯分离出致癌病毒的前一年，卡尔·兰德斯坦纳（Karl Landsteiner）表明有种病毒是脊髓灰质炎的诱因。到20世纪20年代早期，实验室分离和培养出引起牛痘和人疱疹感染的病毒更进一步巩固了病毒和人及动物疾病关联的说法。

不可否认的是，对诱因的信念和对治愈的希望是混在一起的。如果病原体是外源的、有传染性的，就更可能找到癌症的治愈方法。詹纳（Jenner）已经证明接种牛痘疫苗可以预防致命的天花，而劳斯关于引发癌症的病毒的发现（虽然是在鸡上）也马上激起了关于肿瘤疫苗的想法。相反地，鲍维里关于癌症是由隐藏在丝状染色体上的神秘问题引发的理论，既缺乏足够的实验证据，又没有可供探索的治愈前景。

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20世纪初，人们对癌细胞机理性的理解仍然悬在病毒和染色体之间，摇摆不定。生物学界对正常细胞的了解却有了天翻地覆的转变。这场革命的种子是由一位近视的隐居修士在修道院里播下的。格里哥·孟德尔（Gregor Mendel）任职于奥地利布尔诺一所孤立的修道院，以种植豌豆为业余爱好。19世纪60年代早期，他独自工作时，注意到他的纯种豆子有一些特征会代代相传，比如豌豆花的颜色、种子的质地、植株的高度。当孟德尔用小镊子把矮株和高株，或者开蓝花植株和开绿花植株进行杂交后，他无意中发现了一个惊人的现象：矮株和高株杂交后，没有产生中间高度的植株，而是获得了高株；皱粒豌豆和圆粒豌豆杂交后只产生了皱粒豌豆。

孟德尔实验的意义影响深远：他提出遗传性状是由独立不可分割的信息包传递的。生物通过转移这些信息包把“指令”从一个细胞传递给后代。

孟德尔只能用描述的方法来展现这些特质或属性，世代相传的颜色、质地或高度，他不能看到，也不能理解究竟是什么使这样的信息代代相传。他用那台原始的光学显微镜没办法看到细胞的内部，也没有能力揭示遗传的机理。他甚至没有给这个遗传单位取一个名字；数十年后的1909年，植物学家把它命名为“基因”。但是这依旧只是一个名字，没有提供任何关于基因的结构与功能的进一步解释。孟德尔的研究留下的这个极具诱惑性的问题，在生物学界悬而未决长达半个世纪之久：基因这种遗传微粒是以怎样的生理或物理形态在细胞之中传递的？

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1910年，纽约哥伦比亚大学的胚胎学家托马斯·亨特·摩根（Thomas Hunt Morgan）发现了答案。像孟德尔一样，摩根也是一位养殖迷，只不过他饲养的是果蝇。在哥伦比亚大学边远角落的蝇房里，他用腐烂的香蕉养了数以万计的果蝇。此外，像孟德尔一样，摩根也发现在果蝇中可传递的特性不可分割地代代相传，比如眼睛的颜色和翅膀的图案都是由父母遗传，而不会混合改变。

摩根又做了另外一项观察，发现一种偶然出现的罕见性状，如白色的眼睛在本质上决定着果蝇的性别：白眼只存在于雄蝇中。但摩根知道，“雄性”这种性别的遗传和染色体相关，所以其基因必定是载于染色体中，一种30年前弗莱明鉴定出的丝状结构。的确，弗莱明最初对染色体性质的大量观察在摩根看来有了意义。在细胞分裂时，染色体被复制，同时基因也被复制，并被传递给下一个细胞，再从一个生物体传至下一个生物。染色体异常造成了海胆在生长和发育过程中的异常，因此异常的基因肯定是功能紊乱的原因。1915年，摩根推动孟德尔遗传理论达成了一个关键性进展：基因存在于染色体上。在细胞分裂过程中，基因通过染色体的传递实现向子细胞的转移。

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对于基因的第三种理解源于纽约洛克菲勒大学的细菌学家奥斯瓦尔德·艾弗里（Oswald Avery）。孟德尔发现基因可以代代相传；摩根证明这是通过染色体传递的。1926年，艾弗里发现在某些细菌中，基因可以在两个生物体间互相传递，从一个细菌到它的临近细菌。即使死了，无生物活性的细菌变成一团化学物质也仍然可以把基因信息传递给活着的细菌。这意味着无生物活性的化学物质负责运送基因。艾弗里把细菌加热灭活，提取其化学成分，通过测试每一种化学成分，了解其转移基因的能力。他和同事在1944年公布了结果：运送基因的是一种化学物质，即“脱氧核糖核酸”（或称DNA）。这种物质先前被科学家所忽视，被当作是一种没有实际作用的细胞填充物，曾被生物学家马克斯·德尔布吕克（Max Delbruck）轻蔑地称为“愚蠢的分子”，竟然成为细胞间遗传信息的核心传输者，是化学界所有分子中最不愚蠢的一种。

到了40年代中期，生物学家发明“基因”这个单词30年后，基因的分子性质逐渐清晰起来。基因在功能上，就是把生物特性从一个细胞运载到另一个、从上一代传给下一代的遗传单位。在物理形态上，基因以染色体的形式存在于细胞内部。在化学成分上，基因是由脱氧核糖核酸组成的。

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但是基因只是携带信息。对于它的功能作用、物理形态、化学成分的理解，亟须一个机理性的认识：遗传信息是如何在细胞内表达出来的？基因做了什么，它是如何做的？

托马斯·摩根的学生乔治·比德尔（George Beadle）把研究对象从摩根的果蝇转移到一种更原始的生物体黏液菌上，以求解答这些问题。比德尔同生物学家爱德华·塔特姆（Edward Tatum）在加利福尼亚的斯坦福大学进行合作后，发现基因携带指令来合成蛋白质——一种复杂的多聚大分子，细胞内的工作主力。

20世纪40年代，科学家发现蛋白质执行细胞内大多数的功能。它们形成酶，催化生化反应的触媒，攸关细胞的生死。它们是其他蛋白质或分子的受体，可以从一个细胞向另一个细胞传递信号。它们可以构成细胞的结构成分，如分子支架，能使细胞以某种特定的空间构型存在。它们能调节其他蛋白质，从而在细胞内形成极小的回路来协调细胞的生命周期。

比德尔和塔特姆发现，基因的工作是提供建造蛋白的蓝图。蛋白质是基因的实现——是由基因的指令而建成的机器。但是，蛋白质并不是直接从基因中产生的。50年代后期，在巴黎工作的贾克·莫诺和弗朗索瓦·雅各布（Francois Jacob）、在加州理工学院的悉尼·布雷内（Sydney Brenner）和马修·梅瑟生（Matthew Meselson），以及在剑桥的弗朗西斯·克里克（Francis Crick），发现基因生成蛋白质需要一个中间步骤，一种叫核糖核酸的分子，也称“RNA”。

RNA是基因蓝图的工作副本，通过RNA，基因才被转译成蛋白质。RNA这个基因的中间副本被称为该基因的信息。遗传信息要通过一系列独立、协调的步骤传递给它的后代。首先，位于染色体上的基因在细胞分裂时被复制并传递到子细胞中，然后，基因以DNA的形式被转录成RNA副本，最后，这个RNA信息被转译成蛋白质。蛋白质是遗传信息的终极产物，行使基因所编制的功能。

借用孟德尔和摩根的例子，阐明细胞信息传递的过程。红眼果蝇有怒火般的红宝石色眼睛，这是因为它们的基因含有这种信息，可以合成红色素蛋白。在每次细胞分裂时，这种基因会发生复制，然后从蝇体转移到卵细胞，再进入子代果蝇的细胞。在后代果蝇的眼细胞中，基因被“解码”，也就是转录成中间的RNA信息。RNA信息再指示眼细胞合成红色素蛋白，因此造就了下一代的红眼果蝇。信息流中的任何干扰都可能中断红眼特性的传递，产生眼睛没有颜色的果蝇。

遗传信息的单向流动——从DNA到RNA，再到蛋白质——从细菌到黏液菌，再到果蝇，再到人类，在活的生物体中普遍存在。20世纪50年代中期，生物学家把它定义为分子生物学的“中心法则”（central dogma）。

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生物学发现的光辉世纪，从1860年孟德尔发现基因，到20世纪50年代晚期莫诺鉴定出RNA对基因的拷贝，照亮了正常细胞的内部研究。但是这些对于癌细胞或者癌症诱因的研究却影响甚微，只有两个搅动人思绪的例外。

第一个例外来自于对人类的研究。19世纪的内科医生已经注意到某些癌症，如乳腺癌和卵巢癌，常有家族病史。单凭这一点并不能证明病因是由遗传所致：家族共有的不仅是基因，还有习惯、病毒、食物、接触的化学物质和神经质行为，这些因素都曾被当作癌症的原因。但是偶尔所见明显的家族遗传（扩展到基因诱发）不容忽视。1872年，在里约工作的巴西眼科医师希拉里奥·德·戈维亚（Hilário de Gouvêa）用外科眼球摘除手术治疗了一个患有罕见眼科癌症的年轻男孩，这种癌被称为“成视网膜细胞瘤”（retinoblastoma，即现在所称的“眼癌”）。这个男孩活了下来，长大成人，并且娶了一个没有癌症家族史的女子。夫妻俩有几个孩子，其中两个女儿都因为双眼得了与其父相同的眼癌而去世。德·戈维亚报道了这个难解的病例。他没有掌握遗传学的语言，但是对于后来的观察者来说，这个病例应该是遗传因素“存在”于基因中并引发癌症。只是这样的病例太少了，很难用实验去检验这个假设，所以在很大程度上，德·戈维亚的报道并没有受到重视。

巴西怪病发生几十年之后，科学家围绕癌症病因的探索再一次与成功失之交臂。20世纪最初十年，哥伦比亚大学的果蝇遗传学家托马斯·亨特·摩根注意到蝇群中偶尔会出现突变体果蝇。在生物学上，突变体的定义是与普通体有区别的生物体。他发现一大群有正常翅膀的果蝇，偶然会生出一个翅膀表面粗糙或边缘残缺的“怪物”。这些突变，就是基因改变的结果，而且它可以代代相传。

但究竟是什么引起了突变？1928年，摩根的学生赫尔曼·约瑟夫·马勒（Hermann Joseph Muller）发现X射线会极大地提高果蝇中突变的比率。在哥伦比亚大学，摩根曾经以自然的方式培养出突变的果蝇。（在细胞分裂复制DNA的过程中，复制的错误偶尔会导致基因意外改变，从而引起突变。）而马勒发现他可以加快这种意外现象的发生。通过用X射线连续照射果蝇，几个月后可以产生成百上千的突变体，数量上远远超过摩根及其同事在20年里大规模培育所产生的突变体。

X射线和突变之间的关系引导摩根和马勒走到了对癌症关键认识的边缘。大家早已知道辐射可以引发癌症。（玛丽·居里的白血病和镭表工人的舌癌就是例证。）既然X射线也会引起果蝇基因的突变，那么癌症会不会是一种突变导致的疾病？既然突变来自基因的改变，那么基因改变是否就是癌症的“单一病因”？

如果摩根和马勒这对师生把两人了不起的科研技术融合在一起，可能早已解开了这个谜题，发现了突变和恶性肿瘤之间的本质联系。可惜曾经的亲密同事，变成了针锋相对的竞争对手。脾气又坏又古板的老摩根拒绝接受马勒的突变理论，认为这只是缺乏创造性的观察结果。反过来，敏感多疑的马勒觉得摩根剽窃了他的想法，卑鄙地夺取了他的成果。1932年，马勒把实验室搬到了德克萨斯州，在附近的小树林吞下了一堆安眠药企图自杀。虽然得救，但一直受困于焦虑和抑郁，影响了后来的科学研究。

摩根对于果蝇的研究和理解人类疾病之间的关联性一直持悲观态度。1933年，摩根由于在果蝇遗传学方面的贡献获得诺贝尔生理学或医学奖（马勒在1946年单独获得诺贝尔奖）。但摩根对于自己的成果与医学的关联性表述得相当谦虚：“在我看来，遗传学对医学做出的最重要的贡献是思维上的。”他认为，在遥远的未来，医学和遗传学会结合起来。他推测：“有可能，医生会叫来他的遗传学家朋友协商会诊。”

但对于20世纪40年代的肿瘤学家而言，“协商会诊”遥不可及。从鲍维里那时起，对引发癌症的内部遗传性因素的寻找就已停滞不前。癌组织上可以清楚地看到病态的细胞有丝分裂，但遗传学家和胚胎学家都不能解释这个关键性的问题：是什么引起了有丝分裂从精细调控的过程发生突然的转变，导致一片混乱？

更深层的失败源于生物学的想象力。鲍维里的想法从海胆大胆地跳跃到癌，还有摩根的想法从豌豆转变到果蝇，部分是因为生物学本身就是从一种生物体跳到另一种生物体，寻找深入贯穿了整个生物界的系统性细胞蓝图。但把同样的蓝图引申到人类疾病上是更具挑战性的任务。在哥伦比亚大学，摩根收集了大量的果蝇突变体，但是，没有一只和真正的人类疾病有丝毫相似之处。关于癌症医生可能会叫来“遗传学的朋友”帮助理解癌症病理生理学的说法，似乎荒诞不经。

20世纪70年代，癌症研究人员才重提基因和突变，但在回归到这种措词以及对癌症真正的“单一病因”的探索之前，他们闯过令人困惑的新生物学的迷阵，耗费了50年的时间。

在病毒的灯光下

不明飞行物、喜马拉雅雪人、尼斯湖水怪和人类癌病毒。

——1974年，《医学世界新闻》（Medical World News），《论被广泛报导和宣传，但是从未有人见过的四大‘未解之谜’》一文

生物化学家亚瑟·科恩伯格（Arthur Kornberg）曾经开玩笑说，现代生物学早期的研究方式就像寓言故事里那个在路灯下疯狂寻找钥匙的人，路人问他是不是掉在这个地方了，他回答说其实是丢在家里了。但他却一直在路灯下寻找，因为“这里的灯光最明亮”。

在现代生物学的黎明前，科学家很难在生物体上做实验，操作的结果也难以预测，因此对实验对象的选择极其有限。实验只能在最简单的目标生物上进行：果蝇、海胆、细菌、黏液菌，因为那里的“灯光”是最明亮的。

在癌症生物学上，劳斯肉瘤病毒是唯一被灯光照亮的。诚然，这种病毒很罕见，它让鸡产生的也是一种罕见的癌症 ① 。但这也是在活体上引发真正癌症的最可靠的方法。癌症研究人员知道，对于人类癌症来说，X射线、煤烟、香烟烟雾和石棉，代表了更为普遍的风险因素。他们也听说了那个奇怪的巴西家族的病案，那个家族似乎是在基因上携带了眼癌。但是，劳斯肉瘤病毒能让人在实验室环境下操控癌症，这一优点独一无二，因此它站在了舞台的中心，吸引了所有的目光。

裴顿·劳斯的人格威力进一步加强了对研究劳斯病毒的呼吁。他像一只斗牛犬，极具说服力，又固执己见，他已经对自己的病毒产生了一种父亲般的感情，不愿意接纳其他任何理论。劳斯承认，流行病学家提出的外源致癌物和癌症有关（1950年，多尔和希尔发表的研究，清楚地表明了吸烟与肺癌病例增加有关系），但这并没有为致癌原因提供任何机理上的解释。劳斯认为，病毒是唯一的答案。

于是，到20世纪50年代早期，癌症研究人员已经分成了三个不相上下的阵营。劳斯带领着病毒学家，宣称是病毒引发了癌症，尽管在对人的研究中还没有发现这样的病毒。流行病学家如多尔和希尔，认为是外源化学物质引发癌症，尽管他们不能提供对理论或结果的机理性解释。第三派是西奥多·鲍维里的传人，站在最远的外围。他们只有薄弱的间接证据，证明细胞内的基因可能会引起癌症，既没有流行病学家那样有效的人体数据，也没有病毒学家对鸡实验的精细见解。强大的矛盾孕育着伟大的科学。这里的严重分歧直指癌症生物学的中心。人类癌症是否由传染源引发？还是由外源化学物质造成的？或是由内部基因导致的？为什么这三派科学家检查完同一头大象之后，却对其基本结构给出如此天壤之别的意见呢？

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1951年，年轻的博士后研究员，病毒学家霍华德·特明（Howard Temin）来到加利福尼亚帕萨迪纳（Pasadena）的加州理工学院，研究果蝇遗传学。他性情急躁，却富于想象力，很快就厌倦了果蝇。于是他转换研究领域，去了罗纳托·杜尔贝科（Renato Dulbecco）的实验室研究劳斯肉瘤病毒。杜尔贝科是一位温文尔雅、讲究规矩的卡拉布里亚贵族，以略带贵族气息的淡泊态度管理他在加州理工学院的实验室。特明在这里如鱼得水——杜尔贝科想要距离，特明想要独立。特明和其他几位年轻科学家（其中就包括后来在《科学美国人》上发表那篇《抗癌之战》文章的作者约翰·凯恩斯）在帕萨迪纳找到了一所房子，用沉重的公用大锅烹调非同寻常的菜肴，然后口若悬河地探讨生物学难题，直到深夜。

在实验室里，特明也正烹调着一项与众不同但几乎注定要失败的实验。到了20世纪50年代后期，人们了解了劳斯肉瘤病毒只能在活鸡上产生肿瘤。特明和哈里·鲁宾（Harry Rubin）密切合作，想研究出病毒如何将普通细胞转变成癌细胞。为了实现这个目标，他们需要一个极度简化的体系，一个没有鸡和肿瘤的体系，类似于在培养皿中养细菌。因此，特明想象着在培养皿中制造癌症。1958年，在杜尔贝科实验室的第七年，他成功了。他把劳斯肉瘤病毒加在培养皿中一层普通的细胞上，感染使得细胞不受控制地疯狂增殖，迫使它们形成了包含着上百个细胞的扭曲的小细胞团，特明称之为“病灶”。他推论，“病灶”代表着萃取出的癌症的本质的、基本的形式：细胞无限制地失控生长，即病理性有丝分裂。特明凭借丰富的想象力，着眼于细胞的微小团簇，把它们想象成致人死亡的扩散性全身疾病的本质。他认为，细胞和它与病毒的相互作用，包含了推动这种恶性过程所有必要的生物元素。恶魔就出自于生物体本身。

特明现在可以利用培养皿中的癌，来完成那些在过去几乎不可能用整个动物进行的实验。1959年，他完成了第一次实验，得到了意想不到的结果。通常，病毒感染细胞制造更多的病毒，然后侵染更多的细胞，但是它们并不直接影响细胞本身的基因组成（即DNA）。比如流感病毒，感染肺细胞，然后产生更多的流感病毒，但它并不在我们的基因中留下永久的印记；病毒消失后，我们的DNA完好无损。然而，劳斯病毒的表现却与众不同。劳斯肉瘤病毒在侵染细胞后，就物理性地附着在细胞DNA上，从而改变细胞的基因组成——它的基因组有了变化。特明写道 ② ：“这种病毒，在某些结构上及功能上，成了细胞基因组的一部分。”

“一种病毒基因的一份DNA拷贝，会在结构上附着在一个细胞的基因上。”这一观察结果引起了特明和杜尔贝科的兴趣。同时它还引起了一个更有趣的理论问题。在病毒中，基因有时候是以中间体RNA的形式携带的，某些病毒已经省掉了原始的基因DNA拷贝形式，而是把基因组保持在RNA形式上，一旦病毒感染细胞，就可以直接转译成病毒蛋白。

特明从其他研究者那里得知，劳斯肉瘤病毒就是这样一种RNA病毒。但是，如果病毒基因是作为RNA开始启动的，那么它的基因是怎样转变成DNA的？分子生物学的“中心法则”不接受这种转换。该法则认定：生物信息只会顺着单行道，从DNA到RNA再到蛋白质。特明想弄清楚，究竟RNA是如何像特技一般地合成了自己的DNA拷贝，沿着生物信息的单行道逆向而行的？

特明跳出了规则的束缚，如果数据不符合法则，那么需要改变的就是法则，而不是数据。他假定劳斯肉瘤病毒具有一种特殊性质，一种在其他任何活的生物体中所没有的属性：它可以把RNA转变为DNA。在正常细胞中，DNA向RNA的转换被称为“转录”。因此这种病毒（或者被侵染的细胞）一定具有相反的能力——反转录。25年后，病毒学家迈克尔·毕晓普（Michael Bishop）回忆说：“特明有这种想法，但是他的证据是间接的，经不起推敲的，因此难以让人心悦诚服，除了嘲笑和痛苦，这个假说让他一无所获。”

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最初，特明连自己都无法说服。他提出了一个大胆的假设，但他需要证据。1960年，特明破釜沉舟把实验室搬到了位于威斯康星州的麦卡德尔研究室。麦迪逊不同于加州理工学院，那是个冰天雪地的偏远之隅。在那里，身心都与世隔绝，但这正是特明需要的。他不知不觉间站在了分子革命的边缘，他想要安静。他每天沿着湖边小路散步，常常置身于厚厚的积雪之中，心里构思着实验，设想着证明这种信息流的逆转。

RNA转为DNA，光是想想就让他兴奋不已：可以逆转历史的分子，可以倒转不断向前流动的生物信息的分子。为了证明这样一种过程的存在，特明需要在试管中分离出能反转录的病毒酶，然后证明它可以由RNA制造出DNA副本。60年代初期，特明为了研究这种酶，雇了一名日本博士后学生水谷聪（Satoshi Mizutani）从病毒感染的细胞中提纯出反转录酶。

水谷聪带来了大灾难。一位同事回忆说，他根本就不是做细胞生物学家的材料，总是污染细胞、感染培养基、让培养皿中长出真菌球。特明心灰意冷，把他调到了一个不涉及细胞的项目。如果水谷聪不能操作细胞，可以试着从被病毒感染的细胞中提取化学物质，再从化学物质中提炼酶。这次换岗发挥了水谷聪的天资：他是一位天赋杰出的化学家。一夜之间，他在可以把RNA转化成DNA的劳斯肉瘤病毒的细胞提取物中，测出了时隐时现的微弱的酶活性。当他把RNA加入这种细胞提取物时，可以“看到”它合成出了DNA副本，也就是反转录。特明得到了他的证据，劳斯肉瘤病毒不是普通的病毒，它可以反向书写基因信息：它是一种逆转录病毒。 ③

在波士顿的麻省理工学院，另一位年轻的病毒学家戴维·巴尔的摩（David Baltimore）也找到了RNA到DNA转换过程的线索，虽然是在另一种不同的逆转录病毒中。巴尔的摩才华横溢，性格傲慢却非常专心。20世纪40年代，他在缅因州的科学夏令营结交了霍华德·特明。当时，特明担任助教，巴尔的摩是学生。后来，他们各自独立发展了近十年，然而在知性的道路上却不断地交叠。当特明正在麦迪逊探索劳斯肉瘤病毒中的反转录时，巴尔的摩已经开始收集真凭实据，证明自己的逆转录病毒也含有一种可以将RNA转换成DNA的酶。同样，他距离分离出这种酶，也只有几步之遥。

1970年5月27号的下午，也就是特明发现了RNA到DNA转化酶的初步证据的几周后，他飞到休斯敦参加第十届国际肿瘤会议，呈交了自己的工作成果。第二天早晨，特明步行前往休斯敦市政中心的凹陷形礼堂，他的演讲标题“在RNA病毒复制过程中DNA的作用”，刻意表现得乏味平淡。报告只有短短的15分钟，房间里主要是肿瘤病毒专家，许多人已经哈欠连天。

但是，当特明开始展示他的成果时，听众如梦初醒。正如一个研究员回忆的那样：表面上“全都是非常枯燥乏味的生物化学……特明带着一贯单调的高亢鼻音演讲，丝毫没有流露任何激动之情”。但是，从这些枯燥单调的内容结晶出的是这个报告的重要性。特明不仅仅是在讨论病毒，他是在有条不紊地废除生物学的一项基本法则，听众开始鼓噪不安。直到特明讲到一半的时候，全场肃然起敬，鸦雀无声。听众中的科学家兴奋地记着笔记，潦草的笔记填满了一页又一页。特明回忆说：一走出会议室，“就看到人们在打电话……打给他们实验室的人”。他宣布已经在受病毒感染的细胞中鉴定出了被长久关注的酶的活动，这使得这一理论几乎笃定不疑。RNA可以制造DNA，致癌病毒的基因组可以成为细胞基因实实在在的一部分。

次日清晨，特明返回麦迪逊，发现他的实验室已经被电话留言淹没，其中最紧急的来自戴维·巴尔的摩，他已经从会议上得知了一些关于特明的消息。特明回电给巴尔的摩。

“你知道在病毒粒子中有（这种酶）？”巴尔的摩说。

“我知道。”特明说。

一直以来保持非常非常低调工作的巴尔的摩被震惊了。

“你怎么知道？”

“我们找到了它。”

巴尔的摩也找到了它，他也已经从病毒粒子中鉴定出了RNA到DNA的酶的活动。两个独立工作的实验室，得到了同样的结果。特明和巴尔的摩都忙着去发表他们的观察结果。1970年的夏天，他们像双胞胎一样的报告，背靠背地刊登在同一期《自然》期刊上。

特明和巴尔的摩在各自的论文中，提出了关于逆转录病毒生命周期的新理论。他们推测，逆转录病毒的基因在细胞外以RNA的形式存在，当这些RNA病毒侵染细胞时，它们用自己的基因制造出DNA副本，整合到细胞的基因中。这种DNA拷贝被称为“前病毒”，转录成新的RNA副本，这样病毒就像凤凰涅槃一样重生，形成新的病毒。病毒因此不断地改变状态（从RNA到DNA再到RNA），在细胞的基因组内循环往复，无休无止。

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癌症学家马上认可特明的研究是对癌症的机理性解释，但临床肿瘤医生却极大地漠视这项成果，这无疑代表了当时的主要矛盾。特明在休斯敦的报告只是癌症盛会的一小部分，法伯和弗雷都从波士顿飞过去参加。然而，这次会议却成为癌症治疗和癌症科学之间鸿沟难越的缩影。这间会议室里在讨论化学疗法和外科手术，而另一间则在商讨病毒的致癌作用，仿佛在癌症世界的中央树起了一扇屏风，让病因和疗法分置两边。几乎没有科学家或者临床肿瘤学家穿梭于这两个彼此隔离的世界。弗雷和法伯回到波士顿，他们对于治疗癌症的想法并没有重大改变。

但是对于某些参加会议的科学家而言，如果把特明的成果推向合理的极端，就为癌症机制提出了有力的解释，为治疗指出了明确的路径。哥伦比亚大学病毒学家索尔·施皮格尔曼（Sol Spiegelman）以无限的热情和充沛的精力为人所知，他听了特明的演讲后立刻形成了一个重大理论，这个理论非常符合逻辑，施皮格尔曼几乎可以将它变为现实。特明已经提到RNA病毒可以进入细胞，用自己的基因形成DNA副本吸附在细胞基因组上。施皮格尔曼相信，尽管这个过程的机制还是未知的，但它可以激活病毒基因，活化的病毒基因会诱导被侵染的细胞增殖，引发病理性有丝分裂，即癌症。

这个解释的确很诱人。劳斯关于癌症起源的病毒理论将与鲍维里的内部遗传学说结合起来。特明已经表明，该病毒可以成为附着在细胞基因上的内生因素，于是内部失常和外源感染都成为癌症的病因。麻省理工学院的癌症生物学家罗伯特·温伯格（Robert Weinberg）回忆道：“施皮格尔曼只花几分钟就皈依了‘癌症病毒’的新宗教，在出席特明报告的第二天，他就回到了在纽约哥伦比亚大学的实验室，重做特明的实验。”

施皮格尔曼迫不及待地去证明逆转录病毒引发了人类癌症。温伯格回忆说：“这成了他全神贯注的当务之急”。这种痴迷很快就有了成果。施皮格尔曼需要证明人类癌症中埋藏着逆转录病毒基因。经过快速而又辛苦的工作，在他检测的几乎每一种癌症中，都发现了逆转录病毒的痕迹，包括白血病、乳腺癌、淋巴癌、恶性毒瘤、脑瘤、黑色素瘤。20世纪50年代发起的寻找人类癌症病毒的“特殊病毒癌症项目”（SVCP）垂死挣扎了20年，现在立即起死回生： 这里，终于发现了数以千计的期盼已久的癌症病毒。SVCP源源不断地把资金投入施皮格尔曼的实验室，这是两个疯狂行为的完美结合——无穷的经费点燃了无限的热情，反之亦然。施皮格尔曼在癌细胞中对逆转录病毒寻找得越多，投入的经费也就越多。

然而最后，施皮格尔曼的努力却在系统上出现了缺陷。在疯狂搜寻人类癌症逆转录病毒时，他过分地推进试验，以致“看到了”不存在的病毒或病毒痕迹。70年代中期，当美国其他实验室试着去重复这项实验时，却找不到施皮格尔曼所说的病毒。结果表明，只有一种癌症是由人类逆转录病毒引起的——加勒比海某些地区的一种罕见的地方性白血病。温伯格写道：“众望所归的人类病毒悄悄地消失在黑夜之中……特殊病毒癌症项目花费掉数以亿计的美元……也没能让它出现。火箭，从来没有离开过发射台。”

施皮格尔曼关于人类逆转录病毒的猜想对错参半：他在错误的细胞类型中寻找正确种类的病毒。逆转录病毒后来被证明是另一种疾病的诱因，而非癌症。1983年，施皮格尔曼死于胰腺癌，那时他已经听说在纽约和旧金山的男同性恋和输血者中爆发了一种奇怪的疾病。在他去世一年后，怪病的病因终于在纽约被鉴定出来，那是一种名为HIV的人类逆转录病毒。

① 其他引起癌症的病毒，例如SV40和人类乳头瘤病毒HPV，最后分别在1960年和1983年被发现。

② 特明的叙述是推测出来的，但是有他可靠的生物学直觉。RSV基因对细胞基因组结构性的附着，在几年后得到了权威性的证明。

③ 术语“逆转录病毒”（retrovirus）是由后来的病毒学家创造的。

猎杀sarc

你知道，蛇鲨是一种可怕的怪物。

——路易斯·卡罗尔（Lewis Carroll）

索尔·施皮格尔曼完全迷失在寻找致癌的人类逆转录病毒的征途中。他的困境有鲜明的时代特征：20世纪70年代早期，癌症生物学、国家癌症研究所，和定向的特殊病毒癌症项目计划都曾热切地指望人类癌症逆转录病毒的存在，因此这种病毒未能如期出现，就让他们感觉仿佛自己身上的一部分特质和想象力被切除了一样。如果人类逆转录病毒不存在，一定是另一些神秘机制导致了人类的癌症。猛烈撞向病毒感染致癌的钟摆以同样的猛烈摆向另一边。

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到20世纪70年代中期，特明也同样把逆转录病毒排除在人类癌症的病原体之外。发现逆转录确实颠覆了细胞生物学的中心法则，但并没有推进对人类“癌变”的更进一步了解。特明知道，病毒基因可以将自己附着在细胞基因上，但是，这并不能解释病毒是如何引发癌症的。

当再一次面临理论和数据之间的分歧时，特明又一次站在了最薄弱的证据基础上，提出另一项大胆猜测。特明主张：施皮格尔曼和逆转录病毒搜寻者把类比和事实两相混淆，也把信使和信息混为一谈。劳斯肉瘤病毒可以通过向细胞中插入病毒基因来引发癌症，这证明了基因改变可以引发癌症。但是特明指出，基因改变未必源于病毒，病毒只不过是把信息带到细胞里。为了理解癌症的起源，需要鉴定出来的是肇事的信息，而不是信使。癌症病毒的搜寻者再次回到他们灯下的病毒那里，带着新的思考：细胞内的病理性有丝分裂的病毒基因是什么？以及该基因和细胞内部突变有怎样的联系？

20世纪70年代，一些实验室开始将目标转向这种基因。幸好劳斯肉瘤病毒基因组里只有四个基因。当时，加利福尼亚是癌症病毒研究的温床，病毒学家史蒂夫·马丁（Steve Martin），彼得·沃格特（Peter Vogt）和彼得·迪斯贝格（Peter Duesberg）培养出了劳斯病毒的突变体，可以正常复制但是不再形成肿瘤，表明引发肿瘤的基因已经被破坏。通过分析这些突变病毒中发生改变的基因，这些人士最终准确地发现劳斯肉瘤病毒的致癌能力来自于病毒中的一个单个基因，被称为“src”（念作“sarc”），是恶性肿瘤（sarcoma）的缩写。

因此，src就是特明谜题的答案，就是劳斯肉瘤病毒携带的“致癌信息”。沃格特和迪斯贝格去除或灭活了病毒中的src，发现缺乏src的病毒，既不会诱导细胞增殖，也不会引发转录。他们推断，src是劳斯肉瘤病毒在演化过程中获得的某种畸形基因，被引到正常细胞中。它被称为致癌基因，——一种能导致癌症的基因 ① 。

科罗拉多大学雷·埃里克松（Ray Erikson）实验室的一项偶然发现，进一步阐明了src的作用。20世纪60年代早期，特明发现逆转录病毒的时候，埃里克松是麦迪逊的研究生。他在加利福尼亚大学继续追踪src基因的发现进程，从那时起就执迷于src的功能。1977年，埃里克松和马克·科利特（Mark Collett）、约翰·布鲁日（John Brugge）一起工作，着手解密src的功能。埃里克松发现，src是一种不同寻常的基因，它编码了一种蛋白质，该蛋白最突出的功能，就是通过给其他蛋白质链上一个小的化学分子（磷酸基）来改变它们。实质上，就是为它们打上一个精致的分子标签 ② 。的确，科学家已经在正常细胞中找到了大量类似把磷酸基依附在其他蛋白质上的酶，这些酶被称作“激酶”。很快，科学家发现它们在细胞里就像分子的总开关一样。磷酸基依附到一个蛋白质上，就像“打开”这一开关，激活了蛋白质的功能。通常，一种激酶“打开”另一种激酶，尔后再打开另一种激酶，以此类推。信号在这个链式反应的每一步都被放大，直到许多这样的分子开关被置于“打开”的状态。大量开启的开关汇聚产生一种有力的内部信号，传给细胞来改变它的“状态”，例如从不分裂的状态转入分裂。

src激酶是一种典型但极富推进力的激酶 ③ 。由病毒src基因产生的蛋白质非常强大而且极度活跃，会磷酸化周围的任何物质，包括细胞里许多至关重要的蛋白。src不加选择地进行磷酸化，“打开”了大量的分子开关。在src的作用下，激活的一系列蛋白质最终影响了那些控制细胞分裂的蛋白质，src以这种方式强迫细胞从不分裂变为分裂，最后诱导了加速的有丝分裂，这就是癌症的特征。

20世纪70年代后期，生物化学家和肿瘤病毒学家共同努力，对src基因转变细胞的能力得出了较为简单的观点。劳斯肉瘤病毒引发鸡的癌症，是因为src基因进入细胞，编码出极度活跃、过度旺盛的激酶，这种激酶“开启”了一连串的细胞信号，使细胞不停地分裂。所有这些都体现出研究工作的尽善尽美、一丝不苟。但是这些研究没有涉及人类癌症逆转录病毒，似乎和人类癌症没有任何直接关联。

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然而，不屈不挠的特明仍然认为src病毒可以解开人类癌症的秘密。在他心里还有一个谜题尚待解决：src基因的进化起源。一种病毒如何“获得”如此强力干扰性的基因？src激酶是发狂的病毒激酶吗？还是病毒利用少量的其他基因合成的激酶，就像东拼西凑的炸弹一样？特明知道，进化可以从旧基因中产生新的基因，但劳斯肉瘤病毒从哪里找到了一种必要的基因成分，从而使鸡细胞癌变呢？

在加州大学旧金山分校，高居该城市山坡上的一座建筑里，病毒学家J·迈克尔·毕晓普全神贯注地探究着病毒的src基因的进化起源。毕晓普出生于宾夕法尼亚的乡下，父亲是路德教会的牧师。他在盖茨堡学院学过历史，后来彻底转变人生轨迹，进入了哈佛大学医学院。在麻省总医院实习后，受训成了一位病毒学家。20世纪60年代，毕晓普搬到加州大学旧金山分校，建立了实验室探究病毒。

当时的加州大学旧金山分校医学院还是一所鲜为人知、停滞落后的医学院。毕晓普和人共用的办公室占据着一个小角落，房间异常狭窄拥挤，以致他的同事要站起来才能让他走到自己的办公桌前。1969年夏天，当时在加利福尼亚徒步旅行的哈罗德·瓦缪斯（Harold Varmus）敲响了毕晓普办公室的门。瓦缪斯来自国家卫生研究院，是个长得瘦高、满怀自信的研究员。他询问毕晓普自己是否可以加入他的实验室研究逆转录病毒，当时，办公室拥挤得几无立足之地。

瓦缪斯是来加利福尼亚探险的。他原本是文学专业的研究生，之后迷上了医学，在纽约哥伦比亚大学获得了医学博士学位，后来又在国家卫生研究院学习病毒学。像毕晓普一样，瓦缪斯也是学术上的漫游者，从中世纪文学漫歩到医学再到病毒学。路易斯·卡罗尔的《猎鲨记》（Hunting of the Snark）讲述了这样的故事：一群乌合之众组成的猎人经历了一场痛苦的历程去诱捕疯狂的隐形生物蛇鲨，这场狩猎完全是个错误。20世纪70年代早期，当瓦缪斯和毕晓普着手探究src基因的起源的时候，前途渺茫，其他科学家笑称这项研究为“猎杀sarc”。

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瓦缪斯和毕晓普采用了简单的技术发起他们的搜寻，这种方法有一部分是索尔·施皮格尔曼在20世纪60年代发明的。他们的目标是找到与病毒的src基因渊源相似的细胞基因，从而找到src基因的进化前体。DNA分子通常像阴和阳一样以互补的双链形式存在，被强大的分子间作用力“粘在”一起。双链如果被分离开，每一条链可以结合在另外一条结构互补的链上。如果给一个DNA分子加上放射性标记，当它与互补分子结合的时候就会把放射性同时传递给后者。这样通过测定放射量就可得知两者结合的能力。

70年代中期，毕晓普和瓦缪斯开始利用这种“黏合”反应，用病毒的src基因寻找它的同源基因。src是一种病毒基因，两人只是希望在正常的细胞里找到src的片段或碎片——致癌的src基因的祖先或远亲。但这次搜寻很快就发生了令人困惑的转变。瓦缪斯和毕晓普在正常细胞中没有找到src遗传上的第三或第四代表亲，而是找到了与它几乎完全相同的版本，稳定地存在于正常细胞的基因组里。

瓦缪斯和毕晓普与黛博拉·斯佩克特（Deborah Spector）及多米尼克·施特赫林（Dominique Stehelin）合作检测了更多的细胞：鸭细胞、鹌鹑细胞和鹅细胞。src基因一再地在这些细胞中出现，与src基因紧密相关的同源基因散播在整个鸟类王国中；每次瓦缪斯的团队上下搜寻进化的分支时就会发现某种src的变体回望着他们。不久后，加州大学旧金山分校的团队开始加快节奏，在多个物种中寻找src的同源基因，他们在野鸡、火鸡、老鼠、兔子和鱼的细胞里都找到了src。在萨克拉门托公园新生的鸸鹋细胞里有src，羊和牛的细胞里也有。最重要的是，人细胞里也同样存在。瓦缪斯在1976年的一封信里写道：“src……无处不在。”

然而，存在于正常细胞中的src基因和病毒的src基因是不相同的。纽约洛克菲勒大学的日本病毒学家花房秀三郎（Hidesaburo Hanafusa）将病毒src基因和正常细胞的src基因进行对比，发现两种形式的src基因在遗传密码方面存在着重大差别。病毒src带有严重影响其功能的突变，它的蛋白质一如埃里克松在科罗拉多发现的病毒src蛋白一样，是一种被扰乱而过度活跃的激酶，它不停地用磷酸基团标记蛋白质，从而为细胞分裂提供一种持久的“开启”信号。正常细胞的src蛋白具有同样的激酶活性，但远没有这么活跃，在细胞分裂过程中严格地遵守“开启”和“关闭”。与之相反的病毒src蛋白则是被永久激活的开关，正如埃里克松描述的“就像一台自动装置”把细胞变成了分裂机器。病毒src这种致癌基因，是超速运转的正常细胞src基因。

这些结果逐渐导出一个强有力的理论，足以解释数十年来的各种观察：致癌基因的前体src基因，可能是细胞内生的。病毒src基因可能是由细胞src基因演化来的。逆转录病毒学家们长期以来认为，病毒将活化的src引入正常细胞内，把它们转化成了恶性肿瘤细胞。但是，src基因并非起源于病毒，而是起源于一种存在于所有细胞中的前导基因。比喻来说，癌症生物学长达数十年的探求，从一只鸡开始到一颗蛋结束，蛋就是所有人类细胞中都存在的祖先基因。

于是，劳斯肉瘤病毒就是这场不可思议的进化事件的产物。特明已经表明，逆转录病毒不断往返穿梭于细胞的基因组：RNA到DNA到RNA。在这个循环过程中，病毒可以获得细胞基因的碎片，携带它们从一个细胞到另一个细胞。劳斯肉瘤病毒很可能从癌细胞中获得活化的src基因，然后把它带入病毒基因组，产生更多的癌细胞。实际上，这种被归于癌细胞的病毒不过是一位偶然的快递员，被癌细胞寄生的寄生物。劳斯错了，但错得漂亮。病毒确实引发了癌症，但它们通常是通过篡改细胞内生的基因而完成的。

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科学往往被描述为一个重复和累积的过程，谜题一个个被逐步解开，每一步都为更大的构想贡献一些模糊的影像。但在科学上要提出一个真正强大的新理论，一味重复是远远不够的。它不仅是以单一的像素式的步骤解释观测结果或现象，而是让整个视野豁然开朗，就好像看一个谜题自行解开。

瓦缪斯和毕晓普的实验恰恰对肿瘤遗传学产生了这种画龙点睛的作用。他们实验的重要意义在于：致癌基因的前体，也就是毕晓普和瓦缪斯所称的“原癌基因”是正常的细胞基因。化学物质或X射线引发的突变导致癌症，并不是因为向细胞里“插入”外源基因，而是因为激活了内源的原癌基因而达成的。

劳斯在1966年写道：“大自然有时似乎带有一种讽刺性的幽默感。”劳斯肉瘤病毒的最后教训也是最讽刺性的，它已经诱惑生物学家误入歧途近60年了，其中最悲催的一位就是施皮格尔曼。幸好，错误的路径最后绕回到了正确的终点：从病毒的src到细胞src，再到这种正常细胞基因组中普遍存在内部原癌基因的概念。

在路易斯·卡罗尔的诗里，猎人们最终捕获了虚伪狡诈的蛇鲨，但它却不是外来的野兽，而是一位被派出抓蛇鲨的猎人。这和癌症如出一辙，癌基因来自于人类自身的基因组。希腊人使用“onkos”形容肿瘤的确有先见之明。癌症天生就“搭载”在我们的基因组中，等待着被激活。而我们注定在基因里携带着这种致命的负担，这就是我们自己遗传的“onkos”。

1989年，瓦缪斯和毕晓普由于发现逆转录病毒致癌基因的细胞起源而荣获诺贝尔奖。在斯德哥尔摩的宴会上，瓦缪斯回想起当年学习文学专业的生活，朗诵了史诗《贝奥武夫》（Beowulf） ④ 中的几句，概述那个勇士屠龙的故事：“我们还没有杀死我们的敌人——癌细胞，还没有从它身上扯下它的巨爪，”瓦缪斯说，“在我们的冒险里，我们只是用新的方法更清晰地看到我们的怪物，并描述了它的鳞片和尖牙——这些方法揭示出癌细胞就像格伦德尔一样，是正常自我的扭曲版本。”

① 术语“致癌基因”（oncogene）是在1969年早期，在缺乏证据的情况下由国家癌症研究所的科学家罗伯特·许布纳（RobertHuebner）和乔治·托达罗（GeorgeTodaro）创造的。

② 迈克·毕晓普的实验室位于加州大学旧金山分校，亚特·莱文森（ArtLevinson）也在那里发现了这种磷酸化反应；会在后面的内容里有所涉及。

③ 基因编码蛋白质，但是有时候会用同样的名称表示基因（ src）和它的蛋白（ src激酶）。生物学家通过上下文判断一个名称表示的是基因还是它的蛋白。

④ 有记载的最早的一部英国文学作品。——编者注

树林里的风

那吹过混沌世界细细的风，

像细致精巧的刻刀，嵌入楔形刀片……

——D. H. 劳伦斯（D. H. Lawrence）

1976年夏天的进展彻底重组了癌症生物学的世界，使基因再一次回到了癌症生物学的中心。哈罗德·瓦缪斯和迈克尔·毕晓普的原癌基因理论提供了第一个令人信服、综合全面的致癌理论。这个理论解释了辐射、煤烟和香烟烟雾这些多种多样而且看起来似乎没有联系的损害，为何都能通过引发突变，激活细胞内的致癌基因前体，最终引发癌症。这个理论阐明了布鲁斯·埃姆斯提出的致癌物和诱变剂间的特殊联系：化学物质导致DNA突变引起癌症，是因为它们改变了细胞的原癌基因。这个理论澄清了为什么在吸烟者和非吸烟者中可能出现相同类型的癌症，只是发生的比率不同：吸烟者和非吸烟者细胞里都有相同的原癌基因，但吸烟者得癌症的比率更高，是因为烟草中的致癌物提高了这些基因的突变率。

人类癌基因究竟长什么样？肿瘤病毒学家已经在病毒中找到了src基因，随后在细胞中也找到了src基因；在人类细胞基因组中肯定还散布着其他内源的原癌基因。

遗传学有两种不同的方式可以“看到”基因。第一种方式是结构上的：基因可以被想象成实体结构，正像摩根和弗莱明最初想象的那样，是沿着染色体排列的DNA片段。第二个方式是功能上的：正如孟德尔所说，基因可以被想象成从上一代传到下一代的特性的遗传。1970年到1980年的十年间，癌症遗传学就在这两盏灯下“看”致癌基因。两种想法都会加深对致癌作用机理上的了解，促使这个领域越来越接近对人类癌症核心分子畸变的理解。

首先考虑的是结构，也就是解剖学。1973年，当瓦缪斯和毕晓普开始从事他们对src的初步研究时，芝加哥一位血液学家珍妮特·罗利（Janet Rowley）看到了人类癌症基因的实物形态。罗利的专长是研究细胞内染色体的染色模式，从而定位癌细胞中的染色体畸变。她驾轻就熟的染色体染色技术，既是一门科学也是一门艺术。它同时也是一种过时的艺术，就像在数码印刷时代描绘蛋彩画一样。正当癌症遗传学急匆匆去探索RNA、肿瘤病毒和致癌基因的世界时，罗利却专注于把这门学科拖回到它的根源，回到被鲍维里和弗莱明染成蓝色的染色体上。再次与时代潮流背道而驰，她选择研究的是慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，简称CML），也就是班尼特所说的声名狼藉的“血液化脓”。

费城曾有一个病理学家二人组研究过CML，罗利的研究就建立在这些先前的工作基础上。20世纪50年代晚期，皮特·诺威尔（Peter Nowell）和大卫·亨格福德（David Hungerford）已经在这种白血病中找到一种不同寻常的染色体：其癌细胞总有一条缩短的染色体。人体细胞由46条染色体配成23对，每一对分别来自父母双方。在CML细胞里，诺威尔发现第22号染色体中有一条的前端被去掉了，发现了它的位置之后，他把这种异变体称为“费城染色体”（Philadelphia chromosome）。但是诺威尔和亨格福特不明白这种被斩首的染色体是如何形成的，或者它丢失的头去哪里了。

罗利继续着这项研究，开始在她的CML细胞中探索无头染色体。她把精心染色后的CML染色体放大了几千倍的图片习惯性地铺开在餐桌上，俯身观察这些图片，寻找臭名昭著的“费城染色体”缺失的片段，结果发现了一种模式。22号染色体缺失的前端已经结合到别的地方，即9号染色体的顶端。而且9号染色体的一个片段也反过来连接到了22号染色体上。这种遗传事件被称为“易位”，就是染色体的两个片段突然调换了位置。

罗利检查了一个又一个CML病例。发现每一个病例的细胞里都有同样的易位。从冯·汉瑟曼和鲍维里起，癌细胞的染色体畸变就已经广为所知，而罗利的研究结果提出了更深刻的一点。癌症不是无序的染色体混乱，而是有规律的染色体混乱：在特定形式的癌症里，有特定而且相同的突变存在。

染色体易位可以把之前位于不同染色体上的两个基因融合在一起，形成被称为“嵌合体”的新基因，比如9号染色体的“头部”与13号染色体一个基因的“尾部”融合在一起。罗利推测，CML易位形成了这样一种嵌合体，但她不了解这种新型嵌合怪物的特性和作用，她只是证明了人类癌细胞可能存在一种新奇而独特的基因改变，凭借异常的染色体结构暴露行踪，后来人们发现这是一种致癌基因。

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20世纪70年代早期，在加利福尼亚理工学院受训过的遗传学家阿尔弗雷德·克努森（Alfred Knudson）在休斯敦也“看到”了人类致癌基因，不过他是从另一个不同的角度。

罗利通过研究癌细胞染色体的形态结构使致癌基因形象化。克努森则修道式地专注于研究基因的功能。基因是遗传单位：它们把遗传特性一代一代地传递下去。克努森推断，如果基因引发了癌症，那么他可能会捕获到癌症的遗传模式，就像孟德尔曾通过研究豌豆花色和株高的遗传而掌握了基因的理念一样。

1969年，克努森搬到了位于德克萨斯州的安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center），在那里，弗雷瑞克已经为儿童癌症建立起一个蓬勃发展的临床中心。克努森需要一种“模式癌症”，一种其内含的遗传模式会揭示出致癌基因是如何发挥作用的遗传性的恶性肿瘤。他很自然地选择了成视网膜细胞瘤，这种古怪罕有的眼癌是德·戈维亚在巴西发现的，具有在同一家族中世代遗传爆发的显著趋势。

成视网膜细胞瘤是一种特别残酷的癌症，不仅由于它攻击儿童，还由于它攻击的是童年时期最为重要的器官：这种肿瘤长在眼睛里。有些受害的孩子在周围的世界开始变得模糊不清时被确诊，也有些孩子会在照片里意外地被发现癌症，当患儿的眼睛被照相机的闪光照亮时会发出像灯下猫眼般诡异的光，暴露藏在晶状体后面的肿瘤。如果不予以治疗，肿瘤会从眼眶慢慢向后蔓延到视神经，然后爬进大脑。主要的治疗方法就是用高剂量的伽玛辐射灼烧肿瘤，或者进行外科手术摘除眼球，留下一个空荡荡的眼窝。

成视网膜细胞有两种不同的变异型，一种是遗传的“家族性”类型，另一种是偶发型。德·戈维亚已经鉴定了这种家族性类型。患有这种家族性或遗传性类型疾病的孩子，可能有很明显的家族病史，父亲、母亲、表亲、兄弟姐妹和亲属都患有此症，而且通常双眼都长出肿瘤，就像德·戈维亚在里约的那个病例一样。但肿瘤也会出现在没有家族病史的孩子当中。患有偶发型的孩子没有任何家族病史，而且通常只长在一只眼睛里。

这种遗传模式引起了克努森的兴趣，他想知道是否可以用数学分析辨别出偶发型和遗传性在发展过程中存在的细微差异。他进行了最简单的实验：把偶发型病童分到一组，遗传性的分到另一组。然后克努森仔细查看了他们的旧病例，把这两组的发病年龄列成表格，绘制出两条曲线。有趣的是，他发现这两组患者发病“速度”不同。遗传性成视网膜细胞瘤，癌症发作迅速，一般出生后2～6个月就被诊断出来。偶发型成视网膜细胞瘤通常在出生后2到4年才会出现。

为什么同样的疾病在不同的孩子中有不同的发展速度？克努森运用从物理学和概率论中借鉴的数字和一次方程式，在这两组中建立了癌症的发展模型。他发现数据符合一种简单的模式。在遗传性成视网膜细胞瘤患儿中，形成癌症只需要一个基因变化，而在偶发型患儿中则需要两个基因变化。

这又带来了另一个令人费解的问题：为什么引发家族性的癌症只需要一个基因改变，而在偶发型里则需要两个基因改变？克努森领悟到一个简洁的解释。他回忆说：“2是遗传学家最喜欢的数字。”每一个正常人体细胞的每条染色体都有两个副本，因此每个基因也有两个副本。每一个正常细胞肯定有两份正常成视网膜细胞瘤基因Rb的副本。克努森推断，要发展偶发型成视网膜细胞瘤，两份Rb基因都必须因变异而去活，因为同样的细胞中要积累两个独立的突变，才会在年龄稍长后发病。

与此不同的是：遗传性成视网膜细胞瘤的患儿天生就有一个有缺陷的Rb基因。在他们的细胞里，已有一个基因副本存在缺陷，只需要一个额外的基因突变，细胞就能感受到这种变化，并开始分裂；因此这些孩子容易患癌症，而且他们的癌症发展更迅速，形成了克努森在统计图形里看到的“快速”的肿瘤。克努森把这一套解释称为癌症的二次突变假说。对于某些致癌基因，刺激细胞分裂而引发癌症需要两次突变的“打击”。

克努森的二次突变假说是对成视网膜细胞瘤遗传方式的一个有力说明，但是乍看之下，它似乎不符合癌症最初分子上的解释。回想一下，src基因只需要一个单一的激活副本就能开启不受控制的细胞分裂。克努森的基因需要两个。为什么src发生单一的突变就足够激发细胞分裂，而Rb需要两个？

答案就在于两种基因的功能不同。src在细胞分裂中激活了一项功能。正如雷·埃里克松和花房秀三郎所发现的，src的突变合成了一种不能遏制自己的功能的细胞蛋白，一种不知满足、极度活跃的激酶，它超速运作，激发永久的细胞分裂。而克努森的Rb基因执行着相反的功能；它抑制细胞增殖，而正是这样一种基因的失活（凭借二次突变打击）引发了细胞分裂。因此，正如克努森所称，Rb是一种癌症抑制基因，与src的功能相反，它是“抑癌基因”。

他写道：“这两类基因显然在儿童癌症的根源里至关重要。一类是致癌基因，通过反常的或高亢的活动发挥作用……另一类是抑癌基因（或曰肿瘤抑制基因），在肿瘤形成时是隐性的，当其两个正常的副本被改变或除去时，就会产生癌症。有些人在种系中携带着这样一种突变，体细胞只需要一次突变，就很容易受肿瘤影响。有些孩子种系里尽管没有携带这种突变，也会由于两次体细胞突变而患上肿瘤。

这是一个精彩的、单纯从统计推理中得出的十分机敏的假说。克努森并不了解他幻想出的抑癌基因的分子特性，也从来没有通过观察癌细胞去“看”这些基因；他从未进行过生物学实验来捕获Rb。像孟德尔一样，克努森只是从一种统计的角度解释他的基因。他说他推测出了它们的存在，“就像看到树的摇动，就知道风来了”。

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20世纪70年代晚期，瓦缪斯、毕晓普和克努森开始通过把致癌基因和抑癌基因的协调作用结合在一起，来描述癌细胞的核心分子畸变。克努森提出，癌基因可以分成两类。“正面”基因，比如src，是正常细胞基因突变的激活体。但是在正常细胞中，只有当细胞接收到相应的生长信号时，这些基因才会促进细胞分裂。在突变类型中，这些基因被迫进入永久的极度活跃状态，引发了不受控制的细胞分裂。运用毕晓普的类比来说，激活的原癌基因就像车上被卡住的油门一样，被油门卡住的细胞在细胞分裂的小路上横冲直撞，有丝分裂无法停止，持续不断地分裂再分裂。

“负面”基因，比如Rb，可以抑制细胞分裂。在正常细胞中，这些抑癌基因或者说肿瘤抑制基因为细胞增殖提供“刹车”，当细胞接收到相应的信号时停止细胞分裂。在癌细胞中，这些刹车发生突变后已经失活了。再次借用毕晓普的类比，在没有刹车的细胞里，找不到有丝分裂“停车”的信号。于是，细胞再一次地罔顾所有的停止信号，进行分裂并且一直分裂下去。

两种异常状态，激活的原癌基因和失活的肿瘤抑制基因（“油门卡住”和“刹车失灵”），都代表了癌细胞中核心分子的缺陷。毕晓普、克努森和瓦缪斯都不知道究竟多少这样的缺陷最终引发了人类的癌症，但他们认为，正是这些缺陷的汇集触发了癌症。

冒险性预测

他们只能看到自己或者彼此的影子，由火光映射在山洞的另一面墙上。

——柏拉图（Plato）

科学哲学大师卡尔·波普尔（Karl Popper）创造了“冒险性预测（risky prediction）”一词来描述科学家验证未经证实的理论的过程。波普尔提出，好的理论会产生有风险的预测。它们冒着不会发生，或被证明是错误的真正风险，预言某个意料之外的事实或事件。如果这个意料外的事实被证明是真的，或者事件真的发生了，理论就赢得了可信度和稳健性。牛顿以对万有引力的理解准确地预言了1758年哈雷彗星的返回，他的重力理论也得到了最引人注目的验证。爱因斯坦的相对论，在1919年通过观测到来自遥远星球的光线由于太阳的质量而发生了“弯曲”，一如该理论的方程式里所推测的那样，被证明是正确的。

20世纪70年代晚期，瓦缪斯和毕晓普提出的癌变学说也产生了至少一个这样的“冒险性预测”。他们已经证明了致癌基因的前体（原癌基因）存在于所有的正常细胞中，并且在劳斯肉瘤病毒里找到了src原癌基因被激活的版本。他们还提出这种内部基因的突变引发了癌症。但是，他们仍缺少一个关键的证据。如果瓦缪斯和毕晓普是正确的，那么这种原癌基因的突变体一定存在于癌细胞中。可是直到目前为止，虽然其他科学家已经从逆转录病毒里分离出各种各样的致癌基因，却仍没有人从癌细胞中分离出激活的、突变的致癌基因。

正如癌症生物学家罗伯特·温伯格所说：“分离这样一种基因，就像走出一个阴影密布的洞穴……先前科学家只能间接看到致癌基因，现在却能看到鲜活的基因活在癌细胞里。”

罗伯特·温伯格尤其想从阴影中摆脱出来。在一个大病毒学家的时代，他经受了成为一名病毒学家的训练：60年代，他在索尔克研究院（Salk Institute）杜尔贝科的实验室工作，从猴病毒中分离DNA研究它们的基因。1970年，当特明和巴尔的摩发现了逆转录酶时，温伯格仍然在工作台上，辛苦地纯化从猴病毒中提取的基因。六年后，当瓦缪斯和毕晓普已经公布发现细胞src时，温伯格一如既往地在病毒中提纯DNA。他感觉自己好像落入了一片永恒的阴影，周围名人环绕，自己却默默无名。逆转录病毒革命带着所有的神秘和奖赏悄悄地离他而去。

1972年，温伯格搬到麻省理工学院，在与巴尔的摩实验室几门之隔的一间小实验室里研究致癌病毒。他说：“系主任认为我完全是个傻瓜，一个乖傻瓜，一个努力工作的傻瓜，但仍然是傻瓜。”温伯格的实验室在学院死气沉沉的荒凉角落，一栋60年代野兽派风格的建筑里，整栋楼共用一部嘎嘎作响的电梯。查尔斯河已经远到从窗户看不见了，但又近得在冬天里吹来阵阵寒风，穿透四方庭院。大楼的地下室通过隧道连到一个不通风的房间里，那里是给其他实验室配制钥匙和修理机器的地方。

实验室，也可以成为一台机器。在科学界，与其说这是赞赏之词倒不如说是贬低之语：一个效率高、运转快、技术完备的实验室就像一支机器人管弦乐队，虽然能奏出音调完美的曲子，但终究不是音乐。到20世纪70年代中期，温伯格已经在同事中颇具声望，大家认为他是一位谨慎认真、技术高超的科学家，只是缺少引导。温伯格感觉到自己的工作停滞不前，他需要的是一个简单明确的问题。

1978年2月的一个早晨，波士顿迎来了那场恶名远扬的暴风雪，温伯格等来了清晰的问题。在上班的路上，公共交通已经瘫痪。温伯格戴着一顶橡胶帽，穿着雨鞋，决定走过狂风大作的朗费罗大桥，从家里赶往实验室，他缓慢地在雪泥中挪动着脚步。漫天大雪完全遮盖了风景，吸收了所有的声音，在内心创造出一种静谧、催眠般的感觉。当温伯格穿过结冰的河流时，他想到了逆转录病毒、癌症和人类癌基因。

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温伯格知道，这么容易分离并确认src是一种致癌基因，是因为劳斯肉瘤病毒仅有四个基因，在逆转录病毒的基因组里，致癌基因几乎触手可及。癌细胞则恰恰相反，有大约两万个基因。在这么多的基因中寻找致癌基因，希望渺茫。

但致癌基因顾名思义有种特质：它可以激发正常细胞进行无限制的细胞分裂。特明已经在他的培养皿实验中，利用这种性质诱导细胞形成了“细胞病灶”（foci）。温伯格在思考致癌基因时，也不断地回顾这种特征。

温伯格推测，癌细胞的两万个基因中绝大多数应该是正常的，只有少数是突变的原癌基因。现在假设可以把癌细胞中所有的两万个基因不论好坏美丑全部转移到两万个正常细胞中，让每一个细胞都获得一个癌细胞的基因。那么正常的没有突变的基因，基本不会对细胞产生影响，但偶尔有一个细胞会获得致癌基因，然后受到信号刺激，开始无穷无尽地生长繁殖。复制10次后，这些细胞会在培养皿上形成很小的一簇；分裂12次后，小簇会形成一个可见的“细胞病灶”，癌症就被萃取成了这种原始、基本的形式。

这场暴风雪是对温伯格的洗礼：他终于摆脱了逆转录病毒。如果癌细胞内存在激活的致癌基因，那么把这些基因转移到正常细胞里，就应该诱导这些正常细胞分裂增殖。数十年来，癌症生物学家已经凭借劳斯肉瘤病毒将激活的src引入细胞中，从而激发了细胞分裂。但温伯格绕开了劳斯的病毒，他要确定致癌基因是否可从癌细胞直接转移到正常细胞中。走下大桥，雪花依然围着他飞舞，他发现自己站在一个无人的十字路口，只有一闪一闪的交通灯。他穿过路口，直奔癌症中心。

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温伯格首先面对的挑战是技术上的：怎样才能从癌细胞中，把DNA转移到一定数量的正常细胞中呢？幸运的是，在那停滞不前的十年里，他已经在实验室里辛苦地练就了熟练的技能。他选择的DNA转导法从癌细胞DNA的提纯开始，数克DNA从稠密丛毛状像凝乳的悬浮细胞提取物中沉淀出来。然后把它们剪成上万个片段，每一个片段带有一或两个基因。要把DNA转移到细胞中需要一个载体，一种能将DNA塞入细胞内部的分子。温伯格在这里变了一个戏法。DNA能与化学物质磷酸钙盐结合，形成极小的白色微粒。这些粒子在被细胞吸收的同时也吸收了结合在磷酸钙上的DNA片段。这些DNA和磷酸钙的微粒被洒在培养皿中生长的正常细胞的表面，像白色雪花飞舞萦绕的玻璃雪球，生动再现了温伯格在波士顿联想过的基因暴风雪。

当DNA暴风雪被洒在细胞上，并被它们吸收转化时，温伯格就预见了一个简单的实验。获得致癌基因的细胞会开始放纵地生长，形成细胞病灶。温伯格将分离这种细胞病灶，提纯那些诱导了增殖的DNA片段，以此就能获得一个真正的人类致癌基因。

1979年夏天，温伯格实验室的研究生施嘉和（Chiaho Shih）开始设法在15种不同的小鼠癌细胞中快速找出使正常细胞产生细胞病灶的DNA片段。施嘉和干脆利落、深藏不露、脾气急躁，是个难以琢磨的人，他常常偏执于自己的实验。他也很固执：同事们记得，当他与温伯格意见不一致时，就会故意加重自己的口音，假装听不懂英语，但平时他能轻松自如地运用。施嘉和还是一个天生的完美主义者。他在实验室里从前辈那里学到了DNA转染技术，但更重要的是，他对细胞有一种本能的直觉，类似于园丁对正常生长与异常生长的直觉。

施嘉和在培养皿中培养了大量正常细胞，每周从他的癌细胞板上提取基因洒在正常细胞上。实验室里堆积了一盘又一盘转染的细胞。就像温伯格在河上步行时得到的灵感一样，施嘉和也很快发现了一个重要的初步结果。他发现，转移小鼠癌细胞中的DNA到正常细胞，总会在正常细胞里形成细胞病灶，证明通过这种方法可以找到致癌基因。 ①

温伯格和施嘉和既兴奋又困惑，进行了一次更大胆的改良实验。到目前为止他们一直用小鼠的癌细胞提取DNA。现在他们要改变策略和试验的物种，转向人类癌细胞。温伯格回忆说：“既然我们要这么辛苦才能捕捉到一个真正的致癌基因，我们认为不如直接在真正的人类肿瘤中捕捉它。”施嘉和到达纳-法伯癌症研究所，带回了由死于膀胱癌的老烟民厄尔·詹森（Earl Jensen）身上取出的癌细胞系。来自这些细胞的DNA被剪切成片段，然后转染到正常细胞系里。施嘉和在他的显微镜下，检查一盘又一盘的细胞病灶。

实验又一次成功了。就像小鼠癌细胞系一样，培养皿中出现了明显的、失去抑制的细胞病灶。温伯格推动施嘉和去找到可以将正常细胞转变成癌细胞的准确基因，赶着分离和鉴定第一个人类本身的致癌基因。

温伯格很快发现这场比赛还有其他的竞争者。在城市另一端的法伯研究所，特明从前的学生杰夫·库珀（Geoff Cooper）也证明了来自癌细胞的DNA可以诱导细胞的转化，同样的还有在纽约的美国冷泉港实验室的迈克尔·维格勒（Michael Wigler）；在国家癌症研究所默默无闻的西班牙研究员马里亚诺·巴巴西德（Mariano Barbacid）也发现了来自另一种癌细胞系的DNA片段能转化正常细胞。1981年深冬，四个实验室都开始向终点冲刺。次年早春，分别找到了它们搜寻的基因。

1982年，温伯格、巴巴西德和维格勒各自发表了他们的发现，并对结果进行了比较。这是一个出乎意料的强有力的汇聚：三个实验室都从各自的细胞中分离出了相同的DNA片段，包含一种称为ras的基因 ② 。像src一样，ras也是所有细胞中都存在的一种基因，此外，同src一样，正常细胞中的ras基因和存在于癌细胞中的ras基因，在功能上截然不同。在正常细胞中，ras基因要转译一种被严格控制的蛋白质，这种蛋白质就像一个被精心调好的开关一样，可以“开启”和“关闭”。 正如瓦缪斯和毕晓普的预测：ras基因在癌细胞中发生了突变，尔后编码出一种疯狂活跃的被永久地锁定在“开启”位置的蛋白质。这种突变体蛋白质不可遏止地产生一种信号促使细胞分裂，并且持续分裂。ras就是人们长期寻觅的人类“本身的”致癌基因，它终于活生生地在癌细胞中被捉到了。温伯格写道：“一旦我们克隆了癌症基因，世界就会在我们脚下。”对致癌作用的新见解和新的治疗进展，就会接踵而来。然而，就像温伯格后来写道那样：“这完全是一个美妙的白日梦。”

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1983年，温伯格从癌细胞中提纯出突变的ras的几个月后，雷·埃里克松因在src基因活动和功能方面的研究成果前往华盛顿，接受享誉全美的通用汽车奖。同时获奖的还有改善了白血病治疗方法的汤姆·弗雷。

这是一个辉煌灿烂的夜晚。在华盛顿宴会厅举办了一场高雅的烛光晚宴，然后是贺词和敬酒。科学家、医生和政界，包括许多从前的拉斯克派 ③ 在内，全都聚集在铺着亚麻桌布的桌旁。话题不时地转向致癌基因的发现和有疗效的化疗法的发明。但这两个话题似乎发生在彼此封闭孤立的不同星球，就像十多年前特明在休斯敦那场会议上的情况一样。弗雷因为治疗白血病而获奖，埃里克松则因为鉴定出重要致癌基因的功能而获奖，仿佛这两个奖项颁给了两个毫不相干的工作领域。埃里克松回忆道：“我不记得有临床医生热情地去与癌症生物学家接触，整合关于癌症这两极的知识。”癌症领域里病因和治疗各占半边天，不分彼此地接受了盛情款待，然后坐上各自的出租车，在夜色里分道扬镳。

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ras的发现帮助癌症遗传学家完成了一项挑战：他们已经从癌细胞中提纯出突变的致癌基因。但它同时也开启了另一个挑战。克努森的“二次突变假说”也制造了一个危险的预测：成视网膜细胞瘤的癌细胞包含了两个失活的Rb基因副本。温伯格、维格勒和巴巴西德已经证明瓦缪斯和毕晓普是正确的。现在，必须有人通过分离出传说中的“肿瘤抑制基因”，并证明在成视网膜细胞瘤中该基因的两个副本都已失活，来肯定克努森的预测。

但是，这个挑战同时也带来了一个在概念上奇特的扭曲。肿瘤抑制基因本质上就是因为它们的缺席而发生效用的。致癌基因发生突变时，为细胞提供一种“开启”信号使其生长。而与此对应的是，当肿瘤抑制基因产生突变时，会清除细胞生长的一个“关闭”信号。温伯格和施嘉和的转染实验之所以成功，是因为致癌基因可以引发正常细胞不受控制地分裂，因此形成了细胞的“灶”。但抗癌基因被转染进细胞后，却不可能指望它生成细胞的“反灶”。温伯格写道：“我们要如何才能捕捉到这些像幽灵一样躲在黑幕后面影响细胞的基因呢？”

20世纪80年代中期，癌症遗传学家已经看见成视网膜细胞瘤“黑幕”后面的阴影轮廓。遗传学家运用由珍妮特·罗利倡导的技术分析成视网膜细胞瘤癌细胞的染色体，证明了Rb基因“生活”在第13对染色体上。但是，一条染色体中包含了成千上万个基因。从这么巨大的基因集合中分离出单个基因，特别是一个只有失活时功能才会彰显的基因，似乎是一件不可能完成的任务。设备完善的大型专业实验室，包括韦伯斯特·卡夫尼（Webster Cavenee）在辛辛那提的实验室、布伦达·加利（Brenda Gallie）在多伦多的实验室和温伯格在波士顿的实验室，都在疯狂地寻找能分离Rb的方法。但是，这些努力都陷入了停滞。温伯格回忆：“我们知道Rb住在哪里，但是我们不知道Rb是什么。”

从温伯格的实验室穿过查尔斯河，由眼科医师转行的遗传学家萨德·德里亚（Thad Dryja）也加入了对Rb的搜寻。德里亚的实验室位于麻省医院眼耳科六楼。这家眼科医院以眼疾的临床研究而著名，被当地的医界同行戏称为“眼球”。但它在实验室的研究上却没什么名气。温伯格的怀特黑德研究所拥有最先进的技术力量，包括可以测定成千上万DNA样品序列的机器，还有可以深入细胞核心的高倍荧光显微镜。而“眼球医院”则与之形成了强烈的反差：它还骄傲于在涂漆的木橱窗里展示19世纪的眼镜和镜片，放任自流地落在了时代的后面。

同样，德里亚也不像是一位癌症遗传学家。80年代中期，他结束了在波士顿医院眼科的临床研究后，就到小镇另一头的儿童医院科学实验室研究眼疾的遗传。作为一名对癌症有兴趣的眼科医师，德里亚有一个明确的目标：成视网膜细胞瘤。但即使这位根深蒂固的乐观主义者在考虑搜寻Rb的时侯也犹豫不决。“布伦达·加利和韦伯斯特·卡夫尼都停止了他们（克隆Rb）的尝试。这是一段缓慢的、令人沮丧的时光。”

德里亚带着一些关键性的假设开始寻找Rb。他知道，正常人类细胞每条染色体有两个副本（除了性染色体），分别来自父亲和母亲，总共有23对染色体，总数是46条。因此，每个正常细胞都有两个Rb基因的副本，分别位于第13号染色体的两个副本上。

假设克努森的“二次突变假说”是正确的，那么每一个眼部肿瘤应该在Rb基因上发生两次独立的失活性突变，每条染色体上分别发生一次。德里亚知道突变有很多种形式，可能是激活基因的DNA发生微小的改变，也可能是基因上巨大的结构缺失，延伸到染色体的很长一段。既然必定是Rb基因失活而引发成视网膜细胞瘤，因此德里亚推断：负责此事的突变很可能是一次基因删除事件。毕竟，要使基因瘫痪并失活，删除一大段可能是最快、最原始的方式。

德里亚怀疑，在大部分成视网膜细胞瘤中，Rb基因两个副本的两次缺失位于基因的不同部分。由于突变是随机发生的，两次突变恰恰位于基因同一区域的概率，类似于掷有一百个面的骰子出现两次六点一样难。通常其中一种缺失会“打击”基因的前端，而另一种可能“打击”后端（不管哪种情况，作用的结果是相同的——使Rb失活）。因此在大部分肿瘤中，这两次“打击”是不对称的，影响的是两条染色体上基因的两个不同部位。

但是，即使是百面的骰子被掷了很多次后，也会连续出现两次六点。德里亚认为很少会碰到一种肿瘤，两次突变恰好都删除了两条姐妹染色单体上基因的相同部分。如果发生这种情况，这段染色体会在细胞中完全缺失。如果德里亚能找到一种方法，可以鉴定成视网膜细胞瘤细胞中第13号染色体上完全消失的片段，他就能马上登陆Rb基因。这是最简单的战略：要找到功能缺失的基因，德里亚就要寻找结构上的缺位。

为了识别出这样一种缺失的片段，德里亚需要13号染色体的结构标记——被称为探针的小段DNA，沿着染色体的长度排成一条线。他可以利用瓦缪斯和毕晓普在20世纪70年代用过的“黏附”反应，对之稍作改动，运用这些DNA探针去探究：如果肿瘤细胞中存在DNA片段，它就会黏附；如果片段不存在，DNA探针就不会黏附，从而鉴定出细胞中缺失的片段。德里亚已经收集了一系列这种探针，但更需要的是他独有的资源：一个大型冷冻肿瘤储藏库。在两条染色体的Rb基因中找到一种共有的缺失，机会渺茫，所以他必须在大量的样品集合中测试，才可能找出一个。

这正是德里亚对抗多伦多和休斯敦的大型专业实验室所具有的优势。实验室的科学家很少会冒险去实验室外寻找人体样本。临床医生德里亚，则有满满一冰箱的样品。他带着收藏家那种童稚的欢喜说：“我着迷似地收藏肿瘤，在病人和医生中散布正在寻找成视网膜细胞瘤病例的消息。每当出现一个病例就会有人说 ‘把德里亚那个家伙叫来’，然后我就会开车或者坐飞机，甚至走路去拿样品，把它们带到这儿。我甚至记住了病人的名字。由于这种病在家族中出现，我会去他家拜访询问是否有兄弟姐妹或表亲患有成视网膜细胞瘤。有时，我甚至比医生还先知道（他们患有肿瘤）。”

德里亚周复一周地从肿瘤中提取染色体，然后在染色体中使用探针装置进行搜寻。如果探针结合了，它们通常会在胶质上发出信号；如果探针未找到目标，信号就是空白的。一天早上，德里亚来到实验室，把先前十几个筛选过的肿瘤印迹板对着窗户，从左到右一条条机械地看过去，就像一位读谱的钢琴家。突然，他在一个肿瘤中看到了一个空白区。他称为H3-8的探针在那个肿瘤的两条染色体中都缺失了。他感到一阵狂喜，但瞬间又陷入不安。“就在那一刻，我有了一种感觉，基因已经胜券在握。我已经在成视网膜细胞瘤上成功登陆。”

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德里亚已经找到了肿瘤细胞中所缺失的一段DNA。现在，他需要在正常细胞中找到相对应的片段，从而分离出Rb基因。越接近尾声，越充满危险，德里亚就像一位处在极限的特技演员一样。他那只有一间房的实验室里，紧张的弦绷到了极致。他的基因分离技巧不足，资源有限。要分离这段基因，他需要寻求帮助，所以他又做了另一次冒险。他听说温伯格实验室的研究员也在寻找成视网膜细胞瘤基因。显而易见，此时他面临两个选择：要么与温伯格合作，要么尝试独自分离这个基因，然后完全输掉这场比赛。

温伯格实验室中设法分离Rb的科学家是史蒂夫·弗兰德（Steve Friend）。他是一位天性快乐、有专业造诣的分子遗传学家，聪明透顶且平易近人。曾经有朋友在聚会上随口向德里亚提起过他对Rb的兴趣。德里亚有日益充盈的肿瘤样品库藏可供研究；与他不同的是，弗兰德收集了一批正常细胞——Rb基因完整无缺。弗兰德的方法是找到存在于正常视网膜细胞中的基因，然后试着鉴定那些在成视网膜细胞瘤中的异常基因。这恰是与德里亚相对的逆向研究。

对德里亚来言，这两种途径的互补性显而易见。他已经鉴定出肿瘤中缺少的一段DNA。那么弗兰德和温伯格现在能把完好无缺保持全貌的基因从正常细胞中拉出来吗？他们规划了两个实验室可能的合作方案。1985年的一个早晨，德里亚亲手攥着他的探针H3-8，几乎是一路跑过朗费罗大桥（如今这座桥已经成为癌形成研究的康庄大道），奔向弗兰德位于怀特黑德的实验室。

弗兰德做了一个快速实验来检测德里亚的探针。他再次利用了DNA的“黏附”反应，捕获并分离出附着于H3-8探针的正常细胞的基因。不出所料，分离出的基因“生活”在第13号染色体上。当德里亚在他的肿瘤样品储藏库中进一步测验候选基因时，发现了完全符合克努森十多年前所假设的事实：成视网膜细胞瘤细胞的两个基因副本都发生了失活——两次打击，而正常细胞基因则含有两个正常副本。弗兰德分离出的候选基因无可争议地就是Rb。

1986年10月，弗兰德、温伯格和德里亚在《自然》上发表了他们的结论。这篇文章是对温伯格ras论文阴阳之说的完美补充，分离了激活的原癌基因（ras）和鉴定出抑癌基因（Rb）。温伯格写道：“十五年前，克努森表明至少需要两个遗传事件才能引发肿瘤的形成，从而为研究成视网膜细胞瘤的肿瘤形成提供了理论基础。我们已经分离出明显可以代表这类肿瘤抑制基因之一的（人类基因）。”

Rb在正常细胞中做什么仍然是一个未解之谜。人们发现，Rb的名字完全是一个误称。Rb（成视网膜细胞瘤基因）不仅在罕见的儿童眼部肿瘤里发生突变。90年代初期，科学家在其他癌症检测上测试德里亚、弗兰德和温伯格所分离出的基因时，发现Rb在成年人的肺部、骨骼、食道、乳房和膀胱癌中广泛地产生突变。Rb像ras一样，几乎出现在每一个分裂的细胞中，而且它在大量的恶性肿瘤中失活，因此，称其为“成视网膜细胞瘤基因”极大地低估了这个基因的影响力、深度和威力。

“成视网膜细胞瘤基因”编码一种同名的Rb蛋白质，它有一个很深的分子“袋”，主要作用是连接一些其他的蛋白，然后把它们紧紧地密封在那个袋子里，防止它们激活细胞分裂。当细胞决定分裂时，它会给Rb加上磷酸基团标签（一种可以使基因失活的分子信号），然后迫使蛋白质释放它的伙伴。因此Rb充当了细胞分裂的守门人，每次细胞分裂被激活时，它就打开一连串重要的分子闸门，当细胞分裂完成时再立刻关闭它们。但Rb的突变钝化了这种功能，致使癌细胞感知其闸门永久开启，因此持续分裂。

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对ras和Rb这两个致癌基因和抑癌基因的克隆，是癌症遗传学上扭转乾坤的时刻。1983年到1993的十年间，在人类癌症中许多其他致癌基因和抑癌基因（肿瘤抑制基因）很快被鉴别出来：myc、neu、fos、ret、akt（都是致癌基因），和p53、VHI、APC（都是肿瘤抑制基因）。致癌基因的偶然载体逆转录病毒被抛到九霄云外。人们认识到，瓦缪斯和毕晓普关于致癌基因是被激活的细胞基因的理论，对许多形式的癌症是广泛正确的。而且二次突变假说，也就是肿瘤抑制基因是两条染色体都需失活的基因这一假说，也被证实在癌症中是普遍适用的。癌发生的一个通用理论框架逐渐清晰起来。癌细胞是破损、失常的机器。致癌基因是卡住的油门，而失活的癌症抑制基因则是失灵的刹车 ④ 。

20世纪80年代晚期，另外一系列过去的研究起死回生，进一步发现了与癌症相关的基因。从1872年德·戈维亚报道巴西家族眼部肿瘤开始到现在，遗传学家又发现了一些疑似携带癌症基因的家族。这些家族的故事承载着一个熟悉而悲惨的魔咒：癌症世代纠缠着他们，在父母子孙中一再出现。在这些家族史里有两个很突出的特点。首先，遗传学家发现每个家庭的癌症类型是有限的，而且往往是一成不变的：结肠癌和卵巢癌会在某一家族呈现家族性遗传；乳腺癌和卵巢癌则在另一个家族中遗传；恶性毒瘤、白血病和神经胶质瘤会在其他家庭中遗传。其次，相似的形式常常在不同的家族中再现，说明有共同的遗传综合征。在林奇综合征 ⑤ 家族，代代都会一再出现结肠癌、卵巢癌、胃癌和胆癌。在佛美尼综合征家族，则有反复发生的骨骼和内脏的恶性肿瘤、白血病和脑瘤。

20世纪80年代和90年代，癌症遗传学家运用强大的分子遗传学技术，克隆并鉴定出一些与癌症相关的基因。这些家族性的癌基因中，有很多是肿瘤抑制基因，如Rb，尽管偶尔也会发现致癌基因。大多数这种综合征候群十分罕见。但偶尔遗传学家也会发现癌症易感基因的改变在一般人群中十分常见。这当中最惊人的可能就是BRCA-1，这种基因使人有强烈地倾向患上乳腺癌和卵巢癌，它是由遗传学家玛丽·克莱尔·金（Mary Claire-King）首先提出的，然后最终由马克·什科尔尼克（Mark Skolnick）团队在麦利亚德基因科技制药公司（Myriad Genetics）克隆出来。在选中的人群中，高达1%的妇女有BRCA-1（我们会在后面文章中提到），使之成为已发现在人类身上最常见的癌症相关基因之一。

到90年代早期，癌症生物学的这些发现终于跨越了裴顿·劳斯的鸡肿瘤和真正的人类癌症之间的鸿沟。但是，纯粹主义者仍在抱怨。罗伯特·科赫那执拗的幽灵仍然纠缠着癌症的遗传理论。科赫制定的法则提出，一种作用物要被确定为某一疾病的“病因”，它必须符合三个条件：（1）存在于患病的有机体内；（2）可以从患病有机体中被分离出来；（3）当从患病有机体中被转移到第二个宿主时，可以重新形成疾病。致癌基因已经具备了前两个条件，它们存在于癌细胞，而且可以从癌细胞中被分离出来，但还没有人证明癌基因本身能自行制造出动物体内的癌症。

20世纪80年代中期，癌症遗传学家做了一系列卓越的实验达到了科赫的最终标准。1984年，研究干细胞的生物学家发明了一种新技术，可以向早期小鼠胚胎中引入外源性基因，然后由这些改造过的胚胎生出活的小鼠。这使他们制造出 “转基因小鼠”，就是有一个或多个基因被人为地永久修改了的小鼠。癌症遗传学家抓住了这个机会。首先转移到老鼠体内的基因包括一种在淋巴癌细胞中发现的致癌基因c-myc。

哈佛大学的菲利普·莱德（Philip Leder）团队通过运用转基因小鼠技术，改变了小鼠的c-myc基因，但他们做了一点调整：他们很聪明地确保了该基因只在小鼠的乳腺组织里过度表达。（myc不能在所有的细胞中都被激活。如果myc在胚胎中被永久激活，胚胎会变成一个过度增生的细胞球，因未知的机制纠结而死。活鼠中激活myc的唯一方法就是把活化作用限制在只能发生在一个细胞子集中。因为莱德的实验室正在研究乳腺癌，所以他选择了乳腺细胞。）莱德用通俗的语言把他的小鼠称为肿瘤鼠（OncoMouse）。1988年，他成功地申请了肿瘤鼠的专利，使它成为历史上第一种获专利保护的动物。

莱德预测他的转基因老鼠会突发癌症，但令他惊奇的是，肿瘤鼠只萌发了相当“微小”的癌症。尽管已经在小鼠的染色体中植入了很凶猛的致癌基因，可是它们只形成了很小的单侧乳腺癌，而且是直到生命晚期才出现的。更出人意料的是，莱德的小鼠通常只在怀孕后生成癌症，表明乳腺细胞实现完全转化严格依赖激素等的环境影响。莱德写道：“活跃的myc基因似乎并不足以导致发展出这些肿瘤。否则，我们应该看到五只小鼠全部长出两侧的（乳腺）腺体的肿瘤。然而，我们的结果显示至少还需要另外两个条件。其中一个可能是更进一步的转化事件；另一个初步研究显示似乎是一个与怀孕相关的激素环境。”

为了检测其他致癌基因和环境刺激的作用，莱德创造了第二种肿瘤鼠。在这种鼠体内，两种激活的原癌基因ras和myc被植入染色体内，在乳腺细胞中被表达。几个月内，多发性肿瘤在这些老鼠的乳腺中萌发起来，对怀孕的激素环境的要求有所降低。但只有一些明显的癌症克隆在ras-myc小鼠中出现。每只小鼠都有数百万的乳腺细胞具有激活的ras和myc，那些数百万的细胞每一个都被赋予了最强力的致癌基因，却只有几十个变成了真正的、存活的肿瘤。

即便如此，这仍然是一个里程碑式的实验：在一种动物身上，人为地制造了癌症。正如遗传学家克利夫·塔宾（Cliff Tabin）的回忆：“癌症遗传学已经跨入了一个新境界。它不只是在实验室里探究基因、通路和人造肿块，而是动物体内真正生长的肿瘤。”裴顿·劳斯长久以来对癌症原理的斥责之声——癌症从未通过改变一组特定的细胞基因而在活的生物体中产生，终于永远地平息了。

① 事实上，温伯格使用的“正常”细胞并不是完全正常的。它们已经被改变得适应生长，因此只要一个激活的致癌基因就能使它们完全进入转变后的生长。温伯格后来发现，真正的“正常细胞”需要几个基因突变才能发生转变。

② 事实上，像src一样，早些时候ras也已经在致癌病毒中被发现。这再次强调了这些病毒在揭示内源致癌基因机理方面的惊人能力。

③ 1971年《国家癌症法案》颁布之后，拉斯克派在很大程度上被解散了。玛丽·拉斯克仍然涉足科学政策，但是已经不再如60年代那样掌控呼风唤雨的力量和能量。

④ 管癌症并非都是由病毒引起的，但某些病毒会引起特殊的癌症，比如人乳头状瘤病毒（HPV）会引起宫颈癌。20世纪90年代驱动癌症的机理被解开后，结果证明HPV是使 Rb和p53失活的信号，这也强调了即使是在病毒引发的癌症中，内源性基因也很重要。

⑤ 由肿瘤学家亨利·林奇（HenryLynch）率先在一个内布拉斯加的家族中描述出这种综合征。

癌症的标志

我不想借着我的作品不朽，我希望通过不死而永生。

 ——伍迪·艾伦（Woody Allen）

哈佛医学院楼上的动物饲养园里，菲利普·莱德的肿瘤鼠在笼子里来回跑动，它小小的腰身却担负着重大的使命。小鼠象征着癌症遗传学的成熟：科学家已经通过在一种动物体内人工操纵ras和myc两种基因制造了真正的、活的肿瘤（不只是培养皿中抽象的、缺乏活力的细胞病灶）。然而，莱德的实验对癌的起源提出了进一步的问题。癌症不只是机体内的一颗肿块，而是能转移、进化、侵入器官、破坏组织、抵抗药物的疾病。两种有效的原癌基因的激活，并不能概括小鼠每个细胞中癌症的全部综合征。癌症遗传学虽然对癌症起源有了很多启发，但显然还有很多疑问有待解决。

如果两个致癌基因不足以产生癌症，那么究竟需要多少激活的原癌基因和失活的肿瘤抑制基因才能产生癌症？需要哪些遗传的步骤，才能将正常细胞转变成癌细胞？对于人类癌症，这些问题无法通过实验来解决。毕竟不能主动地“创造”人类癌症，追踪基因的活化和失活；不过，这个问题可以回顾性地得到解答。从1988年开始，巴尔的摩霍普金斯大学医学院的医师兼科学家伯特·福格尔斯坦（Bert Vogelstein）利用人体标本描述启动癌症所需要的基因变化数目。福格尔斯坦投入了近20年的时光全神贯注于这个有多种化身的疑问。

福格尔斯坦受到乔治·巴帕尼古拉和奥斯卡·奥尔巴赫20世纪50年代观察结果的启发。他们虽然研究不同的癌症，但都注意到癌症不会从正常细胞里直接出现。相反，癌症的产生通常很缓慢，经历了完全正常的细胞和彻底的恶性肿瘤细胞之间不连续的过渡阶段。在宫颈癌发展为强烈的侵袭性癌症之前的数十年，在那些刚开始迈出可怕的第一步的组织中，就可以观察到没有侵袭性的癌前细胞形成的涡旋（在癌症扩散前辨识并根除这种恶化前的阶段，是宫颈涂片技术应用的基础）。同样，奥尔巴赫也注意到，早在肺癌出现之前，吸烟者的肺中就能看到癌前细胞。人类结肠癌在它的发展进程中，也经历了缓慢而不连贯的变化，从一种被称为“腺瘤”的非侵袭性癌前病变，到被称为“侵袭癌”的具有高度侵袭性的末期状态。

福格尔斯坦选择了研究结肠癌这种演进进程（progression）。他收集了结肠癌各个阶段的患者样本，然后遴选出四种人类癌基因（致癌基因和肿瘤抑制基因），他分析了这四种基因 ① 在其样本中每一个癌症阶段的活化和失活。

了解每种癌症的异质性，可能会让人天真地以为每位病人的癌症都具有它自己的基因突变序列和它所独有的突变基因组。但福格尔斯坦在他的结肠癌标本中发现了显著一致的模式：通过许多标本和患者身上可以看出，癌症发展阶段的过渡与基因改变的过渡是平行发生的。癌细胞并不是随机地激活基因或者灭活基因。相反，从癌前阶段到侵袭性癌的变化遵循着十分严格且刻板的序列，精确匹配基因的活化与失活。

1988年，福格尔斯坦在《新英格兰医学杂志》中写道：“这四种分子变异和肿瘤的临床演进相关联。”他提出：“在肿瘤病变过程的早期，一个结肠细胞长得过大而不适合它周围的同伴，就会形成一个小的良性瘤。在（这些）细胞的生长过程中，往往会发生ras基因中的突变。最终肿瘤抑制基因遗失……这可能与腺瘤演变成癌有关。”

由于福格尔斯坦预选了他的四种基因，因此不能列举出癌症发展所需的基因总数（1988年可利用的技术尚无法实现这样的分析，他要等20年，才能等到使之有效的技术）。但他已经证明了重要的一点：这样的一种不连续的基因发展是存在的。巴帕尼古拉和奥尔巴赫已经说明了癌症的病理化转变是多重步骤的过程，从癌前病变开始，无情地进展到侵袭性癌症。福格尔斯坦证明癌症的基因演进也是一个多步的过程。

或许算是一种安慰。在1980年到1990年的十年里，人类基因组中惊现了大量的原癌基因和肿瘤抑制基因，最终统计大约有上百个，它们的丰富度引起了一个令人不安的问题：如果基因组中如此密集地散布这样无节制的基因，好像轻轻一按开关就能将细胞推向癌变，那么为什么人体不是每时每刻都突发癌症呢？

癌症遗传学家已经知道了这个问题的两个答案。第一，原癌基因需要通过突变来激活，而突变是小概率事件；第二，肿瘤抑制基因需要去活，但通常每个肿瘤抑制基因存在两个副本，因此需要两次独立的突变才能使它失活，这更是罕见。福格尔斯坦提供了第三个答案。他认为，任何一个单个的基因活化或者失活，只是癌变的第一步。癌症的进展是漫长而缓慢的，要经过很多基因里的多次重复突变。就遗传而言，我们的细胞并没有位于癌症深渊的边缘，而是在逐级分段地被拖向深渊。

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当福格尔斯坦在描述癌症从一个基因突变到下一个基因突变的缓慢进程时，癌症生物学家则在调查这些突变的作用。他们知道，癌基因突变可以简单地分为两类：原癌基因的激活或肿瘤抑制基因的失活。尽管癌症的病理特点是紊乱的细胞分裂，但癌细胞并不只是分裂，它们在体内转移、破坏其他组织、侵入器官并拓展到很远的部位。为了了解癌症所有的综合征，生物学家需要把癌细胞的基因突变和这些细胞复杂多面的异常行为联系起来。

基因编码蛋白质，而蛋白质往往像极小的分子开关一样，通过“开启”或“关闭”在细胞里激活或灭活其他蛋白质。因此，我们可以从概念上画出这种蛋白的图表：蛋白质A开启B，B开启C并关闭D，D开启E，以此类推。这种分子的连锁反应被称为蛋白质的信号通路。这种通路在细胞中保持活跃，把信号传进送出，从而使细胞能在它的环境中发挥作用。

遗传生物学家发现，原癌基因和肿瘤抑制基因处于这种信号通路的枢纽位置。比如ras激活一种叫做Mek的蛋白质，Mek启动Erk，这样通过一些中间步骤，最后促进细胞分裂。这个步骤被称为ras-Mek-Erk细胞信号传导通路，在正常细胞中被严格控制，从而牢牢地掌控细胞分裂。癌细胞中，激活的“ras”永不停歇地激活Mek，继而永久地激活了Erk，导致细胞分裂失去控制，这就是病理性有丝分裂。

不过活化的ras通路（ras→Mek→Erk）不仅会引起细胞的加速分裂，也会和其他通路相交叉，引起癌细胞一些其他的“行为”。20世纪90年代，在波士顿儿童医院，外科医生兼科学家犹大·福克曼（Judah Folkman）证明癌细胞中某些激活的信号（ras是其中之一）可以诱发临近的血管生长。肿瘤可以潜在地激发周围的血管网络，“获取”自己的血液供给，然后像葡萄一样围绕这些血管团簇生长，福克曼称这种现象为“肿瘤血管新生”（tumor angiogenesis）。

福克曼在哈佛的同事斯坦·考斯梅尔（Stan Korsmeyer）在癌细胞里发现了其他起源于突变基因的活化的通路，也会阻止细胞死亡，从而赋予癌细胞抵抗死亡的能力。其他通路使癌细胞获得运动性，即从一个组织向另一个转移。另有一些基因的连锁反应提高了细胞在逆境下的存活能力，使癌细胞可以经过血液侵入其他器官，而且不会被不适合它们存活的环境所排斥或破坏。

简言之，癌症的起源和整体都是基因性的。异常基因支配着癌症行为的各个方面。来自突变基因的异常信号造成的连锁反应在细胞中呈扇形分散，促进生存、加速生长、产生移动性、聚集血管、增强营养、吸收氧气——维持癌症的生命。

这些基因的连锁反应是机体正常情况下所采用的信号通路的明显扭曲。例如被癌细胞激活的“运动性基因”，正是当正常细胞需要穿过机体运动的时候所使用的基因（比如当免疫细胞向感染部位移动的时候）。肿瘤血管新生利用的通路，正是愈合伤口时形成血管所用的通路。没有什么是新发明的；没有什么是外来物。癌症的生活就是机体生活的再现；癌症的存在是我们自身的病理写照。苏珊·桑塔格警告说，不要让疾病背负隐喻的重担。但这并不是隐喻，在癌细胞的分子核心所具有的超活跃性、生存力、好斗性、增殖力以及创造性，都是我们自身的翻版。

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20世纪90年代早期，癌症遗传学家开始根据基因里的分子改变模拟癌症的起源。为了理解这个模型，让我们从一个正常细胞开始，它存在于一位40岁的消防设备安装工的左肺里。1968年的一个早晨，一块微小的石棉碎片被从设备上吹起，卡在了那个细胞的附近。他的身体对碎片产生了炎症反应，碎片周围的细胞开始疯狂地分裂，就像极小的伤口在设法愈合一样，一小团原始细胞衍生的细胞在此初现出来。

在那团细胞中有一个ras基因意外地发生了突变。这个突变激活了ras 。这个拥有突变基因的细胞被驱使着生长，比邻近的细胞长得更快，从而在最初的细胞团内又形成了一个细胞团。但它还不是癌细胞，而是已经部分启动分裂不受控制的细胞，即癌细胞的原始祖先。

十年过去了。这一小群ras突变细胞在无人察觉的情况下继续在肺的远端外围处增殖。这个工人吸烟，焦油中的致癌化学物质到达了肺的边缘，与那团ras突变细胞发生碰撞，团中有一个细胞的基因发生了第二次突变，激活了第二个致癌基因。

又过了十年。在第二团细胞团中的另一个细胞碰到了一束迷途的X射线，获得了另一次突变，这次灭活了一个肿瘤抑制基因，但该细胞的基因还有一个副本，所以这次突变几乎没有产生什么影响。但是到第二年，另一次突变灭活了肿瘤抑制基因的第二个副本，产生了一个“含有两个激活的致癌基因和一个失活的肿瘤抑制基因的细胞”。

最终，致命的进程上演了，破坏随之开始。现在，发生了四种突变的细胞开始过度增殖，超越它们的同胞们。随着细胞生长，它们获得了额外的突变，激活通路，使这些细胞更适应生长和存活。肿瘤中的一次突变刺激了血管的生长；由血液滋养的肿瘤发生另一次突变，使它即使在体内的低氧部位也能存活。

突变的细胞不断分裂产生细胞，再产生细胞。增强细胞移动性的基因在某个细胞中被激活。这个获得了移动性的细胞，可以转移穿过肺部组织进入血液。这种运动的癌细胞的后代获得了在骨骼中存活的能力，移动穿过血液后到达了骨盆的边缘，在那里它开始了另一轮生存、选择和侵略的循环，这意味着起源于肺部的肿瘤开始首次转移。

患者偶尔会喘不上气，总觉得肺的边缘有种刺痛的感觉。走路的时候，偶尔感到有东西在胸腔下面移动。又一年过去了，这种感觉与日俱增。他去看了内科医生，CT扫描显示一个环状的团块围绕着肺部的一根支气管，活组织切片结果显示是肺癌。一位外科医生检查了他和胸部的CT扫描结果，认为手术没有意义。那次就诊的三个星期后，病人又回到内科诊室，抱怨肋骨和臀部疼痛，骨骼扫描显示癌症已经转移到了骨盆和肋骨。

于是他开始静脉化疗。肺肿瘤的细胞有了反应。患者坚持熬过了一个艰难的多种细胞杀伤药物联用的疗程。但在治疗期间，肿瘤中的一个细胞却获得了另一种突变使它对用来治疗的药物产生了抵抗力。确诊七个月后，肿瘤复发遍布全身——肺部、骨骼和肝脏。2004年10月17日的早晨，他在波士顿一家医院的病床上靠麻醉剂陷入深度昏迷，在妻子和孩子们的陪伴中去世，享年76岁，死于转移性肺癌。当时，那一片石棉仍卡在他的肺部边缘。

我以一个假设的癌症故事开始，故事里的基因、致癌物和突变序列当然都是虚构的，但故事的主人公却是真实的。我在麻省总医院做癌症医学研习员期间，他是第一位在我的照料中去世的患者。

我说过，医学是从讲故事开始的。病人说故事描述疾病；医生讲故事了解疾病。科学述说它自己的故事解释疾病。致癌物引起内部基因的突变，引发细胞内连锁反应，然后发生突变、选择和存活的循环——这个关于癌症形成的故事，代表了我们对癌症诞生最有说服力的概述。

☆☆☆

1999年秋天，罗伯特·温伯格在夏威夷参加了一个关于癌症生物学的会议。一天傍晚，他和另一位癌症生物学家道格拉斯·哈纳汉（Douglas Hanahan）一道散步，他们穿过低矮的黑色山脉的熔岩层，不知不觉走到一个火山口才停下来，开始进入主题。他们的谈话带着一丝失望。太长时间以来，癌症就像一个令人困惑的乱糟糟的大杂烩一样被人议论。肿瘤的生物特性被描述得各式各样，没有任何可信的组织描述，似乎没有组织规则。

然而，温伯格和哈纳汉却明白，先前20年的发现已经揭示出了深刻的规则和原理。洞察癌症的生物学家现在意识到，在癌症不可思议的异质性之下是行为、基因和通路的喧嚣。2000年1月，在他们步行去火山口的几个月之后，温伯格和哈纳汉发表了一篇标题为《癌症的标志》的文章，总结了这些规则。正是这篇充满雄心的里程碑式的文章，标志着近一个世纪之后的峰回路转，重回到鲍维里最初的“癌的单一病因”的观念：

“我们讨论了……控制正常人类细胞转化为恶性肿瘤的规则。我们认为，过去数十年的研究已经揭示了少数分子的、生化的和细胞的特性——后天获得的能力——这些人类癌症中大多数或者可能是所有类型所共有的特性。”

那么，温伯格和哈纳汉可以提出多少“规则”，来解释超过一百种的不同类型和亚型肿瘤的核心行为呢？这个问题的广阔性堪称大胆，但答案的简练性更胜一筹：只有六条。“我们认为，癌细胞基因类型的浩瀚目录就是细胞生理机能中六种核心机能的不同组合变换的形式，这六种机能联手催生了恶性生长。”

1. 生长信号的自给自足：由于致癌基因，例如ras或myc的活化，导致癌细胞获得了自主增殖（病理性有丝分裂）的能力。

2. 对抑制生长（抗增长）信号的不敏感性：癌细胞可以使肿瘤抑制基因失活，如成视网膜细胞瘤（Rb），通常能抑制生长。

3. 逃避细胞程序性死亡（细胞凋亡）：癌细胞能抑制和灭活引起细胞正常死亡的基因和通路。

4. 无限的复制潜力：癌细胞能激活特异性的基因通路，使它们代代增长永远不死。

5. 持续的血管新生：癌细胞通过肿瘤血管新生获得了从血液和血管里自给自足的能力。

6. 组织浸润和转移：癌细胞具有转移到其他器官、侵入其他组织并占据这些器官的能力，因此它们可以蔓延到身体各处。

值得注意的是，温伯格和哈纳汉写到，这六条规则并不是对癌症行为的抽象描述。导致这六种行为的很多基因和通路已经被实实在在地鉴定出来，比如ras、myc、Rb。现在的任务，是把对癌症深层生物学的病因理解与治愈癌症这一求索结合起来。

“有人可能会认为，对这种疾病起因和治疗的探索会在未来的30年继续延续大体上和近来非常相似的探索方式，就是继续让已经复杂得无法估量的科学文献进一步繁冗。但我们的期待与此不同：癌症问题的研究者将会从事一门与我们过去25年所经历的截然不同的科学。”

癌症科学机理上的成熟会创造出一种崭新的癌症医学，温伯格和哈纳汉设想：“有了对机理全面清晰的理解，癌症预测和治疗会变成一门理性科学，一门现在的执业者认不出来的科学。”在黑暗中徘徊了数十年的科学家对癌症终于有了一个清晰的理解。医学的任务就是继续探索新疗法征服病魔。

① 1988年，人们只确切地知道一种基因 ras的身份。其他三种据揣测是人类抑癌基因，它们的身份后来为大家所知。

|第六部分|

长期努力的硕果

我们真的在收获长期努力的成果了。

——1985年米歇尔·高曼（Michael Gorman）致玛丽·拉斯克

国家癌症研究所自1971年监督全美对癌症的研究和战斗以来，现在该为下一个十年树立一个雄心勃勃的新目标：研发新药物，即使不能治愈全部的主要癌症，也要为许多癌症提供终身治疗的新药物。打败癌症现在成为一个现实的理想，因为我们终于大致了解了癌症的遗传真相及它的化学特点。

——2009年，詹姆斯·沃森

力量越趋完美，就越难压制。

——传说为圣阿奎那（Saint Aquinas）所言

没有人徒劳无功

你见过吉米吗？……在全美或全世界，白血病或其他癌症的患儿有成千上万，吉米是其中之一。

——1963年吉米基金会的宣传小册子

1997年夏天，马萨诸塞州比尔里卡（Billerica）的一名女子菲利斯·克劳森（Phyllis Clauson）给达纳-法伯癌症研究所寄来一封信。她是代表法伯的吉祥物（吉米）寄出这封信的。这时，距离吉米查出患肠道淋巴瘤，从偏僻的缅因州来到法伯在波士顿城的诊所，已经过去了将近50年。人们以为吉米和那些病友一样，早在50年代就离开了人世。

事实并非如此。克劳森写到，吉米活得很好。吉米（艾纳·古斯塔夫森）是她的兄弟，在缅因州做卡车司机，有三个孩子。50年来，吉米的家庭保守了吉米的身份和他幸存下来的消息。只有西德尼·法伯知道这件事：每年冬天他都寄圣诞贺卡给吉米，一直到他本人在1973年逝世。几十年来，克劳森和她的兄妹每年都会向吉米基金会捐赠，但没有告诉任何人，募捐卡上呼吁捐赠的侧影是他们的兄弟。但是，50年过去了，克劳森的良知告诉她不能再继续保守这个秘密了。她回忆说：“我不能再将吉米的故事藏在心里了。我知道，我必须在艾纳还活着的时候写这封信。”

克劳森的信差点被扔进垃圾桶。人们经常报道碰见了吉米，就像报道“碰见了猫王”一样频繁，没人当真；后来发现不过都是噱头。医生们告知吉米基金会的公关部，吉米幸存下来的可能性是零；关于吉米活了下来的所有宣称，都受到强烈的质疑。但克劳森的信件却包含着无法忽视的细节。她写到了1948年在缅因州的新瑞典收听拉尔夫· 爱德华兹的广播节目。她回忆起了自己的兄弟（吉米）在隆冬时通常花上两天时间去波士顿旅行，穿着棒球服耐心地躺在卡车的后坐上。

当克劳森告诉自己的兄弟已经寄出了这封信时，她发现他如释重负。她回忆说：“他好像卸下了沉重的负担。艾纳是一个质朴的人。他保守秘密，是因为他不想自吹自夸。”（吉米说：“我在报纸上看到有人说在某个地方发现了我；通常就会一笑置之。”）

吉米基金会业务拓展办公室的助理卡伦·康明斯（Karen Cummings）发现了克劳森的信。她立即意识到了这封信的重要意义。于是她联系了克劳森，进而又联系上了古斯塔夫森。

☆☆☆

几周之后的1998年1月，康明斯安排了和吉米的会面。那是一个寒风彻骨的冬日，清晨六点，在波士顿郊区购物中心外的卡车站，古斯塔夫森夫妇挤进了康明斯温暖的轿车内。康明斯播放了吉米1948年演唱的那支他最喜爱的歌曲的录音带：

带我去看棒球比赛，

带我跟大伙儿在一起。

给我买点花生和爆米花，

我不在乎是否回得了家。

古斯塔夫森听着自己的声音，热泪盈眶。康明斯和吉米的太太坐在车内，默默地泪流满面。

那个月的下旬，康明斯驱车赶到新瑞典。这是一座美丽至极的小城，有棱有角的简朴房屋点缀着自然的风景。城中的老人还能够回忆起古斯塔夫森到波士顿进行化疗的旧事。他曾经搭乘便车（轿车、卡车或者是货车），来往于小镇和沿海，任何人都会为他提供方便；是整个村庄的努力，拯救了一个孩子的生命。康明斯坐在古斯塔夫森的厨房里，古斯塔夫森缓慢地爬上楼，取回了一个纸盒，里面是一件已经破旧的棒球服，那是波士顿勇士队在爱德华兹电台广播的那个晚上送给吉米的礼物。康明斯不需要其他的证明了。

1998年5月，距离吉米从缅因州的小城长途跋涉到儿童医院去见那位穿着三件套西服、性格古怪、正统的医生几乎整整有50年了。现在，他胜利凯旋，回到了吉米基金会 ① 。他在儿童医院的病友早已被葬在了波士顿城中及周边的小墓地里。他们之中，有被顽固的白血病吞噬脾脏的桑德勒双胞胎，有坐在电视旁梳着辫子的金发女孩，还有患白血病的小珍妮。古斯塔夫森走进吉米基金会的大楼，迈上矮矮的长台阶，步入那个曾经有小火车穿越山洞的房间。患者、幸存者、护士和医生，簇拥着他。就好像重返现世的瑞普·凡·温克 ② ，他发现，现实难以理解，难以辨识。克劳森回忆吉米说：“一切都变了，病房、患者、药品。”但最重要的是，存活率改变了。“艾纳记忆中的癌症病房是一个有很多帘子的地方；当孩子们状态好的时候，帘子是敞开的。但是，他们很快就会拉上帘子，而当帘子再次打开的时候，孩子就没有了。”

50年后，古斯塔夫森重回这里，回到了墙上绘着褪色卡通的长廊，他记忆中的那些帘子已经不见了。我们不可能知道吉米的幸存是因为手术还是因为化疗，或者是因为他的癌症本身就是良性的。但他的病例已经不重要了，他的故地重返就是一种象征。吉米被动地被选为癌症患儿的代表，但是现在63岁的艾纳·古斯塔夫森作为一个超越癌症的偶像回来了。

☆☆☆

意大利传记作家普利莫·利维（Primo Levi）在集中营里幸存下来，他穿过被战争炸毁的德国，回到都灵老家。他经常说集中营最致命的性质，就是它令人丧失了对营外生活的渴望。一个人的过去和现在，都被理所当然地抹杀了，在集中营里废黜了历史、身份和人格，但最令人恐怖的是它抹杀了“未来”。 利维写到，伴随这些抹杀而来的是道德和精神上的死亡，由此让囚禁的现状化为永恒。如果在集中营之外再无生存，那么，操纵集中营运行的扭曲逻辑就成为了生存的常态。

癌症不是集中营，但它与集中营一样具有毁灭的共性：它否定了在它自身之外和凌驾于它之上的所有生命的可能；它覆盖了生活的全部。病人的日常生活被它满满地占据着，以至于世界也随之消退。每一丝力量都拿来应对这种疾病。“如何克服它，成了我的魔怔。”记者马克斯·勒纳（Max Lerner）在写到自己的脾脏淋巴瘤的时候说，“如果这是一场搏斗，那么我必须用尽我所有的一切——知识和计谋，秘密的手段和公开的手段。” 

对于卡拉而言，正处于化疗最糟糕的阶段，日复一日的“生存仪式”已经彻底遮蔽了关于长期生存的任何想法。我曾询问一位生了罕见肌肉瘤的女子她在医院之外的生活，她告诉我，她没日没夜地搜索因特网上关于这种疾病的消息。她说：“就算我人在医院外，心也在医院里。”诗人杰森·辛德（Jason Shinder）写道：“癌症是一个莫大的机会，让你的脸紧贴在你无法逃避的死亡的玻璃上。”但病人通过玻璃所看到的并不是癌症之外的世界，而是一个被癌症掌控的世界——就像在大厅里摆满了镜子，无休无止地把癌症反射在他们周围。

我也未能从这种强制性的全神贯注中幸免。2005年夏天，在我的研习期即将结束的时候，我迎来了生命中巨大的转折：我的女儿莉拉（Leela）出生了。莉拉面色红润，美丽如天使；她在一个温暖的夜晚诞生在麻省总医院，然后被裹在毯子里抱到了14楼的新生儿室。新生儿室在癌症病房正对面（两者的相对，并不是一种巧合。分娩是最不容易出现感染并发症的医学操作，因此，是化疗病房最安全的邻居。因为化疗病房里任何感染都可能造成致命的灾难。在医学上，这两类病房的并列完全出于功能性的考虑，但也同样具有深远的含义）。

我很想像大多数父亲那样，陪伴在妻子的身边，等待女儿诞生那奇迹般的一刻。但事实上，我像一名外科医生一样穿着医生袍、戴着手套，面对眼前蓝色的无菌布单，手持一支长长的针筒，随时准备来收获从脐带中涌出的褐红色血细胞。当我剪断脐带的时候，我一部分角色是父亲，另一个角色是肿瘤医生。脐带血是已知最丰富的成血干细胞来源之一。这种细胞可以被储藏在冷库中，用于在未来治疗白血病的时候，进行骨髓移植。但这种极其可贵的资源往往在分娩后，被冲入医院的下水道。

助产士大惑不解；产科医生是我的一位老友，他开玩笑地问我是否停止了思考工作。但是我深深地沉浸在对血液的研究中，忽略了自己的本能。走廊的另一边，就是骨髓移植室，我曾为那里的病人展开全国性的搜索，在各组织库中寻觅一两品脱的这种可能救命的干细胞。即使在这个生机最为笃定的时刻，恶性病变和死亡的阴影，依然永久地潜伏在我的心头。

☆☆☆

但并不是一切都被死亡席卷。2005年夏天，研习员的诊所中正在发生某种变化——我的许多患者的脸都已经紧紧贴在自己死亡的玻璃上，现在他们开始瞥见一丝“癌后余生”的曙光。我以前曾经说过，2月标志着一种在深渊中堕降的中点。在这个月，癌症达到了它最充分、最致命的程度。几乎每一周，都传来丧钟敲响的消息；恐怖的最高峰是史蒂夫·哈蒙被送到急诊室，以及他随后挣扎着被卷入死亡。有些日子，我害怕经过办公室外的传真机，因为那里有一堆等待我签署的死亡证明。

但接着就好像毒潮消退一样，坏消息退潮了。深夜从医院、急诊室或者临终关怀病房里打来通知我又一名病人死亡的电话（“我打电话是要通知您，您的病人今晚陷入昏迷和呼吸困难”），突然中止了。就好像死亡的面纱被掀开，幸存者从下面露出来。

本·尔曼的霍奇金氏病已经确定无疑被治好了。这是一趟艰辛的旅程。他的血液计数在化疗的中段环节曾经发生灾难性的下滑。有几个星期，他的淋巴瘤似乎停止了反应，这是对治疗产生抗性而且发生致命病症的不良征兆。但最终他颈部的肿瘤和胸部更大面积的肿瘤群都消失不见了，只留下了一些微小的瘢痕组织。他的言行举止明显地轻松了。我最后一次见到他是在2005年夏天，他提到要从波士顿搬到洛杉矶，加入一家律师事务所。他向我保证会接受病例跟进，但我不相信。尔曼代表着癌后余生的生活状态——急于忘记诊所及其没有希望的固定程序，忘记犹如噩梦一样的异国之旅。

凯瑟琳·菲茨也同样看到了克服癌症之后的新生活。此前，菲茨的肺部肿瘤包围了她的支气管，情况不妙，对她来说，最大的障碍是对癌症进行局部控制。她接受了一次令人难以置信的手术，手术极其细致，成功切除了肿瘤；后来，她又完成了辅助化疗和放疗。大约12个月后，没有出现局部复发的迹象。她也不再像几个月前来诊所时那样战战兢兢。肿瘤切掉了，化疗完成了，放疗也抛到了身后，菲茨的喜悦之情从她灵魂的每一个毛孔中喷涌而出。有时，她的个性展露无遗，仿佛是从喷嘴里喷发出来，这似乎充分地说明了为什么希腊人认为疾病是对体液的病理性阻滞。

2005年7月，卡拉回来看我，她带来了三个茁壮成长的孩子的照片。她拒绝让别的医生施行她的骨髓活检，所以在一个温暖的早晨，我从实验室赶过去为她取样。当她看到我的时候，才放下心，用她热切期盼的微笑问候我。我们已经发展出一种类似仪式的关系，我怎么敢亵渎这样一个幸运的仪式？活检没有发现骨髓中存在白血病。现在，她处于完好的缓解状态。

我选择了这些病例，并非因为他们是“奇迹”，而是因为恰恰相反的原因。他们代表了普通的幸存者——以复方化疗治愈的霍奇金病；手术、化疗和放疗控制住的局部晚期肺癌；密集化疗后长期缓解的淋巴细胞白血病。对我来说，这些已经足够被称为奇迹了。长久以来有人抱怨行医让人对死亡熟视无睹。但是，如果说行医让人习惯于生存和存活的理念，那完全是骗人的。小说家托马斯·沃尔夫回顾了终身与疾病的抗争，他在最后一封信中写道，“我已经走过了很长的旅程，到过一个陌生的国度，已经近距离地见过了黑衣人。”虽然我自己还没有经历过这样的旅程，只看到过别人眼里的黑暗，但可以肯定，我临床生涯最崇高的时刻，就是看到一种反向的航程——遇到从陌生国度归来的男男女女，就在我的眼前，看到他们攀爬回来。

☆☆☆

量变导致质变。2005年，科学论文大量涌现，不约而同地传递出了同一个信息，美国的癌症面貌发生了微妙但根本性的改变。几乎每一种主要形式的癌症，如肺癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌的死亡率都实现了连续15年的下降。这并非单一的一次性急剧转变，而是稳定和强大的持续性减少：死亡率每年下降约1％。这个数字听起来很温和，但其累积效应是惊人的：1990年到2005年之间，确实由癌症造成的死亡率下降了近15％，这一降幅在疾病的历史上是空前的。癌症帝国的庞大不容置疑，仅2005年就有超过50万美国人死于癌症，但癌症正在由外籍里地逐渐丧失威力。

是什么促成了这样稳步的下降？没有单一的答案，这是多种因素构成的。促使肺癌下降的主要原因是预防——多尔-希尔和温德尔-格雷厄姆的研究，加上卫生局局长报告的推波助澜；各种政治运动（如联邦贸易委员会实施了警告标签制度）；别开生面的诉讼（班茨哈夫和西伯隆尼案件）；医学宣传以及反营销（反烟广告），共同导致了吸烟者的减少。而结肠癌和宫颈癌死亡率的下降，几乎可以确定来自二级预防（癌症筛检）的功劳。人们能在结肠癌的早期进化阶段（往往是癌前状态），就发现这种潜在的威胁，从而用较小的手术治疗它。运用巴氏涂片技术筛检子宫颈癌，已被普及到全美各地的初级保健中心，并同结肠癌的癌前病变一样，子宫颈癌可以用相对较小的手术切除。 ③

相比较之下，白血病、淋巴瘤、睾丸癌死亡率的下降要归功于化疗。儿童急性淋巴性白血病一般能达到80％的治愈率。霍奇金病，以及一些大细胞性侵袭性淋巴瘤也同样可以治愈。事实上，治疗霍奇金病、睾丸癌、儿童白血病的时候，亟待解决的问题不是化疗的剂量要多高，而是要多低：有试验正在研究是否把原有治疗规程按比例减小，用毒性较低的温和剂量施药，可以达到同等的治愈率。

或许最具象征性的是乳腺癌死亡率的下降，它集中反映了这些胜利具有累积和协作的性质，以及使用多种独立方式攻击癌症的重要性。1990年到2005年之间，乳腺癌死亡率前所未有地减少了24％。三种干预可能导致了乳腺癌死亡率的下降：乳房X射线检查（筛检发现早期乳腺癌，从而防止侵袭性乳癌）、手术、辅助化疗（手术后化疗消灭残余癌细胞）。德克萨斯州休斯敦的统计学家唐纳德·贝瑞（Donald Berry）准备就一个有争议的问题做出回答：乳房X射线检查和化疗各自为患者的生存贡献了多少？这究竟是谁取得的胜利？是预防的胜利，还是治疗干预的胜利？ ④

长期以来，预防治疗的拥护者和化疗的支持者在这个领域一直争论不休；而贝瑞的答案则是期待已久的润滑剂。贝瑞用统计模型对各项干预的效果进行了独立评估，结果是令人满意的平分秋色：化疗使乳腺癌死亡率减少了12％，乳房X线摄影术是12％，两者相加共减少了24％的死亡率。正如贝瑞套用《圣经》里的话所说，“没有人徒劳无功”。

☆☆☆

这些创新和有深远意义的胜利来自于深入且有意义的劳动。但事实上，这些胜利是另一代人的胜利——是20世纪50年代和60年代的研究成果。这些治疗策略赖以起源的核心观念的进步超越了所有肿瘤细胞生物学的重要工作。在短短二十年里，这门科学发生了令人目不暇接的变化，科学家由此揭开了一个神奇的新世界——包括走上歧途的致癌基因和抑癌基因，加速或减缓增长，导致癌症；可以被剪切和易位的染色体，造成新的基因嵌合体；以及可防止癌症死亡的通路毁坏。但在促成癌症死亡率缓慢下降的治疗方面的进展，并非来自于这种新的癌生物学。一边是新科学，另一边是旧医学。玛丽·拉斯克曾探寻癌症的划时代转变，但已经发生的改变似乎属于另一个时代。

1994年，玛丽·拉斯克因心脏衰竭在康涅狄格州精心布置的家中病逝，享年93岁。她的晚年早已远离了癌症研究和政治决策的旋涡：华盛顿、纽约和波士顿。她的一生几乎跨越了生物医学最变革、最动荡的世纪。在生命的最后十年，她奔放的热情逐渐暗淡，很少再提及抗癌之战的成就（或失望）。但她原本期望在有生之年，癌症医学能取得更高的成就，能向法伯所说的抗癌“普世性的治疗”迈出更自信的一步，取得更具标志性的胜利。但癌症的复杂性、坚韧性和绝对的专横力，令其他最坚定的对手，都显得谨小慎微和谦卑恭顺。

1994年，拉斯克去世几个月之后，癌症遗传学家埃德·哈洛（Ed Harlow）深刻体会到这个时代的痛苦和狂喜。哈洛出席了在纽​​约冷泉港实验室为期一周的会议，会上人们对癌症生物学的惊人成就满怀憧憬。然而，在会议结束时，哈洛发表了一个令人冷静的评估：“我们关于癌症分子缺陷的知识……来自于20年来最专注、最杰出的分子生物学研究。然而，这一信息并未转化为任何有效的疗法，也未能帮助我们理解目前疗法成败的原因。这是一个令人沮丧的时代。” 

十多年后，我在麻省总医院的诊室感受到了同样的挫折。一天下午，我看着主治肺癌的临床医生汤姆·林奇巧妙地把癌变、癌症遗传学和化疗浓缩介绍给一位支气管肺泡细胞癌的中年女性新患者。她是一位不苟言笑、才思敏捷的历史学教授。他们相对而坐，边说边画。他说她的支气管细胞发生了基因突变，并不受控制地疯狂生长，已经形成了局部肿瘤。它们的发展趋势就是进一步的突变，进而可能迁移、侵入组织，发生转移。卡铂和紫杉醇（两个标准的化疗药物）的化疗，加上放疗辅助，可以杀死细胞并阻止它们迁移到其他器官进行播种和转移。在最佳状态下，携带变异基因的细胞就会死亡，她的癌症将被治愈。

她用敏捷锐利的目光看着林奇放下笔。这种解释听起来既有逻辑又有条理，但她抓住了逻辑链中的一个破绽。这些解释和建议的治疗方案之间有什么联系？她想知道卡铂如何“修理”她突变的基因？紫杉醇怎么会知道哪一些细胞携带了突变基因，以便杀死它们？对她病情的机械性解释如何同医疗干预联系起来？她所捕捉到的这一“脱节”对于所有肿瘤学家来说，实在是太熟悉不过了。近十年来，临床癌症医学就好像生活在高压锅里——一方面受到日益清晰有力的癌生物学解释的压力；另一方面又碰上医学发展停滞的壁垒，似乎无法从这种清晰的生物学中得到真正的灵丹妙药。1945年的冬天，范内瓦·布什曾致信罗斯福总统，“战争期间，医学上显著的进展之所以成为可能，是因为我们在战争之前曾经在多个科学领域进行的基础研究产生并积累了大量的科学数据。”

在癌症领域“科学数据的积累”已经达到了一个临界点。如布什所想象的“科学沸腾”不可避免地产生因迫切而狂热的压力生成的蒸汽，只有通过科技才能得到释放。癌症科学正乞求从新的癌症医学中找到出口。

① 吉米于1948年在儿童医院开始化疗，但1952年起在建成的吉米基金大楼接受后续治疗。

② 瑞普·凡·温克（Rip vanWinkle）是美国作家欧文（WashingtonIrving）短篇小说的主人公。因为喝了魔酒睡了20年。酒醒回家时发现人事全非。——编者注

③ 抗人类乳头状瘤病毒（HPV）的疫苗，进一步推动了发病率的下降。

④ 外科的贡献不能评估，因为早在1990年之前就已经有手术治疗，并且几乎所有的妇女都进行手术治疗。

旧癌症的新药物

在帕特洛克罗斯的故事中， 

没有幸存者，

甚至阿喀琉斯 ① 也没有活下来。 

阿喀琉斯近乎于神， 

帕特洛克罗斯很像他，他

们穿着相同的铠甲。

————路易丝·格鲁克（Louise Glück）

完善的疗法尚未形成。我们大多数人都相信它不会是杀死细胞的毒性治疗，这就是为什么我们支持针对肿瘤生物学的各种基础性研究以求更根本的了解。但……我们必须就现有的一切尽最大的努力。

——布鲁斯·凯伯纳致罗斯·库什纳

在传说中，阿喀琉斯很快就被拎着双足浸入冥河，刚一触到黑水，他身体的每一部分都变得刀枪不入，只有未浸入水中的脚踝除外。在特洛伊战场取他性命的就是对准那里的一箭。

20世纪80年代以前，治疗癌症的医疗手段主要围绕着癌细胞的两大基本弱点。首先是大多数癌症在系统性扩散之前源于局部性疾病，手术和放疗就是针对这一弱点。在癌细胞扩散之前，还只是切除局部的肿瘤，或者对某部位用强大的X射线灼杀癌细胞，这就是手术和放疗，目标是把癌症彻底由身体内消灭干净。

第二个弱点是某些癌细胞的快速增长 ② 。20世纪80年代之前发现的大多数化疗药物，其标靶都是这第二个弱点。叶酸拮抗剂（如法伯的氨基喋呤）干扰叶酸代谢，剥夺所有细胞分裂所需的某种重要营养。氮芥、顺铂与DNA发生化学反应，致使DNA受损的细胞不能复制自己的基因，从而不能分裂。长春新碱（长春花毒）阻挠细胞分裂所需的架构“分子脚手架”的能力。

但是这两个传统的致命弱点——癌的局部生长和细胞快速分裂，只能选择一个标靶来进行瞄准。手术和放射治疗本质是局部性的策略，而当癌细胞超出了这个范围无法进行手术切除或X射线灼烧的时候，这两种策略就无计可施了。20世纪50年代，根治术外科医生绝望地发现：更多的手术，也不会带来更多的治愈。

以细胞生长为标靶的治疗还碰到了一个生物学的天花板——正常的细胞也必须生长。生长是癌的标志，但同样是生命的标志。一种针对细胞生长的毒素，例如长春新碱或顺铂，最终会攻击正常的细胞生长；而体内生长最快的细胞就开始承受化疗的副作用。头发脱落、血液紊乱、皮肤干燥、内脏蜕皮。20世纪80年代，激进的化疗师绝望地发现更多的药物会产生更大的毒性而没有带来痊愈。 

要针对癌细胞施以新疗法，科学家和医生就需要找到癌症独有的新弱点。20世纪80年代癌症生物学的发现对这些弱点提供了大量细致入微的理论观点。三个新原则的出现，代表癌症三个新的“阿喀琉斯之踵”。

第一，癌细胞的增长，是因为它们的DNA所累积的突变。这些突变激活了内部的原癌基因并灭活了肿瘤抑制基因，从而失控了在正常细胞分裂时的“油门”和“刹车”。瞄准并打击这些超常活跃的基因，同时释放其受控制的正常细胞前体，可能是一种更有选择地攻击癌细胞的新方式。

第二，原癌基因和肿瘤抑制基因通常位于细胞信号通路的中枢。癌细胞之所以分裂和生长，是因为它们受驱于这些关键通路发出的“高度活跃”或“不活跃”的信号。这些通路在正常细胞中也存在，但是被严格地管控。潜在的肿瘤细胞依赖于这种永久激活的通路——这是癌细胞的第二个潜在弱点。

第三，突变、选择和生存不断地循环，创造出在生长失控之外又获得了其他额外特征的癌细胞。这些特征包括抗拒死亡的信号、全身性转移以及刺激血管生长。这些“癌症标志”并不是癌细胞的发明创造，而是由与身体正常生理类似的败坏过程衍生而来的。癌细胞对这些过程的征用和依赖是它的第三个潜在弱点。

因此最新的癌症医学面临的重要挑战就是要在正常细胞和癌细胞的大量相似之中，找到两者在基因、通路、捕获目标的能力等方面的细微差别，然后，向这新的脚踵射一枝毒箭。

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确定“阿喀琉斯之踵”是一方面；而发现打击这一弱点的武器，则完全是另一方面。直到20世纪80年代末，都没有药物能逆转癌基因的活化或肿瘤抑制基因的失活。即使当时发现的最具特异性的癌症靶向药物——它莫西芬，其药效的发挥也是通过攻击某些乳腺癌细胞对雌激素的依赖，而不是通过直接灭活癌基因或切断癌基因活化的通路。因此，1986年发现的第一个基因靶向药物立即刺激了癌症医学。虽然是意外发现，但这种分子的存在，就已经为未来十年的寻药努力打造了一个巨大的舞台。

这次占据肿瘤研究枢纽的是另一罕见的白血病变种，急性早幼粒细胞白血病（APL）。20世纪50年代，这种病首先被确定为是一种独特的成人白血病，它具有鲜明的特点：在这种形式的癌症中，细胞不只是快速分裂，它们还出乎预料地停止在不成熟的发展状态。正常的白血细胞在骨髓中经历一连串发育成长的步骤，最后成为功能齐全的成年细胞。其中一种中间性细胞被称为“早幼粒细胞”，是功能处在即将成熟边缘的“青少年细胞”。急性早幼粒细胞白血病的特点就是这些不成熟的早幼粒细胞的恶性增殖。正常的早幼粒细胞都载有通常是由成熟白血细胞释放的有毒的酶或微粒，用于杀死病毒、细菌和寄生物。在早幼粒细胞白血病中，血液里充满了这些载有毒素的早幼粒细胞。这种细胞喜怒无常、变化多端且极度活跃，任意释放有毒颗粒，造成大量出血或在体内发生类似败血症的反应。在急性早幼粒细胞白血病中，癌细胞的病态增殖伴随着一个巨大的转变：大多数癌症含有拒绝停止生长的细胞；而在急性早幼粒细胞白血病中，癌细胞拒绝成熟。

从20世纪70年代初开始，这种癌症细胞的成熟障碍已经促使科学家去寻找一种能迫使这些细胞成熟的化学物质。人们在试管中对这种癌症的细胞测试了几十种药物，只有一种药物脱颖而出——视黄酸（retinoic acid），一种氧化形式的维生素A。但是，研究人员发现，视黄酸是一种令人苦恼的、不可靠的试剂。某一批酸可能催熟这种癌细胞，而另一批相同的化学品却可能失败。这些变换难测的反应令人沮丧，让起初对这种催熟的化学物质满怀热情的生物学家和化学家调头离开。

1985年夏天，一队来自中国的白血病研究人员抵达法国巴黎圣路易斯医院，同该院长期关注急性早幼粒细胞白血病的血液学家劳伦·迭格斯（LaurentDegos）会面。中国代表团的领队王振义也是一名治疗急性早幼粒细胞白血病的医生，任职于繁忙的市区临床中心上海瑞金医院。迭格斯和王振义都曾经尝试用标准的化疗药物——针对迅速增长的细胞的药物，促进这种癌症患者的缓解，但结果一直不尽如人意。王振义和迭格斯谈到需要一个新的战略来进攻这种随性所至、反复无常的致命疾病。他们畅所欲言，谈到这种癌症细胞特有的不成熟性，以及人们已经放弃的为促进它的成熟而进行的徒劳无功的求索。

王振义和迭格斯知道，视黄酸有两个密切相关的分子形式，称为顺式视黄酸和反式视黄酸。两种形式的成分相同，只是分子结构略有差别，但其化学反应却迥然不同（顺式视黄酸和反式视黄酸具有相同的原子，但排列不同）。两种形式中，顺式视黄酸是被人们密集测试的药物，它产生了忽隐忽现的善变反应。但王振义和迭格斯推测也许反式视黄酸才是真正的催熟剂？过去实验中不可靠的反应是否由于每一批视黄酸中，反式视黄酸的量过低和不稳定所导致？

王振义曾在上海的法国耶稣教会学校学习，说一口抑扬顿挫、口音浓重的法语。两位血液学家突破语言和地理障碍，拟定了国际合作计划。王振义知道上海郊区有一家制药厂，可以制造纯的不掺杂反式视黄酸的顺式视黄酸。他将在瑞金医院的急性早幼粒细胞白血病患者身上测试这种药物。迭格斯在巴黎的团队将跟随中国的首轮测试，进一步在法国同类癌症患者身上验证它的效果。

1986年，王振义在24名患者中展开了这项试验。23名患者产生了可喜的反应。血液中的白血病早幼粒细胞迅速地成熟为白血细胞。王振义写道，“核变大，在细胞质中观察到了初级颗粒。在培养的第四天，这些细胞产生了中幼粒细胞，包含特定的或继发性颗粒……（意味着发展出完全成熟的颗粒性白细胞）。”

接着更出人意料的事情发生了：完全成熟的癌细胞开始死亡。在一些患者中，分化和死亡如同火山爆发一样，骨髓因为分化的早幼粒细胞而肿了起来，然后随着癌细胞的成熟和步入死亡的加速周期，又在数周内清空。癌细胞的突然成熟产生了一个短暂的代谢混乱，这可用药物控制，反式视黄酸唯一的副作用是嘴唇和口干燥，偶有皮疹。反式视黄酸产生的缓解可持续数周，常常可达数月。

通常在反式视黄酸治疗之后三到四个月，急性早幼粒细胞白血病仍会复发。然后，巴黎和上海的研究组把标准化疗药物和顺式视黄酸结合起来进行治疗，这是旧药和新药构成的鸡尾酒，缓解又延长了若干个月。约3/4的患者缓解期延长到一年，接着是五年。到1993年，王振义和迭格斯做出结论，在他们用反式视黄酸和标准化疗结合治疗的病人中有75％永不复发，这个治愈率在急性早幼粒细胞白血病的历史上前所未闻。

癌症生物学家还需要再过十年才能在分子水平上解释惊人的“瑞金反应”。解释的关键在于芝加哥细胞学家珍妮特·罗利进行的精彩研究。罗利在1984年发现APL细胞中染色体独特的易位，并确定是第15号染色体的一个基因片段与第17号染色体的一个基因片段融合在了一起，创造了活化的“嵌合体”基因促使早幼粒细胞增殖，并阻止它们的成熟，从而创造了奇特的急性早幼粒细胞白血病综合征。

1990年，王振义在上海的临床试验整整四年后，这个“肇事基因”被法国、意大利和美国的科学家团队独立地分离出来。科学家发现，急性早幼粒细胞白血病的癌基因编码了一种蛋白可以和反式视黄酸紧密结合。这种结合会立即熄灭这种癌症细胞的原癌基因的信号，从而解释了在上海观察到的快速而有力的缓解。

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瑞金医院的发现引人注目：反式视黄酸代表了人们长期追求的分子肿瘤学的梦想——以致癌基因为靶向的抗癌药物。但这一发现的过程却是虚实颠倒的。王振义和迭格斯首先通过灵感的激发猜测出了反式视黄酸，后来才发现这种分子可以直接靶定一个致癌基因。

但有可能做这样的反向旅行吗？从致癌基因出发，然后走向药物发展？事实上，在波士顿的罗伯特·温伯格的实验室已经开始了这样一个旅程，虽然温伯格自己毫不知情。

20世纪80年代初，温伯格的实验室已经完善了一种从癌细胞中直接分离致癌基因的技术。研究人员使用温伯格的技术，从癌细胞中分离出了几十个新的致癌基因。1982年，温伯格实验室来自孟买的博士后科学家拉克希米·查戎·帕代（Lakshmi Charon Padhy）报告说，从老鼠被称为神经母细胞瘤的肿瘤中分离出另一种致癌基因。温伯格根据拥有这种基因的癌症类型，把它命名为neu基因。 

neu被添加到越来越多的致癌基因名单中，但它却是一个异类。细胞由一层脂类和蛋白质构成的薄膜包裹，作为屏障阻挡许多药物进入。迄今发现的大部分致癌基因如 ras和myc基因，都被隔离在细胞内（ ras接合在细胞膜上，但面对细胞内侧），因此不能穿透细胞膜的药物对它们无法发挥作用。相反，neu基因的产物是一种新的蛋白质，没有深埋在细胞内，而是挂在细胞膜上，同时有很大一段留在细胞外，任何药物都可以轻易地与之接触。

帕代正好还有一种“药物”可以用来测试。1981年，他在分离基因的时候，就制造了一种对抗这种neu蛋白的抗体。抗体是设计来结合其他分子的分子，而这种绑定偶尔可以阻止和灭活结合的蛋白质。但抗体无法穿过细胞膜，于是需要暴露在细胞外的蛋白质才能结合。neu是一个绝佳的目标，它有一大截长长的“分子脚”，诱人地悬在细胞膜外。只需要花不超过一个下午的时间进行试验，帕代就可以把neu抗体添加到神经母细胞瘤的细胞中，以确定结合的效果。温伯格后来回忆道：“这本来是一个晚上就能完成的测试……我真应该抽自己。如果我更用功一些、更专心一点，而不是对自己当时的想法过分偏执的话，我就已经完成这个联结了。”

尽管帕代和温伯格有一些诱人的线索，但他们从来没有做这样的实验。

一个又一个下午过去了。内省和书卷气的帕代披着一件破旧的大衣，在冬天的实验室里进进出出，独自进行着他的各项实验，很少和别人提及他的研究。虽然他的发现发表在高水准的科学期刊上，但却很少有科学家意识到他可能撞上了一个潜在的抗癌药物（neu结合的抗体被埋没在文章里晦涩难懂的数字中）。即便是温伯格也陷入了新涌现出的致癌基因的旋涡中，他执迷于癌细胞的基本生物学，根本忘了neu实验 ③ 。

温伯格有一种致癌基因，还可能有一种致癌基因阻断药物，但两者从来没有在人体细胞或组织中碰过面。在他的培养皿中分裂的神经母细胞瘤细胞中，neu肆虐地横冲直撞、顽固不化，貌似不可战胜。然而，它的“分子脚”仍然在细胞膜外挥舞，暴露在外，就像著名的阿喀琉斯之踵一样脆弱。 

① 帕特洛克罗斯（Patroclus，也名Patroklos），在希腊语中意为“父亲的荣耀”。他在希腊传说中被记载于荷马所著的《伊里亚特》，是希腊战士，阿喀琉斯的至交，在特洛伊战争中穿着阿基里斯的盔甲被杀。——编者注

② 并非所有的癌细胞都快速增长。生长缓慢的癌症往往更难被杀灭增长性目标的药物所杀死。

③ 1986年，杰弗里·德瑞宾（JeffreyDrebin）和马克·格林（MarkGreene）证明用抗 neu抗体的治疗可以抑制癌细胞的生长。但所有的研究团队都忽略了这种抗体作为研发人类抗癌药物的前景。

一线之城

在艾尔西利亚城（Ersilia），为了建立维系城市生活的联系，居民从房子的各个角落拉起细绳，用白、黑、灰或黑白相间的颜色，显示他们之间的血缘关系、买卖关系和代理关系。当纽带越来越多、再也不能穿行的时候，居民就搬离居所，房子就被拆除。

——伊塔洛·卡尔维诺（Italo Calvino）

温伯格可能暂时忘记了neu对治疗的意义，但致癌基因就其本身的性质而言是不容易被人遗忘的。卡尔维诺在《看不见的城市》一书中描述了一个虚构的大都市，其中每一家和另一家的关系，都是由两个院落之间拉起的彩线标示。随着大都市的发展，彩线的网也越来越稠密，而个人的房子则模糊消失了。最后，卡尔维诺的城市变成了彩线交织的网络。

如果有人把正常人类细胞基因之间的关系绘成类似的地图，那么原癌基因和肿瘤抑制基因（如ras、myc、neu和Rb）将位于这座细胞城的核心位置，向各个方向辐射出彩色的纽带。原癌基因和肿瘤抑制基因是细胞中的枢纽。它们是细胞分裂的守护者，而细胞分裂对我们的生理机能是如此重要，以至于协调该过程的基因和通路几乎贯彻我们生物活动的所有其他层面。在实验室中，我们称之为“癌症的六度分隔法则”——你可以问任何生物学问题，不管看似多么毫不相关，如：是什么使心脏衰竭？或为什么蠕虫会变老？甚至鸟儿是如何学习鸣叫的？你都可以在不到六个基因步骤中，把该问题与原癌基因或抑癌基因联系起来。

因此在温伯格实验室几乎被遗忘的neu，在另一个实验室重新登场，也不足为奇。1984年夏天，一个与温伯格合作的研究小组发现了neu基因的人类同源基因。研究人员注意到它与另一个生长调节基因相似（先前发现的人类表皮生长因子受体基因Her），于是把新发现的基因称为Her-2。

任何其他名称的基因无论换什么名称，依旧还是相同的基因，但有些不容忽视的东西改写了neu基因的故事。温伯格的基因是在一家学术实验室中发现的，他的注意力大都集中在剖析neu致癌基因的分子机制。而Her-2则不同，它是在基因泰克制药公司（Genentech）的庞大园区中被发现的。发现场所的差异，以及由此产生的目标的差异，从根本上改变了这种基因的命运。对于温伯格来说，neu代表了理解神经母细胞瘤的基本生物学路径，而对于基因泰克公司而言，Her-2则代表了通向新药物研发的路径。

“基因泰克”是基因工程技术公司的简称，位于旧金山的南端，夹在斯坦福大学、加州大学旧金山分校及伯克利分校强大的实验室与硅谷创新企业生机勃勃的实验室之间。它诞生于一个颇具炼丹术象征的想法。20世纪70年代末，斯坦福大学和加州大学旧金山分校的研究人员发明了 “DNA重组技术”（recombinant DNA）。这项技术以一种匪夷所思的方式，人为地修改基因。基因可以从一个生物体转到另一个生物体的体内：母牛基因可以转移到细菌，人类蛋白质可以在狗细胞上合成。基因也可以拼接在一起，创造新的基因，创造大自然从所未见的蛋白质。基因泰克想利用这种基因技术开发出新型药典药物。公司成立于1976年，从加州大学旧金山分校特许得到了DNA重组技术，仅仅筹集了20万美元的创业基金，便着手寻觅这些新型药物。

单纯从理论上来讲，能对动物的生理产生影响的任何物质都是“药物”。药物可以是简单的分子；在适当的情况下，水和盐也可以作为强有力的药物制剂。药物也可以是源于自然复杂、多方面的化学物质分子，如青霉素；或人工合成的化学品，如氨基喋呤。医学上最复杂的药物之一是蛋白质。它是由细胞合成的分子，可以对人体发生各种生理上的作用。由胰腺细胞制造的胰岛素，是一种蛋白质，作用是调节血糖，并可以用来控制糖尿病。垂体细胞制造的生长激素，通过增强肌肉和骨细胞的新陈代谢，促进增长。

在基因泰克公司之前，人们虽然已经认识到蛋白质药物的强大威力，但这种药物却极难生产。例如，胰岛素是把牛和猪的内脏研磨成羹状，然后从混合物中提取蛋白质——8 000磅的胰腺才能提取1磅胰岛素；生长激素是从成千上万具尸体的脑垂体中提取出来的，用于治疗侏儒症；而用于治疗出血性疾病的凝血药物，则需要大量人血才能提炼出来。

基因泰克借助重组DNA技术重新合成人体蛋白质，不必从动物和人体器官中提取蛋白质。例如，基因泰克公司可以把人类基因“植入”细菌，使用细菌细胞作为生物反应器生产大量的蛋白质。这一技术极具变革性意义。基因泰克在1982年，推出了首个“重组的”人胰岛素；1984年，它生产了一种凝血因子用于控制血友病患者出血；1985年，它制造了一个重组的人类成长激素——这些药品的生产，都是通过在细菌或动物细胞上植入人类蛋白质而生成的。

不过，20世纪80年代末，在涌现出一段惊人的增长之后，基因泰克使用基因重组技术大规模生产现有药物的模式走到了尽头。毕竟，该公司早期的胜利，来源于一项新工艺而不是一种新产品：他们发现了一种全新的方式来生产旧药。现在，基因泰克着手从头研发新的药物，改变制胜战略迫在眉睫：首先，它需要为药物找到标靶——可以在疾病的过程中发挥关键作用的细胞内蛋白质；然后再由重组DNA开启或关闭其他蛋白质。

在“目标发现”计划的庇佑下，任职于基因泰克的德国科学家阿克塞尔·乌尔里希（Axel Ullrich），重新发现了温伯格的基因——Her-2/neu，也就是那个腿脚垂于细胞膜外面的基因 ① 。 但虽然已发现了这个基因，基因泰克公司却不知道要用它做什么。当时，基因泰克公司成功合成的药物都是用于治疗某种蛋白质或信号缺失或者水平过低的人类疾病，如胰岛素用于治疗糖尿病，凝血因子用于治疗血友病，生长激素用于治疗侏儒症。但癌基因恰恰相反，它不是信息丢失，而是信息过剩。基因泰克公司可以在细菌细胞制造某种缺失的蛋白质，但尚未学会如何在人体细胞内灭活极度活跃的蛋白质。

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1986年夏天，基因泰克公司还在冥思苦想灭活原癌基因的方法时，乌尔里希出席了在加州大学洛杉矶分校的一场研讨会。乌尔里希穿着深色的正装西服生机勃勃、引人注目，他是一位迷人的发言人。他滔滔不绝地讲述了令人不可思议的分离Her-2的故事，以及这一发现与温伯格前期研究的意外衔接，但听众却困惑地期待着他的解释：基因泰克是一家制药公司。可药物在哪里呢？

加州大学洛杉矶分校的肿瘤学家丹尼斯·斯拉蒙（Dennis Slamon）参加了那场研讨会。斯拉蒙是阿帕拉契亚一位矿工的儿子，在美国芝加哥大学医学院毕业后，作为肿瘤学的研习员来到加州大学洛杉矶分校。他的性格温和中带着固执，一名记者形容他是“天鹅绒般的电钻”。在他学术生涯的早期，就树立了“杀灭癌症的决心”，不过迄今为止，仍然只有决心不见成果。斯拉蒙曾在芝加哥针对一种导致人类白血病的HTLV-1病毒进行了一系列精心的研究，这是当时已知导致人类癌症唯一的逆转录病毒。但HTLV-1是一种罕见的致癌原因，斯拉蒙知道杀灭病毒不会治愈癌症。他需要一个方法来杀死致癌基因。

斯拉蒙听到了乌尔里希所述Her-2的故事，马上凭直觉把两者联系起来。乌尔里希有癌基因，基因泰克公司想要药物，但两者之间欠缺一个环节。无病可治的药物是无用的。要成就这种有价值的抗癌药物，需要Her-2基因活跃的癌症。而他有一组癌症可以测试Her-2的活跃性。斯拉蒙像波士顿的萨德·达哈一样喜欢收藏，他一直在收存加州大学洛杉矶分校患者手术的癌组织样本，储存在一个巨大的冰箱里。斯拉蒙提出了一个简单的合作方式，如果乌尔里希送给斯拉蒙基因泰克Her-2的DNA探针，斯拉蒙就可以测试自己样品的Her-2活跃性，从而在致癌基因和人类癌症之间的鸿沟上架起桥梁。

乌尔里希同意了。1986年，他把Her-2探针送给斯拉蒙以测试样本上的癌症。数月后，斯拉蒙向乌尔里希报告他发现了一个独特的模式，不过他还没有完全理解。习惯于依赖某种基因生长的癌细胞在染色体中制造该基因的多个副本，达到扩增，这种现象就像一个瘾君子通过提高药物的剂量过瘾一样，被称为致癌基因的扩增。斯拉蒙在乳腺癌样本中发现了Her-2的高度扩增，但并非所有的乳腺癌都如此。基于乳腺癌染色的模式，可以把乳腺癌清楚地分为Her-2扩增标本和Her-2无扩增的标本，即Her-2阳性和Her-2阴性。

斯拉蒙对这种“开关”模式困惑不已，他派了一名助理去确定Her-2阳性肿瘤和Her-2阴性肿瘤的生物行为表现是否不同。这一探索取得了又一个异常的模式：发生乌尔里希基因扩增的乳腺肿瘤往往是更凶猛、更易转移、更容易致死的。Her-2扩增标记的肿瘤预后最差。

斯拉蒙的数据在基因泰克的乌尔里希实验室中掀起了连锁反应。Her-2与一种癌症亚型（侵略性乳腺癌）的关系，促成了一个重要的实验。乌尔里希想知道如果能以某种方式关闭Her-2的活性会发生什么？癌症是真的对扩增的Her-2“上瘾”吗？如果是这样，是否有可能使用抗Her-2药物中断上瘾的信号，从而阻止癌细胞的生长？乌尔里希正在小心翼翼地靠近温伯格和帕代忘了执行的那个午后的实验。

乌尔里希知道在哪里能找到关闭Her-2的药物。至20世纪80年代中期，基因泰克令人惊讶地将自己打造成类似一所大学的机构。南旧金山分校有院系、讨论会、讲座、社团，甚至有穿着牛仔裤的研究人员在草坪上玩飞盘。一天下午，乌尔里希走进基因泰克免疫科，该部门专门致力于研制免疫分子。乌尔里希想知道：是否有免疫研究人员能设计一种药物，通过结合Her-2而清除其信号。

乌尔里希头脑中有一种特定的蛋白质，也是一种抗体。抗体是能以精致的亲和性和特异性结合其标靶的免疫蛋白。免疫系统合成抗体以结合并杀死细菌和病毒上的特定目标；抗体是大自然的神奇子弹。20世纪70年代中期，剑桥大学的两位免疫学家塞萨尔·米尔斯坦（Cesar Milstein）和乔治·科勒（George Kohler），曾发明了一种方法，使用一种已经融合到癌细胞的免疫细胞大量产生某个单一的抗体（免疫细胞分泌抗体，而癌细胞最擅长“失控性生长”，于是就把免疫细胞变成了一个“制造抗体的工厂”）。这一发现即刻被赞为是一个通向治愈癌症的可行性路线。但要利用抗体进行治疗，科学家需要确定癌细胞独有的标靶，而这种特定的标靶又是众所周知地难得一见。乌尔里希相信自己已经找到了这样的一个标靶，在某些乳腺肿瘤中扩增、但在正常细胞中却几乎见不到的Her-2，也许就是科勒没有击中的靶心。

与此同时，在加州大学洛杉矶分校，斯拉蒙进行了另一个Her-2表达癌症的重要实验。他把这些癌细胞植入小鼠，在小鼠体内，它们爆发形成了转移性肿瘤，重现了入侵性的人类癌症。1988年，基因泰克公司的免疫学家成功地生产了一种能结合和灭活Her-2的鼠抗体。乌尔里希从第一批抗体中挑了几瓶送给斯拉蒙，斯拉蒙就此展开了一系列关键实验。他用这种抗体治疗培养皿中Her-2过度表达的乳腺癌细胞，结果细胞停止生长，并且消退、死亡。更令人印象深刻的是，当他把Her-2抗体注射给体内有肿瘤的活小鼠时，肿瘤也消失了。这是他和乌尔里希所期望的最完美的结果。抑制Her-2在动物模型中奏效了。

现在，斯拉蒙和乌尔里希具备了癌症靶向治疗的所有三个基本要素：致癌基因、专门启动该致癌基因的癌症和专门针对它的药物。两人都期望基因泰克能把握这次飞跃的机会，生产出新的蛋白质药物，清除致癌基因过度活跃的信号。但整天躲在实验室里与Her-2为伴的乌尔里希脱离了公司在实验室外的轨道。他发现，基因泰克公司正在失去对治疗癌症的兴趣。20世纪80年代，在乌尔里希和斯拉蒙寻求猎杀癌细胞的特异性标靶的时候，其他一些制药公司则在试图利用关于癌细胞的生长机制的有限知识开发新的药物。可想而知，这些药物不加区分地同时毒害癌细胞和正常细胞；不出所料，所有的药物都在临床试验中遭到了惨败。乌尔里希和斯拉蒙致力研究的致癌基因和致癌基因靶向抗体更为复杂和具体；基因泰克担心资金投入另一种会失败的药物将耗尽公司的财力。他们吸取了其他公司的前车之鉴，如一位研究者所说变得“对癌症过敏了”，于是该公司撤回了大部分的癌症经费。

这个决定在公司内部造成了很大分歧。有一小部分的骨干科学家热忱地支持这个癌症项目，但是，基因泰克的高层希望集中精力发展比较简单的、更能够盈利的药物。Her-2腹背受敌。乌尔里希心力交瘁之余离开了基因泰克。最后他加入了德国的学术实验室，在那里他可以潜心癌症遗传学的工作，而不必受制于制药公司的压力。

在加州大学洛杉矶分校，斯拉蒙陷入了孤军奋战的境地。他虽然不是基因泰克公司的员工，却殚精竭虑地要支持Her-2的研究。基因泰克公司的医学主任约翰·柯德（John Kurd）回忆说：“除了他，没有人在乎这个项目。”斯拉蒙在基因泰克公司饱受白眼，但他一意孤行、死缠烂打，经常从洛杉矶坐飞机过来，蹲守在走廊里试图寻找任何对他的鼠抗体感兴趣的人。大多数科学家已经失去了兴趣。但依旧有一小群基因泰克科学家对他抱有信心，这些科学家怀念往日知难而上的开拓年代。基因泰克公司员工，在麻省理工学院毕业的遗传学家大卫·博茨泰因（David Botstein）和分子生物学家亚特·莱文森，已经成为Her-2项目强有力的支持者（莱文森从加州大学旧金山分校的迈克尔·毕晓普的实验室，来到基因泰克，他曾在毕晓普实验室研究src的磷酸化功能；癌基因研究早已深入了他的灵魂）。斯拉蒙和莱文森使尽浑身解数，动用各种资源和关系终于说服了一个小的创业团队，推动Her-2项目的进展。

这个项目的经费很少，只能一点一点地推进，几乎不为基因泰克高管所知。1989年，基因泰克公司的免疫学家迈克·谢泼德（Mike Shepard）改进了Her-2抗体的生产和纯化。但斯拉蒙知道，纯化的鼠抗体离人用的药物还差着很远。鼠抗体作为“异质”的蛋白质，会在人体内引发强大的免疫反应，是相当糟糕的人类用药。为了规避这种反应，基因泰克的抗体必须​转换成更接近人类抗体的蛋白质。这个过程被称为“抗体人化”，是一种微妙的艺术，有点类似于翻译小说，要紧的不只是内容，更是抗体难以形容的本质——它的形式。基因泰克的成员“人化大师”保罗·卡特（Paul Carter），是一个安静的29岁英国人，曾投师剑桥大学最先融合免疫细胞和癌细胞制成单株抗体的科学家塞萨尔·米尔斯坦，学到了这门技术。在斯拉蒙和谢泼德的指导下，卡特开始研究人化鼠抗体。1990年夏天，卡特取得了骄人的成绩，他做成了一个完全人化的Her-2抗体，随时可以用于临床试验。这个抗体已经是一个潜在的药物，很快便被重新命名为赫赛汀（Herceptin）。这个名字融合了Her-2、拦截（intercept）和抑制剂（inhibitor）这三个英文单词。 ②

一种新药就这样蹒跚着在阵痛中诞生了。这一景象很容易让人忘记已取得成果的艰巨性。斯拉蒙已于1987年确定了Her-2在乳腺癌组织中的扩增，卡特和谢泼德1990年制造了一种针对它的人用抗体。在三年之内，他们惊人地实现了从癌症到标靶再到药物三个阶段的跨越，这么快的步伐在癌症历史上是前所未有的。

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1990年夏天，加利福尼亚州伯班克一位48岁的女子芭芭拉·布拉德菲尔德（Barbara Bradfield）发现自己的乳房中有一个肿块，腋下有一块隆起。活检证实了她的怀疑：她得了乳腺癌，而且已经扩散到淋巴结。她双侧乳房被切除，然后经历了七个月的化疗。她回忆说：“当我完成了所有这些，我感觉自己好像跨过了一条灾难之河。”

但是，还要跋涉更多的河流：另一个巨大的灾难击中了布拉德菲尔德的生活。1991年冬季，她怀有身孕的女儿驾车在离家不远的高速公路上遭遇了一场惨烈的交通事故，丧生时年仅23岁。几个月后的一个早晨，布拉德菲尔德麻木地坐在圣经学习班中，她的手指游移到她的脖子边缘，发现锁骨上方新出现了一个葡萄大小的肿块。她的乳腺癌复发并已转移——这几乎可以肯定，死神要来了。

布拉德菲尔德谢绝了伯班克肿瘤学家提出进行更多化疗的建议。她选择了草药疗法，购买了榨汁机，并计划到墨西哥旅行。她的肿瘤医生问她是否可以把乳腺癌样本送给加州大学洛杉矶分校斯拉蒙医师的实验室进行一下二次鉴定，她勉强同意了。她知道一位远方的医生对她的肿瘤样本进行并不熟悉的测试，不可能对她有什么影响。

1991年夏天的一个午后，布拉德菲尔德接到了斯拉蒙打来的电话。斯拉蒙介绍自己是分析她标本的研究员。他告诉了布拉德菲尔德关于Her-2的研究。她回忆说“他的语气变了”。斯拉蒙说，她的肿瘤是他所见过的最大限度展现Her-2扩增的，并告诉她，他推出了一种抗体可以结合Her-2，她是新药物试验的理想人选。布拉德菲尔德拒绝了。她说：“我已经日暮途穷，我也接受了无法逃避的命运。”斯拉蒙试着给她讲了讲道理，但发现她不为所动。只好礼貌地挂断了电话。

不过第二天一早，斯拉蒙又打来电话。他为自己的鲁莽道歉，但又说她的决定让他彻夜难眠。在他所遇到的所有的Her-2扩增病例变体中，她的情况是最超乎寻常的；布拉德菲尔德的肿瘤满是Her-2，烂醉如泥地遍布于致癌基因中。他再次恳求她加入他的药物试验。

琼·迪迪翁（Joan Didion）写道：“幸存者回过头来，看到了征兆，那是她们曾错过的消息。”对于布拉德菲尔德来说，斯拉蒙的第二个电话是一个不容错过的预兆；这次谈话刺穿了她包裹自己的钢盾铁甲。1992年8月一个温暖的早晨，布拉德菲尔德参观了斯拉蒙在加州大学洛杉矶分校的诊所。他在走廊迎接了她并把她带到后面的房间。斯拉蒙让她在显微镜下看自己被切除的乳腺癌组织中具有深色、卷曲的Her-2标记的细胞。接着，他在白板上一步步地为她画出了一个史诗般的科学之旅，从发现neu开始，到在乌尔里希的实验室的再次发现，再到人们为生产一种药物而做出的努力，最后的高潮是谢泼德和卡特精心融合出的抗体。布拉德菲尔德在考虑了从基因到药物的进程后，同意加入斯拉蒙的试验。

这是一个非常幸运的决定。从斯拉蒙的电话到接受首次注射赫赛汀的四个月内，布拉德菲尔德的肿瘤已经爆发，16个新的肿块遍布她的肺部。

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包括布拉德菲尔德在内，共有15名妇女登记参加了1992年斯拉蒙在加州大学洛杉矶分校的临床试验，人数后来又扩大到37人。该药物结合标准的化疗药物顺铂一起以静脉注射的方式共同使用了九个星期，用来杀死乳腺癌细胞。为方便起见，斯拉蒙计划把所有的妇女安排在同一天、同一个房间进行治疗。这一实验非常具有舞台效果，舞台上是一群迫不得已的演员。一些妇女是被朋友和亲戚连哄带骗地带入斯拉蒙的试验的；其他人如布拉德菲尔德则是被恳求着加入的。布拉德菲尔德说：“我们都知道自己活在借来的时间里，所以我们觉得自己只有加倍的活力，也活得加倍地用力。”一位50多岁的中国妇女，带来了一剂又一剂的传统草药和药膏，她发誓正是靠着这些药物才活到了今天。只有在她能服用最古老的药物的前提下，她才会服用抗肿瘤的最新药物赫赛汀；一位30多岁、身体瘦弱的女子在接受骨髓移植后，最近乳腺癌再度复发，她躲在角落里瞪着眼睛愤而不声。有些人虔诚地对待自己的疾病，有些人不知所措，有些人则哀大而心死。波士顿的一位50多岁的母亲拿自己的癌症讲着粗俗的笑话。一整天的输液和验血令人筋疲力尽。傍晚，在所有的检查完成后，妇女们分道扬镳。布拉德菲尔德回家祈祷，另一名女子用马提尼灌醉自己。

布拉德菲尔德脖子上的肿瘤，是这群病人中唯一能被人触碰、测量和观察到的肿瘤，因此它成为了这场试验的指南针。在第一天注射Her-2抗体的早上，所有的妇女都一个个过来感受这个肿块，用她们的手抚过布拉德菲尔德的锁骨。这是一个每周一次的特殊亲密仪式。首次输注该抗体两个星期后，这一群人再一次轮流来触摸布拉德菲尔德的瘤结，变化是不容置疑的。布拉德菲尔德的肿瘤已经明显软化、缩小。“我们开始相信，这里正在发生着什么！”布拉德菲尔德回忆说，“好运一下子重重地砸在了我们身上。”

不是每个人都像布拉德菲尔德一样幸运。一天晚上，一位复发转移癌的年轻女子感到精疲力竭、反胃恶心。彻夜的呕吐让她无法喝水来保持体内的水分，身体极度虚弱，病情已经发展到相当严重的地步，无法顾及后果。她昏沉沉地睡着了，次周，死于肾衰竭。

布拉德菲尔德依旧有绝佳的反应。试验两个月之后，她再次做了CT扫描，发现脖子上的肿瘤已经消失殆尽，转移到肺的肿瘤，无论在数量上还是规模上也都减少了。另外13名妇女中，大多数的反应比较模糊。在试验三个月的中点，斯拉蒙和基因泰克以及外部试验数据检测者评估了试验数据，很显然需要做出艰难的决定。有些妇女的肿瘤大小保持不变——没有缩小也没有发展，这应该被计为积极的响应吗？有些骨转移的妇女表示骨痛减轻，但疼痛是不能客观评判的。经过长时间激烈的辩论，试验协调员建议从试验中剔除七名妇女，因为她们的反应不能量化。一个女人自己停止了用药。原始队列中包括布拉德菲尔德只有五个人继续，完成了六个月的试验。其他人则带着怨恨和失望，回到了她们当地的肿瘤学家那里，她们对特效药的希望再次破灭了。

1993年，芭芭拉·布拉德菲尔德完成了18周的治疗，幸存至今。现在的她一头银发，眼睛像灰蓝色的水晶，住在西雅图附近的小镇普亚勒普。她常在附近的树林里散步，为她的教会主持小组讨论。她清晰地记得在洛杉矶诊所的那些日子——在昏暗的房间里，护士分药，其他妇女触摸她脖子上淋巴结时特殊的亲密接触。当然还有斯拉蒙。她说：“丹尼斯是我的英雄，我拒绝了他的第一个电话。但从那以后，我再也没有拒绝过他。”她声音中的活力和能量像电流一般顺着电话线传递过来。她还询问了我所做的研究。我感谢她给我时间，但她反过来为这些跑题道歉。她笑着说：“快回去工作吧，还有人正等着你们的发现呢。”

① 乌尔里希事实上发现了与鼠neu基因同源的人类基因。其他两个小组也独立地发现了相同的基因。

② 该药物也被称为曲妥珠单抗（Trastuzumab），后缀“ab”用来表示它是一种抗体。

药品、身体和证明

快死的人没有时间和精力。我们不能一直这样，一次只针对一名妇女、一种药物、一家公司。

——格拉西亚·布弗勒本（Gracia Buffleben）

我们仿佛已经进入了一个全新的世界，实现了定位精确、毒性较低和更有效的综合治疗。

——《乳癌行动通讯》（Breast Cancer Action Newsletter），2004年

截至1993年夏天，斯拉蒙进行早期试验的消息不胫而走，犹如野火透过官方和非官方通道在乳癌患者社群蔓延。在候诊室、输液中心和肿瘤科办公室，患者们口口相传，描述偶尔发生、但前所未有的治疗反应和病情缓解。乳腺癌支持团体印制的通讯掀起了一阵对赫赛汀的狂热炒作和希望。希望的火药桶即将引爆。

这一爆炸性事件就是“特许使用治疗”（compassionate use）。Her-2阳性乳腺癌，是癌症中最致命、病情发展最快的变种之一。只要可能产生临床收益，该病的患者愿意尝试任何治疗。乳腺癌活动家去敲基因泰克的大门，敦促他们发放试验阶段的药物给“无其他疗法可救的Her-2阳性妇女”。活动家认为，这些患者不能坐以待毙，枯等药物进行无休止的测试；她们现在就想要一种可能救命的药。

1995年，一位作家写道：“只有当这些新药物真正进入人体时，才算真正的成功。”但是，基因泰克对“真正的成功”的定义却截然不同。赫赛汀尚未被联邦食品药物管理局批准，它只是一个襁褓之中的分子。基因泰克希望的不仅仅是新药物进入人体，更是执行周密的早期试验后让被严格监测的药物进入被仔细监测的人体。对于1993年推出的下一期赫赛汀试验，基因泰克希望维持集中的小规模。参加试验的​​妇女人数一直保持在绝对的少数：斯隆-凯特林医院27例，加州大学旧金山分校16例，加州大学洛杉矶分校39例，这是一个很小的病患队列，公司希望长期、深入、细致地跟进这个队列。柯德简练地告诉记者：“我们不提供……特许使用治疗”。参加早期试验的大多数医生也同意这一做法。加州大学旧金山分校的试验领导人之一，德布·翠博西（Debu Tripathy）说：“如果你接受例外，偏离你的研究计划，那么你就会有太多的患者，其结果是，无助于你了解药物是否奏效。你做的就是拖延……药物走向公众的时间。”

在与世隔绝的基因泰克实验室之外，上述的争议引发了轩然大波。旧金山对这种特许使用治疗对抗重点研究的问题当然并不陌生。20世纪80年代后期，​​艾滋病在该城爆发，令保罗·沃尔勒特宁的5A病房人满为患，男同性恋者结成社团（如“解放力量联盟”），要求加快步伐获得药物，有一部分就是通过特许使用治疗方案获得药物。

这些早期的战斗，令乳腺癌活动家看到自己面临的严峻斗争。有一个通讯说：“为什么因乳腺癌而垂死的妇女想得到实验性药物来延长生命，会有这么多的麻烦？多年来，抗艾活动家已经与制药公司和联邦食品药物管理局谈判，以获得尚处于临床试验中的抗艾新药。标准治疗失败的转移性乳腺癌的妇女当然也应该了解并应用实验性药物的特许使用治疗方案。” 

或者，像另一位作家所写：“科学的不确定性并不能当作无所作为的借口……我们不能再等待‘证明’了。”

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马蒂·纳尔逊（Marti Nelson）就是不能再等待证明中的一位。她是加利福尼亚州的妇科医生，性格外向、头发乌黑。1987年，33岁的纳尔逊发现自己乳房上长了一个恶性肿瘤。她做了乳房切除术和多周期的化疗，然后返回旧金山诊所继续行医。肿瘤消失了，伤疤愈合了。纳尔逊认为自己可能痊愈了。

1993年，纳尔逊第一次手术六年后，发现自己胸前的疤痕已经开始变硬。她没有在意这一变化。但她的乳房组织的硬化线是复发的乳腺癌，癌变沿着疤痕线在皮下蠕动潜行，在她的胸部凝聚成乱蓬蓬的小肿瘤。纳尔逊之前听说过Her-2，她不由自主地阅读各种乳腺癌临床文献，并预见性地推断出自己的肿瘤可能是Her-2阳性肿瘤，她想把自己的标本送去做基因测试。

但纳尔逊很快就发现自己陷入了卡夫卡式的噩梦中。她的健康维护组织坚持认为，因为赫赛汀尚处在研究试验中，所以检测肿瘤的Her-2是无用的；基因泰克则坚持，只要没有确定她有Her-2，就不能让她获得赫赛汀。

1993年夏天，随着纳尔逊病情的日益恶化，癌症已经转移到她的肺和骨髓，这一斗争才发生了突然的政治转折。纳尔逊联系了与“解放力量联盟”有关系的旧金山本地组织“乳腺癌防治协会”（BCA），请他们帮助找人测试她的肿瘤，争取获准特许使用治疗药物赫赛汀。乳腺癌防治协会通过自己的活动网络，请旧金山及其周围的几个实验室测试纳尔逊的肿瘤。1994年10月，加州大学旧金山分校终于对肿瘤的Her-2进行了测试。结果证实是明显的Her-2阳性。她是一位理想的药物试验候选人。可惜消息来得太晚了。九天后，马蒂·纳尔逊仍在等待基因泰克的赫赛汀批准的时候，陷入了昏迷，告别人世。时年41岁。

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对于乳腺癌活动家来说，纳尔逊之死是一个分水岭事件。一群义愤填膺的来自乳腺癌防治协会的妇女在1994年12月5日不顾一切地闯入基因泰克园区，为纳尔逊举行15辆车组成的“送葬”游行，车上载有她去世前戴着化疗头巾的画像。妇女们高喊口号、大鸣喇叭，开车经过修剪整齐的草坪。患乳腺癌的护士格拉西亚·布弗勒本，是该协会最直言不讳的领导人之一。她把车停在主楼外，然后把自己铐在方向盘上。一位愤怒的研究员跌跌撞撞地从实验楼中跑出来喊道：“我是研究治疗艾滋病的科学家。你们为什么在这里？你们太吵了”。这样的一通“声明”，集中反映了科学家和患者之间巨大并不断扩大的鸿沟。

马蒂·纳尔逊的葬礼唤醒了基因泰克面对一个新的现实。愤怒上升到一个高潮，濒临恶化成一场公关灾难。基因泰克别无选择：它无法让活动家们闭嘴，只好被迫加入了活动家的行列。甚至柯德也不太情愿地承认：“这是一个坚韧的群体，她们的行动是有道理的。”

1995年，基因泰克公司的科学家和高管组成的小型代表团前往华盛顿，会见全国乳腺癌联盟（NBCC）的主席弗朗西斯·维斯科（Frances Visco）。全国乳腺癌联盟是由强大的抗乳癌活动家组成的协会，基因泰克公司希望该联盟作为中间人牵线搭桥，居中协调他们和旧金山抗乳腺癌活动家的关系。曾担任律师的维斯科为人务实、富有魅力而且通情达理，曾花了近十年的时间投身于乳腺癌动荡的政治运动中。维斯科向基因泰克提出了一项建议，但她提出的条件是不容商量的：基因泰克公司必须提供一个赫赛汀的扩大施药方案，该方案将允许肿瘤学家对临床试验之外的患者实施治疗。而全国乳腺癌联盟将充当中间人，联系基因泰克和满心怨恨又孤立无助的癌症病人。维斯科愿意加入赫赛汀的第三期临床试验的规划委员会，并利用全国乳腺癌联盟的广泛网络，招募接受试验的患者。对于基因泰克公司，这是一个缺失已久的教育。它学到的是：与其对乳腺癌患者进行试验，不如与乳腺癌患者共同进行试验（基因泰克公司后来把特许得药项目外包给一个独立机构，对方独立运作的彩票系统进行经营：妇女们申请参与“赢得”被治疗的权利，从而消除公司在道德上的艰难抉择）。

学术研究人员、制药行业和病人被一种致命的疾病联合成了一个不稳定的三角力量。基因泰克公司下一阶段的实验是针对有转移性Her-2阳性的数千名乳腺癌患者，进行大型的随机研究，以对比赫赛汀治疗和服用安慰剂的效果。维斯科利用全国乳腺癌联盟庞大的邮件群发系统寄送关于治疗的通讯。流行病学家凯·迪克森（Kay Dickersin）也是一名联盟成员，他参加了该试验的数据安全监测委员会。这一点强调了基因泰克与全国乳腺癌联盟之间、医学界和行动派之间的新型合作关系。一个全明星的乳腺肿瘤学家阵容被组织起来去开展这一试验，包括斯隆-凯特林医院的拉里·诺顿、哥伦比亚大学的卡伦·安特曼（Karen Antman）、哈佛大学的丹尼尔·海斯（Daniel Hayes），当然，还有加州大学洛杉矶分校的斯拉蒙。

1995年，基因泰克公司在这股它曾经长期抵制的力量的推动下，发起了三个独立的第三期临床试验测试赫赛汀的效果。这三个试验中最关键的一个，是标为“648”的试验，它对新诊出罹患转移性乳腺癌的妇女进行了随机的分配——只进行标准化疗与化疗结合赫赛汀治疗的对照试验。648试验在世界各地的150家乳腺癌诊室展开，试验将招收469名妇女，基因泰克为试验投入了1 500万美元。

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1998年5月，18 000位癌症专家齐聚洛杉矶，参加美国临床肿瘤学学会（American Society of Clinical Oncology）的第34次会议。在这里，基因泰克公司将推出赫赛汀试验的数据，包括648试验的数据。5月17日，会议的第三天，数千名满怀期待的听众拥入会议中心的一个中央圆形会场，参加一个关于乳腺癌Her-2/neu的特别会议。斯拉蒙被提名为压轴的发言者。他既兴奋又紧张，小胡子极具特色地抖动着，站上了演讲台。

通常，美国临床肿瘤学会的报告，都采用简洁精美的蓝白两色幻灯片介绍情况，通过生存曲线和统计分析简要描述信息。但抓住了这个关键时刻的斯拉蒙，没有用数字和统计作为报告的开始，而是将1987年他带的一个本科生做在凝胶上的49段模糊不清的DNA条带展示给了全场听众。肿瘤学家们放慢了自己手上的笔记；记者们眯起眼睛注视着凝胶带。

他提醒听众，这一片凝胶鉴定出了一个没有谱系、没有历史、没有功能、没有机制的基因。这只是部分乳腺癌病例中的一个孤立的、扩增的信号。斯拉蒙科学生涯中最重要的岁月都赌在了这些条带上。其他人也加入了这场赌局，包括乌尔里希、谢泼德、卡特、博茨泰因和莱文森、维斯科和抗癌活动家、制药公司高管、临床医生和基因泰克公司。这天下午描述的试验揭开了赌局的结果。但斯拉蒙不愿也不能匆忙冲到旅程的终点，他还要提醒在座的每一位：这个药物反复无常未经美化的历史。

斯拉蒙在揭示试验结果之前，做了一个戏剧性的暂停。在关键的648研究中，469妇女接受标准化疗（阿霉素与环磷酰胺合用，或者紫杉醇）之后，被随机分配接受赫赛汀或安慰剂治疗。在每一个可想象的响应指标上，继续接受赫赛汀治疗的妇女都表现出了明显的和可量化的效果。这种疗法把标准化疗反应率提高了150％。赫赛汀治疗令一半妇女的肿瘤缩小了，而在对照组，只有1/3的妇女肿瘤缩小。乳腺癌的病程进展被延迟了四到七个半月。在那些对标准的阿霉素和环磷酰胺方案发生严重抗药性的肿瘤患者身上，医疗成效最为显著：赫赛汀和紫杉醇联合反应率增加了近50％，这在最近的临床经验中是闻所未闻的。成活率也随之水涨船高。接受赫赛汀治疗的女性比对照组平均多活了四到五个月。

在表面上，这些收益的绝对意义似乎不大：只延长了四个月的生命。但是，参加这些初步试验的妇女都是中晚期、转移性癌症患者，往往是已经接受了大量的标准化疗，而且所有的药物都无能为力，她们到了乳腺癌最严重和最凶险的阶段。（这种模式非常典型：抗癌药物试验往往开始于最晚期、难以治愈性的病例，因为在这种情况下，任何药物的任何微小疗效，都可能比风险更重要。）衡量赫赛汀疗效的真正标准潜藏在未接受过其他治疗的患者中，那些从未接受过任何治疗的早期乳腺癌患病妇女。

2003年，两个大型的跨国研究启动，以测试赫赛汀对未经治疗的早期乳腺癌患者的作用。在一项实验中，赫赛汀惊人地增加了乳腺癌患者四年的生存率，超过安慰剂组高达18％。第二项研究，虽然停止较早，但也表现出类似程度的收效。对两组试验进行统计结合，接受赫赛汀治疗的女性整体生存率增加了33％，这是Her-2阳性癌症化疗史上前所未有的规模。有一位肿瘤学家写道：“这样的结果简直令人惊艳……这不是进化，而是革命。合理开发分子靶向治疗，为乳腺癌治疗的持续改善指出了方向。其他标靶和其他药剂将随之而来。”

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1998年5月17日晚，斯拉蒙在临床肿瘤学大会上向目瞪口呆的观众宣布了648实验的研究结果。这天晚上，基因泰克在洛杉矶的好莱坞露台酒店举办了盛大的鸡尾酒会。宾客杯盏交错，开怀畅饮，谈笑风生。就在几天之前，联邦食品药物管理局刚刚审查了包括斯拉蒙的研究在内的三个赫赛汀试验，正在“快马加鞭”地要进行审核批准。这是对马蒂·纳尔逊追授的一个凄美的胜利：曾有可能挽救她的生命的药物，将供给所有的乳腺癌患者使用，不再仅限于用于临床试验或特许使用治疗。

记者罗伯特·巴索尔（Robert Bazell）写道，“公司邀请了所有的研究者，以及大部分基因泰克Her-2团队的成员。活动家也来了，包括来自旧金山的玛丽莲·麦格雷戈（Marilyn McGregor）和马蒂·纳尔逊的丈夫鲍勃·欧文（Bob Erwin），以及来自全国乳腺癌联盟的弗朗西斯·维斯科。”

当晚空气清新怡人，景色壮观。“圣费尔南多谷夕阳温暖的橙色余晖投下了欢庆的色调。宴会上的每个人都在庆祝这个伟大的成功。妇女的生命将得到拯救，创造出更巨大的财富。”

只有一个人的缺席引人注目——丹尼斯·斯拉蒙。他花了整个下午和美国临床肿瘤学会的乳腺肿瘤学家规划下一期的赫赛汀试验后，跳进自己破旧的尼桑小轿车，开车回家了。

4分钟跑1英里

无毒的复合药物还没发现，但已不再仅仅是梦想。

——詹姆斯·霍兰德

常被问及，为什么在生物学不断发展壮大的时候，提供神奇的新药会滞后这么多……在分子生物学和肺癌治疗之间，仍存在着显而易见的不对称性。

——刘易斯·托马斯（Lewis Thomas）

《细胞生命的礼赞》（The Lives of a Cell），1978年

1990年夏天，当赫赛汀进入最初的临床试验之时，另一个基因靶向药物也开始了其临床的长途跋涉。在癌症的历史上，这一药物的研发，从癌症到原癌基因，再到靶向性疗法，以及后续开展的人体药物试验，标志着癌症药物新时代的到来；其意义超过赫赛汀和任何其他药物。但为了迈进这个新时代，癌症生物学家将需要再次绕回到原来的观察，绕到被约翰·贝内特称之为“血液化脓”的怪病，也就是魏尔啸在1847年重新归类为“白血”的疾病，后来被研究者再次归类为“慢性粒细胞白血病”的疾病。

一百多年来，魏尔啸的“白血”一直驻留在肿瘤学的边缘。1973年，慢性粒细胞白血病突然跃上中心舞台。珍妮特·罗利在检查白血病细胞时，确定所有的白血病细胞中都存在一种独特的染色体畸变——所谓“费城染色体异常”，它是染色体易位的结果，也就是其中的第22号染色体尾部和第9号染色体头部发生融合，创造出一种新基因所致。罗利的研究显示，慢性粒细胞白血病细胞具有鲜明和独特的基因异常，可能是人们发现的第一个人类致癌基因。

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罗利的观察引发了一场旷日持久的大追捕——寻找9-22融合所产生的神秘嵌合基因。历经十多年，这个基因的面目终于一点一点地浮现出来。1982年，一组在阿姆斯特丹的荷兰研究人员分离出了第9号染色体上的基因，他们称之为abl ① 。 1984年，又是这个团队同美国马里兰州的合作者共同分离出了abl在第22号染色体上的伙伴，一个名为Bcr的基因。白血病细胞中，由这两个基因融合产生的基因被命名为Bcr-abl。1987年，戴维·巴尔的摩的实验室在波士顿将激活的Bcr-abl基因导入到一只小鼠体内的血细胞中。小鼠产生了充塞脾脏的致命白血病，该病正是一个世纪之前贝内特在苏格兰铺路工身上和魏尔啸在德国厨师身上见到的那种白血病，经证明是Bcr-abl驱动了慢性粒细胞白血病细胞的病理扩散。

正像对任何致癌基因的研究一样，该领域的研究也从结构转向功能：Bcr-abl做了什么，才造成白血病？巴尔的摩实验室和欧文·维特（Owen Witte）的实验室研究了异常的Bcr-abl癌基因的功能后发现，它和src一样也是一种激酶，这种蛋白质通过向其他蛋白质添加磷酸基团标签，从而在细胞中释放出一连串的信号。在正常细胞中，Bcr和abl基因各自独立存在，两者在细胞分裂过程中都受到紧密的管控。但在慢性粒细胞白血病细胞中，染色体易位制造了一个新的嵌合体Bcr-abl，这是一种亢奋、过旺的激酶，它激活了迫使细胞不断分裂的通路。

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20世纪80年代中期，人们对慢性粒细胞白血病的分子遗传学知之尚浅，瑞士巴塞尔汽巴-嘉基制药公司（Ciba-Geigy）的一组化学家，彼时正试图开发一种可能抑制激酶的药物。人类基因组中有大约500个激酶，其中约90个与src和Bcr-abl同属于一个子类。每一种激酶都为细胞中独特的某一组蛋白质加上一个磷酸盐标签。因此，激酶是细胞内分子的主控面板——能够打开某些通路，关闭另一些通路，从而为细胞提供一整套协调的内部信号，来控制其增长、缩小、移动、停止或死亡。汽巴-嘉基团队认识到激酶在细胞生理中这一举足轻重的作用，希望发现一些药物能够选择性地激活或抑制细胞中的激酶，从而操纵细胞的主控面板。团队的领头人是瑞士医生和生物化学家亚历克斯·马特尔（Alex Matter），他身材高大、为人保守而尖刻。1986年，来自英国利兹的生化学家尼克·莱登（Nick Lydon）也加盟马特尔的团队，共同搜寻具有选择性的激酶抑制剂。

制药化学家常把分子想象成面孔和表面。他们的世界是一个拓扑学的世界；他们希望用盲人般高度敏感的触觉接触分子。如果蛋白质的表面平淡无奇，那么这种蛋白质通常是无法施药的——表面平坦看不出丝毫起伏的蛋白质结构很难让药物抓住目标。相反，若一个蛋白质的表面有深的裂缝和如同口袋状的凹陷，通常就能吸引其他分子前来结合，从而构成一个可施药的目标。

幸运的是，激酶至少拥有这样一个深深的可施药的“口袋”。1976年，一组日本科学家在寻找海洋细菌毒素时意外地发现了被称为十字孢碱（staurosporine）的分子，这种大分子的形状就像一个不均衡的马耳他十字形 ② ，结合在大多数激酶都具有的“口袋”处。十字孢碱可抑制数十种激酶。这是一款精致而可怕的毒药，几乎可以对细胞中所有激酶不加区分地绞杀，不管是活跃的还是不活跃的、好的或是坏的。

十字孢碱的存在激发了马特尔的灵感。如果海洋细菌能合成一种药物来非特异性地阻止激酶，那么化学家团队肯定可以合成某些药物只在细胞中阻止某些激酶。1986年，马特尔和莱登找到一条关键性的线索。在测试了数百万种可能的分子之后，他们发现一种骨架状化学物质，像十字孢碱一样也可以令自己结合激酶蛋白的一个裂隙，抑制其功能。与星形孢菌素不同的是，这个骨架结构是一个简单得多的化学品。马特尔和莱登可以制造出这种化学物质的几十个变体，以确定某些变体是否可以更好地与某种激酶结合。这是刻意模仿埃尔利希曾在19世纪90年代的做法——从苯胺染料中逐渐寻找出特异性，从而创造了一个新型药物世界。历史会重演，但马特尔和莱登知道，化学会更持续地重演。

这是一个要不辞辛苦、反复试错的化学游戏。马特尔团队中有一名叫于尔格·齐默尔曼（Jurg Zimmermann）的天才化学家，他创造了数以千计的亲体分子的变种，并交给细胞生物学家伊丽莎白·布奇丹格（Elisabeth Buchdunger）进行测试。布奇丹格在细胞中测试了这些新分子并清除无法溶解或有毒的分子，然后反馈给齐默尔曼重新合成，进行接力赛，寻找更特定和无毒的化学药物。齐默尔曼说：“这一过程就像锁匠配钥匙，你改变钥匙的形状，然后试着开锁，合适吗？如果不合适，你就再次打磨它。”

到20世纪90年代初，这种打磨再打磨的方法已经创造了数十种结构上类似于马特尔原始激酶抑制剂的新分子。莱登把这组抑制剂用于细胞中发现的各种激酶上，发现这些分子有个特征：一种分子可能抑制src却放过所有其他激酶，而另一种可能阻止abl而放过src。现在，马特尔和莱登需要的是一种疾病能让这一组化学品有用武之地。他们需要一种由锁定的、极端活跃的、激酶驱动的癌症，让他们可以用某一特定的激酶抑制剂来杀死这种癌。

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80年代末，莱登前往波士顿的达纳-法伯癌症研究所，去证实在巴塞尔合成的一激酶抑制剂是否能抑制某一特定形式的癌症。莱登会见了布莱恩·德鲁克（Brian Druker），这是一位刚刚结束了肿瘤学研习正要在波士顿建立独立实验室的新人，他对慢性粒细胞白血病这种由Bcr-abl激酶驱动的癌症特别感兴趣。

德鲁克听说莱登收集激酶特异性抑制剂，马上抓住了这个时机。他回忆说：“在念医学院时我就被肿瘤学吸引，是因为读了法伯关于氨基喋呤的原始论文，它对我产生了深刻影响。法伯那一代人，曾试图凭经验找出癌细胞，但因为缺乏对癌症机理的认识而失败。法伯有正确的想法，但生不逢时。”

德鲁克则在适当的时机有恰当的想法。这一次又是像斯拉蒙和乌尔里希那样，谜题的两半拼凑在一起得出了结果。德鲁克有一组由某个特定而异常活跃的激酶驱动的慢性粒细胞白血病患者；而莱登和马特尔则合成了一系列激酶抑制剂，存储在巴塞尔的汽巴-嘉基的冷冻库中。德鲁克推想在汽巴藏品中一定埋藏着他的灵药——一种对Bcr-abl有特别亲和力的激酶抑制剂。德鲁克提出了一个雄心勃勃的合作计划：由汽巴-嘉基和达纳-法伯癌症研究所合作，在患者身上试用激酶抑制剂。这项协议没能一拍即合，因为两家机构在巴塞尔和波士顿的法律团队无法达成一致。药物能识别并结合特定的激酶，但科学家和律师却不能相互合作让患者获得药物。这个项目只是产生了卷帙浩繁的法律备忘录，然后就静静地被束之高阁。

然而德鲁克坚持不懈。1993年，他离开波士顿，在波特兰的俄勒冈卫生科学大学（OHSU）创立了自己的实验室，终于摆脱了妨碍自己进行合作实验的机构。他立即打电话给莱登，重建双方关系。莱登告诉他，汽巴-嘉基小组已经合成了更多的抑制剂，并且发现了一种和Bcr-abl有高度结合力的分子，被称为“CGP57148”。这次德鲁克吸取了他在波士顿的教训，不动声色地走进了俄勒冈卫生科学大学的法律部，只字不提这些化学品的潜力，看着律师心不在焉地在虚线上签字。他回忆道：“大家都拿我开玩笑，没有人真正想到这种药物会奏效。”两个星期后，他收到巴塞尔寄来的包裹，里面有供他在实验室进行测试的激酶抑制剂。

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与此同时，慢性粒细胞白血病的临床世界正面对着一次次的失望。CGP57148从巴塞尔的莱登实验室穿越大西洋来到了俄勒冈德鲁克的手中；而仅仅在这之前几个月，也就是1992年10月，一群白血病专家抵达意大利古城博洛尼亚，参加一个关于慢性粒细胞白血病的国际会议。会议场地金碧辉煌，令人回味，维萨里曾在这些方形院落和阶梯教室里传经授艺，把盖伦的癌症理论逐一攻破。但这次会议传来的消息却不令人欢欣鼓舞。1993年，对慢性粒细胞白血病的主要疗法是异体骨髓移植，该疗法是20世纪60年代由唐纳尔·托马斯在西雅图创立的。异体骨髓移植到病人体内，虽然可能增加慢性粒细胞白血病患者的生存期，但通常收效甚微，需要大量的试验才能检测到这种收益。在博洛尼亚，就连移植医师也忧心忡忡地承认其效果微乎其微。一项研究得出结论：“虽然摆脱白血病只有依靠骨髓移植，但骨髓移植对整体生存的益处只能在少数患者身上体现出来……要评估它对生存的影响，可能需要数以百计的病例和十年的时间。”

像许多白血病专家一样，德鲁克太熟悉这个令人沮丧的文献了。“每个人都摆出说教的姿态一再地告诉我：癌症是复杂的，好像我说过它不复杂似的。”他知道越来越多的人相信慢性粒细胞白血病从本质上就是一种抗化疗的疾病。虽然白血病是由单一的Bcr-abl基因易位引起的，但当它真正在人体内爆发的时候已经积累了许多额外的突变，制造出混乱的基因飓风，因此就连化疗师最强大的武器——移植，也已无能为力。曾经极具煽动性的Bcr-abl激酶早已被更强大的突变驱动所淹没。德鲁克担心，用激酶抑制剂控制疾病，恐怕就像点燃了森林大火之后，才想到吹灭引起火灾的火柴一样徒然。

1993年夏天，德鲁克拿到了莱登的药物，把它们加入盛在培养皿里的白血病细胞中，期待着细微的反应带来的心满意足。出乎预料，细胞系很快地发生了回应。一夜之间，施过药的慢性粒细胞白血病细胞都已经死亡，细胞培养瓶中漂满了纷乱的白血病细胞残骸。德鲁克大感惊讶。他把白血病细胞植入小鼠，形成真正的活肿瘤，并且用这种药治疗小鼠。和第一次实验效果相同，肿瘤在数天之内就消退了。这种回应还显示出一个特征：正常的小鼠血细胞安然无恙。德鲁克进行了第三个实验。他从几位慢性粒细胞白血病患者的身体内抽取了骨髓样本，然后放入培养皿中并用CGP57148进行处理。结果骨髓中的白血病细胞立即死亡。在培养皿中剩余的唯一细胞是正常的血细胞。他治愈了培养皿中的白血病！

德鲁克在《自然医学》杂志（Nature Medicine）中描述了这一发现。这是一篇精练、有力的论文——只有五个清晰、精心设计的实验，直奔一个简单的结论：“这种化合物对治疗Bcr-abl阳性白血病，可能是奏效的。”德鲁克是第一作者，莱登是资深作者，布奇丹格和齐默尔曼则是主要贡献者。

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德鲁克期待着汽巴-嘉基公司会对这样的结果欣喜若狂。毕竟，这是肿瘤学终极梦想中的“爱子”——对癌细胞中的致癌基因具有精确专一性的药物。但在巴塞尔，汽巴-嘉基公司内部一片混乱。该公司已经与隔江相望的主要竞争对手制药巨人山德士（Sandoz）合并为制药巨头诺华公司（Novartis）。对于诺华公司来说，CGP57148精确的专一性正是其致命的祸根。开发CGP57148成为供人类使用的临床药物需要进一步的动物试验和临床试验，预计将耗资1～2亿美元。而美国每年仅有几千名患者受慢性粒细胞白血病折磨，花费上亿美元只能造福数千人，这让诺华公司犹豫不决。

德鲁克发现自己处在一个本末倒置的世界：学术研究者必须乞求制药公司推动产品进行临床试验。诺华公司有大一堆可预见的借口：“这个药……不会有效，它毒性太大，它赚不了钱。”1995年到1997年间，德鲁克在巴塞尔和波特兰之间飞来飞去，试图说服诺华公司继续进行该药物的临床开发。德鲁克坚持：“要么让（药物）进入临床试验，要么授权给我。做一个决定！”如果诺华不制造这种药物的话，德鲁克认为可以让另一家制药公司来接手此事。他回忆说：“在最坏的情况下，我想我会在自己的地下室制造这种药。”

他未雨绸缪，召集了另一批医生团队进行可行的慢性粒细胞白血病患者药物临床试验，包括加州大学洛杉矶分校的查尔斯·索耶斯（Charles Sawyers）、休斯敦的血液学家穆萨·塔帕兹（Moshe Talpaz）和伦敦哈姆斯密医院的约翰·高曼（John Goldman），都是慢性粒细胞白血病领域的权威。德鲁克说：“我自己诊所里的慢性粒细胞白血病患者已无药可治了。每天从诊所回到家，我都在心里承诺要再推动诺华一下。”

1998年，诺华公司终于善心大发。同意合成并发放差不多刚够给100名左右患者试用的少量CGP57148。德鲁克可以放手一搏了，但机会只有一次。而对于诺华公司来说，其有史以来最雄心勃勃的药物研发项目，注定无法功德圆满。

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我在2002年秋天第一次听说德鲁克的药物。当时我是麻省总医院的住院医师，在急诊室给病人分诊。一名实习医生叫我看一名慢性粒细胞白血病中年患者起的疹子。听了病情介绍，我凭直觉迅速做了决定。我推测病人曾接受过异体骨髓移植，而皮疹是即将到来的灾难前奏。异体骨髓中的免疫细胞正在攻击他自己的身体，这是“移植物对抗宿主的疾病”。他的预后是严峻的。需要对他施行类固醇、免疫抑制剂，并立即转入移植科病房。

但我错了。我翻阅红档案夹中的病例，没有提及移植。在检查室明亮的荧光灯下，当他伸出手做检查的时候，我发现这些皮疹只是一些零星无害的丘疹，并没有移植物反应那灰蒙蒙、斑驳的阴霾。为了找出另一种解释，我迅速地扫过他的药品清单，上面只列了一个药物：“格列卫”，这是德鲁克的药物CGP57148的新名称 ③ 。

皮疹是该药物的轻微副作用。这种药物的主要效果虽然表现得并不明显，但却非常激动人心。我在二楼病理实验室的显微镜下观察他的血液涂片：他的血细胞极其正常——当我的眼睛慢慢扫过这三行指标的时候，我屏住呼吸自言自语：“红细胞正常，血小板正常，白细胞正常。”很难把我眼前观察到的血细胞的情况和对他的诊断联系起来：白血病原始细胞一个都看不到！如果这个人有慢性粒细胞白血病，那么他缓解的力度已经彻底把这种疾病赶出视线。

到1998年的冬天，德鲁克、索耶斯和塔帕兹已经目睹了几十例这样的缓解。德鲁克用该药治疗的第一个病人是来自俄勒冈州海岸的60岁的退休列车员。病人在当地报纸关于德鲁克的报道上读到新药的消息，立即致电德鲁克，自愿作他的“豚鼠”。德鲁克给他施用了一份小剂量的药物，然后整个下午都站在他的床边，紧张地等待任何中毒迹象。直到那天结束时，也没有什么不良反应，人还活着。德鲁克回忆：“这是该分子第一次进入人体，它很可能造成大破坏，但却没有。如释重负的感觉真是无法形容。”

德鲁克逐步地加大了剂量——25、50、85和140毫克。他的病人数量也随之增加。随着药物在患者体内剂量的加大，该药的作用也愈发明显。波特兰的一名女患者来到他的诊所时血球计数已上升到将近正常值的30倍，她的血管充满了白血病细胞，脾脏上也被坠满了。在几剂药物之后，德鲁克发现她的血球计数急剧下降，然后在一周内恢复了正常。加州大学洛杉矶分校的索耶斯和休斯敦的塔帕兹治疗的其他病人也出现了同样的反应，他们的血球计数在几周内就正常化了。

药物的消息迅速传开。格列卫的研发正好与因特网上患者聊天室的诞生齐头并进。到了1999年，患者已经在网络上交流药物试验的信息。有许多病人把德鲁克药物的消息告诉医生，然而他们发现，自己的医生对这种药物知之甚少并且表示怀疑，于是这些病人飞到俄勒冈或洛杉矶去参加格列卫的临床试验。

在I期临床试验中，54名患者接受了高剂量的药物，其中53人在使用药物的几天之后就表现出了充分的反应。患者继续服用了几周、然后是几个月的药物，恶性肿瘤细胞没有明显地在骨髓内重生。慢性髓性白血病如果不进行治疗的话，其“慢性”仅仅是相对于白血病的标准而言的：随着病情加剧，症状按照日益紧迫的快速弧线运行，大多数患者只能生存三到五年。而格列卫患者的病情呈现出明显的减速。正常细胞和恶性细胞恢复平衡，这就是血液的“消炎”（unsuppuration）。

1999年6月，​​许多原来的患者仍然处于深度的缓解中，格列卫显然很成功。这一成功仍在继续，它已经成为慢性粒细胞白血病患者的标准药物。现在，肿瘤学家在讨论这一致命的疾病时使用“前格列卫时代”和“后格列卫时代”这种说法。德克萨斯州MD安德森癌症中心的白血病医生哈高普·坎塔尔坚（Hagop Kantarjian）最近总结了慢性粒细胞白血病药物的影响：“在2000年之前，我们看到慢性粒细胞白血病患者时只能告诉他们，这是重病，病程会致命，预后很差，平均生存期可能是三到六年，首选疗法是异体移植……没有其他疗法……如今当我再看到慢性粒细胞白血病患者时，我告诉他们这是一种病程缓慢的白血病，预后良好，只要他们终生口服格列卫，通常都能颐养天年。”

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如诺华公司所指，慢性粒细胞白血病少得几乎不构成对公众健康的祸害，但癌症是一种象征性的疾病。开创性的想法往往始于癌症生物学的边缘之地，然后回弹到这类疾病更常见的形式。而在所有形式的癌症中，白血病往往是新范式的种子。这个故事开始于1948年西德尼·法伯诊室中的白血病，它也必须从白血病开始。如果癌症是在我们的血液中，如瓦缪斯提醒我们的那样，那么似乎只有在日益扩大的包围圈里返回到这种血液的癌症之中，才是明智之举。

德鲁克药物的成功在肿瘤领域留下了深刻的印象。布鲁斯·凯伯纳在一篇社论中写道，“20世纪50年代，我还是伊利诺伊州的一名青年时，体坛被罗杰·班尼斯特的成绩（Roger Bannister）震惊了……1954年5月6日，他打破了4分钟跑1英里（1 500米）的极限，虽然只比世界纪录快了几秒钟，但他在一个下午就改变了长跑的局面……20世纪50年代末和60年代，新的纪录像成熟的苹果纷纷落地一样被打破。在癌症治疗领域，也能发生同样的事情吗？”

凯伯纳的比喻是精心挑选的。班尼斯特的1英里仍然是竞技体育史上的一块试金石。这并非因为班尼斯特树立了一个无法打破的纪录。现在1英里跑最快的纪录比班尼斯特的要快15秒多。几代人都认为4分钟代表着一种内在生理极限，仿佛肌肉注定不能动得更快，肺不能呼吸得更深。班尼斯特证明了内在极限的观念是一个神话。他打破的不是极限，而是极限的观念。

格列卫也是如此。凯伯纳继续说：“它证明了一个原则，肯定了一个作法。它表明高特异性的无毒治疗是可能的。”格列卫为癌症治疗推开了新的一扇门。以式构合成的分子（一种特别设计用来灭活致癌基因的药物）杀死癌细胞，正符合了埃尔利希所幻想的“特异亲和性”。分子靶向治疗癌症是可能的，只要研究癌细胞的深度生物学，就能找到这种疗法。

最后要提的一点是：我所说的慢性粒细胞白血病是一种“罕见病”，在“前格列卫时代”是实事求是的。同过去相比，慢性粒细胞白血病的发病率仍然没有变：每年只有几千名患者被诊断出患有这种形式的白血病。但随着格列卫进入临床，慢性粒细胞白血病的患病率，即目前活着的患者数量，却发生了极大的改变。截止到2009年，用格列卫治疗的慢性粒细胞白血病患者预期的平均生存时间为诊断后30年。根据这一生存数据，哈高普·坎塔尔坚估计，在未来10年内，美国将有25万慢性粒细胞白血病患者带病生存，并且都接受靶向治疗。德鲁克的药物将改变全美的癌症面貌，把一种原本比较罕见的疾病转变成一种相对普通的疾病。（德鲁克开玩笑说，他已经完美地实现了抗癌药的反向目标——他的药物提高了全世界癌症的患病率。）若以我们大多数人的社交网络可以扩展到大约一千人来估算，那么平均我们每个人都会认识一位正在依靠靶向抗癌药物生存的此类白血病患者。

① abl最先也是在病毒中发现，后来才发现人类细胞中也存在这一基因。这重演了ras和src的故事。反转录病毒又一次“劫持了”一个人类癌症基因，把它转变成了一种致癌病毒。

② 马耳他十字（MalteseCross）：医院骑士团所使用的符号，由四个“V”字组成。——编者注

③ 这里使用的“格列卫”是商业名称，因为病人对这个药名更熟悉。CGP57148的科学名称是伊马替尼（imatinib）。这种药物也被称为STI571。

红桃皇后的奔跑

“唔，在我们国家，” 爱丽丝继续喘着气说，“你通常可以到达另一个地方，如果你可以跑得很快又跑得很久的话，就像我们刚才那样。”

“那可真是个慢吞吞的地方，”王后说，“你瞧，在我们这儿，得拼命地跑，才能保持在原地。要是想到别的地方，得再快一倍才行。”

——刘易斯·卡罗尔，《爱丽丝漫游奇镜记》（Through the Looking-Glass）

2000年8月，41岁的路易斯安那州警察杰里·梅菲尔德（Jerry Mayfield）被诊断为慢性粒细胞白血病，开始了格列卫治疗。起初，梅菲尔德的癌症对治疗发生了快速回应。他的骨髓白血病细胞比例在六个月中连续下降。他的血球计数恢复正常，症状明显改善；他感觉精神焕发，“像一个服了灵丹的新人”。但反应是短暂的，2003年冬，梅菲尔德对治疗停止反应。在休斯敦治疗梅菲尔德的肿瘤学家穆萨·塔帕兹一再增加该药的剂量希望能抑制白血病的进展。但到当年10月，依旧没有反应。白血病细胞已经再次占据了他的骨髓和血液，并侵入了他的脾。梅菲尔德的癌症已对靶向治疗产生了抗性。

现在是他们进行格列卫试验的第五个年头，塔帕兹和索耶斯已经见过几例像梅菲尔德的病例。它们比较罕见。绝大部分慢性粒细胞白血病患者依靠这种药物都保持了深入、显著的缓解，不再需要其他治疗。但偶尔也会有病人的白血病对格列卫停止响应，耐格列卫的白血病细胞恢复生长。索耶斯刚刚跨入靶向治疗的世界就迅速进入了一个靶向治疗鞭长莫及的分子世界：癌细胞怎么能抗拒直接抑制其驱动基因的药物呢？

在非靶向药物的时代，众所周知癌细胞可以通过各种巧妙的机制变得具有耐药性。有些细胞通过激活分子泵发生突变。在正常细胞中，这些分子泵能从细胞内部排出天然毒物和废物。在肿瘤细胞中，这些激活的泵从细胞内部排出化疗药物。由于免受了化疗的打击，这些耐药癌细胞成长得比其他的癌细胞快；还有一些癌细胞会激活能摧毁或中和药物的蛋白质；另外一些癌细胞迁移到体内药物鞭长莫及的避难所，如淋巴细胞白血病在脑部复发。

索耶斯发现，白血病细胞通过一个更加狡猾的机制变得能够抵抗格列卫：细胞发生突变，特异性地改变了Bcr-abl的结构，创造出一种仍然能推动白血病增长却不再能与药物结合的蛋白。通常情况下，格列卫滑入Bcr-abl中央的一个窄小的楔形裂隙中，像一位化学家所形容的：“箭头刺穿蛋白质的心脏中央。”而Bcr-abl中抗格列卫的突变，改变了Bcr-abl蛋白分子的“心脏”，格列卫因此不再能抵达蛋白质中的关键性裂隙，从而导致药物失效。在梅菲尔德的情况中，Bcr-abl蛋白的一次改变，就使它产生了对格列卫的完全抗药性，结果导致白血病的突然复发。癌症为了逃避靶向治疗，已经变换了标靶。

对索耶斯来说，这意味着克服格列卫耐药性的第二代药物需要一种截然不同的攻击方法。仅靠增加该药的剂量或发明与药物紧密类似的衍生分子是没用的。由于基因突变改变了Bcr-abl的结构，因此第二代药物需要独立的机制来阻止该蛋白质，或许可以找到另一个切入点，进入其关键性的中心裂隙。

2005年，索耶斯团队和百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）的化学家合作，生产了针对耐格列卫的Bcr-abl的激酶抑制剂。不出所料，这种新的药物达沙替尼（Dasatinib）并非简单的格列卫的结构类似物，它通过蛋白质表面上另一个单独的分子缝隙抵达Bcr-abl的“心脏”。索耶斯和塔帕兹在耐格列卫的患者身上测试了达沙替尼，效果显著：白血病细胞再次消退。已经对格列卫产生完全抗性的梅菲尔德的白血病，2005年又一次被压制进入缓解。他的血球计数再次正常。白血病细胞从他的骨髓中逐渐消散。2009年，梅菲尔德仍然维持缓解状态，现在依靠的是达沙替尼。

就连靶向治疗也是猫捉老鼠的游戏。我们可以直接向癌症的阿喀琉斯之踵射出无数的箭，但这种疾病只需要换只脚就能隐藏这个弱点。我们和善变的对手陷入了永恒的争斗。当慢粒白血病细胞踢开了格列卫，只有用另一种不同的分子变体才能再次压制它们；而当白血病细胞再次超越这个药物时，我们就需要新一代的药物。如果我们稍微放松警惕，哪怕只是片刻，战局的天平就会倾斜。在刘易斯·卡罗尔的《爱丽丝漫游奇镜记》中，红桃皇后告诉爱丽丝，脚下的世界永远在飞快地变化，唯有不断地奔跑才能保持在原位。这也是我们对癌斗争的困境：我们被迫不停地奔跑，只是为了保持留在原地。

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格列卫诞生十年以来，国家癌症研究所已经列出24种新药作为癌症靶向治疗药物。另外还有几十种药物正在研发中。这24种药物已被证明对肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肉瘤、淋巴瘤和白血病有效。有些药物如达沙替尼直接灭活基因，有些药物瞄准打击激活致癌基因的通路，就是温伯格所说的“癌症的标志”。药物安维汀（Avastin）攻击癌细胞刺激血管生长的能力，干扰血管新生；硼替佐米（又名万珂）阻断肿瘤细胞内过度活跃的蛋白质排除内部废物的机制。

多发性骨髓瘤这种免疫系统的癌症，几乎比任何其他形式的癌症更能体现这些新发现的靶向疗法产生的巨大影响。20世纪80年代，采用高剂量的标准化疗治疗多发性骨髓瘤，旧药物强烈的药效往往是消灭癌细胞同时也杀死病人。十多年来，出现了三种新的靶向疗法治疗多发性骨髓瘤，它们是万珂、沙利度胺（Thalidomide）和来那度胺（Revlimid），都是通过中断骨髓瘤细胞中已激活的通路发挥疗效。如今多发性骨髓瘤的治疗就是把这些药物与标准化疗混合匹配；肿瘤复发就更换药物；再次复发就再次更换药物。没有一种单一的药物或疗法能彻底治愈多发性骨髓瘤，它仍然是一种致命疾病。但像慢性粒细胞白血病一样，和癌症玩猫捉老鼠的游戏可以延长骨髓瘤病人的生命，而且有些反应斐然可观。1971年，确诊为多发性骨髓瘤的患者有一半左右在诊断后的20个月内死亡，另一半在10年内死亡。2008年，接受全套换药新疗法治疗的多发性骨髓瘤患者一半左右实现了5年期生存。如果生存的趋势持续下去，另一半病人将继续存活并远远超出10年。

2005年，一位确诊为多发性骨髓瘤的患者问我，他能否再多活几个月看着女儿高中毕业。2009年，他坐在轮椅上亲历了女儿的大学毕业。轮椅与他的癌症无关，那是在教小儿子打棒球时留下的意外收获。

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就更广泛的意义而言，不断运动只为了保持在同一个地方这种红桃皇后综合征也同样适用于对癌作战的各个方面，包括癌症的筛检和预防。2007年早冬，我前往马萨诸塞州的弗雷明汉（Framingham）去参观可能会改变我们对癌症预防想象的试验基地。弗雷明汉是一个在深冬时节被冰冻的湖泊环绕着的美国东北部小镇，貌似平凡却是医学历史上赫赫有名的地方。1948年，流行病学家在弗雷明汉圈定了约5 000名居民，对他们的行为、习惯、相互关系及疾病，逐年详细记录，为数以百计的流行病学研究积累了宝贵的历史数据。英国推理小说作家阿加莎·克里斯蒂经常用虚构的圣玛丽米德村庄来作为全人类的一个缩影。弗雷明汉是美国流行病学的缩影。这群人在敏锐的统计透镜之下生活、繁衍、衰老、死亡，展现了难得一见的生老病死的自然史篇。

弗雷明汉的数据也应用于风险和疾病的研究。胆固醇与心脏病发作、中风和高血压，彼此间的关系都是在这里正式明确的。而在最近，这里又首当其冲地从观念上转变了对流行病学的见解。流行病学通常研究个人行为，并将它作为衡量慢性非传染性疾病的危险因素。但最近，他们提出一个截然不同的问题：是不是风险的核心不在于个人行为而在于社会网络？

2008年5月，哈佛大学的两位流行病学家，尼古拉斯·克里斯塔基斯（Nicholas Christakis）和詹姆斯·福勒（James Fowler）用这个概念来研究吸烟的动态。首先，福勒和克里斯塔基斯画出了已知弗雷明汉的所有关系图：朋友、邻居、亲戚、兄弟姐妹、前妻、叔舅、姨姑等关系密切的网络，抽象地观察网络呈现出来的熟悉和直观的模式。有几个称为“交际者”的男女站在网络中心，通过多种关系相互联结。相比之下，还有一些人是社会网络的“独行侠”，徘徊在边缘，只与他人发生短暂的少量接触。

流行病学家把吸烟行为放入这一网络，并且在随后的几十年跟踪吸烟的模式，发现了一个值得注意的现象：“关系圈”胜过所有其他因素，能够最大地预测吸烟动力。整个人际网和谐一致地戒烟，就像同时关闭了整个电路。一起用餐的家庭也是一起戒烟的家庭。当社交网密集的交际者停止吸烟时，周围密集环绕他们的社交圈也慢慢地作为一个群体停止了吸烟。如此这般，吸烟者逐渐地局限在了所有网络的边缘，他们是社交中少数的独行侠，在城镇偏远孤寂的角落，静静地吞云吐雾。

在我看来，吸烟网络研究对预防癌症的简单模式提出了严峻的挑战。新的模式显示，吸烟和我们社交DNA的关系就好像融入我们遗传物质中的致癌基因一样息息相关。我们回忆一下卷烟的流行，它起源于某种转移扩散行为，从一处移到另一处再到另一处。士兵们为战后的欧洲带来了香烟，妇女们说服另一些妇女吸烟，而感受到商机的烟草业，则宣传香烟是社会凝聚的胶水，能够把单个人黏聚为紧密的团体。因此，吸烟行为被注入了转移的能力。如果整个网络的吸烟者可以快速地熄灭，那么他们也可以快速地点燃。如果切断弗雷明汉非吸烟者的社交纽带（或者更糟糕地，让一个有烟瘾的人成为庞大的社交网络的核心），那么就能看到这个网络整体产生巨大的改变。

这就是为什么最成功的防癌战略都会迅速瓦解的原因。只要红桃皇后的脚停止旋转，哪怕只是片刻，她都将失去自己的位置，因为她周围反转的世界会推动她失去平衡。癌症的预防同样如此。只要反烟运动失去有效性或渗透力，一如最近发生在美国和亚洲青少年中的情况，吸烟就会像一个古老的瘟疫一样卷土重来。社会行为也会发生转移，从社交网络的中心波及扩散到网络的边缘。随之而来的必定是与吸烟相关的癌症小规模爆发。

致癌物的风景也不是一成不变的。我们是狂热的化学仿造者：我们发现了提取、纯化和令分子反应以产生惊人的新分子的能力，我们已经开始在我们的周围编制新的化学宇宙。我们的身体、我们的细胞、我们的基因，都因此一再地沉浸在不断变化的分子中——农药、药物、塑料、化妆品、雌激素、食品、激素，甚至还有新形式的物理刺激，如辐射和电磁。其中有些不可避免地会致癌。我们不能对这个世界闭门不纳，或者远遁他乡。因此我们的任务就是警觉地筛选出真正的致癌物，把它们和无辜且有用的物质分开。

这件事知易行难。2004年，大量初步的科学报告提出手机产生的射频能量可能会导致一种致命的脑癌，即神经胶质瘤。而神经胶质瘤经常出现在惯于接听手机的那一侧大脑，更进一步加深了这种关联。接踵而来的是媒体极大的恐慌。但这究竟是常见现象和罕见疾病（手机的使用和胶质瘤）错误观察的巧合，还是流行病学家错失了数码时代的“尼龙丝袜” ① ？

2004年，英国发起了大规模的研究者着手核实这些不祥的早期报告。人们对比了患脑胶质瘤的“病例组”和未患脑胶质瘤的“对照组”中的男女使用手机的方式。2006年推出的研究报告初步确认了“右耳接听手机的男女，其右侧患脑癌的风险有所增加”。但研究人员详细认真地评估了数据，却发现一个令人费解的模式：右侧使用手机会降低左半脑患肿瘤的风险。这一现象最简单的逻辑解释就是“回忆偏倚”（recall bias）：被诊断出肿瘤的患者不自觉地夸大了自己在同侧的手机接听行为，而选择性地忘记了另一侧的接听。当报告的起草者们纠正了这种偏倚之后，胶质瘤和使用手机之间就没有可见的联系了。预防专家和手机成瘾的青少年可能会欢呼雀跃——不过好景不长。该研究完成的时候，新手机已经上市，取代了旧手机，这让那些否定两者关系的结果，也变得可疑起来。

手机的例子严肃地提醒我们，要用严谨的方法来评估新的致癌物。煽动对癌症的焦虑很容易，更为复杂的是：确定真正的可预防的致癌物质，评估其在合理剂量和与其接触程度时风险的大小；并通过科学和立法干预减少接触，延续珀西瓦尔·波特的传承。

肿瘤学家哈罗德·伯斯坦（Harold Burstein）这样描述：“世纪末的癌症驻留在社会和科学之间的交界面上。”它摆出了不止一种而是两种挑战。第一种是癌症的“生物挑战”，包括“利用日新月异的科学知识……征服这古老而可怕的疾病”。但第二种，癌症的“社会挑战”就比较敏感：强迫我们对抗自己的风俗、礼仪和行为。不幸的是，这些习惯或行为并非位于我们社会或自我的边缘，而是处在核心的位置：包括我们的饮食、我们所生产和散发到环境中的、我们选择的生育时间，以及我们如何老去。

① 过去用来生产丝袜的纤维都取自天然，却因价格高昂无法普及。1937年，杜邦公司的化学工程师卡罗瑟斯偶然发现能够人工合成一种像拔丝土豆那样坚硬、耐磨、纤细柔韧的细丝，这就是尼龙。尼龙的诞生击溃了当时横行一时的日本真丝出口业，成为了丝袜制造的最佳物料。尼龙丝袜成为了20世纪女人们最狂热的追求之一。——编者注

十三座山脉

“每一种病，

都是音乐的问题；

每一种治愈，

都是音乐的疗方。”

诺瓦利斯如是说。

——W. H. 奥登（W. H. Auden）

癌症研究的革命，一言以蔽之就是：癌症，本质上是一种基因性疾病。

——伯特·福格尔斯坦

早在2004年夏天，当我开始写作这本书的时候，我常被问及计划如何收尾。我总是闪烁其词或者避而不答，会小心翼翼地说：我不知道；或者我不确定。其实，我是知道的。说实话，我确信无疑，尽管我还没有足够的勇气对自己承认，但我一定会以卡拉病情的复发和死亡作为这本书的结束。

然而，我错了。2009年7月，正是我在显微镜下观察着卡拉的骨髓细胞，确诊她首次缓解五年之后，我带着一束花，开车前往她在马萨诸塞州伊普斯维奇的家。那天早上天气阴霾，异常闷热，昏暗的天空一副风雨欲来的架势。就在我离开医院之前，我迅速扫了一眼自己在2004年写下的卡拉入院的第一页病历。我尴尬地回忆起在我写这页纸的时候，曾经猜测卡拉甚至熬不过诱导化疗阶段。

但她做到了；一场惨烈的个人抗战已经结束。急性白血病，五年无复发，这几乎是治愈的代名词。我递给她那束杜鹃花，她站在那里看着那些花，默默无语，对这个得之不易的胜利似乎无动于衷。今年早些时候，我忙于临床工作耽误了两天才电话告诉她骨髓活检为阴性的消息。她早从护士那里听说结果已经出来了，而我的拖延令她陷入了可怕的抑郁之中：在24小时内，她已经说服自己接受白血病的复发，而我的犹豫则表明了厄运即将降临。

肿瘤医生和病人之间，似乎由一种比原子还小但更强烈的力量连接着。因此，它虽然微不足道，对我来说，仍然是一个胜利。我坐在卡拉的桌旁，看着她直接从水龙头给她自己接出来一杯没有净化的水，水没有过滤。她容光焕发，双眸半闭，仿佛内心正放映着浓缩了五年的种种经历。她的孩子们在隔壁房间里和他们的苏格兰梗犬嬉戏，浑然不知他们的母亲刚刚通过的这个具有里程碑意义的日子。所有这一切都是最好的。苏珊·桑塔格在《疾病的隐喻》一书的结尾处写道：“我这本书的目的，是要安抚想象力而不是激发它。”我这次访问卡拉的目的也是如此，是为了宣布她的病好了，让她的生活恢复正常，并要割断一个把我们绑在一起长达五年的纽带。

我问卡拉对自己活过这个梦魇有什么感想。那天早晨，我从医院开车到她家，用了一个半小时才穿过路上拥堵的车流。而她怎能在那些阴郁漫长的夏天每天​开车到医院，在病房花几个小时等待血检结果，接着得知血球计数过低不能安全接受化疗，然后调头回家，第二天再来，重复同样的过程？

她说：“没有选择。”几乎是无意地指向孩子们玩耍的房间。“朋友经常问我是否觉得这个疾病在某种程度上让我的生活变得不正常了？我也一再地告诉他们同样的话：对于一个生病的人，这就是他们新的正常态。”

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直到2003年，科学家知道细胞的“正常”和癌细胞的“异常”之间，主要区别在于积累的基因突变（如ras、myc、Rb和neu）释放了癌细胞的标志性行为。但这种对癌症的描述是不完整的。它带来了一个不可避免的问题：真正的癌症中有多少这样的突变？个别癌基因和肿瘤抑制基因已被分离出来，但真正人类肿瘤的完整突变基因究竟是什么？

2003年，“人类基因组计划”（Human Genome Project）完成了测量正常的人类基因组的全序列。随之而来的，是并不为大众熟知但更为复杂的项目——对几种人类癌细胞的基因组进行完整测序。被称作“癌症基因组图谱”（Cancer Genome Atlas）的努力一旦完成，就会令“人类基因组计划”在所涉及的范围上相形见绌。测序工作涉及世界各地的几十个研究团队。参加癌症测疗的初步名单包括脑癌、肺癌、胰腺癌和卵巢癌。“人类基因组计划”将提供正常的基因组，供癌症的异常基因组进行并列对比。

正如“人类基因组计划”的领导人弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）所描述的那样，其结果将汇编成一部“巨大的图谱”——汇集最常见癌症的每一个基因的突变：“当处理了50种最常见的癌症类型之后，仅是测序的DNA的庞大数量就相当于10 000个“人类基因组计划”。因此这个梦想，必须要以野心配上对新兴科学机遇的实际评估，方能打一场聪明的胜仗。唯一可以适当描述这个项目的比喻是地质学，“癌症基因组图谱”不是一个基因一个基因地理解癌症，而是绘制出癌症的整个领域：通过对几种类型的肿瘤进行全基因组测序，将确定每一个单一的突变基因。这将代表着开始绘制全面的“地图”，也就是玛吉·詹克斯在她最后一篇文章里让人无法释怀的预言。

有两个团队在对癌症基因组进行测序中遥遥领先。其一是癌症基因组图谱联盟，拥有多个分布在数个国家的几个实验室的相关合作团队；其二是约翰斯·霍普金斯大学科学家伯特·福格尔斯坦的团队，他们已经组装了自己的癌症基因组测序设备，募集了民间资金，并率先比对出包括乳腺癌、结肠癌、胰腺癌的基因组测序。2006年，福格尔斯坦团队分析了11种乳腺癌和结肠癌的13 000个基因，揭示了第一个具有划时代意义的测序结果。（虽然人类基因组总共包含约20 000个基因，但福格尔斯坦团队最初的设备只能测定13 000万个。）2008年，福格尔斯坦团队和癌症基因组图谱联盟扩大了研究范围，对十几个脑瘤样本的上百个基因进行了测序。到2009年，卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、肺癌和几种白血病的基因组序列已经比对完成，推出了每个类型肿瘤突变的完整目录。

或许没人像伯特·福格尔斯坦那样认真细致的虔诚研究渐成气候的癌症基因组。他总穿着蓝色的牛仔裤和皱巴巴的运动衫，生性诙谐有趣又充满活力。前不久福格尔斯坦在麻省总医院一间座无虚席的礼堂中就癌症基因组发表演讲，试图通过几张幻灯片描述这一庞大的发现。福格尔斯坦面临的是一项如园林艺术家一般的挑战——如何用寥寥几笔表达某一地区的形态（在这里是基因组的“地区形态”）？图片如何能描述一个地方的本质？

福格尔斯坦对这些问题的解答很漂亮地借鉴了传统园林大师谙熟于心的技法：负空间用来表现辽阔，正空间则表达细节。为了全景式地观察癌的基因组景观，福格尔斯坦把整个人类基因组展开，就好像它是在一张方纸上曲曲折折的线条（科学总是回顾它的过去：“有丝分裂”正是来自于希腊语的“丝线”，在这里，又产生了共鸣）。在福格尔斯坦的图中，人类1号染色体基因组中的第一个基因占据了纸张的左上角，第二个基因在它下面，依此类推，面曲曲折折穿过整页，直到第23号染色体的基因占据了页面的右下角。这是正常的未突变的人类基因组的宏伟展示，也是癌症发生的“背景”。

在这种负空间的背景上，福格尔斯坦置入了突变。每一次癌症出现的突变基因，就以圆点被标在图上。随着任何基因突变频率的增加，这些点就长高成为山脊和山丘，进而连成山脉。于是，在乳腺癌中最常见的突变基因，就被用高耸的山峰来表示，而很少发生变异的基因，则由小山丘或平点表示。

纵观全图，乍看之下癌症基因组实在令人沮丧：突变杂乱地分布在染色体中。在乳腺癌和结肠癌的个体标本中有50～80个基因突变；胰腺癌有约50～60个；甚至往往发生于较早年龄段的脑癌，原本预计只会积累较少的基因突变也有约40～50个。

只有少数癌症明显地独立于这一规律之外，它们在整个基因组中拥有的基因突变相对较少。其中之一是一个古老的罪魁祸首，急性淋巴细胞白血病：只有5～10个基因变异，分布在其基因组的原始景观中 ① 。事实上，这种白血病的基因异常相对较少，这可能也是该肿瘤能如此轻易地被具细胞毒性的化疗消灭的原因之一。科学家推测，那些仅携带少量突变基因的简单肿瘤本质上更容易受到药物的影响，因此本质上也就更容易治愈。如果是这样，则高剂量化疗治愈白血病和其未能治愈其他大多数癌症之间的奇怪差异就有着深层的生物学原因。用来寻找抗癌“普世性治疗”的肿瘤从基因上就不具有普世性。

福格尔斯坦发现，与白血病相反，更常见癌症的基因组充满了基因混乱：突变、突变，再突变。一名43岁的女人乳腺癌样本有127个基因突变，相对于她体内的基因几乎每200个中就有1个突变。即使在单一类型的肿瘤中，这种突变的异质性也让人畏惧。如果对比两种乳腺癌标本，就会发现突变的基因有很大的不同。福格尔斯坦说：“最后，癌症基因组测序验证了百年来的临床观察，每一位病人的癌症都是独一无二的，因为每一个癌症的基因组都是独一无二的。生理异质性就是基因异质性。”正常的细胞都是相同的；恶性细胞各有各的毒性。 ②

在别人看来基因景观处于惊人的混乱之中，但福格尔斯坦却独具慧眼地从乱局中看出了规律。他认为癌症基因组中的突变有两种形式，有些是被动的，随着癌细胞分裂积累由于DNA复制出错导致的突变，但这些突变并没有对癌的生物机制产生影响。随着细胞的分裂，它们被动地附着在基因组中，它们的存在是无法否认的，但也是无关紧要的。这些都是“旁观者”突变或“乘客”突变。福格尔斯坦称“它们是搭顺风车的”。

其他基因突变则不是被动的玩家。这些改变的基因不同于乘客突变，它们直接刺激癌细胞的生长和生物行为。这些都是“司机”突变，在癌细胞的生物机制中发挥了至关重要的作用。

每一个癌症细胞都拥有一些司机突变和乘客突变。在43岁妇女的乳腺癌样本中有127个突变，只有大约10个和其他肿瘤的实际增长与生存有关，而其余的可能是由于癌细胞中基因复制错误而产生的。这两种形式的突变虽然功能不同，却不容易区分。科学家可以使用癌症基因组鉴定出直接刺激癌症增长的某些司机基因。由于乘客突变是随机发生的，它们被随机分布在整个基因组中。另一方面，司机突变打击的是关键的致癌基因和肿瘤抑制基因，这种基因在基因组中存在的数量很有限。这些突变基因如ras、myc和Rb，出现在一个又一个的样本中。它们在福格尔斯坦的地图上是山脉，而乘客突变通常被标记为山谷。但在一个未知的基因发生突变时，不可能预测该突变是重要的还是无关紧要的，是司机还是乘客，是藤壶 ③ 还是引擎。

癌症基因组中的山脉就是某种形式的癌症中最常见的基因突变，它们还具有另一种性质：可以组织成主要的癌症通路。在最近的一系列研究中，霍普金斯大学福格尔斯坦的团队使用了另一种策略重新分析了目前癌症基因组中呈现的突变。他们不是侧重于癌症中单个基因的突变，而是列举了癌细胞中突变的通路数量。任何一个基因在ras-Mek-Erk通路组成部分的突变，都会被列为“ras通路”突变。同样，如果细胞在Rb信号通路的任何部分突变，也会被列为“Rb通路”突变。依此类推，直至所有的司机突变都被组织成通路。

在一个癌细胞内究竟有多少条通路失调？福格尔斯坦发现，通常情况下在11到15个之间，平均为13个。以一个个基因分析的突变，其复杂性仍然是巨大的，任何肿瘤都有大量的突变基因，遍布于整个基因组。但所有类型的肿瘤中失调的核心通路都是一样的，即使造成每一个失调通路的特定基因在各个肿瘤中述自相同。或许某一膀胱癌样本中，激活的是ras，在另一个样本中则是Mek，而在第三个样本中就是Erk，总之，都是ras-Mek-Erk通路的某些关键因素失调。

简而言之，癌症基因组的混乱是骗人的。如果仔细聆听，就能听懂其中的规律和原则。癌症的语言符合文法、有条不紊，甚至——我会稍带些犹豫：相当漂亮。基因和基因对话，通路和通路交谈，用完美的声调，产生一种既熟悉又陌生的音乐，愈演愈烈，直到达到致命的节奏。在看似势不可挡的多样性之下是深藏的基因一致性。表面上看起来大相径庭的各种癌症，常常产生于相同或类似的通路失调。一名科学家最近提出：“癌症，确实是一种通路的疾病。”

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这可以是一个非常好的消息，也可以是一个非常坏的消息。癌症悲观者着眼于不祥的数字——13，发现自己心灰意冷。11到15个核心通路的失调，对癌症疗法构成了巨大的挑战。肿瘤学家是否需要13种独立的药物，去攻击13个独立的通路，以使癌细胞“正常化”？鉴于癌细胞的狡猾，当一个细胞对13种药物的组合产生抗性时，我们是否需要另外13种药物？

不过抗癌乐观主义者认为13是一个明确的数字。这是一种解脱：在福格尔斯坦确定这些核心通路之前，癌症的突变复杂性似乎接近于永无止境。事实上，在任何特定类型的肿瘤中，基因以层级组织形成通路表明可能存在更深的层级。也许攻击诸如乳腺癌或胰腺癌这类复杂的癌症，并不需要瞄准所有13个通路，或许某些核心通路会特别地对治疗做出反应。最好的例子可能是芭芭拉·布拉德菲尔德的肿瘤，这个肿瘤深深地沉迷于Her-2，靶定这一关键基因就能化解肿瘤，促成长达数十年的缓解。

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从一个基因到另一个基因，然后是从一条通路到一条通路，我们清楚地看到了癌症生物学的冰山一角。许多类型的肿瘤突变包括它们的丘陵、山谷和山脉，其完整的图谱将很快完成，并且其突变的核心通路将得到完全的确定。古谚云：山外有山。一旦鉴别出这些突变，就需要确定这些突变基因在细胞生理上的功能。我们需要重述过去的一个模式来通向新的知识——从解剖学到生理学，再到治疗。癌症基因组测序代表了对癌症的遗传解剖。就像19世纪魏尔啸从维萨里的解剖学上纵身一跃进入癌症生理学一样，科学必须做一个从分子解剖学到癌症分子生理学的飞跃。我们很快就会知道突变基因是什么。而真正的挑战是理解突变基因的作用。

这种从癌症的描述性生物学到功能性生物学的重大转变，将为癌症医学带来三个新方向。

第一个是癌症治疗的新方向。一旦确定在任何特定癌症的关键性司机突变，我们将需要寻找靶向疗法来针对这些基因。这并非纯是空想：针对在许多癌症中突变的13条核心通路的某些抑制剂已进入临床领域。作为单独的药物，这些抑制剂中有些只有比较一般的反应率。现在的挑战是，要确定哪些药物组合可能在不杀死正常细胞的情况下抑制癌细胞的生长。

2009年夏天，DNA结构的共同发现者詹姆斯·沃森在《纽约时报》发表了一篇文章，他的观点发生了显著的转变。1969年在美国国会作证的时候，沃森曾抨击发动抗癌战争早的离谱。40多年后，他不再武断：“我们很快就会知道折磨我们的主要癌症背后所有的基因变化。即使我们还不知道所有的致癌信号在细胞中传输的主要通路，我们也已经知晓了大部分。有大约20个信号阻断药物，已经表明能阻止小鼠的癌症，并且正在进行临床试验。少数药品，如赫赛汀和特罗凯（Tarceva）也得到了食品与药品管理局的批准，已经在广泛使用。”

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第二个新方向是癌症的预防。到目前为止，预防癌症一直依靠两种相互独立、方向迥异的方法，通过各自的研究试图找出可以预防的致癌物质。有一种是密集的对人类的研究，往往通常规模较大，把特定形式的癌症与危险因素联系起来，比如多尔和希尔的研究，确定吸烟为患肺癌的危险因素。另一种是众多的实验室研究，基于致癌物导致细菌突变或激发动物或人的癌前病变的能力，确定致癌物。比如布鲁斯·埃姆斯的捕捉化学诱变剂的实验，或马歇尔和沃伦确定了幽门螺旋杆菌是导致胃癌病因的实验。

但是，重要的可预防的致癌物质，可能通过两种策略逃避我们的侦测。敏感的癌症风险因素需要庞大的人口研究；影响越微妙，就越需要较大的人口。开展如此庞大、笨重、并在方法学上极具挑战性的研究是相当困难的，而且资金的筹措也是个问题。相反地，一些重要的癌症诱变剂不容易被实验室试验所捕获。正如埃瓦茨·格雷厄姆失望地发现，即使是烟草烟雾这种最常见的人类致癌物也不容易诱发小鼠肺癌。布鲁斯·埃姆斯的细菌试验也无法确定石棉是诱变剂 ④ 。

最近的两个争议突出强调了流行病学中的这类盲点。2000年，英国的所谓“百万妇女研究”项目发现，以激素取代疗法用于缓解妇女更年期症状的雌激素和孕激素是导致雌激素阳性乳腺癌发病和死亡的主要危险因素。从科学的观点来看，这是一件令人尴尬的事。在布鲁斯·埃姆斯的试验中，雌激素并未被列为诱变剂，低剂量的雌激素也不会引起动物的癌症。但自20世纪60年代以来，这两种激素就被认为是ER阳性乳腺癌亚型的病理激活剂。比特森的手术和他莫昔芬通过阻断雌激素缓解乳腺癌，所以有理由推断外源性雌激素可能是引发乳腺癌的原因。如果采取了吸收癌症生物学的先见之明形成的更综合的预防癌症的方法，或许人们早已预测出这种诱发癌症的行为，并优先对上百万人进行了关联分析，进而可能已拯救了成千上万妇女的生命。

第二个争议的前奏也开始于20世纪60年代。自1962年，蕾切尔·卡森的《寂静的春天》出版以来，环保活动家就尖声地指责：美国癌症发病率的不断上升要部分地归咎于不加区别地过度使用农药。几十年来，这种理论催生了激烈的争论、积极的行动和公众宣传运动。然而，尽管这一假设有其可信度，但直接表明某些具体的农药是致癌物的大型人类实验却迟迟未曾出现，动物研究也一直没有定论。高剂量的DDT和杀草强（氨基三唑）虽已证实可导致动物癌症，但还有成千上万种被指为致癌物的化学品仍然未得验证。我们需要再一次采用整合性的方法。确认癌细胞中关键的激活通路可能会提供一种更敏感的、通过动物实验发现致癌物的检测方法。在动物实验中，一种化学品可能不会造成明显的癌症，但可能会显示可激活癌症相关的基因和通路，从而为其潜在致癌性提供强大的证据。同样，我们现在知道营养方式和罹患特定形式癌症的风险之间也有关联，但这一领域仍处于萌芽阶段。低纤维、红肉丰富的饮食增加患结肠癌的风险，肥胖与乳腺癌相关；但还有许多这样的关联依旧未知，特别是在分子层面。

2005年，哈佛流行病学家戴维·亨特（David Hunter）主张：传统的流行病学、分子生物学和癌症遗传学的整合将产生新形式的流行病学，在癌症防治方面会展现出更强大的能力。亨特认为：“传统的流行病学关注接触致癌物与癌症结果之间的关系，原因（接触）和结果（癌症）之间的一切都被视为‘黑匣子’……在分子流行病学中，流行病学家将通过检查接触致癌物和发病或病情进展之间的中间事件来打开‘黑匣子'。”

对癌症分子层面的了解，不仅造福了癌症预防而且令癌症筛检重生。乳腺癌BRCA基因的发现，标志着癌症筛检和癌遗传学的成功整合。20世纪90年代中期，在前十年成果的基础上，研究人员分离出两个大幅增加了罹患乳腺癌的风险的相关基因：BRCA-1和BRCA-2。遗传BRCA-1基因突变的妇女一生中有高达50％～80％的风险罹患乳腺癌，是正常人的3～5倍（该基因同时也会提高卵巢癌的风险）。目前，对这种基因突变的检测已经被纳入预防措施。筛检发现的两个基因突变呈阳性的女子，将接受乳房核磁共振造影（MRI）等更敏感的成像技术来深入筛检。有BRCA基因突变的妇女可以选择服用他莫昔芬预防乳腺癌，这在临床试验中已经证明是有效的。或者更激进的作法是，有BRCA突变的妇女或许会在癌变之前预防性地切除乳房和卵巢，这是另一种可以显著降低患乳腺癌概率的策略。一名BRCA-1突变的以色列妇女发生单侧乳腺癌后选择了这一作法，她告诉我说，她的选择至少有一部分是象征性的：“我拒绝癌症侵入我的身体，我的乳房现在对我来说除了是癌症的温床外，别无意义。它们伤害我的身体，影响我的生存。我找到了外科医生，要求切除它们。”

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第三个，可以说是癌症医学最复杂的新方向，是整合我们对异常基因和通路的认识，把癌症的行为作为一个整体来进行解释，从而形成更新知识、发现和干预治疗的循环。

癌细胞最具挑衅的行为之一就是它的永不泯灭，任何单一基因或通路的激活都无法解释这一点。快速的细胞增殖、无视停止增长的信号、或肿瘤血管生成都可以用癌细胞内ras、Rb、或myc等通路的异常激活或灭活来解释。但科学家无法解释癌症为何能持续增殖扩散不休。大多数正常细胞，甚至快速增长的正常细胞，在繁殖了几代之后就耗尽了分裂的能力。是什么使癌细胞一代又一代地不断分裂，而不会衰竭耗尽？

对于这个问题正在逐渐形成一个答案，但颇有争议的是：癌症的不朽也同样借自正常的生理机制。人类胚胎和成年人的许多器官都有少量具有不断再生能力的干细胞。干细胞是人体重建的储备库。例如，人体的全部血液可以来自某个单一强大的隐藏在骨髓中的造血干细胞。正常情况下，这些造血干细胞只有一部分是活跃的，其余的都处在静止状态、沉睡之中。但如果血液因受伤或化疗突然大量消耗，干细胞就被唤醒，并开始以惊人的繁殖力进行分裂，产生成千上万的血细胞。在几周内，一个单一的造血干细胞就可以为整个人类机体补充新的血液，然后再通过未知的机制自我催眠，回复到睡眠状态。

一些研究人员认为，相似的过程也不断发生在癌症中，或至少发生在白血病中。20世纪90年代中期，在多伦多工作的加拿大生物学家约翰·迪克（John Dick）推测，人类白血病细胞中的一小群细胞，也有这种无限的自我更新行为。这些肿瘤干细胞是癌症产生和再生的永久的储备库。当化疗杀死了大部分的癌细胞时，这些干细胞中残存的一小群更能抵抗死亡的细胞就会再生，更新癌细胞，因此在化疗后催生癌症复发。事实上，癌症干细胞已经获得正常干细胞的行为，通过激活同样的基因和途径实现永生。所不同的是它们无法像正常干细胞那样回到生理睡眠状态。于是可以认为癌症在试图效仿一个再生器官；或者更令人不安的是在效仿一个再生的有机体。其对永生不朽的追求正反映了我们自己的追求，埋藏在我们的胚胎和器官重生中的一种追求。有一天，如果癌症成功了，它将产生一个比其宿主更加完美的生命，具有不死的特性和增殖的动力。有人可能会认为，在我的实验室中取自30多年前已亡女子的白血病细胞，已经达到了这种形式的“完美”。

如果将癌细胞不断模仿、腐蚀、和妨碍正常生理功能的能力发挥到逻辑的极限，就会引出一个不祥的问题：什么是“正常态”？卡拉说：“癌症，就是我的新正常态”。很可能，癌症对我们也是正常态，我们注定最终走向致命的结局。的确，随着在一些国家受癌症影响的人口比例无情地从1/4增长到1/3、再增长到1/2时，癌症无疑将成为无法避免的新正常态。于是问题就不再是我们在生命中是否会遇到这种永恒的疾病，而是我们何时会遇到它。

① 到目前为止，急性淋巴细胞白血病基因组的完整测序尚未完成。这里描述的改变是基因的缺失或扩增。详细测序可以揭示突变基因数量的增加。

② 这里，作者套用了列夫·托尔斯泰在《安娜·卡列尼娜》中的经典句式——幸福的家庭都是相同的，不幸的家庭各有各的不幸，暗指肿瘤对患者及其家庭的影响。——编者注

③ 藤壶（barnacle）是附着在海边岩石上的一簇簇灰白色、有石灰质外壳的小动物，不但能附着在礁石上，而且能附着在船体上，任凭风吹浪打也冲刷不掉。——编者注

④ 小鼠自身过滤了焦油中的许多致癌成分。石棉通过在体内导致疤痕的炎症反应引发癌症。细菌不会产生这种反应，因此对石棉“免疫”。

阿托莎的战争

我们老了一百岁，而这却在仅仅一小时内降临，

仿佛转瞬之间。

——安娜·阿赫玛托娃（Anna Akhmatova）“纪念1914年7月19日”

是时候了，也是我该离开的时候了。就像一个比同代人活得久的老人感到空虚中的悲哀。那个晚上，斯托哥罗托夫觉得病房不再是他的家了，虽然……同样的老病号们也一再地追问同样的老问题，就好像这些问题从来没有被问过一样…… 他们能不能治好我的病？还有其他疗法可用吗？

 ——亚历山大·索尔仁尼琴《癌症楼》

1973年5月17日，西德尼·法伯在波士顿病逝七周之后，他的一位老朋友海勒姆·甘斯（Hiram Gans）在追悼会上朗读史文朋（Swinburne）在《弃园》（A Forsaken Garden）中的诗句：

此时此地在他的胜利之中一切都已摇摇欲坠，

他张开双手伸向废墟，

宛如在自己陌生的祭坛上自杀的神袛，

死神静躺死亡。

细心的听众可能已经注意到，这是特殊而故意逆转的时刻。癌症快要死了——它的尸体四脚朝天地在祭坛上伸展着——死神静躺死亡。

这一景象非常符合法伯和他的时代，但直到今天它的本质仍然纠缠着我们。最终，每一部传记都会面临主角的死亡。那么癌症的终结是否能在未来成为可能？有没有可能从我们的身体和社会中永远根除这种疾病？

这些问题的答案深埋在这不可思议的疾病生物学中。我们已经发现，癌症缝在我们的基因组上。致癌基因来自一些负责调节细胞生长的基础基因突变。当DNA被致癌物质所损坏的时候，突变就会在这些基因中累积；不仅如此，在细胞分裂时，基因复制产生的随机错误也可以引起基因突变。前者也许可以预防，但后者却是内源性的。癌症是我们生长中的一个缺陷，这个缺陷深深根植于我们自身。我们摆脱自身的癌症依赖于摆脱自身衰老、再生、愈合、繁殖的生理过程。

科学体现了人类想要理解自然的渴望；而科技将这种渴望与控制自然的野心结合到了一起。这两种冲动息息相关：要控制自然必先理解自然。但干预的动力却是科技所独有的。因此，从本质上说，医学是一门科技艺术，它的核心是通过干预生命本身来改善人类生活的愿望。从概念上讲，抗癌战争把科技的理念推到极致，因为被干预的主体正是我们的基因组。究竟有没有能区分开恶性生长和正常生长的干预手段，其答案尚未可知。也许，癌症和我们自己的那些好斗、生殖力旺盛、有攻击性和适应性强的细胞和基因是孪生子，不可能从我们的身体中分割。也许癌症界定了我们与生俱来的生存界限。随着我们的细胞分裂和身体衰老，突变一层又一层地无情累积，癌症很可能是我们作为生物发展的终点。

但我们的目标可以定得更适度一点。牛津大学理查德·皮托办公室的门上挂着多尔最喜爱的格言之一：“因老而死不可避免，未老先死不可发生。”多尔的想法代表的是抗癌战争更合理、更接近的胜利目标。我们可能注定要与这一古老的疾病生死相连，并不得不在人类可预见的未来和它玩猫捉老鼠的游戏。但如果能在衰老之前阻止癌症带来的死亡，如果治疗、抗药、复发和更多的治疗这些可怕的游戏能使生命延长，那么就能转变我们对这个古老疾病的想象。就我们对癌症的理解而言，这种改变所代表的科技胜利和我们历史中的其他胜利都不同：这将是一个战胜我们自身宿命的胜利，一个战胜我们的基因组的胜利。

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不妨通过思想实验来想象一下这个胜利。公元前500年可能罹患了乳腺癌的波斯王后阿托莎 ① 。想象一下她的穿越——在一个接一个的时代里出现、重现。她是癌症界的道连·格雷（Dorian Gray） ② ：当她行进在历史的轨道上，她的肿瘤却凝固在同样的病情分期和发展中。阿托莎的病例让我们可以概述癌症治疗上已有的进步，并揣测它的未来。治疗和预后在最近的四千年里发生过怎样的转变？而在随后的新千禧年里，阿托莎又会是什么样的命运？

首先，让阿托莎回到公元前2500年埃及伊姆霍太普的诊室。伊姆霍太普给阿托莎的疾病用我们念不出的象形文字命名。他做出了诊断，但谦卑地说“没有治疗方法”，就此结束。

公元前500年，阿托莎在自己的宫廷自行开出了处方，由她的希腊奴隶执行了最原始的乳房切除术。200年后，在色雷斯，希波克拉底将该肿瘤确诊为“karkinos”这个响彻古今的名字。公元168年，克劳迪亚斯·盖伦对该病的普遍诱因做出了推断：黑胆汁系统性过量，被困的忧郁症最终爆发为肿瘤。

千年岁月，一闪而过；困于阿托莎体内的黑胆汁被净化了，但肿瘤依然继续生长、复发、侵袭和转移。中世纪的外科医生对阿托莎的疾病虽仅略知皮毛，但他们却会用刀切除肿瘤。一些人用青蛙的血、铅板、山羊粪、圣水、螃蟹膏和腐蚀性化合物来治疗。1778年，在伦敦约翰·亨特的诊所，她的癌症得以分期——早期的、局部性的乳腺癌，或者晚期的、侵袭性的癌症。对于前者，亨特建议局部性的手术；对于后者，只能 “遥表同情”。

当阿托莎在19世纪再度现身的时候，恰逢一个外科手术的新世界。1890年，在霍尔斯特德位于巴尔的摩的诊室里，用迄今为止最大胆和最具决定性的疗法根治性乳房切除术对阿托莎的乳腺癌进行治疗，切除大块肿瘤和深处的胸部肌肉，以及腋窝和锁骨下的淋巴结。20世纪初，放射肿瘤学家试图用X射线局部消除肿瘤。到50年代，新一代的外科医生学习将这两种策略结合使用。虽然只能适度地缓和，但阿托莎的癌症可以通过简单的切除术进行局部治疗，或者是乳房肿瘤切除辅以放疗。

70年代，新疗法出现。阿托莎手术后伴有辅助化疗，以减少复发的概率。她的肿瘤经测试对雌激素受体呈阳性，因此他莫昔芬这种抗雌激素药物也被加入防止复发。1986年，她的肿瘤被进一步发现是Her-2基因扩增型。除了手术、放射、辅助性化疗和他莫昔芬，还接受赫塞汀进行靶向治疗。

要列举所有的干预对阿托莎生存的确切影响是不可能的。试验背景的改变不允许对阿托莎在公元前500年的命运与1989年的命运进行直接的比较。但是外科手术、化疗、放疗、激素疗法和靶向疗法也许能将她的存活时间增加17~30年。如果阿托莎在40岁被诊断出肿瘤，那么她极有希望庆祝自己的60岁生日。

90年代中期，阿托莎乳腺癌的控制出现了转机。根据她早年的诊断加上她的阿契美尼德王族血统，有人质疑她是否携带了BRCA-1或BRCA-2的突变基因。经过基因组的测序，果然发现一个突变基因。她参加了一个密集筛检的项目，检测正常乳腺中是否有肿瘤的出现。她的两个女儿也接受了检测，结果发现BRCA-1基因呈阳性反应。因此，她可以选择是以密集筛检、预防性双侧乳房切除，还是服用他莫昔芬预防侵略性乳癌的发生。对阿托莎女儿的筛检和预防的效果是激动人心的。通过核磁共振发现其中一个女儿的乳腺中有块状物，经进一步化验确定是乳腺癌，进而在它的早期即未蔓延的阶段进行了手术移除。另一个女儿则选择做了预防性双侧乳房切除术，通过先发制敌地切除确保余生免受乳腺癌之扰。

现在把阿托莎送到未来。到2050年，阿托莎会带着一个拇指大的闪存盘来到她的乳腺肿瘤医生的诊室，这个闪存盘里包含其癌基因组的完整序列，同时还可识别每个基因中的相应突变。这些突变会被编成关键的通路，经过计算就可以确定癌症生长和存活的通路。因此，利用靶向治疗来对抗这些通路，以阻止术后肿瘤复发。她将接受一些靶向药物的结合治疗；而当她的癌症发生突变时，药物会转换为第二种抑制剂；当癌症再次突变时，药物又会随之转换。无论是为了预防、治疗还是减缓她的疾病，她都有可能会终身服用某些药物。

不容置疑，这是一种进步。但在赞叹阿托莎的存活之前，我们先要把它放在一个适当的角度。如果阿托莎在公元前500年得的是转移性胰腺癌，在这2 500年中，预后也不过多延长几个月。如果阿托莎得了经不起手术的胆囊癌，几个世纪后她的存活时间也只会发生轻微的改变。即使乳腺癌在结果上也有显著的异质性。如果阿托莎的肿瘤已经转移，或者对雌激素受体的反应呈阴性，对Her-2反应呈阴性，对标准的化疗没反应，那么她的存活机会自亨特诊所时代开始就已经注定不会改变了。如果阿托莎得的是慢性粒细胞白血病或霍奇金病，与上述相反，她的寿命可能会延长30~40年。

癌症未来轨迹的不确定性，部分是因为我们不了解其异质性的生物学基础。例如，我们仍然没有彻底了解胰腺癌和胆囊癌为什么和慢性粒细胞白血病与阿托莎乳腺癌有如此明显的差异。然而，我们确定的是，即使拥有癌症生物学的知识，仍不能将癌症从我们的生活中彻底根除。正如多尔的建议和阿托莎的缩影，我们应该专心于延长寿命而不是消灭死亡。赢得这场抗癌战争的最佳方法是重新定义胜利的含义。

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阿托莎的曲折旅程也提出了一个暗含于此书的问题：如果我们对于癌症的理解和治疗总是不断地颠覆，那么又怎能利用癌症的历史来预测它的未来呢？

1997年，美国国家癌症研究所所长理查德·克劳斯纳回应关于癌症的死亡率在整个90年代保持一成不变的报告时指出，前十年的医学状况对下一个十年几乎没有什么影响。“好的历史学家总是远远多于好的预言家，” 克劳斯纳写道，“想预测科学发现是极其困难的，因为它常常受意外信息的超凡洞察力所推动。经典的例子就是弗莱明在发霉的面包上发现了青霉素，意外发现带来的长远影响是不能轻易预测的；当然也无法预测到病毒学技术的发展，对脊髓灰质炎病毒的培养和疫苗的产生，导致铁肺技术骤然终结。任何由历史推测未来的做法，都预设了一个静态的发现环境，它们是对立统一的。”

在某种程度上，克劳斯纳是正确的。当真正至关重要的发现出现时，它们的影响往往不是递增，而是巨变，并带来方法的根本改变。技术会溶解自己的过去。在小儿麻痹症疫苗被发现之前，那些购买铁肺公司股票期权的投机者，或那些在青霉素被发现时还认为细菌性肺炎无法治愈的科学家，很快就发现自己是历史的傻瓜。

但对于癌症，眼前没有简单通用或明确的疗法，也很可能永远都不会有。历史不断和未来对话，旧观察结晶出新理论；未来总是包含着历史。劳斯病毒历经转世轮回，数十年之后变为内生致癌基因；乔治·比特森受一个苏格兰牧羊人传说的启发，发现了移除卵巢可以减慢乳腺癌的生长，这一发现引来了数十亿美元的药物他莫昔芬；贝内特的“血液化脓”是本书开头的癌症，也是本书结尾的癌症。

此外还有更加微妙的理由让我们记住这个故事：虽然医学的内容千变万化，但我认为它的形式永远保持惊人的一致。历史屡屡重演，而科学产生巨大回响。未来，我们用来对抗癌症的工具无疑会在50年内发生改变，如此引人注目的变化可能导致难以识别癌症预防和治疗的局面。未来的医师可能会嘲笑我们以原始的毒药鸡尾酒组合，企图杀死我们这个物种所知的最基本和专横的疾病，但是这场战争中的主流会保持不变：坚韧性、创造力、恢复力、在失败与希望之间挣扎、执著于普世疗法的追求、战败的沮丧、傲慢和狂妄自大。

希腊人用了一个发人深省的词形容肿瘤：“onkos”，表示“肿块”或“负荷”。这个词比他们所能预知的更有先见之明。癌确实是我们基因组中的负担，也是与我们永生渴望抗衡的沉重砝码。如果回溯到更远，直到希腊语之前古老的印欧语系，“onkos”一词的语源学就改变了，它源于古字nek，是主动负担的意思，不像onkos是静态的，它意味着携带，从一个地方移动到另一个地方，负载着东西穿过长长的距离带到一个新地方。这样一种意象不仅表现了癌细胞的旅行能力——转移，而且也意味着阿托莎的旅程、科学发现的漫漫轨迹，以及无法摆脱这段旅程的人们的信念：以智取胜、健康长寿、幸免于难。

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2005年春的一个深夜，就在我完成第一年研习之际，我坐在医院十楼的病房里，陪着将死的杰曼·伯尔尼（Germaine Berne）。她是来自阿拉巴马州的一位活泼的心理学家。1999年的一天，她突然感到一阵恶心，如同弹弓射出来的一般猛烈。更令人不安的是，恶心还伴随着一种模糊的饱胀感，就好像她一直不停地在狼吞虎咽。杰曼自行驾车到蒙哥利亚的浸信会医院，作了一连串的检查，直到核磁共振扫描检测到一个直径12厘米的实体肿块挤在她的胃里。2000年1月4日，放射科医师对这个肿块进行活组织切片检查。在显微镜下，这个活组织切片的纺锤状细胞在快速地分裂。这个已经侵入到血管和强行突破组织平面的肿瘤是一种罕见的癌症，称为胃肠道间质瘤，简称“GIST”。

病情很快恶化。扫描结果显示她的肝脏里布满斑点，她的淋巴结膨胀，肿瘤散布在她的左肺叶，癌症已经扩散至全身，已无法再施行手术治疗。2000年的时候，人们还不知道哪种化疗能有效地对抗这种肿瘤。她在阿拉巴马州的医师拼凑出一堆化疗药物的组合暂时稳住她的病情。“我写了该写的信，付了该付的账，也立了遗嘱，”她回忆道，“判决已经很明白了，他们让我回家等死。”

2000年冬天，杰曼举着死亡判决偶然进入了一个同病相怜的病友虚拟社区，胃肠道间质瘤患者通过网络在那里互相交流。这个网站和其中大部分的博客作者们一样，是一个奇怪和垂死的组合：一群绝望的人在寻找无望的治疗方法。但在4月底，发明了新药物的消息如野火般蔓延到整个社区。这种新奇的药物不是别的，正是格列卫，德鲁克发现的能有效对抗慢性粒细胞白血病的化学品。格列卫能结合并灭活Bcr-abl 蛋白。有个意外的收获是，这种化学药品还可以使另外一种叫作c-kit 的酪氨酸激酶失活。正如激活的Bcr-abl 蛋白致使癌细胞分裂并生长成慢性粒细胞白血病，c-kit 激酶在胃肠道间质瘤中也是一个驱动基因。早期试验证实格列卫在临床上对抗c-kit 效果显著，因此可以对抗胃肠道间质瘤。

杰曼设法参加了其中的一个试验。她天生伶牙俐齿，使出哄骗、劝诱、纠缠、恳求和命令等各种手段——疾病使她变得厚颜无畏（她曾经对我说:“医生，请治好我吧，我送你去欧洲。”但我礼貌地谢绝了）。最终她过关斩将加入了一家用病人来试验的教学医院。而她才参加试验，格列卫就被证明有非常好的疗效，因此医生不能只开安慰剂给胃肠道间质瘤病人。杰曼在2001年8月开始服用这种药。一个月后，她的肿瘤开始神速消退。她恢复了活力，不再感到恶心，她从死亡中复活了。

杰曼的痊愈是一个医学奇迹。阿拉巴马州的报纸报道了这个消息。对于其他病人的咨询，她来者不拒。她写道，医学超越了癌症，我们有了期待的理由。即使没有治愈在望，但新一代的药物会控制住癌症，而当第一代药物失效时，另一代药物会扭转颓势。2004年夏天，正当杰曼庆祝自己意外痊愈满四周年时，她体内的肿瘤细胞突然对格列卫产生了抗药性，它们在维持了四年的休眠状态后，复仇心切，卷土重来。几个月后，肿瘤陆续地出现在她的胃、淋巴结、肺、肝脏和脾脏。恶心感又回来了，就像第一次那样强烈。恶性液体涌进她的腹部淋巴间隙。

杰曼像之前一样动用一切资源，她搜索网页，回到胃肠道间质瘤病人的临时社区寻求建议。她发现了另一种药物——第二代格列卫类似物——正在波士顿和其他城市试验。于是2004年，通过一个横跨半个美国的电话，她登记加入了一个刚刚在法伯研究所展开的名叫“SU11248类似物”的试验。

这种新药只有暂时性反应，却不能长期有效。2005年2月，杰曼的癌症癫狂失控，迅速生长，以至于她每周站在称上就能以磅数计算出肿瘤的重量。最后她甚至疼得无法从床边走到门口，不得不住院治疗。我和杰曼在那个晚上的见面，并不是为了讨论药物与治疗方法，而是试图与她坦诚地讨论她的病情。

像往常一样，她又先我一步。当我走进她的病房打算谈论下个治疗步骤的时候，她带着无望的眼神在空中摆了摆手，打断我的话。她告诉我，她现在的目标非常简单。再也不要试验了，再也不要用药了。从1999年到2005年，她竭力维持幸存的这六年并非静若止水的时光，它们使她变得敏锐、透彻、纯净。她断绝了和丈夫的关系，加深了与身为肿瘤科医生的哥哥的感情。她的女儿，在1999年还是十几岁的少女，现在是波士顿一所大学里异常成熟的大二学生，已经成长为她的伙伴、闺蜜，偶尔也是护士，更是知己。（杰曼说：“癌症打碎了很多家庭，也成全了一些家庭，对我而言，二者皆有。”）杰曼意识到自己的死缓终于到期了。她想要回到阿拉巴马州，回到自己的家，等待1999年就已经来临的死亡。

☆☆☆

当我回想起和杰曼最后的谈话时，让我感到惭愧的是，病房内的东西似乎比我们的对话更生动突出：一间病房，充满消毒剂和洗手皂强烈的气味；头顶上明晃晃的钢制灯；带轮子的小木桌，一堆又一堆的药、书、剪报、指甲油、珠宝和明信片。病房里挂着她在阿拉巴马州漂亮的住宅和她女儿抱着从花园摘的水果的照片；身旁桌上放着医院标准的塑料水罐，插着一束向日葵。我记得杰曼坐在床边，一条腿轻松地垂下来，穿着她一贯古怪又醒目的服饰，戴着夸张的大首饰，头发也精心梳理过。她看起来一切正常，没有任何情绪，神态平静，就像一张在医院里静候死亡的人像照。她好像一脸满足，能大笑也能开玩笑，即便是插了鼻胃管，也是轻松和有尊严的。

只是在数年后，当我写这本书的时候，我才最终能用语言表达为什么那次会面让我如此心神不安和谦卑恭顺；为什么那个房间里的行为举止具有英雄般的色彩；为什么那些物品仿佛都充满寓意；为什么杰曼本人看起来像一位入戏的演员。我明白原来没有什么事是偶然的。杰曼原本自然而冲动的个性其实是她对疾病蓄意和近乎条件反射性的回应。她的衣服宽松鲜艳，是要用来遮蔽腹部越来越大的肿瘤轮廓。她的项链耀眼夸大，是为了转移对癌症的注意力。她的病房凌乱地装饰着小玩意儿和照片——装满鲜花的水罐，钉在墙上的卡片——因为没有这些小玩意儿，她的房间就会就像所有医院里的病房一样冰冷。她之所以用精确的角度摇晃着一条腿，是因为肿瘤已经侵入脊椎并麻痹了她的另一条腿，她没有办法以其他方式坐着。她的轻松是练习过的，她的笑话是排练过的。她的疾病曾试图羞辱她，让她变成无名小卒，让她看起来一本正经，判定她难看地死在一个离家千里的冰冷的病房里。但她用报复做出回应：她总是抢先一步，努力以智取胜。

这就像看着某人陷入棋赛僵局。杰曼的病每走一步，就会有另一种骇人的约束强加到她身上，然后她就以同样坚定而自信的步伐作为回击。疾病一动，她必反击。这是一种病态的、让人沉迷的游戏，一个接管了她生命的游戏。她拼命闪躲过一次打击，不料却又陷入另一次。她也像是卡罗尔的红桃皇后一样，拼命地奔跑，只为仍然留在原地。

那个晚上，杰曼似乎已经捕获到抗癌斗争一些最原本的东西：为了能追上这种疾病的步伐，需要一而再、再而三地创造，学习新知识，扬弃旧策略。杰曼不断变换姿势，执着地与癌症进行抗争，时而精明、时而绝望、时而夸张、时而猛烈、时而疯狂、时而凛然，仿佛将过去和未来对癌作战的世世代代的男男女女集于一身，宣泄他们猛烈的、创新性的能量。她对治疗的追求，通过网络博客、教学医院、化学疗法和横跨半个国家的临床试验，也通过比她曾经想象过的更荒凉、更绝望和更令人不安的景象，带她走上了一段陌生和无边无界的旅程。为了这个追求，她已经不遗余力地调动了每一分力量，同时动员再动员她勇气里最后的沉淀，并召唤着她的意愿、智慧和想象力，直到最后那个晚上，她凝视着自己储藏的智谋和反抗力，发现里面已经空无一物。在那心神不安的最后一夜，她靠着脆弱的一丝细线紧紧握住生命，拿出全部的力量与尊严，转动轮椅前去洗手间，似乎她已将这长达四千年的战争浓缩于此。

——S. M. ，2010年6月 

① 正如前面所描述的，对于阿托莎的诊断有不确定性，因为在公元前500年尚未理解癌症或总结出癌症的特征。

② 英国作家奥斯卡·王尔德创作的小说《道连·格雷的画像》（The Picture of DorianGray）里面的主人公。道连·格雷天生漂亮异常，为求青春永驻而出卖了自己的灵魂。——编者注

致谢

我有很多人要感谢。我的妻子萨拉·史以她坚定不移的信任、爱与耐心一直支持着这本书。对于我的女儿莉拉和艾丽娅来说，这本书是一个经常与她们争宠的兄弟姐妹；很多晚上，她们都在我噼啪打字的摇篮曲中安然入睡，第二天清晨醒来的时候发现我还在打字。我的代理人萨拉·卡芬特，阅读我提交的草稿，并不厌其烦地做注释；我的编辑南·格雷厄姆是我“心电感应”的交流对象，他的想法融进了每一页纸稿。在我早期的读者中，内尔·布雷耶、艾米·沃尔德曼、奈尔·慕柯基、阿肖克·拉伊、金·格塔克休、大卫·徐、罗伯特·布鲁斯汀、普拉桑特·奥特鲁瑞、埃雷兹·凯里尔、亚里夫·伍拉斯、米特齐·安吉尔、戴安娜·贝纳特、丹尼尔·梅纳克，还有很多良师益友和受访者，都给予了我极大的帮助，特别是罗伯特·梅尔对这本书的整体设计发挥了至关重要的作用。我还要感谢我的父母希比沃和谦达娜·穆克吉、还有我的姐姐拉努·巴塔恰亚和她家人的理解与支持，每一次与他们的聚会或者假期都会被冗长的手稿淹没。感谢嘉明和朱迪·苏为我提供食物，以及为我频繁地访问波士顿提供帮助。

这本著作与其他任何一本书一样，也要仰赖于他人的工作成果，包括：苏珊·桑塔格精湛感人的作品《疾病的隐喻》、理查德·罗兹的《原子弹秘史》、理查德·瑞特格的《癌症圣战》、巴伦·勒纳的《乳腺癌战争》、娜塔莉亚·安吉尔的《自然的痴迷》、刘易斯·托马斯的《细胞生命的礼赞》、乔治克·克莱尔的《它的方式》、亚当·威夏特的《三者之一》、亚历山大·索尔仁尼琴的《癌症楼》、戴维·里夫的毁灭性回忆《在死亡的海洋中游泳》、罗伯特的《Her-2》、罗伯特·温伯格的《竞相跑到路的起点》、哈罗德·瓦缪斯的《儿童时期白血病的治疗：进入奇迹的时期》、哈罗德·瓦缪斯的《科学的艺术和政治》、迈克尔·毕晓普的《如何赢得诺贝尔奖》、大卫·南森的《癌症治疗的革命》、詹姆斯·帕特森的《恐怖的疾病》，还有托尼·朱特的《战后时期》。另外，文中还有很多内容来自于以下的档案和图书馆，它们为我提供了丰富的基本资料，包括：玛丽·拉斯克的论文、本诺·施密特的论文、乔治·巴帕尼古拉的论文、阿瑟·奥夫德海德的论文和他采集的样本、威廉姆·霍尔斯特德的论文、罗斯·库什纳的论文、在旧金山加州大学关于烟草的文件、埃瓦茨·格雷厄姆的论文、理查德·多尔的论文、乔舒亚·莱德伯格的论文、哈罗德·瓦缪斯的论文、波士顿公共图书馆、康特威医学图书馆、哥伦比亚大学图书馆，还有西德尼·法伯的个人照片和通信，包括他的儿子托马斯·法伯。还有校阅过我的手稿的人，他们是罗伯特·梅尔、乔治·卡内洛斯、唐纳德贝瑞、埃米尔·弗瑞莱奇、阿尔努森、哈罗德·瓦缪斯、丹尼斯·斯拉蒙、布赖恩·德鲁克、托马斯·林奇、查尔斯·索耶斯、伯特·福格尔斯坦、罗伯特·温伯格，还有对文本做出修订的埃德·吉尔曼。

在这里要特别感谢的是哈罗德，他为我提供了大量的详细资料和深刻的评论与注释，这是我作为科学人员、作家和医生所获得的最为慷慨的赐予。

斯卡顿和加里在哈佛大学为我提供了一个培育作品的实验室环境。艾德、里卡尔多、科里和迈克尔在哥伦比亚大学给了我一个学术性的“家”，这本书就是在那里完成的。托尼·朱特的雷马克研究所论坛（RemarqueInstituteForum，我是该论坛的会员）则提供了一个独特的历史讨论环境；确实，这本书就是得益于一次这样的论坛，才有今天得以问世的结果。我至今还记得，那次论坛是在瑞典一个清澈见底的湖畔举行的。杰森、保罗和杰米倾注了大量的精力，阅读、编辑和检查手稿中的事实和数据。亚历山德拉·特鲁伊特和杰瑞·马歇尔负责调查并解决了图片的版权问题。在此，一并致谢。

悉达多·穆克吉访谈录

※ 您为什么决定写一本关于癌症的书？

这本书源于我对一个病人提出的问题所做的一个漫长的回应。当时我在波士顿曾治疗过一位病人，她罹患严重的腹部癌症，曾接受了化疗，但又复发了，然后接受再次治疗。在对她深入治疗的某一刻，她对我说“我愿意继续治疗，但是，我必须知道我在对抗的敌人是什么”。我的这本书，就是通过回溯这一疾病的起源、讲述它的历史发展，来试图回答她的问题。我把它称为“癌症的传记”，因为它顺着时间流逝描绘了一种疾病的前世今生。 

※ 癌症到底是什么呢？

癌症不是一种疾病，而是一整族的疾病。这些疾病在基本的生物学层面上息息相关，它们都表现出是细胞的病理性增殖这一特点——它们有时是一些不知道该如何死亡的细胞，但更为确定的是一些不知道该如何停止分裂的细胞。这种异常的、不可控制的细胞生长，通常起源于某个单一细胞，细胞反复增殖，并且每一代都产生某种小的进化循环，产生越来越多进化了的细胞。不过，虽然前列腺癌、乳腺癌、淋巴癌之间有深刻的共性，虽然它们在细胞层面是联系在一起的，但是，每种癌症仍各有其自身的面貌。 

※当您创作这本书时，脑海中是否有特定的读者群？您的想法是写给病人看，还是要让普通人也理解？

这本书完全是写给普通人看的，并且要让他们看懂。但是，我希望用最认真严肃的态度来对待我的读者。我想在一种较宏大的历史层面上来阐述病人及其家人的渴望，回到癌症最早的起源，然后把大家带入未来。我写这本书的时候，头脑中时刻记着病人以及他们的家人，但是也考虑到了科学家、学生，以及文学读者。 

※ 这本书让我们身临其境地感受到过去罹患这一疾病的患者所遭受的苦难，通过他们的苦难，才让我们实现了今天的进展。是什么让您决定这样集中地描写癌症这方面的故事呢？

这本书传递的诸多信息中，有一点就是：有些人贡献了自己的生命来帮助我们更好地理解这一疾病。我认为，我们必须记住他们，并纪念他们。这可能意味着从文化角度上理解癌症；也可能意味着从社会角度理解癌症；还可能意味着从临床实验角度理解癌症。这也可能意味着倡导防御癌症的机制。书中有一种观点是——“让我们相信，我们的努力没有白费”。我想在这本书中发出的信号之一就是——尊重历史。 

☆☆☆

※ 《纽约时报》最近的一篇回顾文章说，因为癌症死亡率从1971年起就没有发生过重大的下降，所以在抗癌方面进展不大。您会说《众病之王》证实了人类在肿瘤学（研究）方面缺乏进展吗？

绝对不会。在最近媒体报道的虚无主义和过度乐观主义（或30年前存在的大肆宣传）之间，有一个非常清楚的中间地带。媒体报道会向一个方向倾斜，而忽视另一方面，会抹杀已取得的进步。癌症研究有一种“钟摆特质”。在某一个年代，我们被告知人类在癌症研究中取得了巨大成绩，再过五个月，就能打败癌症或治愈癌症。而在另一个年代，我们被告知什么事也没有发生。很明显，这两种观点都不对。

※  您认为，我们是否需要改变教育病人和社会大众的方式，使他们摆脱“癌症是一种单一疾病”的思维定势，并解释“癌症是由多种疾病组成的”？

是的。我这本书的部分意图，就是要让公众明白癌症的复杂程度，并由此感激前人在探索这一领域的过程中所表现出的聪明才智和坚韧不拔。癌症基因组的测序，就是一个很好的例子。它揭示了癌症深奥的复杂性。如果你对多种乳腺癌的标本进行基因组测序，你就会发现，那些看起来相同的标本之间，有着深刻的差别。因此，你可能采取虚无主义的观点说：“天哪，这是个无解的问题”。但是，如果你看得更深一些，你会发现在这些广泛的差异中，存在着有组织的模式。在这本书里，我称之为基因背后的一种音乐。此外，必须吸收更多的知识和思考，你才能找出下一个发现。

※ 您提到20世纪早期一些杰出的癌症研究者和病毒学家几乎是竭尽所有精力来研究病毒，认为它是癌症唯一的诱因，这之后被证明是错误的。一些当代最杰出的研究者，如罗伯特·温伯格，您在书中讨论了他关于肿瘤遗传学的基础发现，现在也认为大家过多地着重于基因突变的研究，将它作为癌症的起因，而很少致力于寻找其他方面原因的研究。您同意温伯格（的观点）吗？还是您认为专注于遗传学方面的研究才是改善治疗癌症的最佳方法？

遗传学是至关重要的一部分，但只是癌症研究中很小的一部分，是一个大谜题中的一小片。书中提到每个时代是如何把自己的影像投射给疾病的。没错，每个时代也都把自己的影像投射给癌症，而这也发生在遗传学的时代中。因此，我们利用遗传学来理解癌症。曾经有一段时间，病毒研究风靡一时，我们不得不透过它来了解癌症。我认为下一系列的突破会涉及超出肿瘤遗传学的东西。我只是列举一些事情，癌症里微环境的作用还没受到充分的重视，那是一片正在开拓的领域。至于理解癌症的表观遗传学（epigenetics incancer），也是一个有趣的、具有爆发性的领域。还有肿瘤生物学和干细胞之间的联系，也是一个非常复杂的牵涉到遗传学和微环境的领域。 

※ 在《众病之王》中，您谈论到一些内科医生不仅对死亡，而且对生命都变得漠不关心。您的用意是什么呢？

任何在肿瘤诊室中度过时光的人都明白，从某种方面看，它是一个非常压抑的地方。可能最显著的标志就是年轻的住院医师和同事们说：“我不想当肿瘤学家，因为每个人最后都死了。”那是完全不正确的。

照顾癌症患者是一项巨大的特权，但是，你要动用你工具箱中配置的一切法宝，包括情绪上的、心理上的、科学上的、流行病上的。你得利用实验室科学、历史、临床试验和姑息治疗。医学上的每一方面都会涉及，而且作为一名肿瘤学家，你对一个人的生命产生的影响是惊人的。你出现在一个人生命中最动荡、最恐惧的时候，而在那个时候有能力帮助他将是一次很强烈的体验。 

※ 当您不得不传达坏消息时，您是怎样为此做准备的？

真正有用的，就是倾听那个要接受坏消息的人，这是我从我的老师那里学到的首要之事。我是说，坏消息通常都让人感觉窒息或绝望。有人想去参加他们女儿的毕业典礼，那可能就在两个月之后；另一个人的目标可能是她能大学毕业。如果你清楚这些病人的目标，包括那些可能达成和不可能达成的，以及他们怎样能够或不能实现，那么就能使你们的交流更加实实在在。你可以说：“好吧，如果看到儿子到达他生命的里程碑这一时刻对你意义重大的话，那么我们很可能实现目标。”我想这确实可以减缓坏消息的意味。 

※ 《众病之王》似乎突显出了在不同学科，比如外科和化疗的专业人员之间，自我意识和相互不信任如何阻碍了癌症研究的进展。这种情况得到改善了吗？

现在已经有了极大的改善，因为早些年的情况令人感到羞愧，而且现在学科间也变得不那么孤立了。这些年，几乎所有的癌症中心都有外科医生、化疗师和放疗师之间的协作组。我认为这种模式是从那些令人羞愧的经验中演化而来的，它来自于这样一种观念——你不能仅仅使用一种武器与癌症斗争，而是必须部署多种武器。如今，一名癌症患者有一个团队在他/她周围工作，包括护士、精神病专家、心理学家，在某些情况下还会有疼痛和姑息治疗专家。在波士顿工作的时候，我最信赖的医生几乎就是病人问诊的第一位肿瘤学家，而且他们往往是社区肿瘤学家。他们对人们正在发生的一切有真实的感受，不仅是医学上的，还有社会层面的、情感上的（感觉）等等，在治疗病人时，他们是可贵的盟友。 

※  您认为社区肿瘤学家在行医中不情愿采纳新的发现吗？

不，我不这么认为。我认为社区肿瘤学家其实是癌症医学的先锋。我非常尊敬社区肿瘤学家，因为他们远比三级治疗中心的肿瘤医生更能见证这种疾病的完整范围和幅度。 

※ 您认为那些早期基本未受管理的临床试验留给人们的历史记忆，是如今许多美国人对临床试验有非常负面的看法、并且不情愿参加的原因吗？

我认为有很多人对临床试验的不情愿，是因为我们在教育公众“临床试验意味着什么”、“它是多么重要”，以及“了解疾病的必经之路就是参与”上做得非常差。如果我们不和患者做伙伴，那么这个学科就完了，与病人结伴合作绝对是重要的。

在这本书中，我谈到了著名的赫塞汀试验。直到基因泰克公司和乳腺癌活动家理解到前进的唯一办法就是把双方的努力结合起来，他们才真正达成完全一致的看法，正如我在书中所说的那样，基因泰克公司决定不“对”乳腺癌患者进行实验，而是“与”患者一起进行实验。这就是缺失的关键部分。但让人莫名的是，美国公众仍然认为医学治疗就是“对”患者进行实验，但实际上，医学治疗应该是“与”患者一起实验。 

※ 您花了很大的篇幅讨论早期的倡导努力，以及人们像玛丽·拉斯克、艾伯特·拉斯克和法伯是怎样说服公众重视这种疾病并且动员他们提供资金的。有时候，事情会变得政治化，例如我们如今看到的安维汀（Avastin）。科学似乎暗示，在治疗乳腺癌方面，它可能不像先前预想得那样有效，而一些组织和政治家还在给FDA施加压力，不让其废除对安维汀的批准。我们在前列腺和乳腺癌筛检中见到同样的事情，研究员主要站在一方，而拥护者奋力争取着另外的东西。您是如何协调这二者的呢？

你要用久经尝试和考验的政治机制来调和这个问题。你要试图在“用实验研究法推动前进的要求”和“坚持已知的要求”之间达成妥协。此外，这也涉及病人倡导者和例如FDA或医院之间，需要一定程度上的教育和外交技巧。

第二种方法就是创建更多的数据。举个例子，对于年龄在40到50岁之间的妇女是否可以进行乳房Ｘ射线检查，争议颇多。解决这个问题的方法就是，对40到50岁之间已经做过乳房Ｘ射线筛检的病人进行一次非常详尽的分析，弄清楚这是否是一种能使我们挽救生命的防范机制；或者说：“这个不起作用，因为这种技术没有足够高的分辨率，不能捕获到40到50岁妇女体内很小的乳腺肿瘤。”那么，就让我们来找到一种扫描效果更佳、风险分层更好的机制，以便使高风险妇女可以进行X射线检查，然后查明这种检查是否可以挽救生命。让我们将风险分析和乳房X射线摄像结合，或者甚至将遗传学与乳房X射线摄像结合起来。答案通常就在于，对数据所显示的东西进行深入的思考，并且做出相应的修改，以此作为应答，直到在倡导者和监管机构之间达成妥协。他们都想要同样的东西，那就是设法让病人以可能的最好方式，尽可能地活得长久。 

※ 癌症生物学和医学是很庞大、复杂并且不断变化的领域。您是怎样在书中进行内容取舍的？

仅去年一年，就有超过10万篇关于癌症的期刊论文发表。本书不可能记录每一种科学或医学的进步，我也不能列举出这片巨大领域的每一位杰出的科学家，因此我用了一些简单的标准来判定纳入还是排除：如果（研究）在癌症生物学范围内，对人类生活（如癌症的治疗或预防方面）有直接影响，我会尽力记录下来。癌症生物学的发现必须“转化”成医学现实。

即使有些论题符合这个标准，但是它们太深奥，也不能写进来。例如，端粒是位于染色体末端DNA的延伸，可以保护染色体（承载基因的结构）避免磨损和被毁坏，很像鞋带的塑料硬头。随着细胞的分裂，这些端粒会变短——这有一点像炸弹导火线的缩短。最终，缩短了的端粒可能会充当细胞分裂次数的内部计量器，也就是衡量老化程度的计量器。

这些端粒的维护和修复是由特定的蛋白质完成。正如预期的那样，失控分裂的癌细胞经常含有缩短的端粒。但是它们也有激活的通路可以维护和修复这些端粒。事实上，一些癌细胞似乎已经进化到能够阻碍存在于正常细胞中的正常老化的过程。这是一个真正精彩的科学故事，但是，我们仍然期待这一理论对人类的影响——如制出一种可以攻击这些端粒维护酶的药物，或者通过测量这种酶的活性，而发现一种癌症的检查机制。尽管这非常引人注目，但我还是没有在本书中列入这项研究。

我没有写到癌细胞转移的机理，或一些癌症（如黑素瘤）似乎可以凭某种方式抵抗免疫系统的攻击，也没有写到正常细胞和癌细胞中细胞周期的作用。我确实写入了BRCA-1和BRCA-2，但是没有很详尽。这些基因都值得用一整本书来写。我还不得不排除主要的非科学的领域，包括癌症护理的实施、癌症的全球性影响和癌症经济学（尽管我偶尔确实提及到为研究提供资金和医药公司研发药物的问题）。

对于大多数局部性癌症来说，外科手术仍然是主流治疗方法，外科医生在治疗中的作用仍然至关重要。然而，尽管我用了较大的篇幅叙述了早年的癌症手术，写到了从比尔罗特、霍尔斯特德到埃瓦茨·格雷厄姆的开创性工作，但我并没有在手术方面详述更新的进展。我仅试着涵盖一些比较有深度的本质性的故事，行文论述。 

※ 癌症生物学有哪些特别有前景的领域，以及在实验室的哪些进步正在变成临床现实？

有四大重要领域。第一个是免疫系统在特定种类癌症中的作用。几十年来，在癌症生物学背景下，对免疫系统的研究是停滞不前的。临床医师知道有极少见的、自发性癌症缓解，例如恶性黑色素瘤在没有治疗的情况下会进入缓解阶段。他们怀疑这是因为免疫系统在攻击肿瘤。但是，这种攻击的精确机制是什么？为什么只有特定的肿瘤会被攻击？这种免疫激活可以被用作治疗方法吗？

正值我的书首次出版之时，这个领域的研究取得了突破性的进展。免疫学家已经表明，使免疫系统重新活化确实对一些癌症有疗效，比如黑色素瘤。肿瘤中宿主免疫系统的作用，已经作为一个强有力的新焦点，出现在癌症治疗中。

第二个领域是肿瘤的新陈代谢。20世纪20年代，德国生物学家奥拓·沃伯格（OttoWarburg）提出，一些癌细胞从氧气和葡萄糖中产生能量（被称作“细胞呼吸”）的方式极不寻常。正常的细胞，不论其来源或功能，都会使用相似的方式从葡萄糖和氧气中产生能量。癌细胞则在这一过程中利用了一种更类似于发酵的变化形式——当氧气很少或无氧的时候，酵母细胞产生能量的方法。癌细胞即使在有充足氧气的时候，也会使用这种途径。现在，科学家了解到在特定的癌症中存在一些基因（如在白血病和乳腺癌中）会特别地影响细胞的新陈代谢，即细胞如何处理氧气、葡萄糖以及能量。这些基因代表着这些癌症的新的“阿喀琉斯之踵”。

第三个领域是癌细胞中基因调控的作用。在生物体中，几乎每个正常细胞（除了精子和卵细胞）都拥有一套相同的基因。然而，一个视网膜细胞表达察觉光或颜色的基因，一个白血细胞却表达对抗感染的基因。相同的基因蓝图如何创建出了如此不同的细胞呢？

部分调控似乎是通过改变DNA而并不直接改变基因编码。例如，可以对DNA进行化学修饰，而且这些化学修饰可以改变基因在视网膜细胞与白血细胞中表达的方式。嗯，人们发现某些癌细胞已经破坏或改变了这些DNA修饰和基因表达的通路，而这使它们的运作不同于正常细胞。这也是一个新兴的研究领域，毫无疑问会通向新的疗法和新的认识。

最后一个有前景的研究领域是癌细胞微环境的作用，以及它与生长、入侵和转移的关系。为什么某些白血病只在骨髓和脾脏中发展？为什么前列腺癌会转移到骨骼？这些独特的环境和肿瘤生长或抗药能力之间的联系是什么？有针对特定癌细胞的特殊“避风港”，以及可能破坏这些“避风港”的新疗法吗？ 

※ 但是，这些新疗法的成本怎么样呢？您提到了一种可以激活黑色素瘤里的免疫系统的药物。这样一种转移黑色素瘤的药物，对于一部分病人的生存意义只有几个月，但是一个疗程可能会花费成几十万美元。从一个社会的角度来说，我们能证明这种做法值得，并且能够负担日渐上升的成本吗？

药物的“成本”和“价格”是不同的。一片格列卫——我是说，我们称之为“格列卫”的化学药片——合成的成本只有几便士，这是它真正的“成本”。但是格列卫的“价格”是另一种东西——它是由一系列的社会性安排组合而确定的，由我们支付这个“价格”的意愿或能力，当然还有制药业的谋求利润的动机来制订的。

医药公司宣称他们需要收回在研发方面的投资，他们的确需要如此。但我们必须在成本和价格之间找到一个中间立场，我们还远未达到这一点。正如我在赫塞汀的故事里举例说明的，我们需要找到一个临床医生、患者、倡导者和制药产业能够在药物开发过程中同心协力的机制。

第二点不是关于成本，而是关于成本效率的：花费10万美元，购买一种可以延长8个星期生命的药物，值得吗？在某种程度上，这取决于提问者是谁。人类社会对“效率”的界定是在不断改变的。人们大体上认可，每年花费3到4万美元延续生命是“值得的”，但是不可否认，这与所处的环境高度相关，远远不是绝对的。在另一个国家或另一个世纪，每年用4万美元来延续生命似乎并不合理。此外，还有生活质量的问题。在莱斯特·布莱斯洛（Lester Breslow）及其他人的帮助下，我在“统计癌症”一章中说明了这个问题。

要判断一种药物的“成本效率”，我们要有大智慧。在20世纪五六十年代，淋巴细胞白血病的每次试验都能增加6到10周的生存时间。到20世纪60年代晚期，已经有相当大比例的病人，约60%，被治愈了。西德尼·法伯的实验显示氨基喋呤只在一些儿童中延长了几周的生存时间，如果我们仅凭这个实验来判断氨基喋呤的成本效率，那么我们可能早已完全放弃了这种药物。过早地断定“成本效率”，可能会丢掉那些还没有经过充分测试的强效药物。

类似的一个问题是在错误的患者群体中，判断癌症药物或预防机制的成本效率。对于患有雌激素受体阳性乳腺癌的妇女，他莫西芬是有成本效益的，而对于患雌激素受体阴性乳腺癌的妇女来说，它则完全无效。如果在一个试验中，将ER+和ER-的妇女混在一组，他莫西芬的效果就小得多。而按照那样的结果，你就会拒绝给广大群体这种对她们来说极其有效的药物。 

※ 您的书中探讨了美国的癌症。国际环境下的癌症又是怎样的呢？

书中的故事将我们带到德国、奥地利、埃及、希腊以及英国。反式视黄酸的发现，在中国和法国推动了对白血病靶向治疗的研究。

当然，我是波士顿的研究员，我选择西德尼·法伯作为我想讲的故事中的主角之一。法伯在治疗白血病中运用叶酸拮抗物无疑是开创性的；但是，故事中还有很多其他的创新者。我们可以通过外科医生埃瓦茨·格雷厄姆或流行病学家理查德·多尔的眼睛，来讲述整个癌症故事的来龙去脉。法伯真正的与众不同之处，是他在抗癌战争中的角色——他是玛丽·拉斯克的合作者兼朋友，正是两人的联合，改变了这种疾病的社会和政治面貌。

在书中，我还写到了世界其他地方（尤其是在发展中国家）是如何治疗癌症的。有一点是显而易见的：在世界各地都有确立的预防、治疗和缓和癌症的机制，不但实用，甚至在人们的承受能力范围之内，然而我们并没有加以推广。声势浩大的国际性反烟运动可以预防成千上万的病例；接种抵抗致癌病毒的疫苗，也能减少癌发病率；通过性传播的人乳头瘤病毒引发的宫颈癌，可以借由性教育和接种疫苗来大幅降低发病率。然而，成千上万的妇女，有些还在她们三四十岁的时候，就死于这种可预防类型的癌症。即使发展中国家，也可以开展乳腺癌的预防和治疗。在适龄人群中进行Ｘ射线摄像筛检，或者甚至用雌性激素调节的形式治疗ER阳性癌症，这些都是我们应该更加推广的。 

※您谈到了预防。可是除了烟草、石棉、辐射等，您并没有详细地讲到其他预防机制。这是为什么呢？

癌症预防是一个复杂的问题，我在书中用了一部分篇幅来讲。但是，抛开其历史起源不说，相对而言，癌症预防还是一个刚起步的学科。流行病学家和生物学家已经鉴定出强大的致癌物质，它们会影响大多数人，其中就包括烟草。但是，很可能还有许多我们尚未发现的致癌物。关于癌症流行病学惊人的一点就是：尽管全球的癌症患病率仍在增长，但是在寻找对人口有实质大规模影响的可预防致癌物方面，世界仍然面临着一个巨大的挑战。

我们知道一些常见的罪魁祸首可以导致癌症：紫外线引发黑色素瘤和其他皮肤癌；烟草引发肺癌和嘴唇、喉咙、食道以及胰腺的癌症；酒精则是引发肝脏和食道癌的辅助因子；国家癌症研究所列出的致癌物的官方清单上，包括砷、镉、铍、镍、铅、苯、氯乙烯和石棉，不过因暴露在苯或铍中而罹患癌症的人口数量是很小的。也有与癌症相关的病毒，比如人乳头瘤病毒，乙肝病毒Ｂ和Ｃ，接触这些致癌物质的机会往往都是可预防的。

明确饮食对于许多癌症的作用则难得多。饮食无疑与结肠癌有管，但是对于其他癌症，它作用就微妙得多。最近有报道称高脂饮食会引发乳腺癌，但是这种作用很难评估。的确，科学研究极少明确地将高脂饮食和乳腺癌联系起来，其他研究也还没有确定这种联系。与饮食相对照的是肥胖，它既有饮食方面又有遗传方面的基础，已经更明确地与包括乳腺癌在内的某些癌症相关联了。

我们需要严谨的研究才能鉴别和定义化学致癌物。在书中，我选择去强调发现致癌物的方法层面，既有人口研究又有实验室研究。这个过程在历史上已有过深刻的理解，很可能会影响将来我们对致癌物的鉴定。 

※回到科学方面，您提供了一个思考癌症中基因作用的框架，就像汽车里的“油门”和“刹车”。您能就这种油门或刹车基因如何发挥作用的问题，给我们更多的细节吗？

致癌基因和肿瘤抑制基因的名单很庞大，超过100种，而且它们对于每种类型的癌症的作用都是独特的。让我们来举个例子，有一种被称为p53的基因，它在许多不同类型的癌症中发生突变。p53基因能编码一种充当基因组“监护人”的蛋白质。当细胞的DNA被损害的时候，例如被Ｘ射线损害，p53基因就可能会被激活，这种蛋白质会发起一种修复DNA的信号。如果DNA没有被充分修复好，p53会启动另一种信号使细胞死亡。所以，p53作用起来就像DNA损伤的传感器，会激活DNA损伤细胞中细胞分裂的“刹车”。

当这种“监护人”基因不再发挥作用时，基因就不会被适当地修复，细胞也不会正常死亡。但是，p53的作用不只是协调DNA损伤修复和细胞死亡。它还有很多其他的功能，而且能与其他基因通路发挥交叉效应。 

※ 在癌症（治疗）中，精神或心态起着什么样的作用呢？

毫无疑问，精神或心态在人对于任何疾病的心理反应中，都有着非常重要的作用。然而，它对于癌症的诊断并没有“正确”的应答。人们有时会对患者说，“你的康复效果不佳，是因为你没有正面思考”或者“消极的念头会引发癌症，所以要正面思考”。对此，我不能苟同。

这种思维方式是很中世纪的——责备受害者并且加重了疾病的负担。我认识许多 “正面”思考的患者，但他们仍难逃致命的癌症。而且我还认识很多没有“正面”反应但仍存活至今的人。没有典型的癌症，所以为什么应该有典型的病人呢？我被那些承诺用“精神疗法”治疗癌症的庸医吓坏了。可以有一些针对癌症症状或癌症相关的疼痛、焦虑的治疗，但是，这种对癌症使用“精神疗法”的想法是非常危险的。

当然，大脑分泌的激素可以改变癌细胞生物行为的这种能力，也引起了科学界日益浓厚的兴趣。这个领域尚处于婴儿期，但是在接下来的十年，或许我们会更有心得。 

※ 另类医学怎么样呢？

我认为，所有的疗法在它成为主流之前，都是“另类的”——化疗在某种情况下是“另类的”——所以，我很渴望看到这个领域发展的进程。我们药典中的大部分是来自植物资源，而且植物中含有的化学物质，比我们所知的或知道用法的更多。迄今为止，很少有客观、不偏不倚的试验用于评价这些药物在癌症治疗或预防中的作用。 

※  有预防癌症的生活方式吗？

事实上，要找到一种预防癌症的生活方式，比任何人最初想象的要难得多。有一些普遍原则。我们应该避开已知的毒素，像氡、镉、石棉。严重暴露在这些物质中的人数很少，但是接触应该停止。我们也应该避免接触烟草，而且避免或减少饮酒。我们应该少吃肉，多吃纤维丰富的食物，我们应该避免紫外线的暴晒和电离辐射。但这些都是相当显而易见的认知。我还没有找到一种已在大型人群研究中临床验证过的“防癌的生活方式”。 

※ 作为一位执业肿瘤医师，又身为人父，您怎么能抽出时间来写作一本这样大篇幅、复杂的书呢？

我必须挤时间。重要的是要有做这件事的理由。而做这件事的理由就是，我要回答病人的问题。只要这一点铭记在心，我就感觉这本书在很大程度上仿佛是由它自己写就的。当我晚上巡房回来或从实验室回来后，就开始写作，一直写到我回答了前一天晚上留下的问题。例如，当我写到乳房Ｘ射线摄像时，前一晚的问题可能是：“到1986年的进展如何？”然后，第二天我会接着从那个时期一直写到1996年，填补这期间的故事。我想之所以能够如此写作，就是为了回应这个故事必须要说出来的紧迫感。

部分访谈首次发表于2011年2月的 OncNurse杂志上。感谢克里斯汀·米尔顿（Christin Melton）的采访。

词汇表

急性髓细胞性白血病（Acute myeloidleukemia）： 影响血细胞髓系的一个白细胞癌变种。 

细胞凋亡（Apoptosis）： 大多数细胞中细胞程序性的死亡过程，涉及一系列基因和蛋白质的级联反应。 

致癌物质（Carcinogen）： 引起或诱发癌症的物质。 

嵌合基因（Chimericgene）： 两种基因混合在一起产生的基因。嵌合基因可能是自然易位的产物，也可能是在实验室中进行改造得到的。 

染色体（Chromosome）： 由DNA和蛋白质组成、存储遗传信息的细胞内结构。 

细胞毒性的（Cytotoxic）： 杀死细胞的。通常是指通过杀死细胞（尤其是快速分裂的细胞）发挥作用的化学疗法。 

脱氧核糖核酸（DNA，deoxyribonucleicacid）： 脱氧核糖核酸，是一种在所有由细胞组成的生物体中携带遗传信息的化学物质。它通常是以两条互补配对链的形式存在于细胞中。每条链都是由 4个化学单位（简称A，C，T，和G）组成的化学链。链中基因是以遗传“密码”的形式存在的，它的序列被转换（转录）成RNA的形式，然后被翻译成蛋白质。 

酶（Enzyme）： 一种加速某个生化反应的蛋白质。 

基因（Gene）： 一个遗传单元，通常由编码的蛋白质或RNA链组成的DNA片段构成（在特殊情况下，基因可能以RNA的形式保存）。 

基因工程（Geneticengineering）： 操纵生物体中的基因从而创造新的基因或把基因导入异源生物体内的技术（如将人类基因导入细菌细胞）。 

基因组（Genome）： 一个生物体中所有基因的总和。 

发病率（Incidence）： 在流行病学研究中，在给定的时间内被诊断出患有某种疾病的患者数量（或比例）。发病率不同于患病率，因为前者反映了新发病例的频率。 

激酶（Kinase）： 一种把磷酸基团连接到其他蛋白质上的蛋白酶。 

转移性的（Metastatic）： 癌症从原发部位向其他部位扩散。 

有丝分裂（Mitosis）： 在机体的大多数成年组织中，一个细胞分裂形成两个细胞的过程（与之相反的减数分裂在卵巢和睾丸中产生生殖细胞）。 

突变（Mutation）： 指D NA化学结构的改变。基因突变可能是沉默的，即改变可能不会影响生物体的任何功能；也可能导致生物体功能或结构的变化。 

肿瘤，瘤形成（Neoplasm，neoplasia）： 癌的另一个名字。 

致癌基因（oncogene）： 一种致癌或促癌的基因。它可以激活或过量表达某种原癌基因（见下文），促进正常细胞转化成癌细胞。 

患病率（Prevalence）： 在流行病学中，指任何给定时间段内受感染的患者数量（或比例）。 

初级预防（Primaryprevention）： 旨在避免疾病发生的预防，通常通过攻击致病因素来实现。 

前瞻性试验（Prospectivetrial）： 提前招募并跟进一组病人进行的试验（与回顾性试验不同，后者是滞后地收集已有的一组病人的信息）。 

蛋白质（Protein）： 由一条氨基酸链作为核心组成的化学物质，是由基因翻译而成的。蛋白质执行大部分的细胞功能，包括传递信号，提供结构支撑，并加速生化反应。基因一般通过为蛋白质提供蓝图来“工作”。蛋白质可以通过加入小的化学物质如磷酸、糖或脂类来进行化学性的修饰。 

原癌基因（Proto-oncogene）： 癌基因的前体。通常情况下，原癌基因是正常的细胞基因，在突变或过量表达的情况下，原癌基因被激活，进而促进癌症。携带原癌基因信息的蛋白质通常与细胞生长和分化有关。比如说，ras和myc就是原癌基因。 

随机试验（Randomizedtrial）： 随机分配治疗组和对照组的试验。 

逆转录酶病毒（Retrovirus）： 一种 RNA病毒，其基因以 RNA的形式存在，通过一种酶，即逆转录酶，将基因形式从RNA转换成DNA。 

逆转录酶（Reversetranscriptase）： 一种可以把RNA链转换成DNA链的酶。逆转录酶是逆转录病毒的一个特性。 

核糖核酸（RNA，Ribose NucleicAcid）： 这种化学物质在细胞内执行几种功能，包括充当从基因到蛋白质的“中间”信使的角色。某些病毒的基因也是以 RNA的形式存在，而不是 DNA（见逆转录病毒，以上）。 

二级预防（Secondaryprevention）： 旨在进行疾病的早期检测的预防策略，其主要方法是筛检无临床症状的男女。通常说来，二级预防策略是在疾病早期尚无临床症状的时候采取措施。 

转染（Transfection）： 把DNA导入细胞中。 

转基因小鼠（Transgenicmice）： 被人为地引入遗传变化的小鼠。 

基因易位（Translocation of agene）： 基因从一个染色体到另一个染色体的物理性附着。 

肿瘤抑制基因（Tumor suppressorgene）： 又称抑癌基因（anti-oncogene），若这个基因完全失活，会促进正常细胞变成癌细胞。肿瘤抑制基因通常会防止某个细胞向癌症发展。当这种基因突变而造成功能缺失或减弱，细胞可能会发展为癌症。这种情况的发生往往伴随着其他的遗传变化。 

二次突变假说（Two-hithypothesis）： 该假设认为，对于抑癌基因来说，两个功能完整的基因拷贝都必须失活，细胞才能朝着癌症的方向发展。 

病毒（Virus）： 一种本身不能繁殖后代、但一旦感染细胞就能够产生后代的微生物。病毒形式多样，包括DNA病毒和RNA病毒。病毒有一个DNA或RNA的核心，外面包裹着蛋白质，可能覆有一层由脂质和蛋白质组成的外膜。 

译者附记

特别感谢厦门大学的毕昱菲、曹星悦、王能萍同学参加了本书的初译；感谢林娟博士、徐双悦博士对译文提出了宝贵意见，解答了译者的疑问。林凌云、李梦琪、杨茵如、张梦婷等同学也为本书翻译和整理做出了贡献。

李虎

2012年12月20日于厦门

《基因传+癌症传》（普利策奖穆克吉作品）

[美] 悉达多·穆克吉 著

电子书编辑：张畅

版权经理：王文嘉

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出 品：中信联合云科技有限公司 www.yuntrust.cn

版 本：电子书

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